荷瘤小鼠静脉注射洛铂和顺铂后

范文一：荷瘤小鼠静脉注射洛铂和顺铂后药物浓度的变化规律

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临床研究

荷瘤小鼠静脉注射洛铂和顺铂后药物浓度

的变化规律

孙明霞高献书赵玉亮秦尚彬刘朝兴张敏李晓梅北京 100034)

摘要目的研究洛铂和顺铂在小鼠血浆、肾脏和肿瘤内的药物浓度随时间变化的规律, 为放疗增敏提供实验数据。方法 70只C57BL /6近交系L e w is 肺癌荷瘤小鼠随机分组, 按10m g 药物/kg 体重经尾静脉分别给小鼠注射药物(洛铂或顺铂) , 给药后在0 5、2、4、24、48、72、96h 分别将小鼠处死获取血液和组织标本(肿瘤和肾脏), 应用ICP M S 方法测定标本铂含量。结果洛铂和顺铂的血浆药时曲线均符合三室模型, 半衰期分别为51 139h 和35 583h , 洛铂在血浆中的清除速率大于顺铂[0 532L /(h kg ) 对0 192L /(h kg) ];洛铂和顺铂在肿瘤组织的浓度均在给药后迅速达到最大[(2 79 0 35) g /g 对(4 78 1 11) g /g],然后迅速下降, 在4h 后分别降至0 99 0 21 g /g和3 39 0 55 g /g , 在96h 肿瘤中仍有药物存在, 浓度分别为0 23 0 05 g /g 和1 41 0 71 g /g。肿瘤药物浓度与血浆药物浓度呈对数相关, R sq 分别为0 948和0 837。结论洛铂和顺铂在小鼠体内静脉给药后半衰期长, 肿瘤内药物浓度在给药后很快达到最大, 在4h 降至平台期, 96h 仍有药物存在, 顺铂在肿瘤内的浓度高于洛铂; 洛铂在小鼠体内的清除速率快于顺铂; 可以通过检测血浆中的洛铂和顺铂浓度来估算肿瘤内的药物浓度。

关键词洛铂; 顺铂; 药代动力学; 组织药物浓度; 放疗增敏; 放化疗; 小鼠中图分类号 R 730. 53; R 73 36 文献标识码 A 文章编号 1005 8664(2011) 03 0212 06The concentrati on chan ges of lobap lati n and cisp lati n injected i n travenously i n m ice bear i ng lew is lung carci no m a

SU N M ing x i a, GAO X i an shu, Z H AO Yu liang, et al

(D epart m ent o fR ad i ation Onco l ogy , D epart m ent o f Onco l ogy Chemopherapy , Pek i ng U niversity F irstH ospi ta, l Be iji ng 100034, Ch i na)

Abstract

O bjective To prov i de experi m ental data for rad i osensitizati on by deter m i n i ng t he con

centrati on change o f l obaplati n and cisplati n i n plas m a , tu mo r and k i dney of m ice bear i ng L ew is L ung Carci no m a . M ethod s A fter ad m i n i ster i ng a 10m g /kgsi ng le i ntrav enous bo l us i n jecti on o f e ithe r l obap l a ti n or cisplati n , b l ood and tissues(t umo r and k i dney) o fm ice w ere co ll ected at t he i ndicated ti m e pionts(0 5, 2, 4, 24, 48, 72, and 96h). T he plati nu m levels w ere deter m i ned by i nducti ve l y coup l ed p l as m a m ass spectro m e try . R esults T he plas m a concentrati on ti m e curves of both l obap l atin and cisp l atin w ere fitted to a three compart ment model w i th the ha lf life o f 51 139h and 35 583h , respectively . Lobap l a ti n was c l eared fro m the circu lati on mo re qu i ckly t han c isplati n[0 532L /(h kg) vs 0 192L /(h kg ) ].T he concentrati ons of both l obaplati n and c isplati n i n tu mo rs rap i d l y reached t he m ax i m u m (2 79 0 35 g /gvs 4 78 1 11 g /g), then dec lined rap i d l y to 0 99 0 21 g /gand 3 39 0 55 g /ga t 4h , respectively . A t 96h , t he concentrations of bo th drugs i n t u m ors w ere 0 23 0 05 g /gand 1 41 0 71 g /g,

respecti ve ly . The

drug concentrati ons i n t umo rs were l ogar it hm ica ll y co rre l a ted w ith the concentrations i n p l as m a . Conc l usion T he ha lf lifes of lobaplati n and c i sp l a tin in m i ce w ere long . The concentrati ons i n tu mo rs rapidl y reached

收稿日期:2011 01 20

作者简介:孙明霞, 女, 主治医师, 从事肿瘤内科专业。通信作者:高献书, Em ai:l xs gao777@hot m ai. l co m

(1. 北京大学第一医院肿瘤化疗科, 北京 100034; 2. 北京大学第一医院放射治疗科,

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the m ax i m u m and decli ned to a plateau a t 4h . The drugs coul d be detec ted i n t u m or at 96h . T he concentra ti on of c isplati n i n tu m or w as h i gher t han lobaplati n . L obaplati n w as c l eared from the c irculati on m ore qu ick ly than c isplati n .

K ey word s L obaplati n ; C isplati n ; Phar m acok i netics ; T issue concentra tion ; R ad i osensitiza ti on ; Che m orad i o t herapy ; M i ce

顺铂作为一种有效的抗肿瘤药物, 已广泛地应用于多种肿瘤的治疗。在许多研究中, 顺铂诱导的放射增敏作用被证实, 以食管癌同步放化疗为例, 多项临床试验采用了以顺铂为基础的化疗方案, 对放疗进行化疗增敏

[1 4]

科学仪器有限公司, 型号SL2001N 。

3 动物:小鼠Le w is 肺癌瘤株(LLT):购自北京

协和细胞资源中心, 资源编号3111C0001CCC000325。C57BL /6近交系小鼠, 雄性, 鼠龄约4~6周, 通过北京大学第一医院实验动物中心购买及饲养, 饲养条件为无特异性病原体(SPF) 三级。

4 建立C57BL 小鼠Le w is 肺癌模型:将小鼠Le w is 肺癌瘤株(LLT ) 在无菌条件下制备成单细胞

悬液, 用生理盐水将细胞悬液调整至5 10/m, l 在C57BL /6近交系小鼠右后肢皮下接种瘤细胞悬液, 0 2m l/只。

5 小鼠体内给药及获取标本:在肿瘤直径长到1 0c m 左右时, 将70只C57BL /6近交系小鼠随机分为14组, 每组5只。在给药前, 小鼠禁食16h, 可自由饮水。小鼠称重, 按10m g 药物/kg体重经尾静脉给小鼠注射药物(洛铂或顺铂), 在给药后0 5、2、4、24、48、72、96h 分别将小鼠处死获取血液和组织标本(肿瘤和肾脏) 。血液收集于肝素抗凝管, 在4 离心4000rcf 20m in , 获取血浆。标本冷冻于-20 冰箱保存。6 组织铂含量检测:血浆吸取200 , l 组织样本称重, 经过湿法消解后通过电感耦合等离子体质谱法(I C P M S i n ducti v ely coupled plas m a m ass spec tr o m etry) 测定铂含量, 结果分别以 ng 铂/ml 血浆、 g 铂/g组织表示。通过以下公式将铂含量换算为药物含量, 结果表示为 ng 药物/ml 血浆、 g 药物/g组织 :

