范文一:组织蛋白酶B抑制剂的药物研究
组织蛋白酶B抑制剂的药物研究
郝伟丽1 林洁2范玉玲2路新华2
(1.河北师范大学生命科学学院,河北 石家庄 050016;2.华北制药集团新药研发有限责任公司,河北 石家庄 050015) 摘要:目的 对Cathepsin B(catB)抑制剂药物的研究概述。方法 以近年来国内外相关文献为依据,进行分析归纳。结果与结论 catB是一个丰富而广泛表达的半胱氨酸蛋白酶,在许多生理和病理过程中发挥重要作用。进一步研究开发新的catB抑制剂药物,具有广阔发展前景。
关键词:组织蛋白酶B;抑制剂;半胱氨酸蛋白酶;抗癌药物
中图分类号:文献标志码:文章编号
Abstrat OBJECTIVE To investigate and summarize drugs of Cathepsin B(catB) inhibitors. METHODS By analysis and summarization, according to the related literature domestic and abroad for the past few years.
RESULTS AND CONCLUSION catB is an abundant and ubiquitously expressed cysteine proteinase, and plays very important roles in many physiological and pathological processes. It will take on a broad development perspective to research new drugs of catB inhibitors.
Key words Cathepsin B, inhibitors, cysteine peptidase, anticancer drugs
1. 前言
组织蛋白酶(Cathepsin,cat)是一大类主要存在于溶酶体的半胱氨酸蛋白水解酶,因催化中心不同而分为不同类型,组织蛋白酶B,C,K,L,M,N和S等属于半胱氨酸蛋白酶,组织蛋白酶A,G和R属于丝氨酸蛋白酶,组织蛋白酶D和E属于天冬氨酸蛋白酶[1]。
图 1 人类CB的X-射线结构图
Fig.1. X-ray structure of human catB
组织蛋白酶B(catB,EC 3.4.22.1)在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布,以酶原的形式贮存在溶酶体中。正常情况下,约10%的酶原被生理性分泌至胞浆,被其他的蛋白水解酶水解或自身激活,切除N端和C端多余的氨基酸残基形成活性形式,参与许多特殊的生理过程,如激素原的激活、抗原呈递、组织器官发育等。catB具
[2]有广谱蛋白水解酶活性,水解位点为-Arg-Arg-/ -Xaa,在pH 3.0~7.0 都有活性,酸性条件
下有外肽酶活性,中性pH下有内肽酶活性,碱性条件下会不可逆失活。
根据X-射线衍射结构图(图1),整个catB结构可分为L-,R-两个结构域(图2),活性位点和底物结合位点位于这两个域的界面。底物在catB活性位点的插入,受18个残基组成的[3]
闭合环状结构控制。这个闭合环状结构也是catB区别于其他木瓜蛋白酶的特征,它提供了2个His残基,以结合到底物的C末端羧基上。闭合环形状是可变的,其稳定性与catB所处环境的pH有关。在溶酶体的酸性环境中,catB活性位点是闭合环状结构,catB为肽链外切酶,但当pH值升高,闭合环状结构被打开,而成为肽链内切酶。
图 2 底物插入到catB活性位点示意图
Fig.2. Schematic of the binding of a substrate to the active site of catB
2. catB 的病理功能
如上所述,catB具有双重蛋白水解活性,这使之能参与多种基底膜蛋白如层粘连蛋白,纤维连接蛋白,Ⅳ型胶原蛋白的降解,继而破坏一系列组织屏障,为癌细胞的移动打开通道,
[4]促进肿瘤细胞向深部组织浸润,参与肿瘤的发生和转移,并与肿瘤的复发有明显相关性。
肿瘤细胞可分泌catB,该分泌型的catB由于缺乏甘露糖-6-磷酸受体识别标记,故不能被摄入溶酶体,而多以酶原的形式存在于胞浆和细胞外[5]。由于肿瘤细胞能够酸化其周围的环境,其分泌的catB在此环境中活化,同时在中性及碱性环境中活性不受影响,甚至增高,因此癌组织匀浆中catB活性远高于远离癌肿的正常组织中catB的活性[6],这可作为癌细胞恶性表型--浸润转移的一种指标。活化的catB除了自身参与胞外基质成分的降解外,还能激活蛋白水解级联反应,最终生成能够降解多种胞外基质成分的物质。
病理状态下,各种原因所致的细胞损伤(如病原微生物、炎症因子、氧化应激等),导致溶酶体膜稳定性降低、通透性增高甚至破裂,大量catB释放到胞浆或组织间隙,并被激活,介导细胞炎症性坏死及发生凋亡,与人类许多疾病如肿瘤的浸润与转移、关节炎、骨质疏松、Alzheimer病、多发性硬化症及其他急慢性炎症性疾病有关。因此抑制catB活性已成为相关疾病治疗的重要措施。
3. catB 抑制剂药物研究
因为高的catB活性是癌症发展的重要特征,因此使用catB抑制剂可以减少肿瘤转移和侵袭水平,这在许多体外实验中都得到了验证,动物实验证明选择性catB抑制剂可减少肝损害
[7],也显示了其在肿瘤治疗中的潜力。
根据catB 抑制剂的来源,可将其分为内源性抑制剂、天然来源的抑制剂和合成抑制剂;还可根据抑制机制不同,分为可逆的抑制剂和不可逆的抑制剂。下面将分别描述。
3.1.1 内源性catB抑制剂
迄今为止,已经发现了大量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,形成一个超家族。其中最丰富和特征性的内源抑制剂可细分为4个家族,stefins,西司他汀类和激肽原这三者是真正意义上的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,第四类家族在结构上与这个超家族具有一定的同源性,但不具备抑制半胱氨酸蛋白酶所必需的三个功能位点。所有的半胱氨酸酶抑制剂都是竞争的,可逆的,与底物紧密结合,抑制水平从mmol到pmol不等。
3.1.2 天然来源的catB抑制剂
从土壤生物中已经分离到三种自然来源的组织蛋白酶抑制剂,醛基肽、氮丙啶肽和环琥珀酸肽。这些抑制剂一半是非选择性的,因为木瓜蛋白酶家族有相似的三维结构,相似的底
物特异性。
氮丙啶类抑制剂miraziridine和醛类抑制剂的tokaramide A,由海绵Theonella mirabilis中分离得到,对catB的IC50分别为1.4μg/mL,29ng/mL。许多潜在的醛类抑制剂也从strepiomyces菌株不同培养物中分离到,酶醛肽是其中最有潜力的catB抑制剂,IC50为
9.2ng/mL[10];从streptomyces spQ21705中分离到的YM-51804,对catB的IC50为12.0nM11]。最系统研究的poxysuccinyl肽类成员是从Aspergillus japonicus中分离得到E-64(图3),对catB,catL和木瓜蛋白酶的IC50分别为55nM,68nM和580nM[12]。
[8][9]
图 3 poxysuccinyl类抑制
Fig.3. poxysuccinyl inhibitors
黄酮类化合物也显示出很强的catB抑制活性。穗花杉双黄酮,4’-methylamentoflavone和 7’,4’-dimethylamentoflavone 可以从许多植物中分离得到,它们对catB的IC50低于mmol水
[13]平(图4)。
图 4 天然来源的黄酮类catB抑制剂结构及其IC50
Fig.4. structure of the natural flavonoid catB inhibitor, with their inhibitory activities
从海绵动物体内的Asteropus simplex菌发酵产物中分离到一个新的蝶啶衍生物[14],
