肿瘤坏死因子及其抑制剂

范文一：肿瘤坏死因子及其抑制剂

肿瘤坏死因子及其抑制剂

3 王鼎许家喜( )北京大学化学与分子工程学院, 北京 100871

关键词肿瘤坏死因子抑制剂

寄生虫、细菌以及病毒感染和肿瘤疾患 70, 80kD 之间的 p 75 TN FR。这两种受体均均严重影响患者的新陈代谢, 损害患者体内为具有跨膜疏水区的糖蛋白, 在大多数细胞自动调节机制。这种由外界刺激引起的体内表面都有表达, 只是表达数量有所不同

生化反应, 大多是受寄主分泌的细胞因子调TN F 2Α与受体结合后, 可以激活一系列酶来

水解磷脂酰胆碱和鞘磷脂, 产生两种重要的控的。细胞因子是一类具有多种生理活性的

蛋白质。第二信使—— 二酰基甘油和 2脂酰基鞘氨 N 1. 肿瘤坏死因子及其作用醇, 它们将 TN F 2Α携带的生理信息从细胞膜

() 肿瘤坏死因子是一类重要的细外传递到核膜内, 激活相关基因的转录过 TN F

3 , 可以调节炎症反应, 也称为致炎因子胞因子程。

(()2。寄生虫如利什 P ro im f lamm a to ry fac to rTN F 2Α的多种生理功能中, 肿瘤坏死在

)( )因子对于由革兰氏阴性菌诱发的内毒性休克曼原虫、细菌如革兰氏阴性菌、有机分子

() ( 如脂多糖以及其它细胞因子如白介素和起了重要的内分泌调节作用, 导致患者体内 1 ) 干扰素都可以诱发的合成与分泌。 TN F 能源物质如脂肪和蛋白质的急剧分解, 使患主要由受刺激的单核细胞、细胞和细TN F T 者体重迅速下降, 进入恶液质状态。此外, 胞分裂素激活的细胞分泌。细胞先合成 B TN F 2Α还可以促进胶原酶和前列腺素的分分子量 26的跨膜型 2, 又称 kD TN F ΑTN

2前体。人类的跨膜型 2含有 233 泌, 使骨细胞、软骨细胞和成纤维细胞水解胶 F ΑTN F Α个

酶氨基酸残基。在一种或几种基质金属蛋白原基质, 诱发类风湿性关节炎、骨关节炎及其 () 的作用下, 前体蛋白从 76277 位的 M M P A 1 它关节疾患。2处断裂, 后 157 个氨基酸残基形成分laV a l 总之, 适量的 TN F 2Α能够激活患者的免子量为 17的游离型 2, 前 76 肽含有kD TN F Α

疫系统, 增强免疫力, 但过量的 TN F 2Α分泌一个疏水区, 2前体正是通过该疏水区TN F Α

结合在细胞膜上的。2的两种存在形 TN F Α式往往造成对其它组织的损伤。对于一些慢性

型决定了其生理活性的不同表现形式, 游离病, TN F 2Α诱发的恶病体质可导致患者生命 2与全身性免疫反应有关, 而跨膜型 TN F ΑTN 力的衰竭。如果发现有效的抑制剂来调节 2 2导致了寄主身体局部的炎症反应。 F ΑTN TN F 2Α生理活性的表达, 则可减轻或免除患 2作为一种蛋白质类激素, 能够和 F Α细胞表

者的痛苦, 延长其生命。此外, TN F 2Α在肿瘤量面的两种受体结合, 一种受体是分子

55的另一种是分子量在55 , kD p TN FR 治疗中也有很大潜力。早在 1880 年, 医师

Co ley 就发现一些癌症病人在感染了链球菌

或沙雷氏菌之后, 肿瘤发生了出血性坏死的

现象。他对这一现象进行了研究, 并将这种特殊细菌的溶胞产物——Co ley 毒素应用于临

3 联系人床。直到 1934 年, 在现代化疗与放疗技术出

, 这种方法一直是治疗癌症的有效措现之前变, 而是降低了 TN F 2Αm RN A 在细胞中的 2 水平。相反, 并不影响 2和 21 的施。A do TN F ΑIL

水平, 这说明在转录后过程中 80 年代左右, 人们发现并纯化了 2m RN A A do TN F

起作用。和通过不同的机 201112 , 它具有抗肿瘤活性, 输入体内后对肿瘤病 A do M DL Α

制抑制 2的合成。虽然目前不能排除灶有一定靶向性。虽然是一种抗肿瘤TN F ΑTN F

作用很强的细胞因子, 但体内注射后副作用的抑制机制与转录后有关, 但至 201112 M DL

少已经知道, 201112 可以通过抑制很强, 因此研究它的抑制剂以控制其疗效。M DL

的转录来抑制 2的合成。 RN A TN F Α 2. 抑制剂TNF

2. 1. 3 其它抑制剂。 2. 1 作用在基因转录和转录后的抑制剂

( 地塞米松 2氟甲去氢氢 2. 1. 1 dex am e th a so n e黄嘌呤及其衍生物可以抑制 TN F

4) 化可的松既可以抑制转录过程, 又可以抑制基因的转录6 等检测了六种带有不同侧链的 Geb e r t ( ) 转录后过程。水飞蓟素是从蓟 silym a r in 黄嘌呤衍生物, 发现它们可以抑制磷 cAM P 的乳汁中提取的一种类黄酮抗氧化剂, 它可 ( ) ( 酸二酯酶的活性由 58?PD E IC 50 Λ m o lL 7 以抑制的合成。TN F m RN A Su lfa sa lazin e) 至 225 ?其中五种衍生物均可抑制 , Λm o lL

2的合成, 而且对的抑制趋势和为由 52氨基水杨酸和磺胺吡啶通过偶氮键 TN F ΑPD E

对合成的抑制趋势基本一致。很可能 TN F 相连的产物, 它对 2的抑制包括三个层TN F Α 黄嘌呤类化合物通过对的抑制而抑制 PD E 降低 : 次与游离型 TN F 2Α 竞争性结合; 基因转录。TN F 8 2水平; 抑制 2的释放。 TN F Αm RN A TN F Α