顺铂含量=检测的铂含量 300 05/195 08

洛铂含量=检测的铂含量 397 34/195 08I CP M S 检测小鼠血浆、肿瘤、肾脏组织铂含量的加标回收率分别为99 70%、97 3%和95 5%。7 统计分析:应用SPSS12 1软件对数据进行处理, 药物浓度以 x s 表示, 统计方法采用方差分析, P <0 05为差异有统计学意义。应用das2="">

结果

。顺铂的用法用量各有不同, 有

的每日一次, 有的每周一次, 也有每三周一次的用法。这主要是基于临床经验而来, 尚未见从药代动力学角度分析顺铂给药时间、肿瘤组织药物浓度对放化疗疗效的影响。顺铂有较严重的肾脏、神经及胃肠道毒性, 在随后发展的铂类药物中, 洛铂具有与顺铂类似的作用机制, 对多种肿瘤具有强于顺铂的抗癌活性作用

[6]

[5 7]

, 对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒

。而且, 洛铂的肾毒性明显低于顺铂, 因此

洛铂在给药后不需要水化, 减少了输液时间, 提高患者依从性, 为化疗后尽快安排放疗也创造了便利条件。目前, 洛铂与顺铂在组织分布、药物浓度随时间变化等方面的比较未见研究。

我们对洛铂和顺铂经静脉注射后在小鼠血浆、肾脏和肿瘤内的分布情况及其与时间的关系进行研究, 为进一步探讨这两种药物参与同步放化疗时的给药方式方法提供实验室基础数据。

材料与方法

1 药品和试剂:洛铂注射液由海南长安国际制药有限公司惠赠, 批号A201003121, 使用时用5%葡萄糖注射液配制成浓度为1mg /ml 的溶液。顺铂注射液:齐鲁制药有限公司产品, 批号0020031DB , 使用时用0 9%氯化钠注射液配制成浓度为1m g /ml 的溶液。细胞冻存液:南京凯基生物科技发展有限公司产品, 货号KGY0063。

2 仪器设备:质谱仪:美国PE 公司DRC 型。离心机:北京医用离心机厂, 型号LD4 2。低温离心机:Eppendorf Centrifuge 5417R 。洁净工作台:苏州安泰空气技术有限公司, 规格型号S W C J I FD 。光学显微镜:O ly m pus Optical CO. LTD , 型号CH S No . 100278。不锈钢手提式压力蒸汽灭菌器:合肥华泰医疗设备有限公司YX 280A 型。天平:(1) 德国, ; (

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射药物10m g /kg后, 洛铂和顺铂均迅速达到最高血药浓度, 分别为(5827 71 1431 54) ng /ml 和(4181 44 25 96) ng /m, l 洛铂高于顺铂(P 值<0 05);="" 此后,="" 药物浓度均随时间迅速下降,="">

的下降速度明显快于顺铂组。应用药代动力学软件DAS2 0对洛铂和顺铂的药时曲线进行拟合, 二者均符合三室模型, 洛铂的清除速率大于顺铂, 部分药代动力学参数见表1和图1。

表1 小鼠静脉注射洛铂和顺铂后药物的药代动力学参数

药代动力学参数t 1/2t 1/2 (h) t 1/2 (h ) V1(L /kg)CL (L /h kg) AUC (0 t) ( g /L h)

顺铂0 1753 91635 5830 4720 19245307 855

洛铂0 391 6451 1390 7410 53214374 137

在肾脏中的浓度逐渐下降, 但其下降的速度和程度明显低于洛铂。将同一种药物在小鼠肾脏和肿瘤组织中的浓度进行比较发现, 在静脉注射后的每一个时间点, 洛铂和顺铂在肾脏中的浓度均明显高于在

肿瘤中的浓度, P 值均<0 05,="">

具有组织分布的差异。

2 药物在小鼠肿瘤和肾脏组织的含量:在肿瘤

组织中, 洛铂在静脉注射药物0 5h 后达到最大浓度(2 79 0 35) g /g, 此后, 药物浓度随时间下降, 在4h 降至(0 99 0 21) g /g, 在48h 以后, 药物浓度变化不明显, 相互间比较的P 值均>0 05; 顺铂也在静脉注射药物0 5h 后达到最大浓度(4 78 1 11) g /g, 明显高于洛铂, 二者具有统计学差异(P =0 005), 此后, 顺铂浓度随时间下降, 但在实验观察的每一个时间点, 其浓度均高于洛铂, P 值均<0 05。在肾脏组织,="" 洛铂在静脉注射药物0="" 5h="" 后达到最大浓度(16="" 90="" 8="" 04)="" g="" ,="" 此后,="" 药物浓度快速下降,="" 在4h="" 降至(4="" 63="" 0="" 80)="" g="" ,="" 随后缓慢下降,="" 在24、48、72、96h="" 的药物浓度相互间不存在统计学差异,="" p="" 值均="">0 05; 顺铂也在静脉注射药物0 5h 后达到最大浓度(14 50 2 98) g /g, 较洛铂稍低, 但二者无统计学差异(P =0 548), 此后, 顺铂

时间点

顺铂( g /g)

0 5h 2h 4h 24h 48h 72h 96h

4 78 1 113 69 0 493 39 0 552 79 0 342 81 0 861 28 0 391 41 0 71

肿瘤洛铂( g /g)2 79 0 351 67 0 130 99 0 210 61 0 050 36 0 080 30 0 030 23 0 05

P 值0 0050 0000 0000 0000 0000 0010 006

顺铂( g /g)14 50 2 9811 39 2 739 33 1 177 79 0 858 30 3 784 70 1 355 50 2 45

图1 小鼠静脉注射洛铂和顺铂的血浆

药物时间拟合曲线图

表2 小鼠静脉注射洛铂和顺铂后药物在肿瘤和肾脏中的浓度

肾脏洛铂( g /g)16 90 8 047 09 2 674 63 0 803 10 0 632 58 0 391 63 0 371 75 0 34

P 值0 5480 0360 00020 00040 0100 0010 009

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3 肿瘤药物浓度和血浆药物浓度的回归分析:应用SPSS12 1软件对C57BL /6小鼠静脉注射洛铂和顺铂后的肿瘤药物浓度及血浆药物浓度进行回归分析, 发现二者呈对数相关。拟合参数见表3和图4, 5

。

图2

小鼠静脉注射洛铂和顺铂后肾脏中的药物浓度

图5 小鼠静脉注射顺铂后肿瘤和血浆中的药物

浓度关系拟合曲线

表3 小鼠静脉注射洛铂和顺铂后肿瘤和血浆

药物浓度的回归分析参数

药物洛铂顺铂

M t h LOG LOG

Rsq 0 9480 837

P 值0 0000 000

b0-0 9594-3 0009

b10 41660 9321

讨论

顺铂作为第一代铂类抗癌药物, 不仅具有良好的细胞毒作用, 其放疗增敏作用也早已被证实。含顺铂的同步放化疗已被推荐为鼻咽癌、宫颈癌、食管

癌、头颈部鳞癌以及局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案之一。

在实际应用中, 顺铂与放疗的结合方式有多种多样, 不同肿瘤之间存在差异, 即使对同一肿瘤的治疗, 顺铂也有多种给药方式。例如美国NCCN 指南虽然将以顺铂为基础的同步放化疗列为宫颈癌的标准治疗方案, 但对顺铂的用法并没有进行统一, 在被其作为证据的临床试验中, 既有每3周给药1次也有每周给药1次

[9]

