胃肠胰腺神经内分泌肿瘤合并肝

范文一：胃肠胰腺神经内分泌肿瘤合并肝转移的治疗

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胃肠胰腺神经内分泌肿瘤合并肝转移的治疗黄强朱成林林先盛刘臣海胡元国王成邱陆军

【摘要】目的探讨胃肠胰腺神经内分泌肿瘤合并肝转移的合理化治疗。7方法回顾性分析安徽医科大学附属省立医院2例胃肠胰腺神经内分泌肿瘤合并肝转移的治疗经验。结果本组1例十二指肠乳头神经内分泌肿瘤肝转移患者,给予4次经肝动脉化疗栓塞术治疗后发现肝转移灶完全消失,随后行根治性胰十二指肠切除;1例胰体尾胃泌素瘤切除术后4年出现肝转移患者,给予善龙联合索坦治疗效果不佳。经严格评估后行肝移植。随访至2015年3月1日,2例患者均生存,未见新发或复发肿瘤。结论胃肠胰腺神经内分泌肿瘤肝转移经积极治疗后预后较好,应该为患者制定合适的个体化治疗。

【关键词】神经内分泌瘤;肿瘤转移;肝移植

The treatment of liver metastases of gastroentero-pancreatic neuroendcorine neoplasms

Huang Qiang,Zhu Chenglin,Lin Xiansheng,Liu Chenhai,Hu Yuanguo,Wang Cheng,Qiu￡咖扎. Department of General Surgery,Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical Unwe邝ity,Hefei 230001, China

Corresponding author:Huang Qiang.E—mail:13505690601@163.con

【Abstract】 Objective To evaluate the treatment of gastroentero—pancreatic neuroendcorine neoplasms with liver metastasis. Methods Two gastroentero—pancreatic neuroendcofine neoplasms with liver metastases treated at Anhui Provincial Hospital Affliated of Anhui Medical University were analyzed retrospectively. Results In first patient liver metastases from duodenal papilla neuroendocrine neoplasm was treated by four courses of TACE until the liver metastases completely disappeared.The patient then underwent pancreaticoduodenectomy to eradicate the primary tumor.The patient was followed up for 2years and was doing well.In second patient,liver metastasis,noted four years after distal pancreatectomy for a neuroendocrine tumor,was initially managed by high dosage of octreotide and sunitinib.After these attempts failed,the patient received a liver transplantation four years ago and was followed up until March 1,2015 without tumor recurrence, Conclusion Liver metastasis of gastroenteropancreatic neuroendcorine neoplasms responds positively to liver transplant with pretty good prognosis.

f Key words】 Neuroendcorine tumors; Neoplasm metastasis;Liver transplantation

神经内分泌肿瘤是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤。国外报道发病率为 5.25/10万人.其中胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP.NENs)占55%~75%.且近年来呈现上升趋势[1]。临床报道约60%的GEP—NENs在确诊时已经是局部晚期或转移性(主要为肝脏转移),处理比较棘手,治疗经验有限。现将我院收治的 2例神经内分泌肿瘤合并肝转移患者的治疗经验报道如下。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-631X.2015.11.叭l

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81272397)

作者单位:230001合肥,安徽医科大学附属省立医院普外科肝胆胰外科安徽省重点实验室

通信作者:黄强,E—mail:13505690601@163.corn

临床资料

?879? .论著.

病例1女。57岁,因“反复上腹部疼痛2年” 于2012年3月23日收治入院。曾于2010年10月及2011年8月两次诊断为“急性胰腺炎”而住院治疗。既往体健,无高血压病、糖尿病、冠心病及手术史。查体:中上腹部压痛弱阳性,无肌卫及反跳痛, 未触及包块。血、尿淀粉酶及肿瘤指标基本正常。 CT提示肝脏多发病灶.双侧弥漫性,考虑为原发性肝癌或转移瘤的可能,胰管及胆胰管扩张(图1A)。 MRCP提示胆囊炎,胆总管上段扩张,并胰管扩张。十二指肠镜检查提示十二指肠乳头占位,取活检后送复旦大学附属肿瘤医院检查,病理报告:十二指肠乳头神经内分泌肿瘤,G1(Ki.67约1%)。免疫组化染色结果:CgA(+)、Syn(+)。

结合患者的病史及辅助检查,诊断为十二指肠

万方数据

?880‘ 主堡董适丛型苤查!!!!生!!旦箜!!鲞箜!!塑.垦!也!生竺!!垡!盟!!!璺!竺!!!!:y!!:!!!№:!!

乳头神经内分泌瘤伴肝转移,分别于2012年5、6、 8、10月行4次经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治疗,具体方案是亚叶酸钙0.1g+替加氟1.0g+奥正南0.1g+吡柔比星20mg+48%碘油5ml。治疗后复查CT提示肝脏转移灶完全消失(图1B)。于2013年1月30日行根治性胰十二指肠切除术,手术顺利.无并发症,术后病理报告十二指肠乳头神经内分泌肿瘤. G2(Ki.67约15%),未见淋巴结转移(图2)。随访至2015年3月1日,患者生活质量良好,无新发肿瘤及转移灶。

病例2女,39岁,因“反复上腹部疼痛2年余”于2010年10月收治人院。2006年12月患者体检“发现胰体尾肿块”后人我院行胰体尾切除,术后病理提示(胰尾)实性假乳头状肿瘤(低度恶性)。自2008年12月开始至2010年10月反复出现上腹部疼痛。多次行腹部B超及cT检查均提示肝囊肿 (1个,并且直径<1em)。胃镜检查提示胃、十二指肠多发消化性溃疡,经过正规抗溃疡治疗后症状能缓="" 解,但易反复复发。本次入院后再次复查ct,提示肝="" 脏多发病变(图3)。既往体健.无高血压病、糖尿病、="" 冠心病病史。查体:中上腹部压痛阳性,无肌卫及反="" 跳痛,未触及包块。血、尿淀粉酶及肿瘤指标正常。=""><100pg 1)。="" pet.ct提示肝内多发囊性转移瘤,双侧弥漫性。穿="" 刺标本病理报告为肝脏转移性内分泌癌,复查既往="" 胰腺肿物切除标本病理报告为胰腺分化良好的神经="" 内分泌癌(g2,ki-67约5%,其中胃泌素抗体="">

结合患者的病史及辅助检查。重新诊断胰体尾神经内分泌瘤(G2,胃泌素瘤)术后伴肝转移,给予善龙(20mg/月)和索坦(37.5mg/d)治疗6个月,效果不佳,于2011年6月行肝移植治疗。随访至 2015年3月1日,患者生活质量良好.无新发肿瘤及转移灶,目前正常工作。

讨论

由于神经内分泌肿瘤的特殊生物学性质.呈惰性生长,其总体预后较好,甚至可以带瘤长期生存,所以一旦发现应积极治疗。目前各国指南对于早期GEP.NENs基本达成共识心剖。均推荐积极手术治疗。且G1、G2级根治术后一般无需任何辅助治疗.因为目前没有任何证据证明其能从辅助治疗中获益。对G3级术后化疗仍有争议,具体化疗疗程目前尚未确定;而对于晚期 GEP—NENs。尤其是出现肝转移时,目前认为应该进行个体化综合治疗。但是如何选择化疗 (TACE或全身)、靶向治疗(何为一线)、介入及放射性核素等合理化治疗,如何评估新辅助治疗后效果,何时需要手术治疗。目前国内外尚无具体指南可资参照,均处于探索阶段。