Asteropterin(图5),这是一个将2,4-二氧四氢蝶啶和N-甲基组胺连接在一起的独特分子,并具有catB 抑制活性,IC50为1.4μg/mL。
图 5 Asteropterin
Fig.5. Asteropterin
从海洋Pseudomonas sp.PB01的发酵产物上清里分离到两种catB抑制剂[15],邻苯甲二酸二丁酯和二-2-乙基己基苯二甲酸酯(图6),它们都是剂量依赖型catB抑制剂,IC50分别为0.42mM,0.38mM。
图 6 邻苯甲二酸二丁酯和二-2-乙基己基苯二甲酸酯结构
Fig.6. structrue of dibutyl phthalate and di-(2-ethylhexyl) phthalate
3.1.3 合成catB抑制剂
从微生物发酵产物中分离catB抑制剂作为潜在的抑制剂药物研究的先导化合物[9,16],或者根据catB的巯基酶特性和特征性的闭合环状结构[17]来设计特异的catB抑制剂,是合成catB 抑制剂药物研究的切入点。此外,大分子抑制剂和catB之间形成的复合物的X射线晶体结构信息也可作为小分子化合物合成的依据[18]。
3.2.1 不可逆catB抑制剂
(1)环琥珀酸肽类catB抑制剂
[19]此类化合物代是最广泛研究的catB抑制剂,代表性的是E-64。在结构-活性研究中发
现,这些环氧环上的自由羧基取代物是此类化合物对半胱氨酸蛋白酶选择性的关键因素[20],如果环上包含一个酯或酰胺取代物,同时C-末端有自由羰基取代物(可与His110和111残基反应),则可提高其对catB的选择性[21,22]。一系列环氧琥珀酰类的衍生物中,对catB选择性较高的是CA074 (图3),与E-64及其衍生物不同,其SS构型是优于RR构型的。
(2)氮丙啶类catB抑制剂
图7 氮丙啶类catB抑制剂母核
Fig.7. parent structure of arizidine catB inhibitors
环琥珀酸衍生物的合成包含一个氮丙啶-2,3-双羧基作为亲电子基团,与catB Cys29反应。N端未取代的衍生物对catL的选择性更高[23],而自由羧酸对氮丙啶环的攻击可以增强一系列N-端未取代的氮丙啶类化合物的活性[24,25]。此类抑制剂也可以在N端质子化,因此其抑
制活性有极强的pH依赖性,在pH4.0的时候达到最大抑制效果。
(3)β内酰胺类catB抑制剂
图 8 β内酰胺类catB抑制剂
Fig.8. structure of β-Lactam catB inhibitors
β内酰胺核是抗生素和不可逆蛋白酶抑制剂的药效基团,虽然内酰胺类抑制剂对catB的选择性不高
抑制剂。
3.2.2可逆catB抑制剂
可逆的抑制剂可以降低毒性,在疗效方面极为重要。可逆的、紧密结合的catB抑制剂合成研究已经投入很多,但是只取得了有限的效果,因为对S和S’位点只能在一个方向上进行修饰而形成亲电子区域。
(1)醛类catB抑制剂
[26],但是可以通过对其C3,C4位点的修饰使这类化合物成为catB选择性的新型
图 9 醛类catB抑制剂原理
Fig.9. principle of aldehyde catB inhibitors
NMR研究证明,醛类抑制剂可通过其醛基与丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶的羟基形成四面体结构来抑制蛋白酶(图9)[27]。尽管醛和肽之间是共价结合,这类抑制剂仍然是可逆的抑制剂。过去的10多年里,已经合成了大量的醛类抑制剂,但极少有catB选择性的。最有catB抑制剂潜能的,是图10所示结构化合物[28]。
图 10 最有潜力醛类catB抑制剂
Fig.10. the most potent aldehyde cruzain catB inhibitors
(2)酮类catB抑制剂
图 11 环己酮类catB抑制剂一般结构
Fig.11. general structure of cyclohexanone catB inhibitors
酮类可与catB的Cys29反应,而成为潜在的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,但醛基一旦被氧化
成羧酸后,其抑制作用很快消失,以吸电子基团代替醛基,则可提高对半胱氨酸蛋白酶抑制剂的选择性。Nagao等据此合成了一些对组织蛋白酶B有活性的吡咯酮类物质
(3)环丙烯酮类catB抑制剂
[29]。
图 12 环己烯酮类 catB 抑制剂母核
Fig.12. parent structure of cyclopropenone catB inhibitors
环丙烯酮环具有两性特征[30],既可作为亲电子物质,也可作为前体化合物而质子化形成稳定结构,根据前者可设计可逆的catB抑制剂。环丙烯酮环与Cys29的巯基反应,也可以被这个酸性的Cys29质子化。这类抑制剂和环琥珀酸衍生物有相似的几何特征,Ando等在环丙烯酮结构上连接一个活化位点导向的肽链,对半胱氨酸蛋白酶表现出强烈抑制活性,而对丝氨酸蛋白酶没有抑制活性[31]。
(4)腈类catB抑制剂
图 13 腈类catB抑制剂母核
Fig.13. parent structure of nitrile catB inhiitors
长期以来,腈被认作是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂(图13)[32]。NMR研究显示这类化合物与酶之间形成可逆的硫代亚胺型中间体,推测认为这个中间体与catB Cys29残基的-NH骨架有关[33]。在结构基础上已经设计出了很多肽基腈类catB抑制剂,通过对P3和P2’位点的取代物进行系统和迭代优化,可使这类抑制剂对catB的抑制潜能提高1000倍。将羧基功能域和α-C结合到腈上,与catB的Cys29的His110和His111反应,可大大提高这类抑制剂对catB的选择性[34]
4. 讨论
catB半胱氨酸蛋白酶在许多生理和病理过程中发挥重要作用。在生理条件下,体内catB及其抑制剂处于平衡状态,病理状态下这个平衡被打破,涉及许多疾病,如炎症,感染,癌症等。catB的胞内外蛋白水解活性可降解细胞基质,从而为肿瘤侵袭和转移打开通道。因此,抑制catB活性可大大降低肿瘤细胞的存活率和侵袭力,catB抑制剂被看作是潜在的抗癌和抗转移试剂而给予厚望。但是,20多年的研究和发展几乎没得出临床前的数据,也没有关于catB抑制剂在肿瘤治疗中的研究数据。
组织蛋白酶抑制剂应用前景看好,尤其catB,针对其作用特点,寻找相应的高效低毒药物用于临床疾病的治疗,值得进一步研究、探索。最近研究发现,catB在病理过程较肿瘤转移和侵袭方面有更重要的功能,因此除了抗癌药物,在其他疾病治疗方向上开发新的以catB为靶点的药物将有重大意义。
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范文二:胞膜小窝_小窝蛋白_1复合体的细胞信号转导_谌赟
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《生命的化学》2009年29卷2期CHEMISTRY OF LIFE 2009,29(2)
● Mini Review
文章编号: 1000-1336(2009)02-0214-04
胞膜小窝/小窝蛋白-1复合体的细胞信号转导
谌 秦旭平
(南华大学药物药理研究所,衡阳 421001)
摘要:胞膜小窝(caveolae)是细胞膜表面特化的泡状内陷微区,由胆固醇、鞘脂和蛋白质组成,小窝蛋白-1(caveolin-1)是其标志性蛋白。胞膜小窝是一个信号转导的整合器,许多信号分子集结于此。大多数情况下,小窝蛋白-1能与其调节的信号分子蛋白结合,并起到负调控作用;在血管平滑肌细胞分化、增殖和动脉粥样硬化等多种病理和生理过程中起到重要调节作用。
关键词:胞膜小窝;小窝蛋白;信号转导中图分类号:Q51
收稿日期:2008-10-21
作者简介:谌贇(1981-),女,硕士,E-mail: catchenyun@yahoo.;秦旭平(1963-),男,博士,副教授,硕士生导师,联系作者,E-mail: qinxp333@hotmail.