2. 2 作用在翻译后的抑制剂

翻译后步骤, 常常特指蛋白质前体的加

( ) 工过程。前体跨膜型需要加工 TN F TN F

去除氨端 76 个氨基酸残基, 才能成为游离型

进入循环系统。80 年代末, 人们认为这 , TN F

一加工过程依赖于丝氨酸蛋白水解酶; 到了

90 年代, 人们知道参与加工过程的酶 TN F

是一种或几种基质金属蛋白酶, 但是还不了解该酶的结构。1997 年, 等发现了一种 B lack 新的特异性催化前体水解的金属蛋白 TN F 图 1

( 酶, 命名为转化酶 2TN F TN F Α co n ve r t in g 2. 1. 2 腺嘌呤及其类似物抑制 TN F 合成 ) , , 并测定了其氨基酸序列。同 en zym eTA C E 5年,等克隆了的基因。M o ss TA C E 的机制(基质金属蛋白酶 m a r t ix m e ta llop ro 2 ( )腺苷及其结构类似物 A do ) , 简称是很多酶的总称, 我们 te in a seM M P M DL 201112 可以调节免疫细胞和发炎细胞常常提到的胶原酶和明胶酶都属于家 M M P 的活性。等发现, 对于激活的鼠类腹 P a rm e ly 族。在这一家族中, 除了之外, 还有一 TA C E

()些酶, 如胶原酶 1 21 、明胶酶 M M P A 膜巨噬细胞和类巨噬细胞系以及774 J

( )( ) 22 、明胶酶 29 、M M P b M M P 2264、和能够抑制其201112 RAW A do M DL

() ( 23和21 S t rom e ly sin M M P M a t r ily sin M M P 的合成, 但并不影响 21 的分泌。在用 TN F IL

) 7 , 都可以催化 2水解。用已发现的TN F Α 脂多糖和干扰素激活的细胞系和774 Χ J

2264 中, 201112 能够选择性抑制 RAW M DL

稳定态 2的表达。这种抑制作 TN F Αm RN A

用不能归结为 2稳定性的改TN F Αm RN A

M M P 抑制剂来检测 TN F 2Α分泌的受抑制

状况, 发现不少抑制剂确实能抑制细 M M P

胞对 2的分泌, 这对设计合成新的 TN F Α

2的抑制剂将有一定的指导作用。TN F Α

2. 2. 1 (天然的抑制剂 M M P T IM P T issu e

9) in h ib ito r o f m e ta llop ro te in a se

目前至少发现了 3 种。 21T IM PT IM P 是一种分子量 28. 5的糖蛋白, 在体外可 kD 图 2

以抑制羊膜的浸润, 在体内可以抑制动物模都有游离羟基, 此羟基可以来自羟胺、羧酸或转型中肿瘤的转移, 如果用它的反义 RN A 2+膦酸, 羟基可与金属蛋白酶活性中心的 Zn 染鼠 33 细胞, 可使 21 表达下降, 其 T T IM P 络合, 起抑制活性的作用; 第三, 它们抑制的结果是可以明显增加细胞的浸润能力和形成特异性还与手性密切相关。如化合物 HON 转移瘤的能力。 22 是含有 192 个氨基T IM P ( ( ) 2222有 ,H CO CH 2CH iB u CO L T rp N HM e R 酸残基、分子量 21的非糖蛋白, 同样可以 kD )() () 、, 两种异构体, 其中 , 异构体可 S SSR S抑制体外实验中肿瘤细胞的浸润以及体内实以有效抑制人皮肤成纤维细胞胶原酶的活验中肿瘤的转移, 如使 22 在具有浸润 T IM P () 性, 而 , 异构体的抑制活性差得多。 SS转移性转化的鼠胚胎纤维母细胞中过量ra s 2. 3 作用在受体结合步骤的抑制剂表达, 则可抑制这种细胞经裸鼠静脉注入后() 目前, 肿瘤坏死因子受体家族 TN FR 的肺肿瘤转移。 23 是从鸡体内分离得 T IM P 已经发现了 12 个成员, 相关蛋白有四种。对到的, 关于它的研究还刚刚开始。 TN F 信号传递过程的研究也在逐步深入。在 10 2. 2. 2 前体激活抑制剂M M P 临床上, 采用免疫学的方法抑制 TN F 生理的激活过程是将前体氨端 M M P M M P (活性的表达, 制备了一些抗抗体 TN F an t i的近 80 个氨基酸残基除去, 这一区域中含有 )。等对败血性休克 TN F an t ibo dyA b rah am 在家族中高度保守的序列 M M P PR C GX 2的广泛临床实践证明, 目前, 大多数抗 TN F 该序列中的半胱氨酸残基与酶活性中 , PDV 抗体只有在患者患病之前或受感染后几小时 2+ 心的结合, 从而维持了的前体形Zn M M P 内施用, 才有明显疗效。式。人们模拟这一起着自我抑制作用的多肽展望 3. 片段, 合成了一系列多肽类抑制剂。研 M M P

究表明, 这类多肽可以抑制人纤维肉瘤、乳腺目前研究 TN F 生理活性抑制剂的热点癌及恶性黑色素瘤 80% 以上细胞外基质浸在 TA C E 抑制剂。发展有效的 TA C E 抑制润。然而, 尽管这类抑制剂有效且特异性好, 剂, 在不影响跨膜型 TN F 活性的同时, 抑制

但体内半衰期极短, 故其临床应用受到限制。游离型 TN F 的加工分泌, 将具有重要的应

2. 2. 3 底物的类似物M M P 用前景。

这类抑制剂为人工合成的小分子 M M P

参考文献量的胶原底物的类似物, 在体内易于弥散而

不易降解, 适合临床应用。这类抑制剂在结构1. Sh e r ry B et a l. J C el l B iol, 1988, 107: 1269 11 2. K r ieg le r M et a l. C el l, 1988, 53: 45 上具有共性如图 2。

. , 1994, 126: 53. K ro nk e M et a lJ C el l B iol 首先, 它们都是肽类化合物, 有二到三肽 . , 1993, 78: 5204. E nd re s S et a lIm m u nology 的基本骨架, 可以和金属蛋白酶结合; 其次, . , 1993, 151: 389P a rm e ly M J 5. et a lJ Im m u nol

白介素 10 的临床应用研究

言慧黄树其 ( )解放军广州医学高等专科学校, 广州 510315

( ) 关键词白介素 210临床应用 IL

1 1989 年, F io ren t io 等发现 T h 2 细胞分状细胞, 促进其分化为成熟的巨噬细胞。

() 3抑制细胞的活性。210 并不直接作 N K IL 泌一种能抑制细胞功能的未知因子, 称 1 T h 用于细胞, 而是抑制 2产生。2N K IFN ΧIFN Χ (为细胞因子合成抑制因子 cy to k in e syn th e2 对细胞增殖活化具有正向调节作用。 N K ) 。等发现, sis in h ib ito ry fac to rC S IF M oo re () 4抑制细胞的凋亡。从外周血单个核细 T