目前认为GEP—NENs肝转移的总体治疗原则是当所有的病灶均可被切除时。应同时切除转移灶和原发灶,但G3级除外[J 7I。按照欧洲神经内分泌肿瘤协会的分类,GEP.NENs肝转移分3型:转移灶局限于一侧肝脏,可安全手术切除为I型:转移灶分布在两侧肝脏,但有希望手术切除为Ⅱ型:转移灶弥散分布在肝脏为Ⅲ型。肝转移灶的全部切除应是手术的目标,即使行减瘤。也要求尽可能切除全部转移灶的90%,尤其是功能性肿瘤:而对无功能性肿瘤目前不推荐常规减瘤,当患者出现出血、消化道梗阻或黄疸时。可考虑行减瘤术,但应仅限于G1和G2肿瘤。肝转移灶临床切除手段丰富,单纯手术无法切除全部病灶时,可采用手术切除联合射频消融、 TACE、冷冻或微波消融、无水乙醇注射等多种手段[8],尤其是对于Ⅱ型肝转移,联合切除能使患者获益更多。

本组两例患者均为Ⅲ型,对肝转移灶均无法切除,病例1患者十二指肠乳头神经内分泌瘤伴肝转移,来源于十二指肠且是无功能性肿瘤,分子靶向及一

图1I一指肠乳头神经内分泌肿瘤肝转移c‘11蚓(箭头所指为肝转移灶) 1A:肝动脉化疗栓塞前;1B:肝动脉化疗栓塞后图2十二指肠乳头神经内分泌肿瘤术后病理罔HE×200图3CT图示:胰腺胃泌素瘤肝转移

万方数据

史堡萱塑丛型苤查!!!!至!!旦笠!!鲞箜!!塑垦!也』壁塑§!垡!堕!!!里!塑!Q!!:!!!:!!:坠:!!

生长抑素类药物抗肿瘤作用不佳,经我院多学科内分泌肿瘤团队会诊后.建议先行局部的介入治疗。经过4次TACE治疗后,CT检查发现患者肝转移灶全部消失,故行根治性胰十二指肠切除术,随访至 2015年3月1Et,生活状态良好。因此在临床上对于此型是先给予以肝脏为目标的介入治疗,还是全身化疗,或是靶向治疗,抑或二者可同时进行,我们的经验是首先需明确肿瘤的病理,尤其是分级,其次是重视肿瘤的来源(胃肠道或胰腺),另外区分肿瘤是功能性还是无功能性。如果肿瘤来源于胰腺,病理分级为G1或G2可考虑分子靶向治疗,如果是 G3可选择化疗:如果肿瘤来源于胃肠道,可选择化疗,且我们不提倡行全身化疗,TACE为其首选。如上述单一方案无效时,可联合生长抑素,尤其是功能性肿瘤。如果治疗过程中发现肝脏转移灶减少、局限或消失。有机会手术时应积极手术治疗。

病例2患者先于2006年因胰体尾肿瘤行胰体尾切除术,当时病理报告为实性假乳头状瘤。后经病理会诊证实为胰腺神经内分泌瘤(G2,胃泌素瘤)。患者术后反复发作顽固性消化性溃疡,并于4年后出现广泛肝脏转移灶,经病理证实为转移性神经内分泌癌,来源于胰腺。经我院多学科内分泌肿瘤团队会诊,患者肿瘤来源于胰腺.病理分级为G2,功能性肿瘤,化疗效果不佳,故给予善龙及索坦治疗,但效果亦不明显。因为此类肿瘤预后良好,且患者年轻、全身情况良好,经仔细评估后建议行肝移植手术。随访至2015年3月1t3,患者恢复良好,并能正常工作。目前共识推荐对于较为年轻、肿瘤原发灶已切除、同时不伴有肝外转移、分化好的G1和G2患者,肝移植可作为一种治疗选择。其5年存活率为 36%~47%。结合本例分析.肝移植的指征包括: (1)内分泌肿瘤肝脏转移,无肝外转移和区域淋巴结转移;(2)胰腺和原发灶可完整切除,肝脏双侧叶不可切除的多发转移灶;(3)肿瘤Ki-67<10%><5%预后则更好);(4)存在无法用药物控制的, 明显影响患者生命质量的症状,无其他肝移植禁忌="" 证[9]。当患者满足上述条件时.肝移植是其最佳的="">

总之,GEP—NENs发病率逐年上升。除胰岛素瘤外,大部分在诊断时就合并远处转移。对于GEP-NENs肝转移的患者,无手术禁忌时手术仍然是主要治疗方法.积极手术处理原发灶及肝转移灶,要求完全切除或切除90%以上;对于不适合手术的患者.可选择介入栓塞、化疗、射频及分子靶向药物等综合治疗。对于Ⅲ型肝转移患者,为患者制定合适的个体化治疗尤为重要。我们的经验是TACE可能比全身化疗更适合GEP—NENs肝转移患者;其次重视生长抑素及分子靶向药物在治疗胰腺神经内分泌肿瘤中的作用;动态监测患者病情变化,有机会手术时应积极手术治疗;另外,根据病情变化需要适时调整方案。对全身情况良好的,经严格筛查符合肝移植指征的应积极行肝移植术。

参考文献

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[2]Pavel M,Baudin E,Couvelard A,et a1.ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasm of foregut, midgut,hindgut, and unknown primary [J]. Neuroendocfinology,2012,95(2):157—176.

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defining selection criteria to improve survival[J].Liver Transpl, 2006,12(3):448—456.

(收稿13期:2015-034)8) (本文编辑:王黛)

万方数据

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤合并肝转移的治疗

作者:黄强 , 朱成林 , 林先盛 , 刘臣海 , 胡元国 , 王成 , 邱陆军 , Huang Qiang, Zhu Chenglin, Lin Xiansheng , Liu Chenhai, Hu Yuanguo, Wang Cheng, Qiu Lujun

作者单位:安徽医科大学附属省立医院普外科肝胆胰外科安徽省重点实验室,合肥,230001刊名:中华普通外科杂志

英文刊名:Chinese Journal of General Surgery年,卷(期):

2015,30(11)

引用本文格式:黄强 . 朱成林 . 林先盛 . 刘臣海 . 胡元国 . 王成 . 邱陆军 . Huang Qiang. Zhu Chenglin. Lin Xiansheng. Liu Chenhai. Hu Yuanguo . Wang Cheng. Qiu Lujun 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤合并肝转移的治疗 [期刊论文]-中华普通外科杂志 2015(11)

范文二：手术切除治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的Meta分析

一418一中华内分泌外科杂志2013年10月第7卷第5期Chin J Endocr Surg,October 2013,V01.7,No.5

手术切除治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的

Meta分析

杨军周光文

【摘要】目的探讨手术切除治疗胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors,PNETs)肝

转移的价值。方法搜索截至2012年8月的CNKI、CBM、MEDLINE、The Cochrane Library、EMBASE的相

关随机研究。收录并比较单纯手术切除术和非手术治疗(射频消融、化疗、肝动脉栓塞及药物等)的随机

临床研究(不受语言、盲法及发表状况限制)。由2位评价者依据检索策略收集资料,按纳入标准筛选文

献。主要观察围手术期(30d)的死亡率、症状缓解率及术后生存率指标。使用RevMan 5.1软件进行Meta

分析。结果目前无手术治疗PNETs肝转移临床效果的Meta—anlaysis、临床随机对照实验(randomized

controlled trial,RCT)、非完全随机研究(quasi—randomised controlled trial,QRCT)文献。查得6篇回顾性队

列研究(retrospective cohoa study,RCS)纳入,涉及1020例。单纯手术切除术与肝动脉栓塞术(hepatic ar—

tery embolization,HAE)、经动脉治疗(intra—arteriahherapy,ITA)、药物(奥曲肽)、全身化疗等非手术治疗

PNETs相比较,3年生存率[OR=0.24,95%CI(0.11,0.53),P=0.0004]及5年生存率[OR=0.16,95%CI

(O.12,0.22),P<>

0.01],差异有统计学意义。手术组症状缓解率显著高于非手术组[(98.3±2.8)VS(62.5±22.0),P

0.05],差异有统计学意义。手术组的围手术期死亡率低。结论手术切除术是治疗PNETs肝转移首选

的治疗方法。手术切除治疗安全有效,生存期明显延长,症状缓解率明显提高。由于目前缺乏RCT,手术

切除治疗PNETs肝转移有效的证据需进一步的随机对照研究。

【关键词】胰腺神经内分泌肿瘤;肝转移;手术治疗;生存率;Meta分析

Liver resection for patients而th liver metastasis of pancreatic neuroendocrine tumors:a ineta-analysis

