别与聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作载体，制备了非那西丁控释型固体分散体， 结果表明药物的释放与卡波姆交联度关，即交联度愈低缓释作用愈明显。据此可以卡波姆的交联来调控药物的

执业药师西药药物分析：固体分散体的载体的应用

目前, 在固体分散技术中,最常用的载体有水溶性、难溶性、肠性及其它几部分。 1.

制备速型固体分散体多选用水溶性载体, 常用的有:聚乙二醇(PEG ) ,聚乙烯聚吡 咯烷酮(PVP ) , 泊洛沙姆 188(pluronic F68) ,有机酸类、糖类和醇类等。以 PEG 为载体 的固体分散体多采用熔融法制备, 首先将 PEG 加热融化, 再将药物溶解于其中, 搅拌均 匀后将熔融物

serajuddin 等 用熔融法, 先 PEG 在高于熔点 2℃左右熔化, 再熔解药物于其中, 在 室温下将含药载体溶液灌入硬明胶胶囊使其固化, 在人工胃液中, 该胶囊外壳首先溶解, 内 容物保持固体状态, 并依溶蚀原理缓慢溶解。 固体表面的药物溶解后形油性层, 延缓药物 的进一步溶出, 具有缓释作用, 一般情况下, 药物的溶出速度主依 PEG 分子量变而 变, 随着 PEG 子量的增大,药物的溶出度呈逐渐下降的趋势 .最近有文献报道用 B-环 糊精(B-CD )衍生物作为固体分散体的载体, 其中 2-羟基 B-CD (2HP-B-CD )极易溶于 水(750g /L ) , 且具有良好的生物安全性。 Nagarsenker 等分别用 2HP-B-CD 和 B-CD 为载 体制备了酮咯酸固体分体制剂, 外实验结果显示, 2HP-B-CD 提高酮咯酸释放

Kirnura 等分别以 2HP-B-CD 和 PVP 为载体制备了甲苯磺丁脲固体散体, 体外结果显 示, 以 2HP-B-CD 为载体制备的固体分散体的释放明显快于以 PVP 为载体的固体分散体, 其 体内 (beagle dogs ) 实验与体外实验相吻合, 在吸收速度与降糖作用方面均有明提高。 Yan 人熔融法制备了硝苯地一 PEG 600(1:6, w /w ) 崮体分散体, 然用高粘度 HPMC (Methocel kl5m )和低度 HPMC (Methocel kl00)为缓释骨架材料制备多层片, 外层高 粘度 HPMC 与药物之比为 1:2(w /w ) ; 内层低粘度 HPMC 与药物

该片体外放机理为溶蚀与扩散同作用, 体外释放同体内累积吸收有较的相关性 (Y =0.8635) ,动物试验(beagle dogs)结果显示:该片与对照片(Adalat GITS 30)相比 较其生物利用度提高 2.76倍, 维持疗血药浓度达 24h.Kohri 等 用 HPMC 及其酞酸酯 (hydroxg propyl methyl cellulos phthalate, HPMCP )作载体,制备了驱虫药丙硫咪唑 (albendazole )固体分散体,溶出速度明显加快,用其制的颗粒剂,给兔口服后, 其 生物利用度比其物

2. 难溶性载体

难溶性载体制备缓释型固体分散体的常材料, 包括乙基纤维素 (EC ) 和 EudragitE 、 RL 、 P.S 等及脂质类材料。 EC 固体分散体常采用溶剂蒸发法制备, 将药物与 EC 溶解或分散 于乙醇等有机溶剂中, 将溶剂蒸发除去后干燥即得。 Najib 等用此法制备了磺胺嘧啶的 EC 固 体分散体,体溶试验表明, 这种固分散体中药物按零级动学释放。 Khanfar 等报道 用 EudrgitRs 作阻滞, 十二烷基硫酸钠(SLS )释药调节剂制备了缓释吲哚美辛的固体 分散体。 Chen 等用 Eudragit RL作载体, 乙醇溶剂蒸发法制备米索前醇缓释颗粒型固体 分散体, 然后用该颗粒压制成, 体外