() () 与病毒中 21 基因编胞中分离出细胞, 在培养液中加 C S IF EB EBV B CR F PBM C T

入 210 可减少细胞凋亡。该种作用仍需进 IL 码的蛋白质有广泛同源性, 且不同于其它已 () 一步证实。5抑制反应性氮氧化物的产生。知的序列, 能抑制细胞合成细胞因子,1 T h 反应性氮氧化物对细胞内代谢产物及细胞内故称为 210。它是一种 35, 40的酸性蛋 IL kD 或细胞外寄生物的清除有重要意义。白, 由两个同源的亚基组成, 是一种抑制性淋

巴因子, 主要由细胞分泌。在小鼠系统, 2 T h

( ) 只有亚群分泌 210。而在人系统, 除 2 1. 2 T h IL 210 的免疫刺激作用: 1促进非单 IL

( )细胞外, 0、细胞也分泌一定量的 2 1 在 T h T h T h 核细胞依赖性细胞的增殖、成熟。 2 T

210。现已证实, 1 细胞、正常细胞或 IL T h B B 23、24 存在的条件下, 刺激肥大细胞及其 IL IL

() 淋巴瘤细胞、单核巨噬细胞、活化的肥大细祖细胞的增殖, 增强肥大细胞的活力。3刺

激抗原特异性的细胞增殖; 促进活化的胞、角化细胞等也可分泌 IL 210。B B

1. IL - 10 的生物学功能细胞增殖, 并分化为抗体产生细胞。

( )抑制单 1. 1 2. 210 具有多种抑制功能: 1 IL - 10 与疾病 IL

210 具有很强的抗炎症作用, 它可以核细胞依赖性 T h 细胞增生, 并抑制 T h 1 类 IL

淋巴因子如 22、212、2、2等 IL 22、IL 212Β、IFN 2Χ、TN F 2Α 抑制某些因子如 IL IL ΒIFN ΧTN F Α

( ) 的合成及其活性。 2抑制单核细胞表面等的合成及其活性。同时它又对抗炎症物质

类分子 2及的表如 21具有正向调节作用。因此目前普?? M H C HL A D R D P DQ IL R a

遍认为, 210 在许多病理情况下可能是一达, 降低单核细胞的抗原提呈能力, 阻断抗原 IL

特异性的单核、巨噬细胞因子的产生, 如 2种有效的抗炎症物质, 认为其在慢性炎症性 IL

疾病的治疗前景方面值得研究。 210 还可 2、26、28、2及 2。近来研究 IL IL IL GM C SF TN F Α

抑制细胞亚群细胞因子, 因此 210 有望发现, 210 还可抑制单核细胞分化为树突T IL IL

( ) 6. H an J et a l. J E x p M ed , 1990, 172: 391 李楠等.《国外医学肿瘤学分册》, 1996, 10 23增刊: 82 9.

7. . ,1997, 10. A ga rw a l R et a lB ioch em B iop hy s R es C om m u n N av re M et a l. J B iol C h em , 1991, 266: 1584 239: 334 11. Ga la rdy R E et a l. B ioch em istry , 1992, 31: 7152 ( )本文 1999203229 收到 . , 1996, 156: 2188. B isso nne t te E Y et a lJ Im m u nol

范文二：Edoxaban_因子Xa抑制剂_480449-70-5_Apexbio

产品名 : Edoxaban修订日期 : 6/30/2016产品说明书

化学性质

产品名 :

Edoxaban

Cas No.:

480449-70-5 分子量 :

548.06 分子式 :

C24H30ClN7O4S 别名 : DU-176

化学名 : N'-(5-chloropyridin-2-yl)-N-[(1S,2R,4S)-4-(dimethylcarbamoyl)-2-[(5-

methyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carbonyl)amin

o]cyclohexyl]oxamide

SMILES: CN1CCC2=C(C1)SC(=N2)C(=O)NC3CC(CCC3NC(=O)C(=O)NC4=NC=C(C

=C4)Cl)C(=O)N(C)C

溶解性 : >27.3mg/mL in DMSO

储存条件 : Store at -20°C

一般建议 : For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C

and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be

stored below -20°C for several months.

运输条件 :

Evaluation sample solution : ship with blue ice

All other available size: ship with RT , or blue ice upon request

生物活性

靶点 :

Proteases 信号通路 :

Thrombin 产品描述 :

Edoxaban is an oral factor Xa (FXa) inhibitor in clinical development for stroke prevention in

patients with atrial fibrillation, an elderly population that frequently receives aspirin (ASA) and/or

nonsteroidal anti-inflammatory drugs for concurrent illnesses.

参考文献 :

特别声明

产品仅用于研究,

不针对患者销售,望谅解。

每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。 ApexBio 产品在推荐的条件下是稳定的。产品会根据不同的推荐温度进行运输。许多产品短期运输是稳定的, 运输温度不同于长期储存的温度。我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。收到产品后, 按照产品说明书上的要求进行储存。

ApexBio Technology

范文三：XI因子抑制剂预防静脉血栓形成安全有效

龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn

XI 因子抑制剂预防静脉血栓形成安全有效作者:

来源:《健康管理》 2015年第 01期

近日,一项 II 期试验发现,一个新型的抗凝药物 —— XI 因子抑制剂可有效降低全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的风险,并且不会增加出血风险。

全膝关节置换术后患者的静脉血栓栓塞症的风险升高,而传统的预防治疗方法包括使用 Xa 因子抑制剂或凝血酶抑制剂,尽管这类药物很有效,但患者的出血风险也相应升高。

外科手术后出现静脉血栓栓塞症的发病机制仍不明确,但组织因子暴露于手术部位激活外源性凝血途径被认为是主要的驱动因素,而内源性凝血途径在这一过程中的作用仍不确定。

实验显示,以凝血因子 XI 为靶标可以减弱血栓形成而不影响止血。尽管凝血因子 XI 在人类血栓形成中的作用仍然未知,但有证据表明先天性凝血因子 XI 缺乏的患者的静脉血栓栓塞风险降低,因而这类患者在严重创伤后容易出现出血。

第二代反义核苷酸 FXI-ASO(ISIS 416858)可特异性地降低人类凝血因子 XI 信使 RNA 在肝脏的表达,从而降低凝血因子 XI 的水平。

因此,为评估降低凝血因子 XI 的水平是否可以预防静脉血栓栓塞症而不增加出血风险, 来自阿姆斯特丹大学的 Harry R. Büller 等比较了不同剂量的 FXI-ASO 与依度沙班对全膝关节置换术后患者静脉血栓栓塞和出血的影响,研究全文发表于近日的 NEJM。

该研究为开放标签的平行组研究,参与者为 300 例接受择期单侧全膝关节置换术的患者, 患者随机接受每日一次 FXI-ASO(200mg 或 300mg)或依度沙班(40mg ),研究的主要有效性终点为静脉血栓栓塞症的发生率,主要的安全性终点为大出血或临床相关的非大出血。

