范文一：肿瘤细胞的十大特征

癌细胞的十大特征

癌细胞十大特征释义 众所周知，癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。

癌细胞并非入侵的外族，它们与组成人体各个器官的正常细胞同文同种，但不同的是癌细胞基因结构和功能的变化赋予了它们十种特殊“器物”，从而使得它们能够在人体内纵横捭阖，所向披靡。

1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals），

2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals），

3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)，

4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)，

5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)，

6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)，

7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)，

8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation），

9.细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics），

10.基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）

其一：生长信号的自给自足

在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的健康。到目前为止，科学家在正常细胞中还没有发现一例例外。

这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器（受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。

在这方面，癌细胞是截然不同的，它们通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依赖降到了最低限度。首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。比如科学家们发现在神经胶母细胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板源生长因子）和TGFα（肿瘤生长因子α）的能力。其次癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器，这样就可以富集周围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态（注：正常情况下，未经富集浓度的生长信号不足以触发生长分化）。此外癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生产工厂供其使用，并招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。 其二：对抑制生长信号不敏感

平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”一般时刻检测这些细胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：或是继续生长分化，或是仍然处于静止期，抑或丧失生长分化能力进入有丝分裂的后期。这样正常细胞才能保持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘，不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。他们主要策略就是通过基因突变使得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。

其三：规避细胞凋亡

逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。负责细胞凋亡的信号分子大体上可以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就是其中最重要的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。目前科学研究证实，DNA损伤，信号分子的失衡以及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。

细胞凋亡是人体防癌抑癌的主要屏障。在“爱犬”分子眼中，癌细胞就是一种状态不正常的细胞，而癌细胞逃避细胞凋亡的主要方法是通过基因突变使p53蛋白失活。统计显示大约超过50%的人类癌症中发现p53蛋白的失活。

其四：具有无限的复制潜力

在细胞体外培养实验中，人们观察到，大多数正常细胞仅有60次左右的分裂能力。科学家已经证实，细胞的分裂能力与染色体末端的一段数千个碱基的序列有关。这段序列成为端粒，每经一个分裂周期，这段序列就会减少50～100个碱基，随着分裂次数的渐多，端粒变得越来越短，后果就是其无法再保护染色体的末端，染色体也就无法顺利复制，进而导致细胞的衰老死亡。

研究结果表明，所有类型的癌细胞都有维持端粒的能力。这种能力主要是通过过量表达端

粒酶实现的。端粒酶主要功能是为端粒末端添加所需碱基，以保证端粒不会因复制而缩短。 其五：持续的新生血管形成

对细胞来说，血管就是最重要的“粮道”。这个“粮道”对于细胞正常生长并良好地行使其功能是如此重要，以至于一个细胞与其最近的毛细血管的距离不能超过100微米。 通常情况下，在组织形成和器官发生这些生理过程中，血管生成是受到精细调控的，而且这种情况下的血管形成也是暂时的，当上述生理过程结束后，血管生成即会停止。促进和抑制血管生成的信号分子通常处于“势均力敌”的平衡状态。

癌细胞获得持续的新生血管形成能力就是通过打破这种平衡状态开始的。科学家们在许多类型的肿瘤当中发现，一些促进血管形成的信号分子如VEGF（血管内皮生长因子)和FGF（成纤维细胞生长因子）的表达水平都远高于相应的正常组织对照，而一些起抑制作用的信号分子如thrombospondin-1或β-interferon的表达则下降。

其六：侵袭和转移

人体中的正常细胞除了成熟的血细胞外，大多数需要粘附在特定的胞外基质上才能存活并正常行使功能，比如上皮细胞及内皮细胞，一旦脱离细胞的胞外基质则会发生细胞凋亡。将这些细胞粘附在胞外基质或互相粘附在一起的分子称为细胞粘附分子，它们如同“锚”把船固定在港口一样发挥着锚定的作用。

E-钙粘素是目前研究最深入的细胞粘附分子之一。它在上皮细胞中广泛表达，而在大多数上皮细胞癌中则发现活性的丧失，而丧失的方式有多种多样，如基因水平上突变导致的失活及蛋白水平上活性区域被降解导致的失活等。科学家们认为E-钙粘素在上皮细胞癌中发挥着广泛的抑制癌细胞侵袭和转移的作用。它的活性的丧失标志着癌细胞在获得第六种武器的道路上迈出了重要的一步。

其七：免疫逃避

无论是固有免疫还是适应性免疫系统在肿瘤清除中都起着重要的作用。而实体肿瘤却都具有不同的逃逸人体免疫系统监视的功能，从而确保它们不被免疫细胞如T细胞，B细胞，巨噬细胞和自然杀伤细胞的杀伤和清除。在结肠癌和卵巢癌患者中，那些体内含有大量CTLs和NK杀伤细胞的病人状况要比缺少这些免疫细胞的病人好得多。而在那些具有高度免疫原性的癌细胞中，它们通常会通过分泌TGF-β或其它免疫抑制因子来瘫痪人体的免疫系统。