● 小综述
《生命的化学》2009年29卷2期CHEMISTRY OF LIFE 2009,29(2)
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小窝蛋白-1抑制存活蛋白(survivin)的表达。在人类结肠癌细胞HT29(ATCC)中,小窝蛋白-1能降低存活蛋白 mRNA和蛋白的表达水平,而在转移的HT29(US)中却不是如此,因为HT29(US)细胞在细胞内表达少量的E-钙黏着蛋白(E-cadherin),而并非在细胞膜上。当让HT29(US)再表达E-钙黏着蛋白后,能恢复下调β-链蛋白-Tcf/Lef依赖性的转录和存活蛋白的表达。说明在小窝蛋白-1抑制存活蛋白过程中,E-钙黏着蛋白起到了重要作用。另外,小窝蛋白-1与β-链蛋白共区域化能使HT29(US)中的E-钙黏着蛋白表达上调[4]。
2.3 小窝蛋白-1与NOX1共定位 ROS(活性氧簇)是由多亚基NAD(P)H酶氧化作用产生的,是血管平滑肌细胞中的信号分子,并在动脉硬化中对细胞增生、肥大、迁移有重要作用。NOX1和NOX4是吞噬细胞NAD(P)H亚基gp91phox的两个同系物,但对生长因子刺激的反应不同。用共聚焦显微镜做光学切面证实了NOX1与小窝蛋白-1在胞膜小窝相互结合,而NOX4在粘着斑和细胞核中与小窝蛋白-1相互结合,说明NOX1和NOX4在血管平滑肌细胞中的不同作用与它们的亚细胞定位有关,其中小窝蛋白-1起到了重要作用[5]。
2.4 小窝蛋白-1与KATP通道共定位 Sampson等在研究KATP通道空间组成时,用不连续蔗糖密度梯度离心法和免疫印迹等方法发现,KATP通道及其上游的信号分子腺苷酸环化酶与小窝蛋白-1共定位于胞膜小窝。研究者进一步用免疫共沉淀的方法证明,KATP通道亚基、Kir6.1与小窝蛋白-1存在相互作用。用胆固醇结合药物β-环糊精破坏胞膜小窝之后,减弱了cAMP依赖性的PKA敏感的KATP通道电流,这就证明了胞膜小窝结构完整性对腺苷酸环化酶介导的离子通道起着重要调节作用[6]。2.5 小窝蛋白-1与血管紧张素Ⅱ受体I型受体共定位血管平滑肌细胞中同时表达小窝蛋白-1、 小窝蛋白-2和小窝蛋白-3,但其中仅仅小窝蛋白-1 mRNA受血管紧张素Ⅱ的调节。用血管紧张素Ⅱ刺激血管平滑肌细胞之后,用Northern印迹分析发现,小窝蛋白-1mRNA表达增强。但在用Western 印迹检测蛋白水平的时候却发现血管紧张素Ⅱ刺激能显著下调小窝蛋白-1蛋白表达水平,而这种蛋白质水平的短暂逆转是由于血管紧张素Ⅱ刺激能直接提高小窝蛋白-1蛋
白质的降解,这一机制可能与钙离子内流有关。
Ishizaka等用蔗糖密度梯度离心法将细胞分级分离研究时发现,在血管紧张素刺激的条件下,血管紧张素Ⅱ受体I型迁移至胞膜小窝,并用免疫共沉淀的方法检测到血管紧张素Ⅱ受体I型受体与小窝蛋白-1存在相互作用[7]。这就足够说明小窝蛋白-1可能通过与血管紧张素Ⅱ受体I型的结合参与血管紧张素Ⅱ刺激引起的增殖通路[7]。
2.6 小窝蛋白-1与依富配体蛋白B1和依富配体蛋白A2共定位 依富配体蛋白受体酪氨酸激酶是胚胎期脉管发育的关键因子,但在成熟期的血管生成中的作用还不清楚。Vihanto等研究发现,依富配体蛋白B1和依富配体蛋白A2受体的胞质尾区存在能与小窝蛋白-1结合的氨基酸基序,并证实EphB1受体激酶区域为WSYGVTVW;而EphA2受体激酶区域为WSFGIVMW[8]。为此,作者推测小窝蛋白-1可能参与了调节依富配体蛋白信号通路。通过免疫共沉淀和免疫荧光,证实在依富配体蛋白B2(ephrinB2)/Fc和依富配体蛋白A1(ephrinA1)/Fc刺激下,EphB1和EphA2分别与小窝蛋白-1结合,并能促进CHO-EphB1细胞中小窝蛋白-1的磷酸化;转染缺失功能性脚手架区域小窝蛋白-1的Cos-7 细胞中,依富配体蛋白B2/Fc刺激引起的依富配体蛋白B1与小窝蛋白-1的相互作用及依富配体蛋白B1介导的ERK通路被阻断,这就证实了小窝蛋白-1/胞膜小窝——特别是其功能性脚手架区域——直接参与了依富配体蛋白B1受体酪氨酸信号通路[8]。
2.7 小窝蛋白-1与Gαq共定位 在未转染小窝蛋白-1和转染小窝蛋白-1的野生型Fisher大鼠甲状腺细胞(FRTcells)中,Sengupta用荧光共振能量转移方法证实,静止期eCFP荧光标记的Gβγ蛋白(eCFP-Gβγ)与eYFP荧光标记的Gαq蛋白(Gαq-eYFP)在以上两种细胞株中相结合程度一致。但在乙酰胆碱刺激下,两种细胞株则表现截然相反;FRTcav-细胞中,eCFP-Gβγ和Gαq-eYFP之间的FRET效率保持高水平,而FRTcav+细胞中却明显减弱,说明小窝蛋白-1的表达促使了Gβγ与Gαq 亚基的分离。在FRTcav-细胞中,在两种细胞中过表达PLC发现,FRTcav-细胞中的钙离子浓度迅速上升,而FRTcav+细胞中的钙离子浓度则缓慢稳定上升,说明小窝蛋白-1与Gαq亚基结合并缓慢释放Gβγ亚基,进而促使Ca2+稳定释
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《生命的化学》2009年29卷2期CHEMISTRY OF LIFE 2009,29(2)
● Mini Review
放。因此,小窝蛋白-1通过与G蛋白结合在改变Ca2+信号持续时间及信号转导中发挥了关键作用[9]。2.8 小窝蛋白-1与RhoA共定位 肾小球毛细血管压的增加是引起肾小球动脉硬化的关键因素,有报道称RhoA激酶介导的机械刺激作用能引起纤维结合蛋白的产生。作者用机械刺激促进了肾小球膜细胞中的小窝蛋白-1和RhoA结合,再用环糊精处理之后发现能抑制二者的结合和RhoA的活化。另外,二者的结合以及RhoA的活化需要Src激酶的介导。这些说明了小窝蛋白-1/胞膜小窝在Src激酶的介导RhoA信号通路中起到了正性调控的作用[10]。2.9 小窝蛋白-1转位调节作用 小窝蛋白-1转位能调节机械刺激诱导的血管平滑肌细胞的细胞外调节激酶(ERK)活性变化。周期性的机械刺激能短暂地诱导血管平滑肌细胞中的小窝蛋白从细胞膜转位到胞内,激活ERK,并在五分钟时达到高峰。用环糊精破坏胞膜小窝结构后, 小窝蛋白-1减少,胞内的小窝蛋白增加,并在观测时间段的早期和晚期发现ERK的活性增加。当内源性的小窝蛋白下调,晚期ERK活性完全消退。由于机械刺激引起的转位至胞内的小窝蛋白-1与β-整联蛋白(β-integrin),Fyn和Shc相互结合,从而激活ERK。因此,在血管平滑肌细胞中,机械刺激引起的小窝蛋白转位在介导机械刺激诱导的ERK激活中起到重要作用[11]。
3. 胞膜小窝与血管平滑肌细胞分化、增殖和动脉粥样硬化
血管平滑肌细胞存在不同的表型,在研究胞膜小窝在血管平滑肌细胞表型转化和细胞增殖过程中的作用时发现,胞膜小窝主要出现在血管平滑肌细胞的收缩表型中[12]。
一些级联反应能在胞膜小窝被激活,如糖酵解、胰岛素刺激信号通路。而许多其他的信号通路,特别是引起增殖的信号转导却被抑制[13]。在动脉粥样硬化的早期,血小板衍生生长因子(PDGF)的刺激对血管平滑肌细胞向增殖表型转化起到了关键作用,这一点在之前的研究中已非常明确。近来研究发现,用PDGF刺激人类冠状动脉血管平滑肌细胞后,小窝蛋白表达下调[14]。然而,小窝蛋白-1 mRNA水平却有所增高,同时伴随小窝蛋白-1溶酶体降解增加,这也许能解释为什么mRNA表达水平增高而蛋白表达水平却下降。Schcke等研究发现,用血清刺激
野生型的小鼠血管平滑肌细胞后,能刺激引起增殖和小窝蛋白-1蛋白表达下降;当给小窝蛋白-1基因敲除的小鼠转染小窝蛋白-1后,增殖受到抑制,并且,在人类粥样斑中发现小窝蛋白-1蛋白表达下降