[8]

图3

小鼠静脉注射洛铂和顺铂后肿瘤中的药物浓度

。到底哪种给药方式更好, 目

前并没有明确的结论。虽然有人做过不同给药方式的比较, 但病例数较少, 也缺乏理论依据。为此, 我们设计了本试验, 希望能从药代动力学角度对此作出解释。

图4 小鼠静脉注射洛铂后肿瘤和血浆中的药物

本研究结果显示, 给小鼠静脉注射顺铂后, 肿瘤内的顺铂浓度很快达到最大, 然后迅速下降, 在4h , h ,

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在体内的半衰期较长, 代谢慢, 提示每周给药1次与放疗结合, 在给药后5d 内肿瘤内仍有药物能发挥放疗增敏作用, 这与临床研究相吻合

[11]

[10]

GG 平均恢复水平较顺铂低, 洛铂的Pt GG /Pt AG 高于顺铂。洛铂是否与顺铂在Pt DNA 产物的构成及细胞对其损害的修复速度上存在不同, 值得深入研究。本研究中洛铂在小鼠体内的清除较顺铂快, 在

肾脏中的浓度较顺铂低, 可降低药物的肾脏损害, 这与临床观察到的结果相吻合。在采用不同给药方式的两项洛铂期临床试验中

[18, 19]

。顺铂的作

用具有浓度依赖性, 本研究发现药物的高浓度仅

存在于用药后4h 内, 每天给药1次以维持肿瘤内的药物高浓度有可能会进一步提高同步放化疗的疗效。M arcu 等的实验模型显示, 在头颈部鳞癌顺铂每天给药同步放疗较单纯放疗提高肿瘤控制率35%, 而顺铂每周给药只提高了6%。Schaake 等

[13]

[12]

, 均未见到肾毒

性, 恶心、呕吐仅为轻度, 这与顺铂明显不同, 由此明显减少了输液量, 提高了患者的耐受性。

在人体, 静脉注射药物后很难获取肿瘤组织标本用于药物浓度的检测, 但检测血浆药物浓度则简便易行, 如果能通过检测血浆药物浓度估算出肿瘤药物浓度, 将更方便地指导顺铂和放疗的结合。本研究发现, 小鼠静脉注射顺铂和洛铂后, 药物在肿瘤内的浓度与血浆浓度呈良好的对数相关, 这提示可以通过检测小鼠血浆中的顺铂和洛铂浓度来估算肿瘤内的药物浓度。翁琳等研究了顺铂在人体内的药代动力学, 发现顺铂在静脉滴注1h 后, 血药浓度迅速下降, 60~90m in 后下降变缓, 顺铂在人体内清除缓慢, 至96h 仍可测得, 消除相半衰期为41 1782h 。该结果与本研究中顺铂在小鼠体内的药代动力学结果相似, 可以假设在人体内有可能通过检测血浆顺铂浓度估计肿瘤内的铂类药物的相对浓度。

本组结果提示, 从洛铂和顺铂静脉给药后血浆、肿瘤中的含量变化来看, 每周1次给药用于放疗增敏符合药物代谢的规律, 每天给药有可能会进一步提高同步放化疗的疗效, 在给药后不同时间进行放疗可能会有不同的治疗效果, 需要进一步体内研究来探讨适宜的放化疗结合模式。

参

考

文

献

[20]

在非小细胞肺癌患者中随机比较了单纯放疗、顺铂每周给药同步放疗以及顺铂每天给药同步放疗三种方式的疗效, 顺铂每天给药组的有效率和生存率均较每周给药组有所增加, 两组有效率(CR +PR ) 分别为84 8%(67/79)和74 7%(59/79),1, 2, 3年的生存率分别为54%对44%、26%对19%、16%对13%。廖小方等

[14]

在局部晚期非小细胞肺癌患者

中对顺铂每日给药同步放疗和每3周给药同步放疗进行了比较, 发现每日给药组的有效率高于每3周给药组, 有效率(CR +PR ) 分别为91%和68%(P =0 016), 在生存率方面, 两组之间虽然无统计学差异, 但每日给药组具有改善的趋势(1年生存率分别为79%和71%, 3年生存率分别为38%和32%) 。这些研究表明顺铂每日给药较其他方式更具有优势, 与本实验的结果吻合。

顺铂给药与放疗的时间关系似乎对疗效也产生

[11]

影响。Gorodetsky 等在体外研究了顺铂和放疗联合对小鼠乳腺癌(E MT 6) 细胞和人卵巢癌(OV 1063) 细胞的影响, 结果提示:药物应该在放疗前或放疗后立即给予, 此时, 可观察到联合治疗的相加或超相加效应。在给药后不同时间进行放疗可能会有不同的治疗效果, 需要进一步的体内研究探讨适宜的放化疗结合模式。

洛铂(Lobaplatin) 作为第3代铂类抗癌药物, 其抗肿瘤活性与顺铂相当, 但毒副反应较顺铂明显减轻。治疗P388白血病荷瘤小鼠, 洛铂较同样毒性剂量的顺铂和卡铂产生了更长的生存期; 对顺铂耐药的P388白血病荷瘤小鼠, 顺铂和卡铂均不能抑制肿瘤增殖, 而洛铂能明显延长动物的生存

[7]

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erapy l of i o 。临床研

究发现, 洛铂对多种肿瘤的治疗也表现出较好的疗

[15, 16]效。但本研究发现, 洛铂在小鼠肿瘤组织中的浓度较顺铂低, 洛铂如何能以较低的组织浓度发挥较高的抗肿瘤作用? 这提示洛铂可能具有更高的药物活性。Saris 等研究发现, 在体外将人卵巢癌细48h [17]

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范文二：FDA批准首种静脉注射药物治疗绝经后骨质疏松症

FDA批准首种静脉注射药物治疗绝经后骨

质疏松症批准首种静脉注射药物治疗

绝经后骨质疏松症

罗氏(Roche)和葛兰素史克(GSK)制药公

司日前宣布,首种静脉注射剂型Boniva药物(Iban— dronatesodium)获得美国食品药品管理局(FDA) 批准用以治疗绝经后骨质疏松症.

Boniva注射制剂作为骨质疏松症最常用的处方药——二磷酸盐类药物可首次按季度给药治疗绝经后的骨质疏松症患者,医保人员只需每3个月给予患者注射1次Boniva治疗即可.

美国内布拉斯加州奥马哈Creighton大学骨质疏松症研究中心的Boniva注射剂临床试验主任,骨质疏松症首席专家RobertR.Recker博士报道指出, Boniva注射剂的应用是一种独特而新颖的骨质疏松症疗法,它可为更多妇女强骨治疗带来益处,特别是对那些二磷酸盐化合物口服制剂治疗困难者. 给予口服二磷酸盐化合物治疗困难者15,3O秒钟的静脉注射Boniva治疗可提供一种新的治疗选择,包括无力直坐3O,6O分钟或无力吞服药丸的患者.除此之外,由于Boniva注射制剂是由医保人员实施,因而可使临床医生更全面地了解患者使用该药物治疗的依从性.

FDA基于一项1358例绝经后骨质疏松症妇女参加的定量静脉注射治疗临床试验(DIVA)的研究结果批准该注射制剂用于临床,并于今年初开始

上市;该药每月一次的片剂型(150mg)已于去年 3月获FDA批准上市.这是在一份外科现状报告有关骨质疏松症如同吸烟和肥胖症一样给公共健康带来严重威胁的评估以后而相继获得批准的两种新剂型.据统计,美国约有4400万5O岁以上公民患有骨质疏松症或具有发病风险,该疾病可导致骨骼脆弱,骨折,并发疼痛,变形,残疾或住院治疗,甚至死亡.