其八：调控细胞代谢

即便在有氧气的条件下，癌细胞也会通过调控，使其能量主要来源于无氧糖酵解的代谢方式，这被称为“有氧糖酵解”。目前已经有研究证实了在神经胶质瘤和其它种类的癌细胞中，异柠檬酸盐脱氢酶功能上的突变也许和细胞能量代谢方式的改变有关，它能提高细胞中氧化物的含量从而影响基因组的稳定性，还可以稳定细胞中的HIF-1转录因子以提高癌细胞的血管生成和浸润能力。

其九：基因不稳定性和易突变

肿瘤复杂的发生过程可以归根于癌细胞基因的不断突变。在需要大量基因突变来诱导肿瘤发生时，癌细胞常常会提高其对可诱导基因突变物质的敏感性，从而加快它们基因突变的速度。在该过程中，由于某些稳定和保护DNA的基因发生突变，会显著提高癌症的发生几率。尽管在不同类型的肿瘤中基因突变的种类不同，但均可以发现大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失。提示我们肿瘤细胞的一大重要特征就是固有的基因组不稳定性。 其十：引发炎症反应

在过去数十年中，大量的研究证实了炎症反应（注：主要由固有免疫细胞引起）和癌症发病机理之间的关系：炎症反应可为肿瘤微环境提供各种生物激活分子，例如包括生长因子（可维持癌细胞的增殖信号）、生存因子（可抑制细胞死亡）、促血管生成因子和细胞外基质修饰酶（可利于血管生长，癌细胞浸润和转移）、以及其它诱导信号（可激活EMT和癌细胞的其它一些特征）。此外，炎性细胞还会分泌一些化学物质，其中ROS可以加快临近癌细胞的基因突变，加速它们的恶化过程。

范文二：肿瘤细胞的十大特征析

Cell :肿瘤细胞的十大特征

2000年, Douglas Hanahan和 Robert A. Weinberg在 Cell 上发表文章:The Hallmarks of Cancer ,这篇综述性文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征,被称为肿瘤学研究的经典论文, 到目前为止,这篇论文已经被引用了上万次。

在近期, 3月新出版的 Cell 杂志上, Weinberg 教授又发表了一篇升级版综述:Hallmarks of Cancer: The Next Generation,这篇同样也是与 Douglas Hanahan合作的论文长达 29页, 简述了最近 10年肿瘤学中的热点和进展,包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等, 并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个,这十个特征分别是:

自给自足生长信号 (Self-Sufficiency in Growth Signals) ; 抗生长信号的不敏感 (Insensitivity to Antigrowth Signals ) ;抵抗细胞死亡 (Resisting Cell Death) ;潜力无限的复制能力 (Limitless Replicative Potential);持续的血管生成 (Sustained Angiogenesis);组织浸润和 转移 (Tissue Invasion and Metastasis);避免免疫摧毁 (Avoiding Immune Destruction);促 进肿瘤的炎症(Tumor Promotion Inflammation ) ; 细胞能量异常(Deregulating Cellular Energetics ) ;基因组不稳定和突变(Genome Instability and Mutation) 。

Robert A.Weinberg:美国科学院院士,世界着名的 Whitehead 研究所创始人之一,他曾发 现了第一个人类癌基因 Ras 和第一个抑癌基因 Rb , 他的一系列杰出研究工作已经成为肿瘤 研究领域乃至整个医学生物学领域的重要里程碑。

范文三：肿瘤细胞的形态学特征

成都西部肿瘤研究所

肿瘤细胞的形态学特征 一、 肿瘤细胞的多形性

肿瘤细胞大小和形态不一，通常与其起源细胞相比较大，有单核或多核瘤巨细胞出现，例如恶性纤维组织细胞瘤、多形性横纹肌肉瘤和多形性胶质母细胞瘤等。需要指出的是，有些内分泌肿瘤，瘤细胞可呈多形性，但不能单纯据此即诊断恶性，尚需结合其他条件，如甲状旁腺腺瘤和嗜铬细胞瘤等。 二、 细胞核

细胞核是细胞最重要的组成部分，是遗传物质贮存以及遗传信息复制和转录的场所，是细胞代谢、增殖以及分化的控制中心。处于分裂间期的细胞核由染色体、核膜、核基质和核仁组成。在光学显微镜下，为异型性核，表现为瘤细胞核的大小、形状及染色不一致，细胞核的体积增大，胞核与胞浆的比例增大，正常细胞的核/浆比为1:4—1:6，恶性肿瘤细胞的核/浆比可达到1:1，有时甚至核/浆比例倒置。核形状不一，并可出现巨核、多核或奇异形核。核染色深(由于核内DNA增多)，染色质呈粗颗粒状、分布不均，常聚集于核膜下而使核膜增厚。核仁数目也常增多，核分裂像常增多。特别见不对称性、多极性和顿挫性等病理性核分裂像时，对于诊断恶性肿瘤具有重要意义。