[15]
。Carlin等发现,当给人类冠状动脉平滑肌细胞转
染小窝蛋白-1后,血小板衍生生长因子刺激血管平滑肌细胞发生凋亡,并且抑制周期蛋白D(cyclin D)的表达[16]。另外,我们实验室研究发现,降钙素基因相关肽在抑制由血管紧张素Ⅱ引起的平滑肌细胞肥大和增殖的同时,小窝蛋白-1表达上调,这说明其抑制增殖的细胞内信号传导途径可能与增强小窝蛋白-1表达有关[17]。
另外,由于氧化型的LDL可以使胞膜小窝中的胆固醇含量极大地减少,促使小窝蛋白-1向细胞内转位,内皮氧化氮合酶(endothelial nitric oxidesynthase, eNOS)的活性也随之减弱,因此,通过参与抑制内皮氧化氮合酶的活性和低密度脂蛋白的氧化,小窝蛋白-1/胞膜小窝可能影响动脉粥样硬化的形成。4. 结语
胞膜小窝是一个细胞信号转导的整合器,小窝蛋白-1通过与各种信号分子的结合,对其信号通路起到功能性调节的作用,参与血管平滑肌细胞分化、增殖和动脉粥样硬化及肿瘤发生等多种病理、生理过程。尽管对胞膜小窝/小窝蛋白的研究已经非常多,但小窝蛋白的具体作用机制仍有待进一步阐明。目前,人们已经发现小窝蛋白与某些疾病有着千丝万缕的联系,对胞膜小窝/小窝蛋白研究的深入,有助于我们认识一些新的疾病,并研究出新的治疗方法。
参 考 文 献
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● 小综述
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· 217 ·
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Signal transduction of caveolae/caveolin-1
Y un CHEN Xu-Ping QIN
(Institute of Pharmacy & Pharmacology, University of South China, Hengyang 421001, China)
Abstract Caveolae are specific flask-shaped invaginations at the plasma membrane, and consist of cholesterol, sphingolipidand proteins. Its marker proteins are caveolins. Caveolae are the integrations of cell signal transduction, in which many signaling molecules aggregate. In most cases, caveolins can recruit signaling molecule proteins and have negative regulativeeffect. This effect involves in the regulations of vascular smooth muscle cell differentiation, proliferation, and atherosclerosis.Key words Caveolae; Caveolin-1; Signal transduction
范文三:调节体内激素的药物及抑制蛋白质合成与功能的药物
调节体内激素的药物及抑制蛋白质合成与功能的药物 抑制蛋白质合成与功能的药物
?微管蛋白活性抑制剂:长春碱类、紫杉醇类
长春碱类药
本类药物主要有长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛等,作用机制相似。 体内过程:口服吸收差,静注后分布于全身。各药物的药动学参数有显著差异,代谢过程也有差异,药物主要经肝代谢或经胆汁、尿排出。
药理作用:
此类药物通过与微管蛋白结合,阻止微管装配并阻碍纺缍体形成,使细胞分裂停止于M期,因此是M期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤S期细胞。各药之间无交叉耐药性。
临床应用:
长春碱与顺铂和博来霉素合用是治疗睾丸癌的首选,也用于急性白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等。对乳腺癌、脑瘤、头颈部癌、卵巢癌、肾母细胞癌、肺癌、口咽部癌、恶性黑色素瘤以及皮肤癌等有一定疗效。
不良反应:
1.骨髓抑制,表现为白细胞减少、血小板减少,因而限制了其用量。
2.脱发、恶心呕吐、腹泻、皮炎、静脉炎以及神经症状如感觉异常、惊厥等。 3.与长春碱比较,长春新碱骨髓抑制轻,但神经毒性比长春碱严重,为限制其用量的主要因素。
4.长春瑞滨的不良反应也以骨髓抑制为主。
?干扰核蛋白体功能的药物:三尖杉生物碱类
三尖杉酯碱
作用与用途
本品是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱,能抑制真核细胞内蛋白质的合成,使多聚核糖体解聚,是干扰蛋白质合成功能的抗癌药物。
临床用于治疗急性早幼粒细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性粒细胞性白血病及恶性淋巴瘤等。
不良反应:
1 胃肠道反应。有时出现恶心、呕吐、厌食、口干等。
2 骨髓抑制有白细胞减少。
?影响氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶
L-门冬酰胺酶
药理作用:
本品是一种对肿瘤细胞具有选择性抑制作用的药物,能使血清中的门冬酰胺水解,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,从而起到抑制生长的作用。
适 应 证:
急性淋巴细胞白血病的疗效最好。
急性粒细胞型白血病、急性单核细胞白血病、恶性淋巴瘤也有一定疗效。 不良反应:
1.引起过敏反应及热原反应。
2.食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头昏、嗜睡、精神错乱、血浆蛋白低下、血脂过高或过低及氮质血症和肝功能损伤。
3.骨髓抑制表现为白细胞和血小板下降,也有贫血、凝血障碍、局部出血、感染等。 4.心血管系统症状、脱发、蛋白尿等出现。极少数病人且可发生胰腺炎。
调节体内激素平衡的药物
适用于某些与相应激素水平有关的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、睾丸肿瘤等
常用药物:雌激素类、雄激素类、甲羟孕酮酯、他莫昔芬、糖皮质激素类、安鲁米特(AG)
他莫昔芬
药理作用:
本品为竞争性雌激素受体拮抗剂,与雌激素受体结合后,改变受体的空间结构,抑制其进一步作用,从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞生长。
临床应用:
1.治疗雌激素受体阳性的晚期乳腺癌,是停经后晚期乳腺癌的首选药。 2.对皮肤、淋巴结及软组织转移疗效较好
不良反应:
主要有恶心、呕吐、暂时性白细胞和血小板减少等,大剂量可引起视网膜和角膜受损。
安鲁米特
药理作用:
抑制肾上腺皮质激素和成和阻止雌激素的产生,还能诱导p450酶,促进包括雌激素在内的药物代谢,因此使用后能使体内雌激素水平大大下降。
临床应用:
晚期及转移性乳腺癌的治疗
不良反应:
1.发热、皮疹等过敏反应