美国骨质疏松症基金执行主任JudithCranford

强调指出,骨质疏松症是一种严重而广泛流行且日益威胁公众健康的疾病.Boniva注射剂等新疗法的出现将有助于患者治疗和预防该病发展. 以往研究显示,首次获得FDA批准的日用口服片剂2.5mgBoniva可明显降低绝经后骨质疏松症妇女新的脊椎骨折风险并有效增加绝经后无骨质疏松症妇女的骨矿质密度(BMD).一项由1358名绝经后骨质疏松症妇女患者参加的随机,双盲,多国, 非等级的DIVA研究结果表明,每3个月静脉注射1 次3mg或每日口服一次Boniva治疗方案均能补充钙和维生素D;而且静脉注射组患者经过1年治疗后腰椎骨的平均BMD增加水平在统计学上明显高于口服片剂组(4.5%对3.5%,P<0.001);同样,前者的臀部及其他骨骼部位(股骨颈和转子) 的BMD增加量也始终高于后者.

Boniva注射剂适宜于绝经后妇女的骨质疏松症治疗,但不适用于未调理的低血钙症或已知的易感于Boniva及其赋形剂的患者.Boniva注射剂与其它静脉注射用的二磷酸盐类药物一样均能短暂降低血清钙含量水平.那些患有低血钙症,维生素D减少

以及其他骨矿物质代谢障碍患者须在接受该药治疗前施以有效治疗.

国外医学情报000\?固

因此,患者在每剂Boniva注射治疗前都应检测血清肌酐.同时,Boniva注射剂不应用于严重肾衰患者(肌酐廓清率<30mL/min)的治疗.使用二磷酸盐类药物治疗的患者的下颌骨质疏松报道极为罕见,主要表现在接受静脉注射二磷酸盐类药物治疗牙疾的癌症患者中.

在为期一年的Boniva注射剂与日服2.5mg片剂的对照研究中,两种剂型治疗的总安全性和耐受性基本相似.最常见的药物不良反应发生率为5%或略高一些,其中包括关节痛(9.6%对8.6%),背痛(7.0%对7.5%),流行性感冒(4.7%对

8.0%),高血压(5.3%对7.1%),腹痛(5.1%对 FOREIGNMEDICALlNFORMATION?Volume27?September2006I

前沿撕知c

5.6%)和鼻咽炎(3.4%对6.0%).此外,只有少数患者通常在首次注射治疗后出现急性反应,但大多数患者则不需要特殊治疗,其症状多在24—48小时内自行消退.

相比之下,Boniva口服片剂不适宜于无力站立或直坐60分钟以上且患有低血钙症或对Boniva及其赋形剂超敏的患者治疗.与其他口服二磷酸盐类化合物一样,Boniua可引起上消化肠道功能紊乱, 如吞咽困难,食道炎和食管或胃肠道溃疡等;同样 Boniva亦不推荐用于严重肾衰患者.对于这些患者

来说,摄取足够的钙和维生素D非常重要. (于淑清译,文仪校)?

安宫黄体酮与糖尿病发病风险增加

范文三：静脉注射药物配伍禁忌

1、处方生理处水100ml+美拉处奥40mg+处生素B60.3处果,处液逐处处成色～最后处成黑色。黄

分析,美拉处和处生素奥B6的配伍未处文处道～处明处也未处明。美拉处献奥

是一处性处物～能升高生理处水的碱PH处～处生素B6又名处酸多辛～含吡酚处基～PH处处3,4～者作用处生酸中和～处色可能是处生素两碱B6的处酚基在性件下被化的处故～所以者不处在同一处液中配伍。碱条氧两瓶

2、处方,25%葡萄糖40ml+10%葡萄糖酸处+地塞米松5mg

处果,生成不溶性处处淀。沉

分析,葡萄糖酸处禁止化处、枸处酸处、可溶性酸处、酸处及硫酸处与氧碳磷

配伍～生成不溶性的处处淀;葡萄糖酸处处物处明处,～危及生命。所以沉

两静脉者处分处注射。

3、处方,甘露醇250ml+地塞米松5mg。

处果,可能出处甘露醇析出处晶处象。

分析,甘露醇处一处处水处～地塞米松有抗炎作用～者配伍有利于消除水处。因脱两

20%甘露醇处处处和溶液～处合处用其他处物处～可能因新的溶处和溶媒加入而改处甘会

露醇的溶解度而析出甘露醇处晶。故者处分处使用～而不处加在同一容器使用两内

4、处方,25%葡萄糖40ml+西地处0.4mg+处塞米20mg。注射静脉处果,生成处酸淀喃苯胺沉

分析,处塞米处一弱酸强处～碱PH处8.5-10～禁止酸性液伍用～在酸性处境下与

;25%葡萄糖PH3.5-5,生成处酸淀～危及生命。可喃苯胺沉25%葡萄糖+西地处、

NS+处塞米～分处注射。处塞米处明处中到,处塞米用生理处水稀处～而不用葡静脉写

萄糖稀处。处处处敏禁用。磺胺

5、处方,葡萄糖250ml+处生素K1注射液40mg+处生素C3.0g处果,二者处生化处原反处～使处生素氧K1处效降低。

分析,处生素C具有处强的处原性～处处处物处生素与K1混合后～可处生化处原反处～氧而使处生素K1处效降低。处生素K1注射液和处生素C注射液放置一段处处后～处生

素K1被完全破。坏

6、处方,西米替丁处合用基糖处抗生素～氨苷

西米替丁处合用克林素。霉

处果,呼吸抑制。

分析,西米替丁、基糖处抗生素、克林素均能神处肌肉接处处突前膜上氨苷霉与触

的处处合部位处合～而阻乙处的处放～处生神处肌肉接处阻作用。处合处用处处肌断胆碱断

肉神处阻作用加强～有可能引起呼吸抑制～危及生命～故合用处一定注意。一断

旦处生呼吸抑制情～处立注射处化处以处抗。况即

另与痹外～处处处麻醉处合用～易引起呼吸肌麻～处床处用也处注意。处于西米替丁的处物不良反处及有处配伍禁忌～处处处物处明处。

7、处方:3,2,1注射液500ml+乙注射液酚磺胺0.25sigivgtt处果,分处后溶液处色处处。几

分析,乙能增强血小板功能及血小板粘附性～处短凝血处处～能少毛处酚磺胺并减

血管通透性防止血液渗透作用。与3,2,1溶液里含酸处处碳34ml～溶液呈性碱～与酚磺胺酚磺胺酚与碱氧乙合用～由于乙含处基～性处物配伍易化处色～处色点PH处6.7～故处合用易至乙处色降效。两酚磺胺