YANG Jun。,ZHOU Guang—wen.。Department of Surgery,Wuxi Municipal Third People's Hospital,Wuxi

214000,China

Corresponding author:ZHOU Guang—wen.Email:wxdoctory@163.eom

【Abstract】 Objective To explore the potential benefits of liver resection for patients with liver metastasis

pancreatic

neuroendoerine tumors(PNETs).Methods We searched CNKI,CBM,MEDLINE,The Coehrane

Library,EMBASE until Aug.2012for identifying randomized trials.Randomized clinical trials(irrespective of lan—

guage,blinding,or publication status)were collected to compare liver resection alone versus other unresected inter— ventions(radiofrequeney ablation,chemotherapy,hepatic arterial embolization,or drugs et a1)in patients with liver

metastasis from PNETs.Two authors independently identified trials for inclusion.The primary outcome Was surviv—

al,treatment—related mortality(30一day mortality)and relief of symptoms.RevMan 5.1software was used for Meta a—

nalysis.Results There Was no meta—anlaysis,RCT,QRCT showing the clinical effect of operation for the treat—

ment of pancreatic neuroendocrine tumor with liver metastasis.Only 6cohort studies found were eligible and ann—

lyzed,involving 1020patients.Compared with unresected treatment,the 3-year survival rate[OR=0.24,95%CI

(0.11,0.53),P=0.0004],the 5-year survival rate[OR=0.16,95%CI(O.12,0.22),P<0.00001]and>

survival time(109.5±19.02VS 31.2±5.97months,P<0.01)were significantly="" increased="" in="" liver="" resection="">

The symptom relief rate Was substantially higher in the surgical group than in the non—surgical group(98.3±2.8VS

62.5±22.0,P<0.05).perioperative mortality="" rate="" was="" lower="" in="" surgical="" group.conclusions="" surgical="">

is the preferred treatment of PNETs in patients with liver metastasis.Surgery is safe and effective.Survival time is

significantly extended and symptom relief rate significantly improves.Due to lack of randomized controlled trial

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674—6090.2013.05.023

基金项目:国家973计划基础项目(2009CB522703),国家自然科学基金(81170721),无锡市医院管理中心重点项目(YGZXlll0) 作者单位:214000无锡市第三人民医院肝胆外科(杨军); 200080上海交通大学附属第一人民医院普外科(周光文)

通信作者:周光文,Email:gw_vrai@yahoo.tom.cn (RCT),surgical resection for treatment of liver

metastasis of PNETs requires further more

randomized control study.

【Key Words】Pancreatic neuroendo—

crine tumours;Liver metastasis; Surgery;

Survival

rates;

Meta analysis

?论著?

中华内分泌外科杂志2013年10月第7卷第5期Chin J Endocr Surg,October 2013,V01.7,No.5—419一

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocfne tumors,PNETs)是异构肿瘤,通常被认为是罕见的。然而,在过去的20年内发病率几乎增加1倍¨1。尽管 PNETs发病率仅为胰腺肿瘤的1%,但患病率却接近 10%旧o。大多数PNETs表现为低侵袭性及生长缓慢的特性,发现时肿瘤已发生转移,转移部位常包括区域淋巴结、骨及肝脏。PNETs肝转移可致不适症状及降低长期生存时间旧圳,然而PNETs肝转移较腺癌肝转移预后好,甚至进展至晚期时,5年生存率也超过60%p。。在过去几十年里,随着肝脏手术的死亡率及患病率显著下降,甚至在一些大的外科中心,手术死亡率已远低于5%[6-7],因此,PNETs肝转移治疗趋向于更为主动的手术治疗。目前手术切除术、射频消融术、经肝动脉化疗栓塞术等已成为成熟的PNETs肝转移治疗手段,很少有研究数据证实手术治疗方式更有利于提高PNETs 肝转移患者的生存率。本文将利用Meta分析的方法观察单纯手术治疗与其他非手术治疗对PNETs肝转移患者生存率的影响。

1资料与方法

1.1检索策略

国内文献检索:以“胰腺肿瘤”、“神经内分泌肿瘤”、“肝转移”、“手术治疗”等关键词在“中国学术期刊网全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库 (CBMs)进行文献搜索。国内无文献纳入研究。

国外文献检索:以MEDLINE(Pubmed)数据库、 EMBASE数据库、The Cochrane Library作为已发表的国外文献的主要来源;以在国际互联网http://con— trolledtrials.corn/网址中已注册但未发表的临床试验结果作为未发表国外文献的主要来源。使用Medline 搜索至2012年8月的相关文献,共查得1141篇文献 (表1)。按照纳入和排除标准逐一筛选,最后纳入6篇符合条件的文献。根据以上检索所得文献的参考文献进行扩大检索,没发现新的符合条件的文献。

1.2纳入标准 1.2.1研究结果报告证实为PNETs伴肝转移病例。肝转移治疗不受是否存在肝外转移、肝脏自身疾病、肿瘤分级或功能状态的影响。

1.2.2研究文献①单纯手术治疗PNETs伴肝转移研究对象(手术组);②没有手术切除治疗PNETs伴肝转移研究对象(非手术组)。非手术治疗可包括药物治疗、射频消融术及肝动脉栓塞等方法。

1.2.3分析不同的研究类型,不受发表语言、发布状态或样本大小限制。入选文献的层次如下进行:首先,旨在分析随机对照试验,非完全随机对照试验和非随机对照试验;其次,鉴于可能缺乏高质量的数据,前瞻性或回顾性队列研究也可分析应用。控制前后对照研究、历史对照试验、病例对照研究、案例报道或不包括分析系列。 1.2.42位独立评价者进行研究识别、选择和提取数据,与第3位评价者讨论分歧,排除研究及其原因分析均做记录。

1.3观察指标

主要的评价结果是生存率,表示为干预后3、5年生存的比例,和(或)中位生存时间,可能与治疗相关的死亡率(30d死亡率)及症状缓解率。

1.4数据提取

研究数据收集需满足以下标准:①研究:出版年份,研究设计,研究地点;②病例:确诊(临床图表、组织学诊断或其他方法),病例数量及来源,观察期;③干预:手术组[肝切除和(或)肝转移灶减瘤术],非手术治疗组(药物治疗、射频消融术及HAE等方法);④结局指标:干预后的生存率、死亡率;⑤随访时问;⑥测定结果:不同时间点的生存率和(或)生存中位值;⑦可能与治疗相关的死亡率;⑧其他可能影响结果的因素。 1.5统计分析