2.有嗜睡、眩晕 、共济失调、眼球震颤等神经系统毒性。
3.胃肠道反应,恶心,呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻.嗜睡
4.困倦,头晕,共济失调,皮疹
5.偶有白细胞及血小板减少.甲状腺功能低下
雌激素
能减少雄激素分泌,并能直接对抗雄激素的促前列腺癌住在生长作用。临床主要用于前列腺
癌和前列腺肥大,也适用于绝经后7年以上的晚期乳腺癌有内脏或软组织转移者。
雄激素
雄激素负反馈性抑制促卵泡素分泌,减少雌激素生成和分泌,影响乳腺癌生长;同时抑制促黄体素分泌,使催乳素水平下降,引起肿瘤退化。
临床用于:
晚期乳腺癌,有骨转移者疗效更明显。
参考:《国家执业药师资格考试应试指南》(专业知识一)药理学2008年中国医药科技出版社
范文四:小窝蛋白研究进展
、bI.272009No.23
摘要:对小窝蛋白家族的生理功能及不同亚型小窝蛋白在肿瘤发生、发展中的作用予以综述。
关键词:小窝蛋白;肿瘤;生理功能中图分类号:Q511小窝蛋白概述
文献标识码:A
文章编号:1671-1246【2009)23--0142--03
Caveolin-2,Caveolin一33种。由Gleney等§?鼍发现的小窝蛋白一1
生物膜是细胞生命活动的结构基础,与细胞的恶性转化及
肿瘤的发生、发展密切相关。研究表明,生物膜内的脂质双分子在各部分的分布不均匀,有些区域富含胆固醇和鞘脂,这些区
(Caveolin一1)是Caveolae的一种主要组成蛋白,其分子量为2l一24kDa,长178AA,编码基因定位于7q31.1,处于D7S522与D7S2460位点之间。由于许多癌症患者在此区域存在片段缺失,现普遍认为在D7S522位点附近存在—个抑癌基因。目前,对Caveolin一1的研究表明Caveolln一1与肿瘤的发生、发展和转移有关。并且表明其与细胞的增殖、分子的信号转导有关。Caveolin-2和Caveolin-317,Sl是近期发现的,Caveolin-2长
域被命名为脂筏。脂筏与很多生命活动有关,包括细胞蛋白质
运转和信号转导等,其功能紊乱会导致多种疾病的发生。在无结构蛋白时脂筏呈平板状,一旦与结构蛋白结合,脂筏和其功能就会发生很大变化。如小窝蛋白一1与脂筏结合,脂筏就会凹陷形成小窝…。
162AA,其编码基因位于7q31.1,定位于Caveolin—I基因上游
17l【b处,它的缺失与Caveolin一1的功能基本相似,有3个外显子,其分布闷与Caveolin一1相似并与Caveolin-2形成异寡聚复合物。Caveolin一3基因特异表达于肌肉,有部分研究141表明。Cavedin一3与肌营养不良蛋白(Dystrophin)结合在一起,认为Caveolin一3与肌营养不良症有关。2小窝的生理功能
Caveolae是脂筏中最重要的一种类型,由胆固醇、鞘脂及蛋白质组成,以Caveolin为标志蛋白。Caveolae可以把细胞外的生
早在1955年Yamada仁噪用透射电子显微镜首次观察到细
胞质膜表面存在的一些小囊泡(Caveolae),又称为小窝,直径为50—100rim,最初被认为是细胞膜表面的压迹。1968年Paladern
从血管内皮细胞中鉴定出Caveolae,认为它们可能起着运输细
胞中某种分子的作用,当时仅凭所观察到的形态结构,不能说
明其生理功能。研究表明,Caveolae参与大分子或小分子物质在
细胞膜的转运。微囊蛋白(Caveolin),又称小窝蛋白,为小窝主
要组成蛋白,属整合膜蛋白。小窝蛋白家族『咆括Caveolin一1,
度,制订动态的考核和管理机制,实行学科带头人竞争上岗制度、院内人才流动制度。坚持“人尽其才、才尽其用”的原则,不搞论资排辈;合理使用医生、护士资源,把合适的人才放在合适的位置,使其各尽其能。同时,进一步加大学科带头人的选拔、管理、考核力度,并为其提供必要的人力、物力、财力支持,帮助他们实现工作目标四。
在不断落实“以病人为中心”和“以员工为中心”管理理念的同时闭,为了提高医院的社会地位,还必须采取有效措施内强素质,外树形象。内强素质就是要带领员工深入学习党的十七大精神,贯彻落实科学发展观,不断加强职业道德建设,端正工
活动,对门诊病人进行就诊意向调查,改进诊疗程序,细化就诊指示标记,为方便病人就诊设立导诊服务台,安排导诊员为老、
弱、病、残病人服务等。
总之,在医院管理工作中如果能够牢固树立“以人为本、医疗为民”的理念并将其落到实处,医院的各项工作必然会顺利进行,医院也必将取得更好的社会效益和经济效益。
参考文献:
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作态度,全心全意为病人服务。外树形象则是对医院整体形象
而言,包括对员工的服装进行规范化管理,不同工种类别设计
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不同服装,以便病人识别,开展“一切为了病人。一切方便病人”
一142一
万方数据
物活性分子向胞内转移。并在胞内运输。研究发现陬喇,它参与多种信号的接收和转运,其生理功能主要表现在维持细胞胆固醇进出平衡,参与细胞增殖、迁移和信号传递,抑制肿瘤,调节NOS的功能、辅助脂质小滴的形成等[II-L习。近年来,Caveolae和
Caveolin的细胞生理功能日益受到人们的重视,尤其是在信号
转导、胆固醇运输、细胞内化及肿瘤抑制、肌细胞合成等方面有着重要的意义fI嵋。同时,Caveolae和Caveolin功能的异常又和许多疾病息息相关,如肿瘤、动脉硬化、肌营养不良及早老性痴
呆、糖尿病等15l。而Caveolin一1作为Caveolin中最重要的一种蛋
白,它与信号转导、物质转运、细胞增殖、肿瘤发生、发展等密切相关,其中,它与肿瘤的关系越来越受到关注。Caveolin一1在大多数肿瘤中发挥抑癌基因样作用,而在少数肿瘤中却能促进癌细胞增殖和转移。
肿瘤转移的正相关因子包括核转录因子类癌基因Jun、
Fos、VEGF、VEGF—R等;负相关因子有P53、p-catenin、细胞外基质胶原等。Caveolin一1可在多个环节抑制Jun、Fos和VEGF的活性,从而阻止肿瘤转移闷。Caveolin一1的表达也可抑制金属蛋白酶(MMPs)的释放,MMPs通过切割透明质酸受体(CD44)的胞外部分而使癌细胞的运动能力增强。同时Caveolin一1可通过对P53的作用来干预肿瘤的发生和发展。这都说明Caveolin一1在恶性肿瘤中存在双重性及不确定性。
3Caveolin-1在肿瘤发生发展中的作用Caveolin-1对忌性肿瘤的抑制作用
Caveolin一1基因被认为是一种候选的抑癌基因I?6‘171。因此,
Caveolae及Caveolin一1在肿瘤中的作用日益受到人们的关注。
在卵巢癌、前列腺癌、胃癌等多种肿瘤中,发现7q31.1缺失或断裂。转化的NIH3T3、基因转移的乳腺癌小鼠模型及人乳腺研究表明,几乎所有正常细胞均有Caveolin一1的表达,而的表达缺失加速了不典型乳腺病变的发展。进一步研究发现Caveolin-1对细胞忘变的促避作用
近年来研究表明,Caveolin一1在部分恶性肿瘤表达升高,是
万方数据
感的前列腺癌中的表达。他们分析了行去势治疗后原发和转移
前列腺癌中的Caveolin—l的表达,结果显示Caveolin一1的表达增高,表明激素非敏感的前列腺癌细胞分泌Caveolin一1,这种分泌是通过类固醇激素来调节的,即Caveolin-1有助于雄激素不敏感前列腺癌的转移和复发。
3.3
Caveolin-1与信号转导