8、处方,5%葡萄糖注射液+三酸腺磷苷20mg+处处A注射液100u+处生素B6100mg

处果,混合后处生淀。沉

分析,常用的ATP-2Na～在PH8,11处处定～遇酸性处处生淀～处生素沉B6处水溶性处酸多辛～吡PH3,4～可使ATP-2Na处生淀。故避免同一容器中滴。沉静

9、处方:0.9%处化处注射液100ml+处沙星注射液氟0.2sigivgtt处果,分处后溶液形成白色混处淀。几沉

分析,处沙星注射液处明处中的【注意事处】中明处定,“忌处化处注射液或葡氟确与

萄糖处化处注射液合用。

氟与处沙星注射液0.9,处化处注射液配伍可生成白色淀～淀物处沙星。处沉沉氟氟

沙星注射液是利用处沙星处中有酸性基处～又有性基处～能基酸生成氟构既碱与氨

可溶性处而制成的～在处解处溶液中因同子效处而使溶解度小～致使形成的微离减

粒在短处处凝聚而生成淀。外～处沙星处处处处处～含处处骨架基本处～而内沉另氟氟啉构

且含有3原子～处处处子处合处生整合反处～生成大分子整合物处淀～个氟构与离会沉

影处物含量～治处作用弱。响减

处床使用处～处沙星注射液切忌含有处化处的注射液配伍。忌处化处注射液或氟与即与

葡萄糖处化处注射液合用。本品也不宜其他处物混合使用。配制处液处处稀处于与5,葡萄糖250,500ml注射液中,避光处慢静脉滴注～一次0.2,0.4g～每天1次。本品滴注静脉速度不宜处快～每0.2g滴注处处至少处45,60min