研究发现,在手术期间, 200-mg FXI-ASO 组、 300-mg FXI-ASO 组和依度沙班组患者的凝血因子 XI 水平分别为 0.38±0.01 单位 /mL、 0.20±0.01 单位 /mL 、 0.93±0.02 单位 /mL;三组出现有效性终点的比例分别为 6/134 人(27%)、 3/71 人(4%)和 21/69 人(30%);出血比例分别为 3%、 3%、 8%。

比较分析后发现, 200mg 的 FXI-ASO 不劣于依度沙班, 300mg 的 FXI-ASO 优于依度沙班。

研究者认为,降低凝血因子 XI 水平不仅可有效降低预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的风险,并且不会增加出血的风险。

来源:丁香园

范文四：肿瘤坏死因子抑制剂的研究进展

现代药物与临床 Drugs amp Clinic 第 27 卷第2期 2012 年 3 月 143肿瘤坏死因

子抑制剂的研究进展钱钰 1，周建平 1，高鹏 2，徐晨 3 1. 中国药科大学药

学院，江苏南京 211198 2. 广东药学院，广东广州 510006 3. 北京三元基因工程

有限公司，北京 102600摘要:类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、节段

性肠炎(Crohn′s disease，CD)等疾病具有类似的发病机制。肿瘤坏死因子(tumor

necrosis factor，TNF)在这些疾病的发生发展中具有非常重要的作用。TNF 分子在

细胞因子免疫调节网络中位于中枢环节，是重要的炎症介质，过量的 TNF 导致炎

症的发生。目前上市的 TNF 抑制剂种类繁多，治疗效果显著。然而随着 TNF 抑

制剂广泛应用，这类药物的安全性逐渐受到重视。本文综述了 TNF 与疾病关系、

上市的 TNF 蛋白抑制剂分子结构、临床应用等方面，重点关注药物潜在的不良反

应，并对近期新型 TNF 抑制剂的研究开发进行总结。关键词:肿瘤坏死因子;抑

制剂;类风湿性关节炎;不良反应中图分类号:R979.5 文献标志码:A 文章编号:

1674 - 5515201202 - 0143 - 07Research progress on tumor necrosis factor inhibitors QIAN Yu1 ZHOU Jian-ping1 GAO Peng2 XU Chen3 1. School of Pharmacy China Pharmaceutical University Nanjing 211198 China 2. Guangdong Pharmaceutical University Guangzhou 510006 China 3. Beijing Tri-Prime Genetic Engineering Co. Ltd. Beijing 102600 ChinaAbstract: The pathogenesis mechanisms of diseases like

rheumatoid arthritis RA Crohn’s disease CD are quite similar. Tumornecrosis factor TNF

is likely to be of fundamental importance on the generation and development and plays a key role on the cytokineimmune network. High level of TNF could induce inflammation. There are some TNF inhibitors marketed or in research and both ofthem had remarkable efficacy. Along with TNF inhibitors being widely used it’s more important to concern about the safety profiles.Therefore this article reviews the relationship between TNF and diseases and five TNF protein inhibitors available through structuresand clinical use keeping eyes on their possible side effect and providing some new TNF inhibitors with

tumor necrosis factor TNF inhibitors rheumatoid arthritis RA bright future.Key words:

side effect 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是性有多种途径，如抗 TNF

抗体，受体融合蛋白降低一种致炎性细胞因子，在免疫反应调节、T 细胞介其体

内水平;小分子信号通路抑制剂，miRNA 等抑导的组织损伤、慢性炎症的发生发

展等方面具有重制其蛋白的转录表达。本文就 TNF 的药理学机制、要作用。TNF

TNF 抑制剂的临床使用的研究进展加以阐可通过激活的 T 细胞和巨噬细胞等免

述。疫细胞的分泌，与其他细胞因子一起形成复杂的免 1 TNF 的生物学机制疫网

络，发挥多种生物学功能，如免疫细胞招募、 1.1 细胞凋亡的信号通路细胞增殖、

细胞凋亡和免疫调节等。近年来，TNF TNF 三聚体结合到 TNF 受体的胞外区后，

抑制剂在治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis， TNFR 相关死亡蛋白

( TNFRI associated deathRA)、节段性肠炎(Crohn′s disease，CD)、强直性 domain

protein，TRADD)通过其 C 端的死亡结构脊柱炎、银屑病关节炎等疾病方面取得

了很大的进域与 TNFRI 的死亡结构域结合，形成 TNFRI/展，临床

治疗也表现出很好的效果。抑制 TNF 的活 TRADD 复合体。随后激活 Fas 相关

死亡蛋白(Fas 收稿日期:2011-11-09 作者简介:钱钰(1987—)，硕士研究生，

研究方向为蛋白质药物新剂型、治疗性抗体。E-mail: we.igeqyyahoo.com.cn 通讯作

者徐晨 E-mail: xuchentriprime.com 144 现代药物与临床 Drugs amp Clinic 第 27

卷第2期 2012 年 3 月 TNFR associated death domain protein，FADD)，进配体(receptor activator of nucleat factor κB ligand，一步通过自身的死亡域与 FADD 类似的白介素 1β RANKL)可以调节破骨细胞介导的骨再吸收 3 。转化酶(FADD-like interleukin-Iβ-converting enzyme TNF 可激活 RNAKL，经该途径转导信号直接促进 FLICE)的死亡域结合，继续激活下游 ICE/CED-3 破骨细胞的增殖和分化，并可通过作用于转化生长家族成员中的 caspase-3、caspase-9，最终导致细胞因子 β(transformation growth factory-β，TGF-β)间 1 凋亡。进一步研究发现激活的 FLICE 能直接促使接刺激破骨细胞形成。李文峰等4研究发现 TNF 激细胞色素 C 从线粒体释放到胞质后引发 caspase 活活 NF-κB 而降低骨形成蛋白-2(BMP-2)信号通路化级联反应，导致细胞死亡。受体相互作用蛋白中磷酸化的 Smad1，进而抑制成骨细胞的分化和骨(receptor interacting protein，RIP)和 TRADD 在依形成。赖 TNF 的情况下通过各自的死亡域相互连接，诱导 2 TNF 生物大分子抑制剂细胞凋亡。通过抗体中和过剩的 TNF 蛋白是抗 TNF 治疗 1.2 NF-κB 信号通路最直接的方法。目前上市的 TNF 蛋白类抑制剂主要 NF-κB 在细胞中通常和抑制因子 IκB 结合，以有 5 种，分别为 infliximab(英夫利昔单抗，商品名 IκB 非活性状态存在。 TNF 刺激后， (尤其是 IκBα) 受 Remicade ) adalimumab ( 阿达木单抗，商品名、被降解，活化 NF-κB 为 NF-κB 激活的经典模式。 Humira ) golimumab ( 格利木单抗，商品名、 IκBα