利用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析,首先对文献进行异质性分析,采用Rev— Man 5.1软件检验,检验水准为d=0.05。若P≤0.05且12I>50%时,表明有统计学异质性,采用随机效应模型进行合并分析。若研究问有明显的临床异质性,不

表1Medline文献搜索策略

次序关键词搜索结果

}}6Search}}1and#2and#3and拟and}}5

群5Liver OR hepatic

#4Metastatic OR metastasis OR

secondary OR spread OR advanced OR Metastases

Operative 0R Operative Procedures OR Operative Surgical OR liver resection OR hepatic resection OR he一 #3patic metastasectomy OR hepatic metastases treatment 0R liver metastases resection OR liver metastases sur— gery OR liver metastases treatment 0R metastases resection

Islet Cell OR Gastrinoma OR Glucagonoma OR Insulinoma,OR Adenoma,Islet Cell OR Somatostafinoma … 0R Vipoma OR beta.Cell Tumor OR Tumors,Island Cell OR Islet Cell Tumors OR Tumor,Island Cell OR …Tumor.Islet Cell OR Islet Cell Adenoma OR Islet Cell Carcinoma OR Pancreatic Endocrine Tumour OR Islet Cell Tumor

1141 873099 1050124弱

B ” 阢掰 Ⅲ

一420一中华内分泌外科杂志2013年10月第7卷第5期Chin J Endocr Surg,October 2013,V01.7,No.5

能合并分析时,则进行描述性分析。若纳入文献间无异质性,则采用固定效应模型进行Meta分析。发表偏倚则以漏斗图显示。两样本率比较采用SAS 8.0e统计软件行t检验分析,取P<0.05为差异有统计学>

2结果

2.1检索结果及研究特征

检索Medline查得1141篇文献,依据纳入标准,手工查阅文献及文献参考文献,无Meta分析、RCT、QRCT 查得(表1)。查得6篇回顾性队列研究(retrospective cohort study,RCS)(表2),适于Meta分析,共涉及1020例。多中心观察资料1篇,单中心观察资料5篇,6篇研究均为美国研究中心报告。非手术治疗组主要包括肝动脉栓塞术(hepatic artery embolization,HAE)、经动脉治疗(intra-arterialtherapy,ITA)、药物(奥曲肽)及全身化疗等。观察指标包括中位生存期、3年生存率、5 年生存率及手术组围手术期(30d)死亡率情况。

显示6篇RCS研究中除了Mayo等

表26篇回顾性队列研究文献基本特征

注:RCS为回顾性队列研究;rrA为经动脉治疗;HAE为肝动脉栓塞术

表3干预治疗后2组患者评估结果注:NA为不适用或未提供;NR为未达;ITA为经动脉治疗;HAE为肝动脉栓塞术

中华内分泌外科杂志2013年10月第7卷第5期Chin J Endocr Surg,October 2013,V01.7,No.5—421— 2.2特征 PENTs伴肝转移手术组与非手术组患者临床 2.3生存率分析

PENTs伴肝转移手术组与非手术组患者临床特征分析显示(表4):共有1020例入选研究,手术组与非手术组之间性别、平均年龄差异无统计学意义。肿瘤转移灶范围>50%或<50%时2组例数无明显差异 (p="">0.05)。对肿瘤肝内分布情况分析发现,因提供数据较少,2组单叶率无法统计分析;双叶率在2组间差异无统计学意义。观察2组间肿瘤大小、数量未见明显差异。研究发现手术组原发肿瘤切除率远高于非手术组(P<0.01)。症状缓解或显著减轻均认为症状改善,与非手术组比较,手术组症状缓解率明显提高。="" 至于手术切除方式(ro/r1/r2)未提及,多限于描述性="" 解释为规则性肝切除术、肝叶切除及肿瘤摘除术等,因="" 此无法依据rcs文献评估手术切除方式对生存率的="">

以肝切除或肝转移灶减瘤术治疗患者为手术组,

HAE、ITA、药物(奥曲肽)、全身化疗等治疗组为非手术组,对2组术后3、5年生存率分别经异质性检验,显示术后5年生存率,纳入实验同质性较好(P=0.58和 f=0%),采用固定效应模型进行分析。术后3年生存率由于样本量较小,纳入实验同质性不一(P=0.01,12=76.5%),采用随机效应模型。与非手术组比较,手术切除组术后第3年生存率OR=0.24,95%CI(0.11,0.53),P<><0.01,差异均有统计学>

以术后第5年生存率作漏斗图分析,5篇文献都位于95%CI内,且分布基本对称,图形按倒漏斗分布, 提示存在发表偏倚的可能性较小(图3)。

表4手术组与非手术组患者临床特征(面±S)

注:“一”为数据不足以统计;与非手术组比较,8P<><>

Review:治疗方式对胰腺神经内分泌肿瘤生存率的影响

Comparison:01手术gtversus@手术组

Outcome:02治疗后第3年的死亡和存活状况

Study 手术组菲手术组 OR(fixed) Weight OR(fLXed)

or sub—category n,N Tl/N 95%CI %95%CI

Chen H 111514/23——卜 39.18O.05【0.01,0.41】

Chainbe,i-lain RS 6/346/33一卜_19.050.96【O.28,3。361

Musununl S 2/1324/35——l— 100.00O.24[0.11,0.53]

Total(95%CI) 6291◆ 100.000.24[0.11,0.53】

Total events:9(手术组),州非手术组)

Testforhetemgeneigy:Chi?=8.51.df=2(P=O.01).17=76.5%

Test for overall effect:Z=3.52(P---o.0004)

0.()010.010.1110loo l 000

Favours手术组 Favours非手术组图1术后第3年生存率森林图

中华内分泌外科杂志2013年10月第7卷第5期Chin J Endocr Surg,October 2013,V01.7,No.5

Review:治疗方式对胰腺神经内分泌肿瘤生存率的影响

Comparison:01手术组versus非手术组

Outcome:02治疗后第5年的死亡和存活状况

Study 手术组非手术组 OR(fixed) Weight OR(6xed)

or sub-category r】/N n/N 95%CI %95%CI

Chen H 4/1516,23———●一 3.960.16[o.04,0。68】 Chamberlain RS 813416/33——■一 5.31O.33【0.11,0.96】 Yao KA 5/1612/20———●一。 3.140.30【0.08,1.21】

Touzios john G 511917/23——_.卜一 4.850.13【o.03,0.50]Mayo Skye C 88/3392901414■ 82.730.15[o.11,0.21】 Total(95%CI)423513◆ 100.00016[0.12,0.22】 Total events:l 10(手术组),351(tE手术组)

Test for heterogeneigy:Chi?=2.87.df=4(P=0.58).17=0%

Test for overall effeet:Z=12.40(P<>

Review:治疗方式对胰腺神经内分泌肿瘤生存率的影响

Comparison:01手术组versns非手术组 Outcome:02治疗后第5年的死亡和存活状况 0.010.1110100

Favours手术组 Favours非手术组

图2术后第5年生存率森林图

。泄¨ogtin) 101()o OR(F“ed) 图3术后第5年生存率倒漏斗图 3讨论本研究目的是通过系统文献回顾分析方式观察 PNETs肝转移患者手术治疗与非手术治疗对患者生存期的影响及可能存在的手术风险。然而,检索结果未查及关于“手术治疗”与“非手术治疗(药物、肝动脉栓塞术等)”治疗PNETs肝转移方面的Meta anlaysis、 RCT、QRCT文献。依据检索策略和纳入标准,共有6篇RCS文献入选。图3结果提示存在发表偏倚的可能性较小,可行文献分析及应用。由于PNETs常表现惰性本质,对于肝转移患者最佳的治疗方案一直存在争议。手术切除PNETs肝转移被证实可减少激素释放而缓解症状‘1“。过去,复杂的肝脏切除术与手术死亡率和发病率密切相关。然