氟离响温响氟与处沙星除受处子影外～度、光处也有一定影。处沙星5%GS注射液配伍～日光照射20分处以后～原无色澄清体氟液处处淡紫色～故处沙星注射液处避光保存。

范文四：静脉注射药物配伍禁忌

静脉注射药物配伍禁忌

1青霉素-氧氟沙星混浊

2青霉素-氨茶碱青霉素失活、降效

3青霉素-碳酸氢纳青霉素失活、降效

4青霉素-葡萄糖分解快

5青霉素-阿拉明起化学反应

6青霉素-新福林起化学反应

7青霉素-庆大霉素庆大失活、降效

8青霉素-阿米卡星阿米卡星失活、降效

9青霉素-大环内酯类有配伍禁忌

10青霉素-维生素C 青霉素分解快降效

11青霉素-氢化可的松青霉素降效

12青霉素-黄岑注射液沉淀

13青霉素-黄连注射液沉淀

14氨苄西林-舒巴坦-10%GS或5%GNS 降效，室温1h 失效 15氨苄西林-舒巴坦-5%碳酸氢钠降效，且外观有乳光 16阿洛西林-维生素B6 沉淀

17阿洛西林-氨甲苯酸沉淀

18阿洛西林-维生素C pH变化大于0.2，宜少配伍

19阿洛西林-阿米卡星 pH 变化大于0.2，宜少配伍

20阿洛西林-小诺霉素 pH 变化大于0.2，宜少配伍

21阿洛西林-庆大霉素 pH 变化大于0.2，宜少配伍

22阿洛西林-头孢唑啉 pH 变化大于0.2，宜少配伍

23阿洛西林-地塞米松 pH 变化大于0.2，宜少配伍

24阿洛西林-肌苷 pH 变化大于0.2，宜少配伍

25阿洛西林-诺佳沉淀

26氨苄西林钠-0.5%甲硝唑变色、沉淀

27氨苄西林钠-氨茶碱沉淀分解失效

28氨苄西林钠-庆大霉素有配伍禁忌

29氨氯西林钠-5%或10%GS液降效

30氨氯西林钠-氨茶碱沉淀分解失效

31羧苄西林钠-0.5%甲硝唑降效

32羧苄西林钠-小诺米星降效

33美洛西林钠-环丙沙星混浊

34美洛西林钠-甘利欣混浊

35阿莫西林钠-5%或10%GS 变色、降效(与温度、时间成正比) 36阿莫西林钠-5%GNS 同上

37阿莫西林钠-氨茶碱沉淀分解失效

38头孢噻肟钠-碳酸氢钠红色配伍禁忌、相互增加毒性

39头孢噻肟钠-甲硝唑 4h 后瓶底有少量气泡且溶液颜色变深 40头孢噻肟钠-氟康唑延迟混浊、变色

41头孢噻肟钠-5%GS 白色混浊

42头孢曲松钠-复方氯化钠乳白色混浊

43头孢曲松钠-氨茶碱 PH 变化、降效

44头孢曲松钠-氟康唑沉淀

45头孢曲松钠-万古霉素沉淀

46头孢曲松钠-莪术油葡萄糖液体变为棕色

47头孢曲松钠-氨基糖甙类混浊

48头孢曲松钠-速尿混浊

49头孢曲松钠-葡萄糖酸钙混浊

50头孢他定-维生素C 维生素C 含量下降

51头孢他定-氟康唑沉淀

52头孢他定-5%碳酸氢钠降效

53头孢拉啶-止血敏混浊

54头孢拉啶-莪术油葡萄糖液体变为棕色

55头孢拉啶-氨茶碱分解失效

56头孢唑林钠-舒巴坦钠-培氟沙星白色混浊

57头孢匹胺纳-培氟沙星白色混浊、沉淀

58头孢呋辛钠-氨基糖甙类有理化配伍禁忌

59头孢哌酮钠-5%碳酸氢钠 4h 后变色沉淀

60头孢哌酮钠-0.5%甲硝唑4 h后变色沉淀

61头孢哌酮钠-奋乃静变色、沉淀

62头孢哌酮钠-哌替啶变色、沉淀

63头孢哌酮钠-环丙沙星乳白色混浊

64头孢哌酮钠-西米替丁混浊

65头孢哌酮钠-拉贝洛尔变色、沉淀

66头孢派酮钠-氨基糖甙类沉淀或降效

67头孢哌酮钠-止血敏混浊

68头孢哌酮钠-氟哌酸乳白色混浊

69头孢哌酮钠-葡萄糖酸钙混浊

70头孢哌酮钠-氧氟沙星白色混浊

71头孢哌酮钠-莪术油葡萄糖液体变为棕色

72头孢哌酮钠-培氟沙星白色混浊、沉淀

73头孢哌酮钠-舒巴坦钠-阿米卡星沉淀或降效

74头孢哌酮钠-舒巴坦钠沐舒坦白色混浊

75阿米卡星-全静脉营养液 1h 即出现脂肪乳的破乳现象 76阿米卡星-铂化合物肾毒性增加

77阿米卡星-林可霉素增加药物毒性反应

78阿米卡星-两性霉素 B 肾毒性增加

79阿米卡星-多粘菌素肾毒性增加

80阿米卡星-速尿耳毒性增加

81阿米卡星-清开灵混浊

82小诺米星-右旋糖酐毒性增强

83小诺米星-强利尿剂耳毒性增加

84奈替米星-维生素C 降效

85奈替米星-速尿肾毒性增加

86环丙沙星-青霉素G 钠 1h 内形成大块沉淀

87环丙沙星-氨茶碱沉淀

88环丙沙星-林可霉素沉淀

89环丙沙星-肝素不相容

90环丙沙星-氨苄西林钠乳白色絮状沉淀

91环丙沙星-复方丹参立即产生黄色沉淀

92环丙沙星-红霉素沉淀

93环丙沙星-速尿混浊

94环丙沙星-磷霉素乳白色混浊沉淀

95环丙沙星-碳酸氢钠白色混浊

96环丙沙星-阿米卡星变色、沉淀

97诺氟沙星-氨苄西林沉淀

98诺氟沙星-苯唑西林沉淀

99培氟沙星-青霉素G 钠 1h 内沉淀，降效

100培氟沙星-复方丹参混浊

101氟罗沙星-氨茶碱严重不良反应(何种反应资料未注明) 102氧氟沙星-复方丹参混浊、聚结成块状物

103氧氟沙星-速尿混浊

104左氧氟沙星-维生素C pH升高，维生素C 微细结构光谱改变 105左氧氟沙星-三磷酸腺苷显著变化，不能配伍

106左氧氟沙星-复方丹参乳白色混浊

107左氧氟沙星-速尿混浊

108小诺霉素-右旋糖苷毒性增加

109小诺霉素-强利尿剂耳毒性增多

110小诺霉素-清开灵混浊

111磷霉素-止血敏变色、降效、PH 值改变

112磷霉素-复方丹参混浊

113磷霉素-葡萄糖酸钙沉淀

114红霉素-维生素C 降效

115红霉素-生理盐水析出结晶、沉淀

116红霉素-林可霉素拮抗作用、交叉耐药性

117表阿霉素-糖盐水或复方氯化钠不溶物呈红色漂浮状 118表阿霉素-5%或10%GS液降效

119表阿霉素-17-氨基酸降效

120表阿霉素-甲硝唑降效

121阿昔洛韦-5%或10%GS液变色

122阿昔洛韦-5%GNS液变色

123阿昔洛韦-门氡氨酸钾镁白色絮状沉淀

124阿昔洛韦-低分子右旋糖酐变色

125氟康唑-两性霉素B 延迟混浊，沉淀

126氟康唑-氨苄西林钠延迟混浊，沉淀

127氟康唑-葡萄糖酸钙延迟混浊，沉淀

128氟康唑-头孢呋新钠沉淀

129氟康唑-琥珀氯霉素气体生成

130氟康唑-克林霉素沉淀

131氟康唑-红霉素沉淀

132氟康唑-氧哌嗪西林钠呈胶状

133氟康唑-速尿延迟沉淀

134氟康唑-安定沉淀

135双黄连粉针-阿米卡星沉淀

136双黄连粉针-氨苄西林颜色加深

137双黄连粉针-妥布霉素混浊

138双黄连粉针-白霉素混浊

139双黄连粉针-阿奇霉素混浊

140双黄连粉针-西乐欣混浊

141炎琥宁-白霉素白色凝固

142炎琥宁-维生素B6 胶冻状

143炎琥宁-氟罗沙星白色混浊

144穿琥宁-白霉素乳白色混浊

145穿琥宁-维生素B6 乳白色混浊

146穿琥宁-阿米卡星沉淀

147穿琥宁-氧氟沙星沉淀

148穿琥宁-西索米星沉淀

149穿琥宁-妥布霉素沉淀

150穿琥宁-庆大霉素混浊

151穿琥宁-环丙沙星沉淀

152穿琥宁-培氟沙星沉淀

153穿琥宁-沐舒坦白色混浊

154穿琥宁-葡萄糖酸钙混浊

155复方丹参-氯化钾混浊

156复方丹参-甲氰咪胍混浊

157复方丹参-阿奇霉素混浊

158复方丹参-维生素B6 混浊

159复方丹参-抗癌药物促进恶性肿瘤的转移 160复方丹参-细胞色素C 颜色变深、混浊、降效 161复方丹参-培氟沙星混浊

162欧贝-甘利欣混浊

163欧贝-头孢拉啶混浊

164欧贝-速尿混浊

165欧贝-复方丹参混浊

166欧贝-5-氟尿嘧啶混浊

167欧贝-肌苷混浊

168速尿-洛美沙星混浊

169速尿-米力农沉淀

170速尿-甲硝唑沉淀

171肌苷-沐舒坦混浊

1725%碳酸氢纳-培氟沙星白色混浊

1735%碳酸氢钠-西咪替丁混浊

174地塞米松-非那根白色混浊

175地塞米松-心律平混浊

176维生素K1-维生素C 维生素K1失效 177维生素K1-格利福斯鹅绒黄色混浊 178洛赛克-复合氨基酸混浊

179FDP 碱性溶液或钙盐可能有理化配伍禁忌 180尿激酶+碱性药物沉淀

181吗啡-氯丙嗪呼吸抑制

182胃复安-阿托品拮抗

183林可霉素-磺胺嘧啶钠-沉淀

184肾上腺素-洋地黄类易中毒

185葡萄糖酸钙-洋地黄类毒性增加 186氨茶碱-酸性药物有沉淀析出

187庆大霉素-肝素钠沉淀

188布比卡因-碱性药物沉淀

189泰能-含乳酸钠的溶液不相容

190黄芪-维生素B6 混浊

范文五：吉西他滨及顺铂经动脉、静脉注射后血浆、组织药物浓度的变化

吉西他滨及顺铂经动脉、静脉注射后血浆、组织药物浓度的变化

[摘要] 目的分析不同化疗药物通过动脉及静脉途径注射后血浆及组织内药物浓度

的变化情况。方法 40只带瘤裸大鼠，随机分为8组，其中4组为动脉组，另4组为静脉组，

带瘤裸大鼠分别经动脉及静脉注射吉西他滨及顺铂。于注射后5、10、20、40、80、120、360、

720 min采血液标本，注射后10、40、120、720 min取组织标本，以高效液相色谱法测定血

浆及肿瘤组织中吉西他滨浓度，ICP-MS法测定血浆及肿瘤组织中的铂含量，计算药代动力学

参数。结果经动脉及静脉注射两种药物后，血浆及肿瘤组织中的药物浓度出现规律性变化，

其变化过程均可用两室模型来描述。动脉注射两组药物的药代动力学参数与静脉注射的药代

动力学参数不同，动脉组注射药物后，血浆药物峰浓度[吉西他滨:(20.84?10.11)μg/mL，

顺铂:(15.13?7.12)μg/mL]均低于静脉组[吉西他滨:(28.96?7.02)μg/mL，顺铂:

(21.64?9.72)μg/mL]，靶组织内药物峰浓度[吉西他滨:(20.18?9.43)μg/mL，顺铂:

(6.98?0.31)μg/mL]均高于静脉组[吉西他滨:(18.19?10.30)μg/mL，顺铂:(3.04?0.11)

μg/mL]，靶组织内药物曲线下面积[吉西他滨:(2641?411)μg/(min?mL)，顺铂:(6025?870)

μg/(min?mL)]均明显高于静脉组[吉西他滨:(1663?568)μg/(min?mL)，顺铂:(1780?883)

μg/(min?mL)]，差异均有统计学意义(P < 0.05或p="">< 0.01)。="" 结论="">

滨和顺铂较静脉注射有不同程度的优势，这种优势与药物的药理特性有关。

[关键词] 吉西他滨;顺铂;药代动力学;动脉注射

[中图分类号] R730.53 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2014)11(b)-0008-06

[Abstract] Objective To study the drug concentration change of chemotherapeutic agents in plasma and tissue after arterial and intravenous injection. Methods Gemcitabine and Cisplatin were injected into the 40 mature nude rats with xenografted tumor. The rats were divided into vein injection group and artery injection group randomly. The rats were given Gemcitabine and Cisplatin respectively. Blood samples were collected at 5， 10， 20， 40， 80， 120， 360， 720 min after injection and

the tumor tissue specimens were collected at 10， 40， 120， 720 min after injection.