在电镜下，瘤细胞胞核增大，核形不规则，在电镜下显得更为明显。有时可见核突和核袋。核仁常较大，有时甚为突出，谓之牛眼核(bovine eye nucleus)。数目常增多，并常偏位。紧贴于核膜下，轮廓常不规则。核内异染色质可增多，常凝集于核膜下，使光镜下核深染和核膜增厚。有时常染色质增加使核在光镜下呈泡状或浅染微尘状。核膜可有内陷，核膜内陷时可使部分胞质连同细胞器突人核内，形成胞质包涵体或称假包涵体。

三、 细胞质

细胞质占细胞体积的大部分。在动物细胞中，细胞质约占细胞的9/10，细胞核悬浮其中，通过核膜的核孔与细胞质进行物质和信息交流。细胞质基本上由细胞骨架(微管、微丝、中丝、非肌动蛋白微丝和微小梁网络结构等)、细胞器及细胞液(cyto-s01)组成。细胞液又称胞质溶胶，充满整个细胞核与细胞器之间的空间，含有数千种酶，参与各种生命活动的生物化学反应。细胞骨架是真核细胞的基本构架，它从内部支持细胞，以维持细胞的正常形状。细胞骨架还参与细胞运动和肌肉收缩。细胞骨架与细胞核、细胞器及细胞膜均有连接，故其与核和细胞器的定位及迁移有关，很可能还参与细胞器乃至整个细胞的代谢。细胞器包括线粒体、内质网、核糖体、高尔基体、溶酶体、微体(过氧化酶小体)、中心粒和中心体等。

1(常见细胞器的改变

(1)线粒体:形状和大小在不同肿瘤中常有不同程度的变化。在恶性肿瘤，线粒体表现为不同程度的多形性、肿胀、增生。肥大的线粒体紧挤于细胞内，见于嗜酸性细胞腺，巨线粒体见于某些恶性肿瘤，如肝细胞癌。

(2)内质网和核糖体:粗面内质网(RER)在分化高的肿瘤发育良好;在分化低的或未分化的肿瘤RER则较稀少，相反，核糖体则增多。RER呈板层状或同心性排列者称为副核，多见于垂体等内分泌腺的肿瘤。

(3)高尔基复合体:其发育程度常反映肿瘤的分化状态，分泌活跃的细胞高尔基复合体发育良好，并伴有不同程度扩张，而在低分化或未分化的肿瘤，高尔基复合体则发育很差，不明显。

(4)溶酶体:常明显增多，常见者为多泡体和残余小体，可有较多的自噬溶酶

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成都西部肿瘤研究所

体。

(5)胞质内微丝:肌动蛋白微丝见于平滑肌源性肿瘤;粗肌丝见于横纹肌肿瘤;中间丝可分为:?张力微丝，见于上皮性肿瘤;?波形蛋白，见于间充质的肿瘤;?结蛋白，见于肌源性肿瘤;?胶质纤维酸性蛋白，见于星形细胞肿瘤;?神经微丝，见于神经元的肿瘤。识别各种微丝，需结合免疫细胞化学。

2(胞质颗粒

(1)粘液颗粒:出现于产生粘液的腺上皮细胞肿瘤。

(2)浆液性颗粒:出现于腺泡细胞肿瘤。

):见于神经内分泌肿瘤(APUD肿瘤)。一般为圆形，(3)神经分泌颗粒(APUD颗粒

有界膜、致密芯，常隔以亮晕。其大小、形状、数量在APUD系统各肿瘤中有较大差组，识别需结合免疫细胞化学。

(4)黑色素颗粒:黑色素小体或黑色素前颗粒对无色素性黑色素瘤的诊断有决定性价值。

(5)Langerhans颗粒:见于组织细胞增生症。

(6)Weibel-Palade小体:出现于具有内皮细胞分化的肿瘤内，它是内皮细胞的特异性颗粒。

(7)菱形或长形结晶颗粒:见于软组织腺泡状肉瘤。

四、细胞膜及其特化结构

细胞膜也称质膜，厚度为7(5-l0nm，由3层结构组成，每层厚2.5~3nm，内外两层电子密度较高，中间较低。该3层结构的膜又称单位膜。细胞膜表面有一层由多糖、蛋白聚糖、糖蛋白、糖脂组成的膜相关复合物，称为糖萼或糖被膜，与细胞粘合、接触抑制、生长控制、细胞抗原性、营养吸收以及受体功能均有密切关系。细胞膜常有一些特殊分化的结构，以适应细胞与细胞之间的联系和交流:?细胞间连接构造，包括紧密连接(tight junction)、缝隙连接、中间连接、桥粒(desmosomes)等，两种或两种以上的连接同时存在可组成连接复合体;?细胞膜内陷，包括纵行排列的细胞膜内褶、滴状内陷形成胞饮小泡或吞噬空泡;?微绒毛，在肠吸收上皮细胞腔面的微绒毛形成纹状缘，该微绒毛表面覆有一层7.5-20nm厚的糖萼外衣;肾远曲小管上皮细胞的微绒毛称为刷状缘，其糖萼外衣厚度平均为7(5nm。其他上皮细胞、结缔组织细胞、白细胞等微绒毛较短，数量也较少;?纤毛，是上皮细胞表面能活动的细长突起，长5~um，直径0(3—0(51um。