Ser32 Simponi ) certolizumab ( 赛妥珠在 IKK 激酶复合体的作用下，分子中

单抗，商品名、和 Ser36 位点被磷酸化。磷酸化后的 IκBα 被泛素连 Cimzia)以及 etanercept (依那西普，商品名 Enbrel) 。接酶复合体 SCF 家族成员 E3RSIκB/β-TrCP 识别，其中 adalimumab 是第一个上市的从噬菌体抗体库 IκBα 中 Lys21、Lys22 泛素化，然后被 S26 蛋白酶中筛选得到的全人源抗体。复合体识别并迅速降解，使得与之结合的 NF-κB 的 2.1 TNF 抑制剂结构 2 核定位信号暴露，进入核内起始转录。 TNF 抑制剂的分子结构简略示意图见图 1。除 1.3 TNF 与 RA 发生发展 etanercept 是 TNF 受体融合蛋白之外，其余都是抗 TNF 参与 RA 滑膜组织增生、炎症和自身免疫 TNF 单克隆抗体或抗体片段。反应 3 个病理生理过程，在 RA 局部炎症反应、血 TNF 抑制剂 infliximab、adalimumab、golimumab 管生成和组织损伤中起着重要作用。TNF 诱导的黏是完整的二价 IgG 单抗，certolizumab 是共价连接附分子，如血管细胞黏附分子(VCAM-1)、选择素 PEG 的单价 Fab 片段。infliximab 是嵌合抗体，其 E、细胞间黏附分子 1(ICAM-1)等是血液中白细中约 25为鼠源 VH、VL 区，75为人源 CH1 和 Fc 胞迁移的诱导因素，可能参与了淋巴细胞和炎症细恒定区序列。certolizumab 是人源化的 Fab 抗体，为胞向关节组织及滑液的聚集，并导致炎症反应持续鼠抗 TNF 单抗的 CDR 区与人 VH、VL 的框架区的发生。嵌合。adalimumab、golimumab 是全人单抗，都具在 RA 骨侵蚀的研究中发现 TNF-κB 激活受体有补体激活和结合 Fc 受体的能力。certolizumab 不 infliximab etanercept adalimuma certolizuma

golimumab 图1 5 种 TNF 蛋白抑制剂分子结构简略示意图 Fig.1 Simple diagrams

of molecular structures of five TNF inhibitors 现代药物与临床 Drugs amp Clinic 第 27 卷第2期 2012 年 3 月 145 能激活上述的效应，但能够通过共价结合 2 个相对分位早期 RA 病人，比较 etanercept 10 mg 或 25 mg 每 4 子质量为 2.0×10

的交联 PEG，增加体内溶解性和半周 2 次单药治疗的疗效。 12 个月，第达到美国风湿 5 衰期。病学会类分湿关节炎改善的基本定义 ACR20 (触痛

etanercept 是由人 TNFR2 胞外部分的二聚体和关节数减少?20，肿胀关节数减少?20)的标人 IgG1 的 Fc 段组成的融合蛋白。TNFR2 包含 CDR1 准，eanercept 25 mg 治疗组的缓解率为 72，效果到 CDR4 4 个区域。CDR1 是形成细胞表面 TNFR 较明显;另一项临床试验比较 etanercept 和 MTX 联自身复合物的基础，CDR2 和 CDR3 可结合 TNF，合治疗与 2 个单药治疗的疗效，结果显示联合治疗 6 CDR4 功能还未知。C 末端区域包含 57 个氨基酸疗效明显优于单药治疗;Burmester 等11参加的临残基， ?13 个 O-糖基化残基和 11 个脯氨酸残基。床试验认为 adalimumab 与 MTX 联合治疗能使 RA 由于 Fc 段可以结合内皮细胞新生儿 Fc 受体主要疗效指标得到显著地改善和维持，对单药耐受(neonatal Fc receptor，FcRn) 血浆半衰期得到延长，，的患者是有效的，Breedveld 等12的实验也得出类似但与正常 IgG1 单抗或其他融合蛋白相比，血浆半的结果。因此 TNF 抑制剂单药治疗效果较好，而联衰期明显较短，提示 etanercept 的 Fc 段构象或立体合治疗疗效优于单药治疗。结构的亲和力可能不同于 infliximab 和 adalimumab 已上市的 5 种 TNF 抑制剂的基本性质、药动学 7 的 Fc 段。参数等见表 1、2，这些因素影响着药物的安全性和 2.2 TNF 蛋白抑制剂的临床应用有效性13。目前 TNF 抑制剂主要用于治疗各种慢性炎症，关于 5 种药物的药动

特别针对类风湿性关节炎。传统的 RA 治疗药物包面:学方面的研究包括 3 个方

给药方式、半衰期和血药浓度峰谷比。infliximab 括缓解病情的抗风湿药 ( disease-modifying 给药后起始浓度非常高，基本为 adalimumab 和 antirheumatic drugs，DMARDs)，以及糖皮质激素、 etanercept 稳态时浓度的 13,40 倍。当 infliximab 非甾体抗炎药等，可以在短期内抑制炎症，减少疼以 3 mg/kg、 8 周给药 1 次治疗 RA 时，每峰浓度为 8 痛和肿胀。TNF 抑制剂与这些类药物比较，无论最低浓度的 50 倍。与 infliximab 相比，etanercept 是单药治疗还是联合使用都具有起效快、缓解病情的半衰期短，血浆清除率高。给药方式为皮下注射， 9 快的特点。已有大量的临床试验探究使用 TNF 抑吸收缓慢，48,60 h 后达到峰浓度，并可保持平稳 10 制剂与 DMARDs 的疗效。其中一项试验包括 632 2,4 周。表1 目前上市的 5 种 TNF 抑制剂的概况 Table 1 Introduction of five TNF

inhibitors on market 公司/ 分子结构 Mr/ FcγR 结合 TNF 抑制剂曾用名 5 CDC16 ADCC17 申请适应症和疗效上市时间 ×10 力14-15 infliximab cA2 Centocor/ 人鼠嵌合 1.50 RA、PsA、 1998 AS、CD etanercept p75TNFR-Fc Amgen/ IgG1κ 1.50 , RA、PsA、 1998 AS adalimumab D2E7 Abbott/ 人 1.48 RA、PsA、 2002 sTNFR2- AS、CD certolizumab CDP870 UCB/ Fcγ1 约 0.9 , , , RA、CD 2008 golimumab CNTO-148 Centocor/ 人 IgG1κ 1.50 RA、PsA、 2009 AS、