3. 肠溶性载体

肠溶性载体般选用醋酸纤维素酞酯(CAP ) 、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP ) 、聚丙烯 树脂(Eudragit L 、 Eudragit S )等。 Hasegawa 等最早以 HPMEP 等肠溶材料为载体制备了硝 苯啶固体分散体。高桥保志又用喷雾干燥法制了双异丙吡胺与种肠溶材料的固体散 物, 其中药物 -EC-HPLCP (1:1:2)固体分散体, 具有较好缓释果。刘善奎等 用 II 号丙烯酸树脂作载体, 加入聚乙二醇 (PEG ) 作致孔剂, 制备了盐酸尼地平的肠溶固体分散 体, 达到了肠溶释作用,在 PH6.8缓冲液中, 10h 溶出

4. 其它:

Abd-Ei-Baryt 蝴在对酮基布洛芬固体分散体的研究中发现, B-cyclodex-trill , B-CD和乳糖也可作为固体分散体的载体材料,以提高药物的溶出度。近年来,合成交分子材料卡 波姆 (Carbomer ) , 其可在水中迅速溶而并不溶解, 越来越多地用于物粘附和缓控释 骨架材料。 Ozeki f201等多种不同交联度的卡波姆分与聚氧乙烯(PEO 35000)混合后 作载体,制备了非那西丁控释型固体分散体, 结果表明药物释放与卡波姆的交联度有关, 即交联愈低缓释作用愈明显。据此可以卡波姆的交联度来

尼群地平固体分散体的制备

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尼群地平固体分散体的制备

作者：徐科

来源：《科技创新与应用》2013年第11期

摘 要：研究尼群地平固体分散体的处方和制备工艺。以PEG6000与表面活性剂为混合载体，采用喷雾冷凝法制备尼地平体分散体，进行溶出度的研究，与药物和载体的物理混合相，其溶出速度

关键词：尼群地平（NT）；固体

尼群地，是第二代治疗高血压的钙拮抗剂，因其毒副作用小，疗效确实，临床上已广泛使用，对舒张压升高的老年性高血压效果特别好。该药难溶于水，物利用度低，故影其疗效[1]。固体分散体是剂学中增加溶性药物的生物利用度常用方法，可使药物处于高度分散状态，提高了药物的解度，加快药物的溶出率，对提高药物生物利用

[2]。本研究以尼群地平作为模型药物，研究新型的固体分散制备工艺，旨在得到质稳定，适合于工业化生产新型固体分体的制备

1 材料和方法

1.1 材料和仪器

尼群地平；十二烷基硫酸钠；聚乙二醇6000；聚乙二醇4000；聚乙二醇2000；95%乙醇；吐温80；泊洛沙紫外光光度计；电子分析天平；智能溶出试验仪；恒温振荡器；力搅拌器；喷

1.2 制备工艺

本实验采喷雾冷凝法，将物与载体加热共熔，通过气流式物化喷嘴喷成雾滴，经空气冷凝即得。具体操作为：称取20g PEG6000于50ml烧杯中，将其置于磁力搅拌器上的250ml烧杯中油浴加热，当PEG6000的温度达130℃时，入合适比例的NT混合搅拌均匀。将喷雾干燥的喷嘴放在100℃的水浴锅中预热，之用100℃的蒸馏水清洗喷嘴，打开空气压缩机，将之前搅拌均匀的NT与PEG6000熔融物倒入喷嘴，产生雾状液滴后始用干燥容器接收，喷雾结束后收集冷凝

1.2.1 喷嘴雾化压力的考察

通过调节空气压缩机的压力分别在15KPa，25KPa，30KPa雾化压力下喷雾，察雾滴大小和冷凝速度，考察雾化压力SD制备

1.2.2 熔融温度的考察

固体分散体

固体分散体的概述

作者介绍：陈艳红，解放军总医院，副

固体分散体（SD）是指将药物高度分于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。制备固体分散体的方法叫做固体分散技术。 固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂积等技术达到高度散，从而提高药物制剂物利用度的技术。60代初，Sekiguchi 和Obi[1]第一次用水性高分子化物与难溶性药物采用溶剂法制备体分散体而改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度后,这一技术已成为改变难溶性药物溶解性能、制备高效、速效制剂的一种重要法。它解决了许多药物因溶解度小、吸收少而生利用度低问题,避免了成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶

固体分散的作用特点：增加溶性药物的溶解度和溶出速率；如：以 PEG20000为载体制备的阿司匹林－PEG20000（1∶9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物；延缓释药速度，如：以肠溶性材料为载体、用剂法制备的硝苯吡固体分散体就有较好的缓释作；提高难溶性药物的生物利用度，难溶性药物因不易被体吸收，在临床应用上受了一定限制。采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与用；提高药物的稳定性，不稳定药物制固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于