(1)细胞膜及细胞外形:肿瘤细胞形状与其正常对应细胞或多或少相似，有圆形、梭形、多角形、柱状等;就细胞膜膜表面而言，肿瘤细胞质膜的不规则性加重，尤其是异型性显著的恶性肿瘤，这在扫描电镜下更能显示出来。

(2)微绒毛:上皮起源的恶性肿瘤，肿瘤细胞表面常有微绒毛形成，如胃腺癌、结—直肠腺癌、胰腺导管癌、肺癌等;间皮瘤的微绒毛丰富而细长，颇具特征。

(3)纤毛:正常纤毛由9+2面型的微管构成，在肿瘤常以9+0或其他变异型面型出现。纤毛常见于甲状腺和女性生殖系统的高分化上皮性肿瘤，如甲状腺乳头状癌和滤泡性癌、卵巢浆液性囊腺癌，子宫内膜和子宫颈腺癌等。

(4)细胞连接:在成都西部肿瘤研究所(扣扣:610581651)的实验证明中细胞间连接之有无、类型和结构对肿瘤类型的识别非常重要。在腺上皮和移行上皮的肿瘤中常可见连接复合体，尤其是上皮细胞顶端的紧密连接。鳞状上皮的肿瘤具有典型的带张力微丝束的桥粒。发育不完善的桥粒常见于未分化癌。桥粒样连 接则不具重要意义，因它在癌和肉瘤均可出现。

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范文四：肿瘤治疗新策略_针对肿瘤细胞代谢特征的靶向治疗_吴国豪

中国实用外科杂志 2009年 1月 第 29卷 第 1期

肿瘤综合治疗进展 文章编号 :1005-2208(2009)01-0023-03

肿瘤治疗新策略:针对肿瘤细胞

代谢特征的靶向治疗

吴国豪

中图分类号 :R6文献标志码 :A

【 关键词 】 肿瘤; 细胞; 靶向治疗

Keywords tumor; cell; targeted therapy

以葡萄糖酵解为主要、 惟一的能量获取方式是恶性肿 瘤细胞一个重要的代谢特征, 这主要是肿瘤相关代谢程序 重排所致, 并且此过程与肿瘤恶性程度、 侵润和转移能力 相关。近年来的研究发现, 肿瘤相关代谢程序重排与其他 主要特点间的直接联系在多个层面具有治疗学意义。

1肿瘤细胞的代谢特征

恶性肿瘤细胞与正常细胞的区别主要表现在恶性肿瘤 细胞具有能够自己产生促进细胞生长的信号、 具有对抗生 长抑制信号的能力、 细胞处于无限增殖状态、 能够逃避细 胞凋亡、 自主获取新生血管及营养并具有侵袭和转移的能 力这六大特征。此外, 恶性肿瘤细胞还具有与上述六大特 征并列的第七大特征, 就是恶性肿瘤细胞的能量代谢异常 即恶性肿瘤细胞以葡萄糖酵解为主要惟一的能量获取方 式, 这是恶性肿瘤细胞代谢的一个重要特征。肿瘤细胞在 有氧条件下大量摄取葡萄糖并产生乳酸, 该现象被称为 “ Warburg 效应” 。肿瘤细胞糖酵解具有重要病理生理学意 义, 为肿瘤细胞的生长提供有利条件。首先, 有氧状况下 的糖酵解对肿瘤细胞存活至关重要, 因为乏氧对于依赖氧 化磷酸化作用 (OXPHOS ) 来产生 ATP 的细胞来说是致命 的。其次, 糖酵解产生乳酸等有机酸可改变肿瘤细胞微环 境, 有助于肿瘤侵袭和免疫逃逸。另一方面, 肿瘤细胞产 生的乳酸盐可以被间质细胞吸收并降解为丙酮酸盐, 后者 既能继续为癌细胞供能, 又能用作 OXPHOS , 这样造就一 个微生态系统, 使得其中的厌氧成分 (癌细胞 ) 和需氧成分 (未转化的间质细胞 ) 进行补偿代谢途径, 从而导致无氧代 谢的缓冲和再循环产物得以维持癌细胞的生存和生长。

第三, 肿瘤细胞糖酵途径产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (辅酶Ⅱ, NADPH ) , NADPH 使得肿瘤细胞具有抗氧化防御 功能, 以抵抗对其有害的细胞微环境和化学治疗药物。第 四, 癌细胞利用糖酵解途径的中间产物进行合成代谢反 应, 糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿 瘤细胞提供自主、 直接的营养物质摄取信号。此外, 糖酵 解还直接促进缺氧诱导因子 1(HIF-1) 表达, HIF-1通过其 下游的信号传导途径促进肿瘤细胞增殖、 启动肿瘤血管新 生、 躲避细胞凋亡程序等, 同时 HIF-1反过来可直接促进肿 瘤细胞糖酵解。总之, 肿瘤细胞整个代谢过程被重新组 织, 使得与细胞生长和繁殖相关的合成代谢得到增强。