无论Caveolin一1是促进肿瘤生长还是抑制肿瘤生长,可能
是由于许多分子参与的结果。研究表明Caveohe参与大分子或
小分子在细胞中的跨膜运送,具有内吞、液饮以及转运细胞中
分子的作用。Andenmn等唑进行实验并提出液饮(potocytosis),即Caveolae与膜上糖基磷脂酰肌醇(G川)一锚蛋白相结合,摄人小分子物质,并且Cavcolae具有浓缩各种大分子的作用。Lisanti等阻认为Caveolae是信号转导的主要位点,它们可使激素、生长因子以及胞外调节分子所带的信号进入细胞,而细胞表面大部
分的受体可能均在Caveolae上。形态研究显示,某些与G蛋白偶联的受体,如M乙酰胆碱受体、胰岛素受体、IP3受体以及腺
苷酸环化酶都在Caveohe上。关于细胞外的信号是如何在
Caveolae内进行转导的,Lisanti实验室用狗肾上皮细胞进行了实验,他们采用非离子去污剂TritonX一100溶解细胞后,用电镜看到在Caveolae中富含GPI一锚蛋白和Caveolin,此外还含有疏水的膜蛋白以及某些信号分子,如G蛋白、膜联蛋白(annexijn
II),他们认为细胞外的信号先通过膜上的GPI--锚蛋白进入微
区,由于GPI一锚蛋白的2条脂酰链插入膜质双层外层,Caveo-he中的Caveolin为一跨膜蛋白,它能识别相应的GPI一锚蛋白并与之相互作用,同时,Caveolin又能与Caveolae中的G蛋白氨酸激酶相互作用,这样就可将细胞外的信号转导到细胞内,从而发挥生理效应。
总之,Caveolin一1与肿瘤的发生、发展密切相关,为我们研
究肿瘤的治疗等方面提供了靶点。深入研究Caveolin-I在肿瘤
发生、发展中的作用,可为肿瘤细胞的信号干预治疗提供新思路、开辟新途径。
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——143—-
3.1
癌细胞系中,Caveolin一1的mRNA及蛋白表达明显下调。有的甚至缺失,这会引起细胞的转化和肿瘤的发生嗍。然而重新导入Caveolin一1重组体则可以抑制这些细胞的转化。因此,有学者推测人类的Caveolin一1基因定位在可疑肿瘤抑制位点(D7S522;
7q31.1)中,此位点在人类肿瘤中缺失嘿
在大多数癌细胞或受癌基因转化的细胞中,则失去Caveolin一1或其水平明显下降。Caveolin一1在多种恶性肿瘤组织中有异常表达,罗红梅等聊研究报道Caveolin一1在胃癌中表达明显低于对照组胃炎。且与胃癌的分化浸润和转移密切相关。Williams
等口-研究发现,在易于发生肿瘤的转基因鼠中Caveolin一1基因
Caveolin—l基因表达停止或者水平降低,是由于癌变细胞中Caveolin一1基因启动区CpG岛的高度甲基化,并认为Caveolin-1基因启动区CpG岛的甲基化程度可作为细胞癌变的指标之一。
3.2
一种促进肿瘤的发生物。Kato等阎在食管鳞状细胞癌中发现Cavcolin一1过度表达,促进淋巴细胞的转移,而且预后较差。大量研究发现:Caveolin一1表达的下降可以驱使细胞转化,甚至导致细胞生长的失控。同时发现在大多数肿瘤中Caveolin一1下
调、甚至缺失。Salahaldin等田研究了Caveolin一1在雄激素非敏
V01.272009
No.23
23例肠外瘘临床诊治分析
徐玉珩,穆庆平,杜志新,冯世林
(酒泉市人民医院,甘肃酒泉735000)
摘要:目的对腹部手术后并发肠外瘘的发生、发展、治疗方法及疗效进行研究,探讨其合理的诊断和治疗方法。方法收集
1998年11月至2008年11月我院收治的腹部手术后并发肠外瘘23例临床资料进行回顾性分析。结果高位,J、肠瘘11例。其中5例早期手术2例治愈,6例保守治疗3例治愈;低位小肠瘘12例,其中4例早期手术2例治愈。8例保守治疗5例治愈。结论肠外痿大多宜保守治疗,经过正规的非手术治疗效果不佳时,可以考虑手术治疗,必要时配合肠外营养、肠内营养、生长抑素等治疗。
关键词:肠外瘘;外科治疗;营养支持;生长抑素中图分类号:R656
文献标识码:B
文章编号:1671—1246(2009)23_014枷2
1资料与方法1.1一履资料
选择腹部手术后并发肠外瘘23例,男15例、女8例,年龄35~70岁,平均46.2岁。原有疾病:肠梗阻10例,肠道肿瘤8例,外伤4例,消化道溃疡并出血1例。瘘的部位:高位小肠瘘11例(十二指肠瘘及距Treitz韧带100em内的空肠瘘),低位小
肠外瘘是腹部外科常见的严重并发症,患者常由于营养障
碍,导致严重水、电解质和酸碱失衡及严重感染、多脏器功能衰竭。我科自1998年11月至2008年11月共收治腹部手术后并发肠外瘘23例,笔者根据手术部位、肠瘘部位及患者营养状况采取不同的治疗方法,择期确定性手术、自行愈合疗法和早期确定性手术。取得一定疗效,现报告如下。
't,qI,日t,一,日●‘,日洲,H●t,q●C,日●:,日●【,H-●,H-●,■●【,目l,Hc,H‘,幅,日‘,●●【,HH‘,HHE,H’‘,●●E】H’●,目●c,H【,日●r,_●E】H‘,H嚏,●●C,M】H●C,W,■●【,HH【,HHC,幅,…】HH【jH
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postIn'an-
scriptionalregulation
ofinduciblenitricoxidesynthase
humancolonlesionsintU—
cell8m.BiolRes,2002,35:169-176.
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W,‰i
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B,SchubertW,eta1.Roleofcaveolin-1
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caVeOlill-Iin
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gets
some
respect叨.Science,
124.A
万方数据
范文五:新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物
的研究进展
第24卷第7期
2007年7月
沈阳药科大学
JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity
V01.24No.7
Ju1.2007P.451
文章编号:1006—2858(2007)07-0451-06
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物
的研究进展
彭珧,张怡轩,郑更新
(1.沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016;2.东北制药总厂,辽宁沈阳110026)
摘要:目的探讨蛋白酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤作用机理及其研究进展.方法综述了最新发现的
小分子酪氨酸激酶抑制剂的化学结构,抗肿瘤作用及其作用机制及其发展方向等内容.结果结论
蛋白酪氨酸激酶与细胞的增殖,分化,迁移和凋亡有着密切的关系,在细胞生命活动的信号转导途
径中扮演着十分关键的角色,筛选酪氨酸激酶抑制剂已经成为开发
抗肿瘤药物的新途径.