而,随着手术技术提高及设备改善,使得肝切除更安全,尤其在手术量大的三级治疗中心。1“。近期许多研究小组报道手术切除PNETs患者5年生存率仍可达 50%~70%。然而,这些研究未包括非手术治疗患者的相关数据u…。本研究利用Meta分析手段观察手术治疗与非手术治疗PNETs肝转移患者生存率的影响。年龄、性别、肿瘤大小、肝脏侵犯范围及分布在2组患者间无差异。鉴于肿瘤切除自身存在一定程度的

手术可行性限制,原发灶切除率在2组之间存有差异, 然而6篇RCS文献对原发灶切除率与生存率进行相关性分析,表明原发灶切除率与生存率无明显相关性。

表明入选的6篇RCS文献内2组患者初始治疗状态无

明显差异。至于手术切除(R0/R1/R2)未提及,多限于描述性解释为规则性肝切除术、肝叶切除及肿瘤摘

除术等,因此无法依据RCS文献评估手术切除级别对

生存率的影响。较非手术组比较,手术组术后生存期

明显延长(P<>

患者平均中位生存期均>8年,另外4篇文献手术组

患者在随访期内未获得中位生存期,主要与患者术后

生存时间较长有关,然而在非手术治疗组内患者生存

期较短‘8’”。。手术组患者3、5年的生存率显著高于非

手术组(P<>

存率,且2组之间未见明显差异。其他文献未提供近期生存率,可能手术治疗与非手术治疗在近期治疗效果差异不明显,而3、5年生存率显著延长,提示手术治疗具有长期治疗效果。经手术后症状缓解率在手术组也明显提高,几乎接近100%,提示手术切除是缓解症状最佳的治疗方法。

综上所述,手术切除术是治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的首选的治疗方法。手术切除术是安全有效

的,且生存期明显延长、症状缓解率提高。由于目前 RCT,手术切除治疗PNETs肝转移有效的证据需要进一步的随机对照研究。

参考文献

[1]Fitzgerald TL,Hickner zJ,Schmitz M,et a1.Changing incidence of pancreatic neoplasms.A 16一year review of statewide tumor regis-try[J].Pancreas,2008,37:134-138.

[2]Yao JC,Eisner MP,Leary C,et a1.Population based study of islet

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[3]Sarmiento JM,Heywood G,Rubin J,et a1.Surgical treatment of

neuroendocnne metastases to the liver:a plea for resection to in. 024680O O 0O

中华内分泌外科杂志2013年10月第7卷第5期Chin J Endocr Surg,October 2013,V01.7,No.5—423一

(上接第417页)

3具体操作流程

患者取仰卧位,双上肢外展,将渗透贴粘膜修剪后,将粘

膜中心孔置于乳头周围(使乳头穿过粘膜的中心孔),将渗

透贴紧密粘贴于乳房表面,然后置注药嘴于乳头上方,四周

与粘膜的中心孔边缘固定,再将调配好的药液从注药嘴注

入,使药液均匀充满整个药垫后,盖紧注药嘴小盖,外覆保护

膜,并以热毛巾、环形热水袋等加热保温(图3—4)。

外敷1~2h后,取下药贴,以温水擦拭乳房即可,次日

重复上述操作,一个疗程(1~2周)后观察疗效。我们应用

上述药物渗透贴辅助治疗乳腺增生和乳房感染80余例,取

得良好疗效。该药物渗透贴方便、舒适、实用,患者非常乐于

接受

图3贴膜与皮肤粘贴固定

图4经注药嘴注药

参考文献

[1]扬玉珍,李祥.中药外敷治疗急性乳腺炎66例疗效观察[J]. 河北中医,2002,24(11):820-820.

[2]陆少波,黄金华,钱东生.“中药外敷膏”对家兔乳腺增生模型作用的实验研究[J].中国现代医学杂志,2004,14(23): 55_57.

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(收稿日期:2013-05-28) (本文编辑:潘雪)

手术切除治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的Meta分析

作者:杨军 , 周光文 , YANG Jun, ZHOU Guang-wen

作者单位:杨军,YANG Jun(214000,无锡市第三人民医院肝胆外科) , 周光文,ZHOU Guang-wen(200080,上海交通大学附属第一人民医院普外科)

刊名:

中华内分泌外科杂志

英文刊名:Journal of Endocrine Surgery

年,卷(期):2013,7(5)

参考文献(17条)

1. Fitzgerald TL;Hickner ZJ;Schmitz MChanging incidence of pancreatic neoplasms.A 16-year review of statewide tumor registry 2008

2. Yao JC;Eisner MP;Leary CPopulation based study of islet cell carcinoma[外文期刊] 2007(12)

3. Sarmiento JM;Heywood G;Rubin JSurgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver:a plea for resection to increase survival 2003(06)

4. Knox CD;Anderson CD;Lamps LWLong-term survival after resection for primary hepatic carcinoid tumor 2003(03)

5. Panzuto F;Nasoni S;Falconi MPrognostic factors and survival in endocrine tumor patients:comparison between gastrointestinal and pancreatic localization[外文期刊] 2005(04)

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16. Norton JA;Warren RS;Kelly MGAggressive surgery for metastatic liver neuroendocrine tumors 2003(02)

17. 唐春;刘宏鸣;谢斌经腹腔镜后入路引流治疗重症急性胰腺炎 [期刊论文]-中华消化外科杂志 2010(05)

引用本文格式:杨军 . 周光文 . YANG Jun. ZHOU Guang-wen手术切除治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的Meta分析 [期刊论文]-中华内分泌外科杂志 2013(5)

范文三：胰腺神经内分泌肿瘤伴肝转移诊断及治疗(附16例报告)

论著文章编号:1005-2208(2012) 09-0775-03

胰腺神经内分泌肿瘤伴肝转移诊断及治疗 (附 16例报告 )

许雪峰 1, 韩序 1, 施晨晔 1, 方圆 1, 纪元 2, 邵叶波 1, 靳大勇 1, 楼文晖 1

【摘要】目的探讨胰腺神经内分泌肿瘤伴肝转移的生物学特征及临床特点、组织学特点、治疗方法及预后。方法回顾性分析复旦大学附属中山医院 1999年 1月至 2011年 6月收治的 16例胰腺神经内分泌肿瘤伴同时性和异时性肝转移病例的临床资料。结果 16例中男 5例, 女 11例。平均年龄 48岁。肿瘤位于胰头 5例, 胰体 5例, 胰尾 6例。行胰十二指肠切除术 5例, 其中 1例因术后出现肝转移再次手术行转移灶切除。行胰体尾和脾切除术 7例, 其中 2例同时行肝转移灶切除。 3例行胰腺部分切除术, 其中 2例同时行肝转移灶切除。 1例行穿刺活检术。 16例中同时性肝转移 11例, 5例为异时性肝转移, 15例为多发性肝转移。 10例术后行介入、射频消融、生长抑素和化疗。病理检查:瘤体平均 7.74cm×6.56cm×5.02cm 。 6例有淋巴结转移, 11例侵犯神经, 1例侵犯十二指肠、胆总管。结论对于胰腺神经内分泌肿瘤伴肝转移病例应制定合理、积极有效的综合治疗方案, 对提高临床治愈率、改善病人预后具有重要的意义。