2肿瘤细胞代谢程序重排的机制

癌细胞代谢程序重排的分子机制十分复杂, 氧化磷酸 化作用障碍是肿瘤细胞糖酵解的主要原因。肿瘤细胞的 线粒体往往相对比较小, 嵴突不足, 并且缺乏 ATP 酶的 β-F1亚基。线粒体 DNA (mtDNA ) 突变可以是肿瘤进展的 结果, 而 mtDNA 突变体也能活跃地促进肿瘤进展。因此, 作为核、 线粒体的靶基因产物, 由突变体 mtDNA 编码的 NADH 脱氢酶亚基 2的表达激发有氧糖酵解、 活性氧簇 (ROS ) 产生以及肿瘤生长。

肿瘤细胞的糖酵解与肿瘤细胞内糖酵解相关酶类表达 显著升高有关, 其中最重要有己糖激酶 (HK)、 ATP 柠檬酸水 解酶 (ACL)和丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK)。 HK 是糖酵解起始 步骤, HK 与线粒体结合并利用线粒体内 ATP 直接启动糖 酵解并可抑制细胞凋亡。 ACL 是限速酶, 可水解柠檬酸 , 防 止其堆积 , 从而中断了其对糖酵解的反馈抑制作用。 PDK 可关闭线粒体呼吸功能 , 保护细胞在缺氧情况下不受伤 害。因此, HK 、 ACL 和 PDK 是肿瘤细胞糖酵解的三大关键 酶 , 它们协同作用使肿瘤细胞通过糖酵解获取能量。肿瘤 糖酵解的一个主要机制为 HIF-1的激活, HIF-1可通过上

作者单位:复旦大学附属中山医院普外科 复旦大学普通外 科研究所 , 上海 200032

E-mail :wu.guohao@zs-hospital.sh.cn

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中国实用外科杂志 2009年 1月 第 29卷 第 1期

调葡萄糖载体 1(GLUT1) 、 己糖激酶、 乳酸脱氢酶 A (LDHA ) 以及乳酸平移酶单羧基转运体 4(MCT4) 来刺激葡萄糖转 变为丙酮酸和乳酸的过程。另外, HIF-1通过丙酮酸脱氢 酶 (PDH ) 减少丙酮酸转变为乙酰辅酶 A 的过程。因此, HIF-1通过抑制 PDH 而调和 OXPHOS 。另外, HIF-1通过 对细胞色素 C 氧化酶 (COX ) 亚基 COX4-2和 LON (能降解 COX4-1的蛋白酶 ) 的反馈作用, 使得线粒体能够更容易地 适应缺氧。另一方面, HIF-1中和了原癌基因 (Myc ) 对线粒 体生发的刺激作用, 从而降低线粒体质量。与此相反, 通 过诱导 HK2和 PDK1, HIF-1协同 myc 癌基因发生突变并导 致糖酵解的启动和细胞恶性转化。肿瘤细胞通过 Akt 信号 传导途径启动糖酵解, Akt 可激活葡萄糖转运蛋白将葡萄 糖转入细胞内, Akt 亦可通过激活其下游 mTOR, 诱导己糖 激酶与线粒体结合 , 利用 ATP 直接启动糖酵解。由此可见, HIF-1的诱导产生能够促成原始线粒体功能障碍导致的代 谢和致癌改变。除了 HIF-1激活的主导作用, 致癌基因和 抑癌基因从若干层面决定癌细胞的代谢程序重排, 确立了 肿瘤细胞生物学和肿瘤生化之间的多重联系。

3肿瘤细胞代谢的变化与肿瘤主要特征之间的联系 肿瘤细胞的代谢变化与肿瘤生物学和生化特征之间有 着多重密切联系。

3.1生长信号的自给自足 正常细胞需外源性刺激信号 启动对营养物质的摄取, 糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营 养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、 直接的营养物质摄 取信号。生长因子可活化受体酪氨酸激酶, 后者再激发细 胞外信号调节激酶 (ERK ) 和磷脂酰肌醇 3激酶 (PI3K ) 途径 以刺激细胞生长。 PI3K/Akt系统的细胞自主过度活化, 导 致了通过胞浆膜的葡萄糖和氨基酸流量增加。 Akt 刺激 GLUT1的表达并诱导 GLUT4易位至胞浆膜。此外, Akt 还 能促进 HK1、 HK2和线粒体之间的联系, 从而将线粒体合 成残余 ATP 和摧化糖酵解第一步限速反应联系起来。因 此, PI3K 活化的一个净效应是导致 β-氧化的抑制, 从而促 成癌细胞的 “葡萄糖成瘾” 。事实上, 大部分肿瘤细胞具有 潜在控制调节蛋白或它们的下游效应器活化突变的能力, 生长因子信号构成活化作用导致癌症相关的代谢程序重 排。