关键词:蛋白酪氨酸激酶;酪氨酸激酶抑制剂;信号转导;抗肿瘤药物
中图分类号:R979.1;R73文献标志码:A
恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难
题.以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来
实现,现在随着对细胞信号传导途径研究的不断
深入,人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因
的作用了解得越来越深入,使得针对肿瘤的特异
性分子靶点设计新的抗肿瘤药物成为可能.
现在已知,蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosine
kinase,PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖,分化,
迁移和凋亡有关【l】,干扰或阻断酪氨酸激酶通路
可以用于治疗肿瘤J,因此筛选PTK抑制剂成为
开发抗肿瘤药物的新途径.在过去的几年里已经
有多种PTK抑制剂上市,它们对各种实质性肿
瘤,如非小细胞肺癌,乳腺癌,卵巢癌,头颈部鳞
癌,结肠癌,胃肠道间质癌,口腔癌和白血病等癌
症都有不同程度的疗效[3-5】.
1酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用
机理
原癌基因与抗癌基因的产物广泛分布,遍及
了从细胞膜外至膜内的全部信号传递系统.其中
PTK是最关键酶之一,该通路的激活与细胞的增
殖,分化,迁移和凋亡有关.
PTK分为受体型和非受体型,多数为受体型
PTK.受体型PTK细胞膜外侧结合位点与胞外
配基特异性地结合后激活位于细胞膜内的受体
PTK,然后通过一系列的链式反应激发细胞的生
物学应答,直至进入细胞核激活特异性基因转录;
也可以影响到细胞骨架的重组,细胞一细胞间的
相互作用及代谢反应等,PTK以上述方式调节细
胞分裂,分化及形态发生[引.最常见的受体PTK
的配体包括血小板衍生生长因子(PDGF),表皮
生长因子(EGF),转化生长因子一a(TGF--Or),胰岛
素样生长因子一1(IGF一1),胰岛素(insulin),成纤
维细胞生长因子一1(FGF-1),成纤维细胞生长因
子-2(FGF一2),白细胞介素一3(II厂3)以及细胞集
落刺激因子(G-CSF)等.此外,PTK与相应受体
结合后,能催化ATP上的磷酸基转移到受体的酪
氨酸残基上,使其发生自磷酸化,受体自磷酸化可
以起到2个作用,即激活内在的催化活性以及生
成下游效应蛋白的结合位点,这2个步骤是典型
PTK激活所必需的.
PTK激活信号控制着细胞内众多靶分子活
性,包括Ras/MAPK,STAT,JNK,PI3K,还可调
整转录因子的活性.其中一条PTK激活的细胞
内信号通路是,磷酸化后的受体与下游靶点结合,
激活分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedpro—
teinkinase,MAPK)和磷酸肌3一激酶(PI3K)/
AKT激酶通路.MAPK是促细胞分裂的信号,
而PI3K/AKT激酶是促细胞抗凋亡,存活的信
号,因此PTK催化受体磷酸化的最终结果是促使
细胞增殖,抑制细胞凋亡,与肿瘤的发生和发展直
收稿日期:2006—10—24
基金项目:沈阳市科学技术计划项目(1053125—1—42)
作者简介:彭姚(1984一),女(仡佬族),贵州铜仁人,硕士研究生;张怡轩
(1970一),女(汉族),辽宁沈阳人,博士,主要
从事生物技术制药教学与科研工
作,Te1.024—23986576,E—mailzhangyxzsh(~163.com.
452沈阳药科大学第24卷
接相关.已有研究结果表明[7],肿瘤患者体内
bcrabl,EGFR,HER和PKC等蛋白激酶的表达
异常增高,它们都属于PTK范畴,特别是EGFR
在多种恶性肿瘤如神经胶质细胞瘤,乳腺瘤,肺
癌,卵巢癌,头颈部鳞癌,宫颈癌,食道癌,前列腺
癌,肝癌,结肠癌,胃癌中都有过度表达.激活
EGFR会加快肿瘤细胞繁殖,促进肿瘤血管生长,
加速肿瘤转移,阻碍肿瘤凋亡【8J.
PTK抑制剂进入细胞内后,阻断酪氨酸激酶
(如EGFR)的信号转导,激活补体依赖的细胞毒
作用或抗体依赖性细胞毒性(antibodydependent
cell-mediatedcytotoxicity,ADCC)效应,从而促使
肿瘤细胞凋亡.针对这一途径开发新的抗肿瘤药
物已成为当前抗癌治疗的热点,并且取得了一些
重要进展L9_l01.
2典型的酪氨酸激酶抑制剂类药物
2.1甲磺酸伊马替尼
甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate,Gleevec)
是通过计算机辅助设计,并于1992年由人工合成
的2一苯基氨基嘧啶类化合物(结构式见图1),是
一
种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂.它可选择
性抑制bcr~l,C-kit和血小板衍生生长因子受体
(PDGFR)等酪氨酸激酶,其抗肿瘤的分子机制是
作为ATP竞争性抑制剂,阻滞酪氨酸激酶的磷酸
化,抑制bcr-abl表达,从而阻止细胞的增殖和肿
瘤的形成.但bcr~l的产物具有多重作用,单一
途径的抑制并不能全部消除肿瘤细胞的恶性增
殖,且甲磺酸伊马替尼只能与活化状态的ATP结
合位点结合,有其局限性,故该药物仅为高效而非
特效的抗肿瘤药[11].它主要适用于费诚染色体
呈阳性(Ph+)的慢性髓细胞白血病(CML)[12]及
急性非淋巴细胞白血病【t33,胃肠基质瘤【”],小细
胞肺癌(SCIJC)[]和胶质母细胞瘤[]的治疗,且
具有不良反应甚微,耐受性好等优点.
甲磺酸伊马替尼是由诺华公司开发,并于
2001年5月通过美国食品药品管理局(FDA)批
准,此药开创了通过抑制肿瘤细胞增殖的信号传
导通路达到抗肿瘤的新途径.中国于2002年
4月17日以”格列卫”(Glivec)之名批准上市,此时
距离FDA批准时间还不足1年.该药从临床研
究到批准问市的速度之快,在抗肿瘤药物研究的
历史上是罕见的,足以表明甲磺酸伊马替尼的有
效性,安全性及其临床重要性.
2.2Dasatinib
DaSatinib(BMS一354825)是由美国百时美一施
贵宝公司(Bristol—MyersSquibb)开发研制的,目
前正处在临床试验阶段.Dasatinib属于2一(氨基
吡啶y2一(氨基嘧啶酮)噻~Ls-5一甲酰胺的结构类似
物(结构式见图2),是一种人工合成的src激酶家
族的小分子抑制剂,于nmol?I-1浓度下,不但对
bcr-abl激酶有抑制活性,同时它还是一种有效的
src激酶抑制剂,并且还可抑制细胞增殖,诱导细
胞凋亡[圩-1引.它能竞争性地与ATP结合位点
结合,从而在血液肿瘤及实体瘤治疗中发挥广谱
的抗肿瘤活性.研究表明n,Dasatinib对伊马替
尼耐受的慢性粒细胞白血病(CML)有良好的治
疗效果.与甲磺酸伊马替尼只能与活化状态的
ATP结合位点结合不同,Dasatinib与活化或非活
化状态的ATP结合位点均可结合[20].