【关键词】胰腺; 神经内分泌肿瘤; 肝转移

中图分类号:R6文献标志码:A

Clinical comprehensive treatment of pancreatic neuroendocrine neoplasm with liver metastases :astudy of 16 cases XU Xue-feng*,HAN-Xu,SHI Cheng-ye, et al. *PancreaticGroup of General Surgical Department of Zhongshan Hospital, Fudan University, General Surgery Institute of Fudan University,Shanghai 200032, China

Corresponding author:LOU Wen-hui, E-mail:Lou. wenhui@zs-hospital.sh.cn

Abstract Objective To investigate the histological features, biological features,clinical treatment and prognosis of pancreatic neuroendocrine neoplasm with liver metastases. Methods A retrospective review of 16patients with pancreatic neuroendocrine neoplasm with simultaneous and metachronous liver metastases treated in our hospital during a 12-year period was adopted. Results Pancreatic neuroendocrine neoplasm with liver metastases was found in 5men and 11women with a mean age of 48years.Tumor located in the head of pancreas in 5cases, body and tail in 11cases. Of the 16patients, 5received pancreaticoduodenectomy, One cases who underwent liver metastases resection 22months after surgery.7received distal pancreatectomy, 3received partial pancreatectomy, two cases of combined liver metastases resection simultaneously,1received only biopsy. Simultaneous liver metastases in 11cases, five cases of metachronous liver metastases. 15cases of patients with multiple liver metastases. Ten patients received postoperatively intervention, radiofrequency ablation, somatostatin and chemotherapy. Histologically all tumors were average 7.74cm×6.56cm×5.02 cm in size. Neural invasion was present in 11cases. Lymphatic invasion was noted in 6cases. Three patients lost to follow-up and three patients died from tumor recurrence or recurrence-related complications. Conclusions Pancreatic neuroendocrine neoplasm with liver metastasis cases should be to develop a reasonable, positive and effective treatment programs to improve the clinical cure rate and improve the prognosis.

keywords pancreas ; neuroendocrine neoplasm ; liver metastases

在胰腺原发性恶性肿瘤中, 导管腺癌最多见, 胰腺神经内分泌肿瘤 (pancreatic neuroendocrine neoplasm, P-NEN ) 较少, 约占 2%[1]。笔者医院普外科胰腺肿瘤专业组 1999年 1月至 2011年 6月共收治 P-NEN 108例, 均经病理证实, 其中 P-NEN 伴同时性和异时性肝转移 16例。本文结合本组病例临床资料及文献, 对 P-NEN 肝转移的有关问题分析如下。

作者单位:1复旦大学附属中山医院普外科复旦大学普通外科研究所, 上海 200032; 2复旦大学附属中山医院病理科, 上海 200032

通讯作者:楼文晖, E-mail:Lou.wenhui@zs-hospital.sh.cn

··775

范文四：【病例分析】直肠神经内分泌肿瘤并肝转移 1 例

【病例分析】直肠神经内分泌肿瘤并肝转移 1 例

神经内分泌肿瘤,NETs,是一组异质性肿瘤,具有内分泌代谢的特点, 能储存和释放激素,因而尽管其体积很小,但产生的临床症状却很明显。随着医疗科技的进步,发病率逐年增高。

常规的解剖影像学检查方法不能显示其特有的内分泌特征,故常难以显示 NETs 的原发灶和转移灶。PET/CT 同时具有 PET 和 CT 两种功能,能够在提供精确解剖结构的基础上显示病灶的代谢、受体、酶和基因表达等信息,是先进的影像设备,与传统影像学方法相比,PET/CT 的功能显像可显示 NETs 的代谢及内分泌特征。

NETs 及其转移灶表面均有 SSTR 表达,因受体与配体的效应关系,应用放射性核素标记的生长抑素类似物与存在于肿瘤表面的特异性受体相结合能使肿瘤显像。人工合成的生长抑素长效类似物已在临床中广泛应用,主要为奥曲肽,可与 SSTR 结合,用于 NETs 的诊断及治疗。

68用于 PET/CT 显像的生长抑素类似物可以被 Ga、64Cu、177Lu 等多种正电子核素标记,能够在分子水平上反映生理和病理生理的变化,有利于早起发现病变,并通过软件计算病灶活性程度、为全面的治疗方案做出指导,从而实现的神经内分泌肿瘤的精准治疗。 set up, grasping party building work in non-public economic and social organizations, expanding the coverage of the party building. Conscientiously implement the party members the whole publicity, voting and mobile party members management system, strengthen and improve party

病例实战

现病史,女性患者,56 岁,腹泻、潮红 2 个月。患者 2 月前起出现腹泻和潮红症状,腹泻为稀便,每日约 3 次,脸部潮红,以早上为甚。体温正常,体表未见皮疹或红斑,未予特殊处理。近一周来腹泻加重,腹泻 6 次每日。遂来医院就诊,收入院。

既往无传染病史,无外伤史,无药物过敏史。

辅助检查

入院后,血、尿、粪常规,肝、肾功能均未见明显异常。 CT 发现肝脏 4*3 cm 的低密度灶,疑似转移灶。

PET/CT 的葡糖糖代谢显像,FDG PET,可见多个放射性高摄取区,诊断为直肠神经内分泌肿瘤并肝转移。

病理检测明确为高分化直肠神经内分泌肿瘤,并肝转移。

set up, grasping party building work in non-public economic and social organizations, expanding the coverage of the party building. Conscientiously implement the party members the whole publicity, voting and mobile party members management system, strengthen and improve party

结论:

神经内分泌肿瘤有多种治疗方式,包括手术、药物、局部治疗等,疗效不一。近年来,随着分子生物学的迅速发展,人类对于其发生、发展及生物学行为的了解日益深入,特别是靶向治疗药物的出现,为神经内分泌的治疗带来了新的活力和契机。

但真正实现精准的靶向治疗,不仅需要了解病灶大小和范围,而且要对药物的治疗剂量进行精准计算,从而确定最佳的治疗方案和给药剂

68量。为了实现个性化精准治疗,用 Ga 标记的 DOTANOC 生长抑素受体,进行 PET/CT 显像,就成了实现这一目标的最佳手段。 set up, grasping party building work in non-public economic and social organizations, expanding the coverage of the party build ing. Conscientiously implement the party members the whole publicity, voting and mobile party members management system, streng 医多多(武汉)医学信息科技有限责任公司then and improve party

范文五：胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移治疗策略pdf

文章编号:1005-2208(2014) 06-0511-04

DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2014.06.13

胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移治疗策略

冷家骅, 魏锰, 郝纯毅

【摘要】胃肠胰神经内分泌肿瘤 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms , GEP-NENs ) 是具有较强异质性的一大类肿瘤的总称, 其生物学行为差异较大。影响肿瘤预后的主要因素包括组织学分级、 TNM 分期以及原发肿瘤部位等, 其中肝转移是决定病人预后的重要因素。应当在充分评估肿瘤生物学行为的基础上, 权衡延长生存时间、改善生活质量、降低治疗风险等诸多因素, 整体规划多学科治疗手段, 并依疗效、治疗的毒副反应等随时调整治疗策略。

【关键词】胃肠胰神经内分泌肿瘤 ; 肝转移 ; 肝切除 ; 多学科协作

中图分类号:R6文献标志码:A

Modern strategy for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm liver metastases LENG Jia-hua, WEI Meng, HAO Chun-yi. Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministryof Education),Hepato Pancreatic Biliary Surgery-Ⅱ , Peking University Cancer Hospital &Institute,Beijing100142, China