固体分体的制备方法：熔融法，用药物和载体的低共熔物以降低熔融温度，熔融后，下一个关键步骤就是固化，以便能粉碎制成适宜的剂型， Sekiguchi和Obi磺胺噻唑—素熔融物于冰浴中，并剧烈搅拌使其固化。法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料；溶剂法（又称共沉法或共蒸发法），将药物载体溶于一种共同的有机溶剂，

剂蒸去后使药物体材料同时析出，却可得到药物在载体材料混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。制备固体分散体的药物通常为疏水性的，而载体为亲水性，很难定某溶剂同时溶解两种组分，要使其完全溶解，必须加热并增大溶剂量。虽然大部分报道的研究并没有指定制备固体分散体所必需的溶量，但通常所需溶剂量均很大，为减少所用溶剂量，一些究者将碱性药物溶于1mol/L盐酸和甲醇的混合溶剂中，药物在酸性混合溶剂中溶解度要比单用甲醇为剂大得多；或者只将药物溶于机溶剂，再将溶液加入到熔融的载体中；溶-熔融法，将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，挥干溶剂，将熔融物倾倒在锈钢板上成一薄层，板的另面吹冷空气用冰水使骤冷成固体，将其在真空干燥器中放置脆化。该制备过程一般除去溶剂热时间短，产品稳定，质量好。但应注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合；溶剂-喷雾干燥法，将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除去溶剂即得。本法适用于易分或氧化、对热不稳定的药物；研磨法，药与较大比例的载体材料混合后，强力持地研一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形

调控释放型分散体的载体材料：调控释固体分散体的载体材料可分为pH非敏感型，其固体分散中药物释放不受胃肠道pH的影响；pH敏感型，药物释放受pH影响很大。pH非敏感型载体材料分为水溶性载体材料和脂溶性材料，水溶性材料有主要有聚氧乙烯(PEO)、聚梭乙烯(CP)、纤维素衍生物(HPC, HPMC)、卡波姆(carbomer) ,泊洛沙姆(poloxamer)、壳聚糖，药物常以无定形分散于料中，因材料吸水溶胀形成凝胶层而调控药物释。以纤维素衍物为材料制备固体分散体难以研磨分散，加入适量乳、微晶纤维素(MCC)等可得到改善。PEO是一种水溶性的链状树脂，当pH较低时可转变为球形，粘度减小。将PEO与不同比例的CP或不同联度的卡波姆混合，通过氢键作用形成聚合物分子间复合，水溶性物非那西汀与PEO-CP形成固体分散体，可控制药物

性好，不易吸湿，溶于胃肠液，药物分子常以无定形或微在于EC网状结构中，是一种理想的载体材料，广泛用于制备调控释放型。固分散体脂溶性材料主要有棕桐酸甘油醋、蜂蜡、氢化蓖麻油及蓖麻油蜡等，可止药物与体液的接触而延缓药物释放。水溶性表面活性剂或水溶性聚合物PVP等的加人可改善其润湿性，增加固体分散体中物的释放通道，提高生物利用度;水微溶性或缓慢溶解的表面活性剂如硬脂酸钠、硬脂酸铝、三乙醇胺和十二烷基硫代唬珀酸钠等也可适当增加释药；水不溶表面活性剂如单硬脂酸甘油醋对释速率没有影响。pH敏感型载体料：脂类可分为胃溶、肠溶及穿透。穿透型有Eudragit RS, RL, RS 30D和RL 30D，属季钱盐聚合，不溶于水，在水中可吸水溶胀，Eudragit RS穿透性较RL差，两者以不同比混合使用或在Eudragit RS中加入水溶性的聚合物如PVP, PEG等均可调节释药。EI-Mohsen等。纤维素衍生物类；肠溶纤维素生物有HP-50 , HP-55 , CMEC和CAP，于HP较CAP稳定，研究和报道较多。HP独使用或EC, HPMC联合使用各有优势，不仅可提高药物的化学稳定性和生物利用