CDC-complement dependent cytotoxicity(补体依赖的细胞毒性) ADCC-antibody dependent cellular cytotoxicity(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性) AS-ankylosing spondylitis(强直性脊柱炎) PsA-psoriatic arthropathy(牛皮癣性关节病) 强中等弱 strong middle weak 146 现代药物与临床 Drugs amp Clinic 第 27 卷第2期 2012 年 3 月表2 目前上市的 5 种 TNF 抑制剂的药动学参数 Table 2 Pharmacokinetics parameters of five TNF inhibitors on market 给药分布容清除率/

Cmax/ RA 单独 RA MTX CD 单独 TNF 抑制剂剂量半衰期/d 1 1 途径积/L mLh μgmL 用药联用用药infliximab iv 每月或两月 8,10 4.3?2.5 11 118 3,10 mg/ kgetanercept sc 每周两次，每 4 8.0 72?5 1.1?0.6 /- 次 25 mg;或每周 50 mgadalimumab sc 每周或每两 10,20 4.7,6.0 12 4.7?1.6 /- 周 40 mgcertolizumab sc 100、200、400 14 6,8 17 43,49 mg/月golimumab sc 每半月或者 7,20 58,126 16.7 2.5 /- 每月 50、100 mL/kg mg强中等弱 /-较弱strong middle weak /-very weakadalimumab 每两周皮下注射 40 mg，可保证最低血析结果表明，TNF 抑制剂的不良反应发生率较对照药浓度 4,8 μg/mL，比临床有效剂量(0.8,1.4 组增多。 Westhovens 等 19 研究了接受高剂量μg/mL) golimumab 半衰期在 7,20 d，高出 3,7 倍。 infliximab 治疗的效果，结果发生严重感染的危险性 18每次皮下注射 50 mg，2,6 d 达到最高血药浓度。明显增加，但恶性肿瘤的危险性未增加。由此推测，certolizumab 半衰期为 2 周，且皮下注射生物利用率高于推荐剂量可能与不良反应发生率升高有关。较高。 Demirkaya 等20研究了青少年的幼年特发性关节炎随着传统 DMARDs 和近 10 年以 TNF 抑制剂 .

范文五：关注肿瘤坏死因子抑制剂抗药物抗体

主堡凰望痘堂盘查垫!垒生!Q旦筮垫鲞筮!Q翅g丛塾』壁照g堂趔:Q￡!Qb曼!垫!§!y丛:垫:盥Q:!Q

关注肿瘤坏死因子抑制剂抗药物抗体

赵彦萍

近年来,TNF-a抑制剂的应用使风湿病治疗取得了突破

性进展。目前lI缶床上常用的TNF-a抑制剂主要有依那西普、

英夫利西单抗和阿达木单抗等。这些药物最早用于治疗RA,

被称为RA治疗领域“里程碑式”的突破。多项大型研究均显

示,经传统DMARDs治疗失败的RA患者应用TNF抑制剂后

病情可得到显著改善。对于AS,TNF.a抑制剂同样疗效显著,

它们不仅可明显改善活动性AS的中轴症状和关节功能,还

能有效控制脊柱外的表现(如眼色素膜炎、结肠炎及银屑病

等),患者的生活质量因此得到显著提高。

但临床实践中也发现,有近30%的患者对TNF抑制治疗

无应答或在初始治疗一段时间后疗效减弱甚至消失11I。研究

揭示,TNF抑制剂本身具有一定的免疫原性,可诱发机体的免

疫反应,进而形成抗药物抗体(anti-drug antibodie89ADAb),后

者可能是导致药物疗效减弱或丧失的重要原因之一。本文将

对TNF抑制剂ADAb对疗效的影响及可能的应对措施进行

探讨。

1TNF抑制剂ADAb的生成机制

药物的免疫原性是指因药物本身含有独特的序列可触发

机体的免疫应答,进而产生针对药物本身的抗体——ADAb。

ADAb的产生途径包括T细胞依赖性途径和T细胞非依赖性

途径[21。在T细胞依赖性途径中,T细胞通过识别由抗原呈递

细胞(如树突细胞)加工呈递的抗原肽面被激活,进面刺激B

细胞产生ADAb。经这一途径产生的抗体持续时间长且滴度

高,但根据参与抗体生成的T细胞亚群不同抗体的性质也有

所不同。其中,Th2细胞亚群介导生成的ADAb主要是中和性

的IgG4型ADAb,而ThZ细胞亚群介导生成的主要是IgGl

和IgG2型的抗体(某些情况下为非中和性抗体)。在T细胞非

依赖性途径中,树突状细胞可宜接将抗原肽呈递给B细胞,

刺激B细胞活化产生ADAb。经这一途径产生的ADAb主要

是IgM型抗体或低亲和力的IgG。

TNF抑制剂的ADAb包括中和性抗体和非中和性抗体[31。

根据独特型理论,抗体的独特型可位于抗体的抗原结合部位,

也有可能位于抗原结合部位之外的可变区。中和性抗体是指

针对抗原结合位点中独特型的抗体,可与TNF竞争TNF抑制

剂上的抗原结合位点,进而直接影响TNF抑制剂的疗效。而

非中和性ADAb与TNF抑制剂结合的位点位于抗原结合位

点之外,因此可与TNF同时结合到TNF抑制剂上。非中和性

ADAb对药物疗效的影响较少,主要是可以促进药物的清除

DOI:IO.3760/emad.issn.1007-7480.2016.10.016

作者单位:150001哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科

?717? ?讲座?

或影响药物的生物利用度。由此看来,不仅ADAb的滴度会影响药物疗效,ADAb的性质也是影响疗效的重要因素。

临床上常用的3种TNF抑制剂中,英夫利西单抗和阿达木单抗的ADAb检出率相对较高,RA患者中检出率分别达到12%-44%和l%~87%。而且,这2种单克隆抗体类药物的 ADAb 90%以上为中和抗体,可显著影响药物的疗效[31。尽管依那西普也会诱导ADAb产生(检出率约为5%),但其不是中和性抗体,对药物疗效无明显影响。在欧洲一项为期5年的开放性研究中,549例对传统DMARDs反应欠佳的RA患者接受依那西普治疗,在193周的研究期间约有5%的受试患者依那西普ADAb阳性,所有的抗体都是非中和性的两。另一项在中重度AS患者中开展的全球多中心、随机对照研究也显示,在138例接受依那西普治疗的患者中有3例检测到依那西普ADAb,所有的抗体都是非中和性抗体同。