2.3吉非替尼
吉非替尼(Iressa)是一种苯胺奎哪唑林类化
合物(结构式见图3).该化合物是一种口服具有
活性的,选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对肿
瘤细胞的增殖,生长,存活的信号转导通路起阻断
作用[21],是目前实体瘤靶向治疗的重要药物[22].
体外,体内实验和临床研究证明,吉非替尼具
有抑制多种实体瘤的增殖,促进肿瘤细胞凋亡和
防止肿瘤转移的作用[23].吉非替尼通过抑制
EGFR酪氨酸磷酸化阻断EGFR信号传递系统,
将位于下游的Ras系统,PI3K/AKT系统,PLC/
PKC系统功能封闭,从而抑制细胞生长.由于多
种上皮源性肿瘤均存在EGFR的功能异常,因此
吉非替尼可显着抑制肿瘤增生[24].除此之外,吉
非替尼还有抑制微血管生成,调节细胞周期和增
加化疗敏感度的作用[t0].在某些肿瘤类型中,吉
非替尼可提高顺铂,卡铂,草酸铂,紫杉醇,紫杉醇
酯,阿霉素,鬼臼乙叉甙,拓扑替康,ralitrexed以
及干扰素的抗肿瘤作用[253.
吉非替尼于2002年7月首先在日本上市,其
后相继于2003年5月6日在美国,5月8日在澳
大利亚批准上市[26],并于2005年2月在我国上
市.目前已在30多个国家获准使用该药物.其
适应证为治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局
部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者.
2.4埃罗替尼
埃罗替尼(erlotinib,OSI一744)为喹唑啉衍生
物(结构式见图4),是人I型表皮生长因子受体
第7期彭珧等:新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进
展453
(HER1/EGFR)酪氨酸激酶可逆抑制剂,通过抑
制ATP与细胞内蛋白酪氨酸激酶的结合,抑制
EFGR自身磷酸化,从而阻断信号转导,干预细胞
的增殖,分化等过程.实验研究还发现[引,埃罗
替尼可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达,使癌
细胞阻滞于G1期.临床研究显示该药对多种肿
瘤有抗肿瘤活性,不良反应较轻,与化疗药物合用
不增加毒性.
埃罗替尼是由罗氏(Roche),基因泰克
(Genentech)公司以及OSIPharmaceuticals公司
联合开发,于2004年经美国FDA批准上市,用于
化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治
疗?.一项埃罗替尼单药治疗的晚期非小细胞
肺癌(NSCLC)的?期临床试验研究结果[28]显示
有效率为12.3%,稳定率为38.6%;另有一项埃
罗替尼单药治疗细支气管肺泡癌的?期l临床试验
研究结果显示,有效率26%;埃罗替尼对头颈部
Fig.1Structureofimatinibmesylate
H
F
C1
Fig.3Structureofiressa
rig.5StructureofCI一1033
F
肿瘤和卵巢癌也有效u.目前,埃罗替尼与化,
放疗的联合应用也在研究之中.
2.5CI-1033
CI一1033是由辉瑞公司(Pfizer)和Warner-
Lambert联合研发的不可逆的EGFR家族(pan—
ErbB)选择性抑制剂,属4一苯并喹唑啉类化合物
(结构式见图5),不可逆结合于erbB家族激酶的
催化部位,可长时间抑制激酶活性.CI一1033的
?期临床实验正在肺癌,乳腺癌,头颈癌患者中进
行.CI一1033单独使用并不能诱导细胞凋亡.但
与多种抗肿瘤药联合使用,有协同作用[.I期
临床试验中,37例以前用过各种抗癌药治疗的头
颈部肿瘤患者参与了CI一1033的剂量确定试验.
在12周治疗后有1例部分应答和10例病情稳
定,常见不良反应为痤疮样皮疹,呕吐和腹泻,过
敏反应,并有可逆性的血小板减少[30].
/\]
NvOH
Fig.2Structureofdasatinib
Fig.4Structureoferlotinib
.F
C1
Fig?6Structureoflapatinib
N
,?
O
&
454沈阳药科大学第24卷
H
H
N
NNCH3
Fig.7StructureofPKI一66
Fig.9StructureofEKB一569
cH3\N,,,
I
3展望
O
O
Fig.11StructureofZD647
F
Cl
目前,小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药
物的研究处于热潮之中.如最新发现的属于表皮
生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的潜在
抗癌药物有lapatinib(GW572016)[31(结构式见
图6),PKI一66t(结构式见图7),PD165557[】
(结构式见图8),EKB-569[J(结构式见图9),
PD168393[35](结构式见图10),ZD6474[36](结构
式见图11)等.它们各自具有不同的作用特点,
如PD168393对HER2不同表达水平的膀胱肿瘤
细胞有抑制作用,能明显降低肿瘤细胞中Sur—
vivinmRNA的表达[35】,由此可能得到HER2受
体一酪氨酸激酶信号传递途径的靶向治疗新药
物.又例如ZD6474是一种口服的血管内皮生长
因子受体酪氨酸激酶抑制剂,具有极好的抗肿瘤
Fig.8StructureofPD165557
H
丫N
O
Fig.10StructureofPD163839
活性[36],有希望能成为抗击非小细胞肺癌的特效
药.
尽管小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向
抗肿瘤药物,为各类实体肿瘤的治疗和预防打开
了一扇新窗口,而且其副作用轻微,有良好的耐受
性.但仍然存在很多有待解决的问题.如细胞传
导通路十分复杂,对细胞内多条通路的阻断能否
提高抗肿瘤疗效,值得人们思索和探讨.各种已
知阻断细胞信号传递的酪氨酸激酶抑制剂类药物
仅对有限的肿瘤有抗击效果;作为新型抗肿瘤药
物,它的远期疗效和安全性尚缺乏可靠的依据;此
外昂贵的价格也限制了它们在临床上的应用.因
此开发新的更高效的酪氨酸激酶抑制剂,更深入
精确地了解这类已有药物和已知靶点蛋白之间的
关系,以及更加深入的认识其抗击肿瘤的细致机
理,无疑将有助于抗肿瘤药物的研发和临床应用.
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clusionsProteintyrosinekinase(PTK)playsveryimportantroleincellularmultiplication,differentiation,
immigrationandapoptosisclosely,whichactsasanimportantroleinthecellul
arsignificancesignaltrans—
ductionpathway.Soscreeningoftyrosinekinaseinhibitor(TKI)hasbecomea
newchanneltoexploitnew
cancerdrugs. anti—
Keywords:proteintyrosinekinase;tyrosinekinaseinhibitor(TKI);signaltra
nsduction;anticancerdrug
2008年征订启事
<中华中医药学TU)(原:中医药学刊)是国家中医药管理局主管,中华中医药学会主办
的全国几种大型中医药学术月刊之一,为中国科技论文统计源期刊(中国科技核心期刊),
国家中医药管理局优秀期刊.与中医药学术发展同步.重点报道专家,学者及各级立项
课题的最新发展动态.辟有博士导师新论,中华名医经典,专家论坛,国家项目点击,省级
项目平台,地方项目宽带,博士后课题主页,博士课题网络,硕士课题网站,双语在线,探索
与发现,药效学研究盘点,经典时空,未病新悟,高等教育,经方发挥,中药研究扫描等30
余个栏目.国际标准刊号:ISSN1673—7717,国内统一刊号:CN21一l546/R,国内邮发代
号:8—182,国外代号:Ml163.大l6开本,224页,每册定价l0.00元,全年120元.电话
024—31207231,31207045.E—mail:editor@zyyxk.eom.
全国各地邮局(所)均可办理订阅,如有漏订者,可直接汇款到编辑部邮购.地址:沈
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