Gemcitabine concentration in plasma and tumor tissues were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) method， while Cisplatin was determined

by inductively coupled plasma-mass spectrometry (ICP-MS)method. The data were

analyzed by the pharmacokinetic program. Results Regular concentration change of the three drugs in plasma and tissues were observed after the intravenous and arterial injection， which met the two-compartment model. The pharmacokinetic parameters of the two drugs after intravenous and arterial injection were different. The peak concentration in plasma of artery injection group [Gemcitabine: (20.84?10.11)

μg/mL; Cisplatin: (15.13?7.12) μg/mL] were lower than those of the vein injection group [(Gemcitabine: (28.96?7.02) μg/mL; Cisplatin: (21.64?9.72) μg/mL]，

the peak concentration in tissues of the arterial injections group [Gemcitabine:

(20.18?9.43) μg/mL; Cisplatin: (6.98?0.31) μg/mL] were higher than those

of the intravenous injection group [Gemictabine: (18.19?10.30) μg/mL; Cisplation:

(3.04?0.11) μg/mL]， and area under curve (AUC) value [(Gemcitabine: (2641?411)

μg/(min?mL); Cisplatin:(6025?870) μg/(min?mL)]， in tissues of the arterial

injections group were higher than those of the intravenous injection group

[Gemcitabine:(1663?568) μg/(min?mL); Cisplatin: (1780?883) μg/(min?mL)]. Conclusion Intraarterial chemotherapy has advantages to intravenous

chemotherapy in gemcitabine and cisplatin. These advantages depend on the drug

pharmacological properties. [Key words] Gemcitabine; Cisplatin; Pharmacokinetics; Intraarterial injection

肺癌在我国居恶性肿瘤死亡的第1位，其发病率仍逐年上升[1]。肺癌分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。非小细胞肺癌占肺癌总数的85%，其中肺腺癌占30%,40%[2]。大多数肺癌患者临床诊断时往往已属晚期，丧失了手术治疗时机。因此，在肺癌的治疗方案选择中，化疗药物仍然发挥着举足轻重的作用[3]。吉西他滨联合顺铂治疗肺癌的确切疗效在一些中外研究中已得到验证[4-5]，但是两种药物不同给药途径治疗肺癌的疗效比较研究却鲜有报道。本研究通过动物实验研究吉西他滨及顺铂动脉化疗与静脉化疗的药代动力学表现，比较两种给药途径的药代动力学特点，以了解动脉化疗是否有其优势。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 细胞株

人肺癌细胞珠(A549)购自上海市肿瘤研究所。

1.1.2 实验动物

裸大鼠40只，8,10周龄，体重(180?15)g，SPF级，雌雄各半，实验动物购自上海市公共卫生临床中心实验动物部。饲养条件:各组鼠均同等自由饮水、摄食，温度22,25?，相对湿度40%,50%。

1.1.3 药物

吉西他滨(商品名:泽菲，江苏豪森药业股份有限公司，批号:130611)及顺铂(德州德药制药有限公司;批号:WA2A1211085)。

1.2 仪器

Millipore超纯水机(美国Millipore公司)、Sigma 3K15高速低温离心机(德国Sigma公司)、 2695型高效液相色谱仪、2487型紫外检测器、Millennium 3.2色谱处理软件(美国waters公司)、BP211D电子分析天平(德国Sartorius公司)、XW-80 A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)、惠普1100 HPLC系统。不锈钢手提式压力蒸汽灭菌器(合肥华泰医疗设备有限公司，YX-280A型)、质谱仪(美国PE公司，DRC ?型)、离心机(北京医用离心机厂，型号LD4-2)、洁净工作台(苏州安泰空气技术有限公司，型号SW-CJ-IFD)、光学显微镜(Olympus Optical Co.Ltd.，型号CHS No.100278)。

1.3 方法

1.3.1 细胞培养

将人肺癌A549细胞复苏，含10%小牛血清的DMEM培养液培养，取生长指数良好的人肺癌A549细胞，用0.25%胰蛋白酶消化，离心，收集细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释，浓度调整为5×106/mL，每只小鼠以0.2 mL接种于右腋皮下，待肿瘤长至体积约为1000 mm3时移植于裸大鼠耳后造模。

1.3.2 造模

选择生长良好、瘤结无破溃的荷瘤裸鼠，处死后无菌条件下完整剥离瘤结，剪开瘤结，清除中心坏死组织，在生理盐水下，用剪刀切成2 mm×2 mm×2 mm瘤组织块，每只裸大鼠右耳后皮下接种2 mm×2 mm×2 mm瘤组织块，接种在30 min内完成。正常饲养8 d后动物接种肿瘤成功;待3周后肿瘤长至2650,2800 mm3，保证各组肿瘤平均体积无明显差异。

1.3.3 给药及取材

给药剂量:吉西他滨150 mg/kg，顺铂10 mg/kg。给药方法:?动脉化疗4组，荷瘤大鼠经10%水合氯醛(3.5 g/kg)腹腔注射麻醉后，沿颈部正中切开皮肤，暴露右颈动脉，于右颈动脉采用改良Seldinger技术插管，先造影证实肿瘤供血动脉，再经导管灌注吉西他滨150 mg/kg或顺铂10 mg/kg，缓慢推注，缝合皮肤。?静脉化疗4组，吉西他滨150 mg/kg或顺铂10 mg/kg由尾静脉注入。裸大鼠体内给药后获取标本:将40只裸大鼠随机分为8组，每组5只。在吉西他滨及顺铂分别动脉及静脉给药后5、10、20、40，80、120、360、720 min将裸大鼠获取血液标本，在10、40、120、720 min将裸大鼠处死获取肿瘤组织标本。血液收集于肝素抗凝管，离心后获取血浆。标本冷冻于-20?冰箱保存。

1.3.4 药物浓度测定

1.3.4.1 吉西他滨药物分析用高效液相色谱法(惠普1100 HPLC系统)测定吉西他滨的血浆药物浓度。采用惠普 Hypersil ODS分析柱(125 mm×4 mm，5μm)。流动相为水，流速为0.8 mL/min。紫外检测波长268 nm。测定方法的日间误差及日内误差均<10%。血浆样品的处理:血浆0.5 ml，加入0.1="" mg/ml吉西他滨(内标)50="" μl，以乙酸乙酯进行萃取，吹干氮气，用水溶解残留物后进样测定。组织标本的处理:在标本组织中分别加入0.1="" mg/ml吉西他滨、0.1="" mg/ml顺铂各50="" μl和水2="" ml，剪碎，匀浆30="" min，取1="" ml均匀血浆液，2000="" r/min离心10="" min，上清液以乙酸乙酯萃取，其余步骤与血浆样品处理相同。="">

1.3.4.2 铂含量检测吸取血浆200 μL，对组织样本进行称重，经湿法消解后，利用电感耦合等离子体质谱法(inductively coupled plasma-mass spectrometry，ICP-MS)进行铂含量测定，分别以“铂含量/血浆含量(μg/mL)”、“铂含量/组织含量(μg/mL)”表示测定结果。通过以下公式将铂含量换算为药物含量，结果表示为“药物含量/血浆含量(μg/mL)”、“药物含量/组织含量(μg/mL)”:顺铂含量=检测的铂含量×300.05/195.08。ICP MS检测大鼠血浆、肿瘤铂含量的加标回收率分别为99.70%和97.30%。 1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数?标准差(x?s)表示，两组间比较采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。应用das="" 2.0软件进行药代动力学分析。="">