3.2凋 亡 逃 避 癌 细 胞 具 有 抵 抗 线 粒 体 膜 透 化 作 用 (MMP ) , 而 MMP 是凋亡中的决定性步骤。与正常细胞相 比, HK 与肿瘤细胞线粒体外蛋白 VDAC 具有更紧密的联 系。这种增强的 HK-VDAC 相互作用可能要归咎于 Akt 的 构成激活。由于 Akt 磷酸化 HK , Akt 诱导 HK 易位至线粒体 外膜与 VDAC 结合。当与 VDAC 结合后, HK 能有效地偶联 残余的 OXPHOS 至糖酵解的起始限速步骤。 OXPHOS 缺陷 可能诱导凋亡抵抗, 严重的 OXPHOS 缺陷可自主配对封阻 MMP 从而抑制凋亡。 OXPHOS 缺陷还能降低特定外源物 诱导线粒体内 ROS 生成的能力, 从而取消它们的凋亡前活 化。因此, OXPHOS 缺陷状态可能通过多种机制自主地危

害凋亡的内在途径。

3.3无限复制的潜能 为了确保复制的潜能, 肿瘤细胞常 突变或丢失衰老诱导蛋白如 p53, 因为低氧介导的 p53活化 能够触发细胞死亡, 所以低氧环境中 p53的缺失是肿瘤细 胞生存的自然选择, 而 p53失活能通过多种机制直接导致 Warburg 现象。因此, p53阳性调整细胞色素 C 氧化酶 2 (SCO2) 蛋白合成的表达, 后者为 COX 的必须成分。 p53阴 性调整磷酸甘油酸变位酶 (PGM ) , 后者在糖酵解中将 3-磷 酸甘油酸酯 (3PG ) 转化为 2-磷酸甘油酸 (2PG ) 。此外, p53还转录活化 TIGAR 以抑制所有磷酸果糖激酶活性, 降低 FBP 水平, 从而抑制糖酵解并同时传导葡萄糖至 PPP 。 3.4持 续 性 血 管 发 生 肿 瘤 细 胞 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VEGF ) 的表达受到 HIF-1和 c-Myc 的共同诱导。研究发 现, F1F0ATP 酶提供了异常代谢和癌介导的血管发生之间 的联系。内皮细胞和肿瘤细胞均在细胞表面表达 F1F0 ATP 酶 (通常是线粒体内膜的蛋白质复合物 ) , 在此处它从 胞浆排出质子到细胞外液从而促成质子的净产出以维持 需氧糖酵解。一种内源性的血管生发抑制剂—血管他丁, 能结合并抑制表面 F1F0ATP 酶, 引发细胞内酸化。与之相 似, 一种以 F1F0ATP 酶 β亚基为靶点的抗体具有类似血管 他丁的抗生血管作用。这些结果暗示了利用以细胞表面 F1F0ATP 酶为靶点的单个药物破坏癌症伴随的血管生发 和代谢程序重排的可能性。

3.5组织侵袭和转移 HIF-1α活化导致上皮细胞钙黏 蛋白丢失, 这种钙黏蛋白在上皮内对于维持细胞间联系十 分重要, 并在上皮 -间质跃迁过程 (EMT ) 中丢失。 HIF-1α活化还导致 met 原癌基因和 TWIST 的表达, 这有助于 EMT 并且诱导两种在转移中起主要作用的蛋白质:趋化因子受 体 CXCR4和赖氨酸氧化酶 (LOX ) 。因此, HIF-1α活化可 能同时导致代谢程序重排和增强组织侵袭、 转移。所以, 线粒体导致的 HIF-1α活化使 ROS 生成得到加强, 从而使 mtDNA 突变能刺激癌细胞转移相关蛋白的产生。

需氧糖酵解通过多重质子平移酶的作用引起细胞外环 境的酸化, 单羧基转运体 MCT1和 MCT4以及普遍存在的 Na +-H +交换器能够被生长因子、 致癌性转化、 缺氧和细胞内 低 pH 所激活。另外, 肿瘤细胞经常表达 HIF 精确诱导的碳 酸酐酶同源体 CA9和 CA12。二者作为跨膜酶类, 能水和胞 外的 CO 2, 从而生成不可透过膜的 H +和 HCO 3-, 确保细胞内 pH 的稳定, 这对于细胞生存至关重要。细胞外酸度有利于 侵袭和转移, 这可能是由于组织蛋白酶和金属蛋白酶 pH 依 赖的活化, 后二者则能够降解细胞外基质和基底膜。 3.6免疫逃避 肿瘤细胞的代谢微环境可以抑制像细胞毒 性 T 淋巴细胞 (CTLs ) 和自然杀伤细胞 (NK ) 的抗肿瘤免疫 效应, 同时吸引炎症细胞参与肿瘤的进展。肿瘤相关的巨 噬细胞 (TAMs ) 富集于缺氧和肿瘤旁坏死区域构成预后不 良的标志, TAMs 有利于血管生发, 促进肿瘤细胞移行, 并 且发挥局部免疫抑制作用。另一方面, 肿瘤床的酸化作用 能够抑制 NK 细胞的活化。高肿瘤负荷的病人血清乳酸水