Corresponding author :HAO Chun-yi , E-mail : haochunyi@gmail.com

Abstract Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs ) are rare , generally indolent tumors with heterogeneous biological behavior. Grade, TNM staging, primary tumor site are main factors that influence the

prognosis. Among them , liver metastases hold a critical position. Well , moderate and poorly differentiated tumors have different potential of liver metastases, which should be treated with different strategies. Before any therapeutic procedure is taken , a comprehensive evaluation of tumor ’ s bio-behavior is mandatory. Even for a well planed MDT strategy, adjustments based on the balancing between risks and benefits, overall survival time and quality of life are often needed. Keywords gastroenteropancreatic neuroendocrine neo? plasm; liver metastases ; liver resection ; MDT

胃肠胰神经内分泌肿瘤 (gastroenteropancreatic neuro-endocrine neoplasms, GEP-NENs ) 肝转移 (GEP-NELM ) 发生率为 20%~50%, 严重影响病人的生活质量与长期生存。本文结合既往文献资料和目前的循证医学证据就 GEP-NELM 的治疗策略做一介绍。

1GEP-NENs 肝转移的流行病学信息

虽然所有的神经内分泌肿瘤 (NENs ) 均有发生肝转移的风险, 但 SEER 数据显示原发于小肠、胰腺、结肠 NENs 出现远处转移的比例更高 [1-2]。高中分化及低分化的肝转移病人的中位生存时间分别为 33、 5个月, 5年总存活率< 50%[3-4],="" 大大低于既往的预期。与欧美人群小肠="" nens="" 最="" 为多见不同,="" 我国及日本的数据显示胰腺神经内分泌肿瘤="" (pnens="" )="" 的比例可高达="" 29.0%~34.8%[5-6],="" 这样的差异为我="" 国="" gep-nelm="">

2GEP-NELM 的主要预后影响因素

肿瘤的生物学行为是决定病人预后的最主要因素, 而组织学分级和肿瘤分化程度仍然是目前对于肿瘤生物学行为的最佳评价指标。此外, TNM 分期、多种临床病理因素、治疗的规划和实施也均影响病人预后。此外, 病人基本情况乃至医疗机构的全面评估, 对于做出恰当的治疗策略也具有十分重要的意义 (表 1) 。

3GEP-NELM 的治疗原则

除 G3级病变外, 在初诊时所有 GEP-NELM 肝转移的病人均不应除外通过手术为主的多学科综合治疗达到治愈的可能。但单纯手术治疗适应证范围较窄, 应充分评价多种治疗手段联合应用的可行性, 在此过程中强调整体规划, 以保存病人功能性肝体积和肝功能为基础, 缓解病人不适症状, 延长无病及无进展生存时间, 最终达到改善病人生存的目的。对于没有治愈可能的病变应根据肿瘤原发部位、神经内分泌症状、肝脏转移瘤负荷、病人一般状况及既往治疗等因素合理选择姑息性治疗手段, 并在必要时借助局部消融、外科减瘤等手段有效缓解和控制临床症状, 提高病人生活质量。特别应该注意的是 NENs 即便出现肝转移仍有机会获得长期生存, 因此, 对于生物学行为良好、进展缓慢的 NENs 肝转移病例应特别注意评价有创治疗带给病人的风险/获益比, 避免过度治疗。

4根治性治疗策略

根治性手术切除为 GEP-NELM 病人带来惟一的治愈机会。对于生物学行为较好的 G1, G2级可切除及潜在可

作者单位:北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肝胆胰外Ⅱ科, 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室, 北京 100142

通讯作者:郝纯毅, E-mail:haochunyi@gmail.com ·

·511

切除肝转移病例应积极采取根治性治疗手段。随着肝脏外科技术和理念的不断进步, 肝转移瘤可切除的指征也在逐渐扩大 (表 2) 。对于复杂病例, 应结合各个中心的经验和手术安全性考虑, 充分利用多学科治疗手段, 在保存足够的功能性肝体积的前提下为病人争取 R0或 R1手术的机会, 有望明显改善病人的预后。 4.1外科手术根治性切除根治性的手术切除包括原发病变、转移淋巴结、肝转移瘤和可切除的肝外转移。虽然目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究来支持手术治疗神经内分泌癌肝转移的有效性, 但多个大样本的回顾性研究及 Meta 分析结果均已证实, 手术治疗不仅可以缓解病人症状, 也可有效改善病人生存, 肝切除术后 5年存活率 46%~86%, 95%的病人症状可得到完全缓解 [8-10]。 Saxena 等 [10]回顾性总结了 29项研究中的 1469例接受手术治疗的神经内分泌肿瘤肝转移病人的临床资料后发现, 术后 3、 5、 10年的总生存和无病存活率分别为 83.0%、 70.5%、 42.0%和 32.0%、 29.0%、 1.0%, 可见虽然术后复发率较高, 但部分病人仍可从中获益, 达到长期带瘤生存。 4.2肝移植对于高度选择的病例, 肝移植应成为治愈性手段之一。2011年, Gedaly 等对全美器官移植数据库进行检索及分析后发现, 过去 20年间, 共有 150例神经内分泌肿

瘤肝转移病人接受了肝移植治疗, 5年总体存活率为 49%, 无复发存活率为 32%, 是迄今为止最大的回顾性研究。肝移植的适应证包括:G1肿瘤, 肝脏转移瘤负荷<50%, 辅助="" 治疗有效,="" 无进展存活期至少="">

括 Ki67指数>10%的 G2、 G3肿瘤, 非门静脉系统回流肿瘤、肝外转移以及类癌心脏病 [11-12]。

4.3射频消融射频消融等多种肝脏局部治疗手段可单独使用, 亦可作为外科手术的有益补充, Elias 等 [13]应用手术联合术中射频消融治疗 16例病人, 通过手术切除的肿瘤数目平均为 15个, 对于直径<2.5cm 的散发肿瘤进行消融="" 治疗,="" 平均数目为="" 10个,="" 3年存活率可达="" 84%。taner="" 等="" [14]对="" 94例神经内分泌癌肝转移病人行肝切除术联合术中射="" 频="" 消="" 融="" 治="" 疗="" ,="" 消="" 融="" 病="" 灶="" 中="" 位="" 数="" 目="" 为="" 3个="" ,="" 中="" 位="" 直="" 径="" 为="" 1.4cm,="" 5年存活率达="" 80%。因此,="" 掌握不同消融手段的优="" 势,="" 同时严格把握射频适应证,="" 与手术有机结合将有助于="" 提高根治性切除的比例,="">

5姑息性治疗策略

姑息性治疗无论对于控制肿瘤负荷还是缓解神经内分

泌症状均有重要的意义。其中外科减瘤在缓解消化道局部症状、预防和处理腹部并发症等方面具有不可替代的价值。在系统治疗方面, 对于 pNENs, 可将系统化疗、依维莫司、舒尼替尼等纳入治疗选择。对于中肠来源的肿瘤则可考虑使用长效生长抑素类似物进行长期控制。其他局部治疗手段如消融、动脉介入治疗 [肝动脉化疗栓塞 (TACE )

或肝动脉栓塞 (TAE ) ]、 PRRT 等的合理选择和应用可能有助于改善病人的生存质量, 延长带瘤生存时间。

5.1减瘤手术 (debulking surgery ) 可有效改善神经内分泌肿瘤病人的症状, 也有报道可改善病人总生存时间 [15-16]。减瘤手术的指征为:非手术疗法 (局部消融或介入治疗 ) 无法缓解或治疗失败的神经内分泌症状, 并须明确病人一般情况良好, 没有手术禁忌证, 在确保肝功能可耐受的情况下, 预计可切除的整体肿瘤负荷的 90%以上。充分进行术前准备有助于避免术中类癌危象的发生。对于大部分肝转移灶无法获得根治性切除的病人来说, 如何处理原发病变是一个值得深入探讨的问题。对于中肠和后肠来源的肿瘤, 特别是小肠原发的 NENs, 即便肝转移灶不可切除时