固体分体的质量评价：体分散体中药物的分散状态是质量评价的重要项目。由于固体分散体在贮存过程中存在老化问题,因而稳定性的检查以及与药物分散状态密切相关的溶出度或溶出速率体外试验以体内生物利度试验均是固体分散体的研究项目。价方法有射法；分析法：①差示热分析法(DTA)：又称差热分析。②差示扫描量热法(DSC)：又称差动

固体分体的稳定性，分散体的老化现象报道较多。用熔融法制备的固体分散体中，部分药物以分子状态分散形成固态溶液，过剩的药物以何种形式存在很大程度上依赖于制备方法。药物可能全部部分形成过饱溶液、无定或微细晶形，过饱和溶液和无定形物慢老化，析出结晶。固体分散体的冷却速率对老化现象有显著影响。有报道认为缓慢冷却法使固体分散体老化现象较少，因为制备过程中生成了热力学更稳定的形式，同时，体分散体的稳

固体分体除了增加生物利用度，也可用来制备缓释、控释制剂，可以预计这两方面将同时发展并相互促进。尽管固体分散体有许多优点，但上市药品依然很少。由应用新技术、新工艺新型载体，预计近年将有更多的固分散体制剂市。将来研究的一个重点是用来作固体分散体的新的表面活性载体的鉴别。因此,体分散体仍面临着许多题和挑战，它将仍是药剂学研

固体分散体

固体分散体

固体分体(Solid Dispersion，SD)或称为固体分散系，系指固体药物在固体载体(或基质)中高度分散而形成的体系，通常是种难溶性的物质以分子、微晶或无定形状态，分散一种水溶性惰性载体材料中，有时也可将可溶性药物分散在难溶或肠溶性载体材料中。[引自中国医药科技出

1961,日本科学家Sekiguchi和Obi首次采用熔融法将水难溶性药物磺胺嘧啶和亲水性材料尿素一起通过熔融的方式形成了固体分散体，此技术改善了药物的溶解度，并开始了利用固体分散技术改和调控药物溶性的时代。[引自化学工业版社、现代工艺学下册、进英主编。P9] 近年来，又有国内外学者用水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、脂质材料等为载体制备缓释固体分散体，而使固体分散体的研究应用进入新的发展阶段，为缓释制剂的制备开

制备固体分散系的目的是加大难溶性药物的溶出度和溶出速率，提高药物口服后的生物利用，或者控制可溶性药物的释放，使其具有释、长效

固体分散体主用于以下几个方面:1、难溶性药物的溶解度和溶出速率。难溶性药物制成固体散体后，药物以分子、胶体、无定型或微晶状态分散在载体中，比表面积增加，溶出速度加快;2、延缓释药速度。近年来，固体分散体技术又被应用于缓释制剂的产开发中，通过选用适宜的载体材料(不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等)和适宜药物与载体材料、孔剂配比，来获得释药速理想的缓释固体分散物;3、提高难溶性药物的生物利用度。难溶性药物不易被机体吸，在临床应用受到了一定限制。采用固体分散体技，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用;4、提高药物的稳定性。不稳定的药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。固体分散体不仅决了大部

固体分散体分为1.简单低共熔混合;2.固熔物;3.其他类型分散物:?玻璃态固物;?偏晶态;?分子复合物;?固态表面分散体。 固体分散体的常用载体。固体分散体的载体材料必须符合如下条件:极易溶于水，无毒，无生理活性，对湿热稳定，熔点较低，在熔融状态与药物混溶但不生成难溶性复合物。载:1.水溶性聚物(以PVP和PEG最常用);2.水溶性分子化合物(以糖类物质、有机酸、尿素等常用);3.其他亲水性料。 固体分散体的制备方法:1.熔融法;2.溶剂法;3.熔融-溶剂法;4.表面分散法固体分散体的物理分析方法:可采用热分析法(差示扫描量热法DSC，差热分析法DTA)、X射线衍射法、红外光谱、光学显镜法。[引自中国医药科技出版社、现代药剂学、

固体分体的制备技术:1.熔融-冷却法;2.溶剂挥发法;3.溶剂-熔融法;4.喷雾干燥法。[引自化学工业出版社、现代工艺学下册、元进英主编。P9] 固体分体的载体:1.水溶性体;2.难溶性载体;3.肠溶性体。 固体散体的制备技术:1.熔融法;2.溶剂法;3.溶剂-熔融法;4.喷雾干燥法;5.冻干燥法。[引自中国医科技出版社、药剂学基础、主编

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