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中国实用外科杂志 2009年 1月 第 29卷 第 1期

平高, 而乳酸能发挥有力的免疫抑制作用。因此, 乳酸抑 制增殖、 细胞因子生成和 CTLs 的溶细胞活性。细胞外乳酸 通过 MCT1封阻 CTLs 排出细胞内乳酸的能力, 可能是这种 免疫抑制效应的一个机制。

4针对肿瘤细胞代谢的治疗措施

肿瘤细胞代谢变化与肿瘤的主要特征密切相关, 代谢 程序重排可能是致癌因素作用的结果, 而典型的肿瘤特征 也可能随代谢程序重排而变化。因此, 肿瘤相关代谢程序 重排与肿瘤其他主要特征间的直接联系在多个层面有治 疗学意义。治疗性的破坏癌症的非代谢性特性可以抑制 肿瘤特异性代谢程序, 而抑制代谢过程和参与代谢程序的 酶反过来对肿瘤非代谢性特性产生巨大影响。

4.1控制葡萄糖供给 由于肿瘤细胞代谢需要摄取大量葡 萄糖, 因此, 降低环境中葡萄糖浓度是对含氧量低的肿瘤 细胞具有选择性毒性作用。事实上在低葡萄糖浓度的培 养条件下, 致癌基因 (Ras , Her-2和 Akt ) 的激活或肿瘤抑制 功能 (包括 TCS1/2, p53, LKB1) 丢失, 许多有氧糖酵解增加 的变异细胞都遭受着快速的细胞凋亡。有研究发现, 通过 给予胰岛素短暂地减少血流和间质中葡萄糖浓度, 对于异 体移植肿瘤具有抑制效果。

4.2糖酵解途径抑制剂 由于癌细胞依赖糖酵解供能, 所 以糖酵解途径抑制剂是一个可能阻断癌细胞高葡萄糖消 耗的有效方法。事实上, 有充分的证据表明糖酵解抑制剂 可以导致癌细胞特别是由于 ATP 缺失而处于低氧环境的 癌细胞死亡。因此, 糖酵解途径的一些组成部分已成为治 疗研究的目标。 HK 是糖酵解途径的第一步也是限速步 骤, HK 抑制剂— 3-溴酪氨酸, 能够明显降低癌细胞的 ATP 浓度, 从而引起低氧、 线粒体缺失的细胞毒性作用。这在 肿瘤动物模型的体内实验中已经得到了抗肿瘤作用的证 实。一种 3-羧基 -吲哚的衍生物, 氯尼达明可能通过抑制 线粒体内 HK 达到降低体内和体外糖酵解的作用, 氯尼达 明能够在癌细胞中降低细胞内 ATP 和乳酸的产生, 并能增 强非变异细胞的有氧糖酵解。

4.3葡萄糖拟似物和葡萄糖-细胞毒复合物 葡萄糖拟 似物— 2-脱氧葡萄糖 (2DG ) 与葡萄糖竞争性结合膜转运 体, 然后经 HK 磷酸化为磷酸 -2-脱氧葡萄糖, 此物不能再 进行代谢, 从而在肿瘤细胞中累积。研究表明, 高剂量的 葡萄糖拟似物可竞争性抑制葡萄糖的摄取从而抑制糖酵 解, 减少胞内 ATP 产生从而导致细胞死亡。

由于肿瘤细胞代谢需要摄取大量葡萄糖, 因此, 以葡萄 糖为靶向的抗肿瘤化疗可以使肿瘤局部药物浓度大大提 高, 同时由于肿瘤细胞以葡萄糖为唯一供能物质, 而正常 细胞除葡萄糖外还可以以脂肪、 蛋白质为底物产能, 故针 对肿瘤糖酵解的抗肿瘤治疗具有肿瘤细胞特异性而不损 伤正常细胞。美国的 Threshhold Pharmaceutical 公司合成的 葡萄糖-细胞毒复合物 Glufosfamide 在初期的临床实验中 取得了令人鼓舞的效果。

4.4抑制葡萄糖转运 由于葡萄糖主要通过膜转运体家族 以易化扩散方式进入胞浆, 而肿瘤细胞中最常见的葡萄糖 转运体 1(GLUT1) 呈现过表达, 故干扰膜转运体是抑制葡 萄糖代谢的另一个策略。研究发现, 一种酪氨酸激酶的抑 制剂, 伊马替尼以 BCR-ABL 致癌基因为靶向下调 GLUT1的表达从而导致白血病细胞的糖酵解代谢水平显著下 降。相似地, GLUT1抑制剂根皮素在低氧环境下增加了结 肠癌、 非小细胞肺癌和肾细胞癌系中柔红霉素的细胞毒 性。