也可以考虑在必要时切除原发病变和局部转移淋巴结, 这种积极的外科干预可能在改善消化道症状, 缓解系膜转移

表 2神经内分泌肿瘤肝转移瘤的分型

比例分类标准预计术后功能性肝体积

可切除潜在可切除不可切除病灶通常局限于一叶或两个临近的肝段内大部分病灶集中于一叶, 少数病灶位于另一叶联合非手术方法最终可达到 R0切除弥漫多灶型肝转移充足

可通过 PVL/PVE、 ALPPS 等手术策略保证

代偿足够的功能性肝体积

不足

20%~25%10%~15%60%~70%表 1对于 GEP-NELM 的全面评价对于肿瘤的评估原发肿瘤评价:肿瘤原发部位, 肿瘤大小, 组织学分级, 毗邻组织脏器受累情况, 淋巴结转移情况等肝转移瘤的评价:肿瘤可切除性评价 (转移瘤大小、数量、位置、

肿瘤负荷, 功能性肝体积 ) 肝外转移瘤的评价:肝外转移瘤部位、可切除性 (生长抑素受体显像 [7]) 类癌综合征及功能性肿瘤的评价 (CgA, 5-HIAA 等 ) 对于病人的评价既往合并疾患评估类癌综合征、心肺功能评估病人的预计生存时间病人的治疗诉求病人的社会、家庭和经济支撑条件对于医疗机构的评价多学科协作能力

肝胆胰腺外科能力影像及生化检查能力病理诊断能力等 ·

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造成的系膜缺血等方面使病人获益。甚至有多篇文献提示积极切除原发灶可改善病人的长期生存 [17-18]。虽然一项系统综述研究显示切除胰腺原发肿瘤也可达到类似的获益 [19], 但由于其对于手术技巧的特殊要求, 以及对于手术并发症和病死率的考虑, 目前仅能在有条件的中心选择性的开展, 无法做为常规推荐。

5.2动脉介入治疗包括选择性动脉化疗栓塞/动脉栓塞 (TACE/TAE) 以及选择性动脉内放射性微球治疗 (SIRT ) 。症状缓解率分别达 53%、 100%, 肿瘤有效率为 35%~ 74%[20-21]。是否联合细胞毒性药物其 5年存活率并无显著变化 (50%~83%vs. 40%~67%) [22]。动脉介入治疗具有可重复、低风险的优势, 因此具有广阔的应用空间。肝肺动脉短路, 门静脉肿瘤栓塞, 肝功能严重受损, 肝转移瘤负荷巨大以及胰十二指肠切除术后等因素为动脉介入治疗的禁忌证。

5.3受体特异性的放射性核素治疗 (PRRT ) 该项治疗早在 1999年起便在欧洲开展, 回顾性研究发现高达 70%的病例可达到稳定病变, 部分缓解率可达 37%[23], 在欧洲已经成为生长抑素受体阳性的不可切除 G1~2NENs 的一线治疗, 但该项治疗仅在欧洲和部分美国、日本的中心可用, 因此, 对我国病人没有实际意义。

5.4系统化疗 GEP-NENs 肝转移对化疗是否敏感这一问题答案取决于对于病人的筛选或称系统化疗适应证的选择。一般来说系统化疗对于转移性及局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤具有较高的有效率 (39%~70%) [24-25], 而来自中肠的 NEN 对于化疗反应较差。转移性 G3级肿瘤无论其组织来源于何处均首选系统化疗, 方案则参照小细胞肺癌的 EP 方案 (依托泊苷+顺铂 ) , 可获得高达 67%的缓解率, 而对于高分化的类癌, 其缓解率仅为 7%[26]。

5.5靶向药物治疗目前两项多中心、随机、对照、双盲Ⅲ 期靶向药物临床研究均以进展期不能手术切除或转移性的 G1~2级胰腺神经内分泌肿瘤作为研究对象。Raymond 等 [27]的研究纳入 171例病人, 对照了舒尼替尼 (37.5mg/d) 与安慰剂治疗发现, 治疗组病人的中位无进展生存时间为 11.4个月, 而安慰剂组仅为 5.5个月 (P <0.001) 。radi-ant-3研究纳入="" 410例病人,="" 对照了依维莫司="" (10mg/d)="" 与="" 安慰剂治疗发现,="" 依维莫司组和安慰剂组的中位无进展生="" 存时间分别为="" 11.0个月和="" 4.6个月="" (p=""><0.001)>

5.6生物活性药物治疗生物治疗包括干扰素和生长抑素类似物两大类。目前仅有少量的临床证据提示干扰素在神经内分泌症状方面具有一定的控制作用, 但其不良反应发生率较高, 应用和推广受到限制。PROMID 研究显示:与安慰剂相比, 长效奥曲肽组无疾病进展时间显著延长 (14.3vs. 6.0个月, P =0.000037) [29], 首次证实了长效奥曲肽除了可以很好的控制肿瘤的神经内分泌症状外还抑制中肠来源的高分化的转移性神经内分泌肿瘤的生长。

6术后辅助治疗进展

目前没有关于术后辅助治疗的循证医学证据, 各个中心多根据自己的临床经验和习惯模式进行, 目前没有术后使用长效奥曲肽或化疗药物进行辅助治疗的经验值得推荐。

7随访

对于病理分级为 G1、 G2的 GEP-NELM 病人来说, 根治性切除术后仍有必要每 3~6个月接受复查。G3肿瘤恶性程度极高, 易于早期复发转移, 因此, 推荐更为积极的每 2~3个月进行 1次术后复查。检查手段主要包括 B 超、 CT 或 MRI 等断层扫描、必要时可以应用生长抑素受体显像 (SRI ) 。胃镜对于易于局部复发的胃神经内分泌肿瘤具有重要意义。同时, 血浆 CgA 水平被认为与肿瘤负荷、治疗效果和复发转移等因素关系密切 [30]。但由于干扰因素较多、检测困难等因素, 目前还不能大规模应用于临床。在 CgA 正常的病例可以考虑 NSE 的监测。

总之, GEP-NENs 的发病率近年来显著增高, 但与之相应的临床和基础研究仍缺乏高等级的循证医学证据。总体来说 GEP-NENs 的生物学行为相对较好, 但根据原发部位不同和病理分级的差异其肿瘤异质性较强。发生肝转移的 NENs 病人仍有获得长期生存甚至治愈的机会。迄今为止外科手术仍然是 NENs 肝转移惟一的治愈性手段。接受根治性手术后, 多数病人仍将出现肝脏局部复发和肝外脏器转移。因此, 选择性动脉介入、消融、 PRRT 等多种治疗手段在控制肿瘤负荷和解除临床症状等方面具有较高的应用价值。而在系统治疗方面, 针对胰腺神经内分泌肿瘤的化疗及舒尼替尼和依维莫司两种靶向药物的应用为晚期病人带来了希望, 长效生长抑素类似物对于中肠来源的进展期病变也具有症状控制和抑制肿瘤进展两方面的作用。全面评估 GEP-NENs 肝转移的生物学行为和临床病理因素, 在充分权衡风险和获益后整体规划以手术为中心的多学科综合治疗手段有望提高病人的生活质量、改善病人的长期生存。

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(2014-03-10收稿 ) ·

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