2TNF抑制剂产生ADAb的相关因素

ADAb的产生与药物本身的结构、注射途径、用药方案以及合并用药情况有关,同时也受患者的性别、年龄、免疫状态和遗传等因素的影响。

英夫利西单抗为人鼠嵌合型单抗(含75%的人源序列、 25%的鼠源序列);阿达木单抗是全人源的抗TNF单抗;而依那西普是重组的TNF受体融合蛋白,由人TNF受体2的胞外配体结合部位与人IgGl的Fc片段连接组成:是细胞表面 TNF受体的竞争性抑制剂。这些药物分子结构的不同可能导致了它们药理学及免疫原性等方面的差异。韩国学者Jung 等[Ol报道,在以英夫利西单抗、阿达木单抗和依那西普治疗 RA和As时,ADAb的检出率分别为28.8%、10.4%、1.4%。提示,英夫利西单抗的免疫原性最高,而依那西普的免疫原性最低。研究人员分析,英夫利西单抗的免疫原性最强可能与其含有鼠源成份有关。而阿达木单抗虽然是全人源的单克隆抗体, 但其抗原结合位点的独特型结构可被识别迸而产生ADAb。研究显示,绝大部分的阿达木单抗ADAb都是针对独特型位点的,是中和性抗体。与阿达木单抗和英夫利西单抗不同,依那西普模拟了人体内存在的TNF受体,不易产生针对抗原结合部位独特型抗体,但其IgGl的Fc片段可发生变异而被识别,进而产生非中和抗体。

此外,遗传因素也在TNF抑制剂ADAb的产生中起到一定的作用,因为产生TNF抑制剂的ADAb的患者通常为对 16;1人源组分敏感的患者。关于遗传因素在ADAb产生过程中的作用有待进一步探讨。

3ADAb对TNF抑制剂疗效的影响及危害

万方数据

?718? 空堡堡l堡痘堂苤查2Q!鱼生!Q旦箜2Q鲞筮!Q塑￡h也』丛￡H婴g丛:Q￡!坐竖2Q!鱼!yQ!:2Q:盟Q:!Q

3.1ADAb对药物疗效的影响:Garces等[sl对生物制剂治疗 RA、AS、银屑病和炎性肠病的文献进行了荟萃分析,结果显示ADAb的产生可使患者对英夫利西单抗和阿达木单抗的应答率降低68%。另一项评价了48项临床研究的荟萃分析结果显示[91,在8861例接受生物剂治疗的RA、脊柱关节炎或炎性肠病患者中ADAb的存在使总体药物疗效降低了51%。 TNF抑制剂ADAb阳性的患者较无ADAb者更难实现持续的低疾病活动度或持续缓解。

在此要特别提出的是,在日常的临床实践中经常会有在疗效不足时加大用药剂量的情况,TNF抑制剂的治疗中也是如此。一项由英、美、加等多国学者共同进行的国际多中心研究评价了日常临床实践中接受TNF抑制剂的患者增加用药剂量的情况,共随访18个月【10】。结果显示,阿达木单抗组和英夫利西单抗组增加生物制剂用药剂量的患者比率显著高于依那西普组(分别为10%、35%和3%,2组与依那西普组比较均为P<0.01)。阿达木单抗组和英夫利西单抗组中传统dmards或激素增量者也显著多于依那西普组,分="" 别为28%(p=""><0.01)和19%。blom等…】对荷兰 ra注册研究中于1997--2008年使用tnf抑制剂治疗的患="" 者进行了分析。结果显示,研究期间依那西普组、阿达木单="" 抗组和英夫利西单抗组分别有8%、12%和36%的患者增加了="" 用药剂量。增加药量后第3个月和第6个月,仅依那西普组="" 第3个月的das评分变化差异有统计学意义(下降了0.5l,="" p="-0.035),其他2组的DAS评分变化均不明显。上述2项研" 究的结果提示,单抗类tnf抑制剂增加药量的比率显著高于="" 可溶性tnf受体依那西普。同时,我们也可以看到,尽管在13常临床实践中3种tnf抑制剂均有增加剂量的情况,但效果="" 有限。而增加药物剂量不仅会增加费用,也增加了不良反应="">

3.2ADAb与药物不良反应:ADAb可与TNF抑制剂结合形成免疫复合物,进而可能导致急性输注反应(包括发热、恶心、头痛等)112-131。Krintel等1141报道的研究对临床实践中218例接受英夫利西单抗治疗的RA患者进行了分析。结果显示,在 52周的随访过程中有118例(54%)检测出ADAb,早期形成英夫利西单抗ADAb较为常见。与未检出ADAb的患者相比, 在治疗后6周即可检测到ADAb的患者中出现药物相关不良事件的风险显著增加(月R=5.06,P

4临床实践中如何降低ADAb的生成风险

4.1甲氨蝶呤:近年发表的2项荟萃分析显示㈣,在以TNF 抑制剂治疗RA和spA等疾病时联用甲氨蝶呤等免疫抑制剂可使ADAb发生风险降低47%和31%。还有研究报道,甲氨蝶呤对药物免疫原性的减弱呈剂量依赖性,可降低ADAb 的检出率或延迟ADAb的产生[15-161。研究人员认为这一结果具有很大的f临床意义,因为它可能揭示了联用免疫抑制剂在 SDA治疗中的潜在意义,即通过调节药物本身的免疫原性而提高药物作用时间和疗效。新近发表的CONCERTO研究评价了在以甲氨蝶呤联合阿达木单抗治疗RA的过程中增加甲氨蝶呤的剂量对疗效和安全性的影响㈣。其结果显示,随着甲氨蝶呤剂量的增加,能达到DAS28.CRP<3.2(主要研究终点)的患者比率显著升高,每周2.5、5、10、20mg组分别为="" 42.9%、44.o%、56.6%和60.2%(p="0.005o达到DAS28。CRP"><><0.01)和acr50><0.05)的患者比率也相应升高。与之相应,阿达木单抗的血药浓度随甲氨蝶呤剂量="" 加大而升高,但10mg组与20mg组差异无统计学意义。不="" 过,随着甲氨蝶呤剂量增加,患者的感染风险也会增加。上述="" 结果提示,在以阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗早期ra的过="" 程中,增加甲氨蝶呤的剂量可显著改善患者的临床结局,但="" 10mg或20mg甲氨蝶呤组在临床、影像学和功能改善方面="" 疗效相当。因此,研究人员建议,在以甲氨蝶呤联合抗tnf药="">