2 结果

2.1 两组注射化疗药物后血浆及组织中的浓度变化情况比较

动脉及静脉组注射两组药物后，血浆及组织中的药物浓度出现规律性变化。如药物在血浆中的浓度变化，药物在组织中的浓度变化也可用数学模型来描述。吉西他滨血浆及组织中药物浓度变化符合药代动力学两室模型，用药0,40 min后，静脉组血浆药物浓度明显高于动脉组，并且随着时间延长，两组间血浆药物浓度差异渐消失;药物注射后动脉组及静脉组的药物峰浓度分别为(30.84?10.11)μg/mL及(48.96?7.02)μg/mL，两组比较差异有高度统计学意义(P < 0.01)。肿瘤组织内药物浓度水平动脉组与静脉组相似，峰浓度分别为(20.18?9.43)μg/ml和(18.19?10.30)μg/ml，差异有统计学意义(p="">< 0.05)。动静脉组的血浆及组织药物峰浓度均在注射药物结束时出现(图1a,d)。="">

2.2 两组注射化疗药物后在组织和血浆中药代动力学参数比较

两组注射顺铂后，静脉组血浆药物峰浓度明显高于动脉组，其峰浓度分别为(21.64?9.72)μg/mL和(15.13?7.12)μg/mL，两组比较差异有高度统计学意义(P < 0.01)。动脉组用药后10="" min左右还可在血浆中见双峰现象，第2峰低于第1峰。两组用药后组织中药物峰浓度动脉组明显高于静脉组，两组比较差异有高度统计学意义(p="">< 0.01)，因顺铂存在组织吸收过程，静脉组的组织内药物峰浓度出现于用药后约28="" min。见图1a、c。="">

2.3 两组注射化疗药物后的药代动力学参数变化

两组注射化疗药物后的药代动力学参数有所差异，从表1可以看出，动静脉组药物注射

后，组织内药时曲线下面积(AUC)值动脉组均大于静脉组;血浆的AUC值动脉组均小于静脉组。两组注射药物后，组织内的药物消除速率常数(β)值动脉组明显低于静脉组，因药物在动脉组组织内滞留时间延长。

2.4 两组注射化疗药物后在组织和血浆中峰浓度比值的比较

动脉注射吉西他滨后，药物在组织与血浆中的峰浓度比值为(0.591?0.106)，AUC比值为(4.61?2.07);静脉注射吉西他滨后，药物在组织与血浆中的峰浓度比值为(0.412?0.045)，

AUC比值为(2.31?0.961)，动脉组显著高于静脉组(P < 0.05)。动脉注射顺铂后，药物在组织与血浆中的峰浓度比值为(0.463?0.165)，auc比值为(3.58?0.625)，静脉注射顺铂后，药物在组织与血浆中的峰浓度比值为(0.141?0.062)，auc比值为(2.04?1.66)，动脉组显著高于静脉组(p="">< 0.05)。="">

3 讨论

吉西他滨是目前NSCLC治疗最有效的第三代化疗药之一。其作用机制是在机体细胞内的核苷激酶作用下生成具有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)，具有抑制细胞DNA合成的联合作用，从而发挥抗肿瘤作用，主要影响细胞DNA合成期(S期)，阻止细胞从G1期进入S期。顺铂属细胞周期非特异性抗肿瘤药，作用机制为可将细胞阻滞于S期，因其与其他抗癌药物无交叉耐药性，故常与其他药物联用共同治疗肿瘤[5-8]。1998年美国食品药品监督管理局(FDA)根据相关临床试验结果，批准吉西他滨和顺铂联合化疗作为晚期NSCLC患者一线治疗方案。国内外多项体内外研究证实吉西他滨与顺铂联合用药可明显提高生存期，缓解全身症状及改善生活质量，治疗NSCLC效果明显优于以往的常规化疗方案[9-12]。

随着介入放射学的发展，经支气管动脉化疗目前已成为治疗不可切除性中、晚期肺癌的重要手段[13-15]。但肺癌介入治疗的化疗用药方案一般为顺铂、丝裂酶素C、5-氟尿嘧啶、表阿霉素等第二代药物化疗方案[15-16]。吉西他滨动脉灌注给药已经广泛用于肝转移瘤、胰腺癌和胆管肿瘤的介入治疗[17-22]，但在肺癌的介入治疗中鲜有报道。通过对肺癌动物实验研究吉西他滨动脉用药与静脉用药的药物代谢动力学研究尚未见报道。在临床应用中，虽然裸小鼠肺癌模型制作比较成熟，但因其体积小无法行血管造影检查，不便在血管介入诊疗领域进行深入研究。其他大型动物却成瘤困难。本实验采用A549肺癌细胞株建立裸大鼠耳后移植瘤，建造肺癌模型，成瘤率高，便于动脉插管，它的成功制作有利于肺癌荷瘤动物动脉介入实验的顺利开展。

研究发现动脉化疗与静脉化疗相比有独特优势[17，23-25]。首先，动脉注射药物后，靶组织药物峰浓度较高，滞留时间也较长，有利于其药效发挥，并且动脉给药后血浆药物峰浓度及AUC值相对较低，可减少化疗药物全身毒性。局部组织滞留化疗药物的能力是动脉给药的主要优势，而药物的药理特性决定化疗药物药物在组织中的滞留时间。动脉给药，可使药物首先从血浆分布至靶组织，再从靶组织进入循环系统，分布到其他组织中去;而对于静脉注射，化疗药物首先进入循环系统，再分布至靶组织。由于动脉及静脉注射药物经历不同代谢过程，其药代动力学参数必然有所差异。本研究发现动脉或静脉注药后，组织及血浆中药物浓度出现规律性变化，可以用两室模型描述其变化过程。另外，本研究也发现药物浓度在血浆分布相快速降低的同时，组织药物浓度也快速下降，这可能是由于血浆药物浓度下降加速了药物从组织向血浆中的转运。

吉西他滨和顺铂两组药物经颈内动脉及尾静脉注射后，血浆及组织中的浓度变化有不同特点。吉西他滨注射后，血浆及组织峰浓度均在注射结束后出现，药物分配快。顺铂注射后，静脉组靶组织内药物峰浓度出现于注射后28 min，而动脉组出现于注射完毕时。可见，顺铂静脉注射后存在较缓慢的组织吸收过程，这可能与顺铂的蛋白结合率高及结合力强有关。动脉注射后，顺铂首先经过靶组织，大量游离顺铂快速分布到靶组织中，而静脉注射后顺铂首先进入全身循环与血浆蛋白结合，减缓了顺铂在组织的分布速度，并减少其在组织中分布浓

度。组织内AUC定义为药物在组织内浓度和时间的乘积，是组织与药物接触程度的量化指标。

药物在组织内的AUC 值与峰浓度可作为药物对靶组织作用强度的指标，或作为对全身作用强

度的指标，也可通过比较靶组织与血浆中药物的AUC 比值及峰浓度反映动静脉用药的优劣。

动脉及静脉注射吉西他滨和顺铂较静脉注射有不同程度的优势。组织内药代动力学参数α、

β值反映组织内药物向血浆转运的速度，而血浆内的α、β值反映药物从血浆向组织的分

布速度及药物从血浆的消除速度，α、β值与药物从血浆或组织的排除速度呈正相关。本研

究发现，动脉注射吉西他滨后，组织内α、β值均小于血浆α、β值，表明动脉注射优势

本质上是药物在组织中的转运速率低于药物在血浆中的分布及消除速率。动脉注射顺铂后，

这种优势体现于有更多游离顺铂进入靶组织中。若将吉西他滨及顺铂联合治疗可能有药代动

力学的互补作用。

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(收稿日期:2014-08-07 本文编辑:任念)

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