4.2药物剂量:除联用免疫抑制剂外,还有一些研究发现,初始使用较高剂量的英夫利西单抗或阿达木单抗时ADAb检出率较低。但目前关于在治疗过程中加大用药剂量方面的文献非常少。尚不清楚这是真实效果还是高血药浓度对ADAb检测产生了干扰。根据现有的资料,我们还无法确定加大药量是否会促进ADAb的生成。如果在诱导治疗中使用较高剂量生物制剂能够降低药物的免疫原性,则其长期的费效比将大大提高。需要注意的是,加大药量可能会导致一些严重不良反应的发生,如输注相关的不良事件或严重的血栓栓塞等。我们期待这方面的进一步研究结果。

5ADAb的检测意义及检测方法

由于ADAb可使TNF抑制剂疗效减弱甚至丧失,检测 ADAb水平可帮助分析患者治疗失败的原因。当然,并非所有治疗失败的患者体内均有ADAb的生成,这仅是TNF抑制剂治疗失败的原因之一。

检测ADAb水平还可帮助确定哪些患者易出现药物相关不良反应以及哪些患者对TNF抑制剂应答较差,进而有助于优化生物制剂的治疗方案、实行个体化治疗。

关于ADAb的检测方法,目前主要是ELISA和放射免疫法(radioimmunoassav,RIA o相对而言,RIA的特异性要高于 ELISA,并且检测过程中受药物干扰较轻,可检测到单价的 IgG4ADAb。

监测ADAb的生成情况将有助于更好地了解患者临床反应的差异,进而有助于优化生物制剂的治疗方案、实行个体化治疗。

随着,I'NF抑制剂原研药的专利到期,其生物类似药(生物类似物,Biosimilar)发展迅速。这类药物在结构和疗效上均与已获得美国FDA批准的生物制剂原研药类似,但其价格会比原研药物降低很多,有专家预测2016年部分生物类似物可能会成为风湿领域临床治疗中的日常用药。然而,由于生物制剂为大分子药物、结构复杂,仿制起来相对困难。其生物类似物的免疫原性问题也颇受关注。关于这类药物的ADAb 生成问题及其对疗效的影响尚待进一步检验。

万方数据

史垡凰星痘堂苤蠢垫!鱼生!Q旦蔓垫鲞笠!Q翅￡b也I丛￡丛墅业!:Q￡!Q垒笪垫!鱼!y堂!垫:丝Q:!Q

参考文献

【1】Bartelds GM,Krieckaert CL,Nurmohamed MT,et a1.Develop—

ment of antidrug antibodies against adalimumab and association

with disease activity and treatment failure during long-term fol-

low-up叨.JAMA,2011,305(14):1460一1468.DOI:10.1001/

jama.2011.406.

【2】2Sethu S,Govindappa K,Alhaidari M,et a1.Immunogenicity

to biologics:mechanisms,prediction and reduction[J].Arch

Immunol 711ler ExD(Warsz),2012,60(5):331.344.DOh

10.1007,sI)0005-012.0189—7.

【3】3Van Schie KA,Hart MH,de Groot ER,et a1.The antibody

response against human and chimeric¨ti.TNF

therapeutic anti?

bodies primarily targets the TNF binding region阴.Ann Rheum Dis。2015,74(1):311-314.DOI:10.1136/annrheumdis一2014-206237.

【4】‘Klareskog L,Gaubitz M,Rodrignez—Valverde V,et a1.As— sessment of long-term safety and efficacy of etanercept in a 5-year extension study in patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol,2011,29(2):238.247.

【5】5Davis JC Jr,van der he,de D,Braun J,et a1.Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanereept)for treating ankylosing spondylitis:a randomized,controlled trial叨.Arthritis Rheum,2003,48(11):3230.3236.

【6】Jung SM,Kim HS,Kim HR,et a1.Immunogenicity of antitu— mour necrosis factor therapy in Korean patients with rh“umatoid arthritis and ankylosing spondylitis叨.Int Inununo Pharmacol, 2014,21(1):20.25.DOI:10.10160.intimp.2014.04.006.

[7】Emi Aikawa N,de Carvalho JF,AIR/I

[8】Garcgs S,Demengeot J,Benito-Garcia E.ne immunogenieity of anti-TNF therapy in immune—mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature

with a meta—analysis[J].Ann Rheum Dis,2013,72(12):1947.1955.DOI:10.1136/annrheu— mdis.2012—202220.

[9】Thomas S。Borazan N,Barroso N,et a1.Comparative im-

?719?

munogenicity of TNF inhibitom:impact on clinical efficacy and tolembility in the management of autoimmune diseases.A system— atie review and meta—analysis[J].Bio Drugs Rheum,2015,29 (4):241.258.DOI:10.1007,s40259.015-0134-5.

Moots RJ,Haraoui B,Matucci.Cerinic M,et a1.Differences in biologic dose-escalation,non-biologic and steroid intens/fication among three

anti—TNF agents:evidence from clinical practice叨. Clin Exp Rheumatol,2011,29(1):26-34.

Blom M,Kievit W,Kuper HH,et a1.Frequency and effec-tiveness of dose increase of adalimumab,etanereept,and inflix— imab in daily clinical practice田.Arthritis Care Res(Hoboken), 2010,62(9):1335.1341.DOI:10.1002/acr.20211.

Cassinotti A,Travis S.Incidence and clinical significance of immunogenicity to infliximab in Crohn 78disease:a critical sys— tematic reviewⅡ1.Inflamm BoweI Dis,2009,15:1264—1275. DOI:10.100拍bd.20899.

Vultaggio A,Matucci A,Nencini F,et a1.Anti—infliximab IgE and non-IgE antibodies and induction of infusion-related severe anaphylactlc reactions[J].Allergy,2010,65:657-661.DOI:10. 11l 1/j.1398—9995.2009.02280.x.

Krintel SB,Grunert VP,Hetland ML,et a1.The frequency of

anti—infliximab antibodies in

patients

with rheumatoid arthritis treated in routine care and the associations with adverse drug re-actions and treatment failure田.Rheumatology(Oxford),2013, 52(7):1245-1253.DOI:10.1093/rheumatology/ket017.

Krieckaert CL,Nurmohamed MT,Wolbink GJ.Methotrexate reduces irmnunogenieity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent IIli蜘nq田.Ann Rheum Dis,2012,71:1914.1915.DOI:10.1136/annrheumdis.2012— 201544.

Burmester GR,Kivitz AJ,Kupper H。et a1.Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimum-ab:the randomised CONCERTO trial叨.Ann Rheum Dis,2015, 74(6):1037—1044.DOI:10.1136/annrheumdis.2013.204769. (收稿日期:20l锄2.19) (本文编辑:张军锋) 呻

Ⅲ

∞

㈣

万方数据

转载请注明出处范文大全网 » 肿瘤坏死因子及其抑制剂