4.5低氧诱导因子 由于 HIF 表达的改变在癌细胞糖酵 解、 致癌基因以及恶性肿瘤的生长和侵袭方面的至关重要 作用, 成功干扰 HIF 途径将在未来肿瘤治疗和预防策略中 起到重要作用。以 HIF 级联反应中的某些部分为目标的潜 在 治 疗 方 法 很 多 , 最 直 接 的 方 法 是 抑 制 HIF 的 转 录 。 PX-478是 HIF 的直接抑制剂, 是最近新开发的特异性靶向 HIF 表达的药物, 动物实验已经取得了非常好的抗癌疗效, 目前已准备进行临床研究。此外, 许多治疗方案通过靶向 非低氧控制途径来间接影响 HIF 水平。如用 RNAi 等技术 分别抑制 HIF-1目标基因 LDH 、 PFK2、 ATP 裂解酶的表达 均可抑制肿瘤生长; 药物 CCI-779可通过抑制 mTOR 的表 达导致 HIF 表达降低; 格尔德霉素和 5,7,4, -三羟 (基 ) 黄酮, 它们改变热休克蛋白 (Hsp90) 的表达来影响 HIF1的表达; 另有一些已知的抗肿瘤药如 Herceptin 和 Gleevec 也是通过 间 接 抑 制 HIF 发 挥 抗 癌 作 用 的 。 近 年 来 , 有 许 多 抑 制 HIF-1的新型抗肿瘤药正在研发中, 如雷帕霉素类似物现 已处于不同种类的肿瘤治疗的二期或三期临床试验。 终上所述, 恶性肿瘤细胞具有明显的代谢特征, 而肿瘤 相关代谢程序重排与肿瘤恶性程度、 侵润和转移能力等特 点密切相关, 针对肿瘤代谢特征设计癌症治疗的代谢抑制 剂是今后恶性肿瘤最有希望的治疗策略。但是, 该领域的 临床前研究和临床研究还在起步阶段, 单一或同时抑制生 物能量和合成代谢途径可能并不能在体内产生足够的抗 肿瘤效果, 这可能是由于肿瘤细胞的异质性和周围环境引 起侵袭性肿瘤细胞利用多种代谢途径来制造足够的 ATP 。 可以预见的是, 随着高特异性、 高选择性同功酶代谢抑制 剂的发展, 我们将拥有崭新的对抗肿瘤的措施。

(2008-08-06收稿 ) ··25

范文五：肿瘤细胞的特点

肿瘤细胞的特征

肿瘤可被定义为以进行性的细胞团块积聚为特征的细胞紊乱，其结果是细胞的过度增殖超过正常的细胞丢失;这些细胞会进行性的侵入和破坏宿主的组织和器官。肿瘤细胞属于异常细胞，死亡速率快于正常细胞，但是死亡速度仍较细胞新生的速度慢，这种不平衡缘于肿瘤本身的基因异常及宿主无法检测和破坏肿瘤细胞。肿瘤细胞的独特性如下：

1. 克隆起源 多数肿瘤细胞起源于单个异常细胞。某些肿瘤起源于多个恶性克隆系，可能与组织中大量细胞暴露于致癌物(如吸烟者的上呼吸道)所致的区域缺陷或特定基因的遗传缺陷相关。

2. 永生性和端粒 多数正常细胞的增殖周期有限。与之相反，肿瘤细胞则可无限增殖，提供可永不枯竭的前体细胞群。位于染色体末端的端粒四产生永生性的机制之一。大部分正常细胞的端粒在细胞分化的时候会进行性的缩短。相反，肿瘤细胞和干细胞的端粒可以由端粒酶进行补充。而这种酶通常随着细胞的分化而进行性减少，完全分化的细胞由于失去复制能力逐渐衰老并最终死亡。相反，端粒酶可在多种类型的肿瘤细胞中产生或活化，从而使端粒保持完整，导致肿瘤细胞“永生”。

3. 基因不稳定性 DNA修复或DNA错配的检测缺陷导致了基因的不稳定性进而导致肿瘤细胞的特异性。肿瘤细胞产生的克隆对增殖控制机制的反应性进行性降低，而发生转移时，在异质环境中的生存能力增强。

4. 接触性生长抑制及锚定依赖性生长缺失 组织培养的正常细胞只有在锚定在其可附着的固体基质上才进行分裂。而生长融合形成单细胞层后，即使培养液中富含细胞分裂所需的全部生长因子和营养物质，正常细胞亦停止分裂。肿瘤细胞可以不依赖于基质附着物而在半固体培养基中生长，并且在细胞培养形成单细胞层后仍可继续增殖。

5. 不依赖于生长因子和营养物质的进行性增殖 在肿瘤细胞培养中，可观察到此现象。肿瘤细胞可在消耗掉培养液中生存所必需的全部营养因子后仍持续分裂，最终导致自我破坏。

6. 转移 是恶性肿瘤区别于正常组织和良性肿瘤的特征之一。肿瘤细胞的转移能力取决于其细胞外基质粘连相关蛋白的缺失或者异常、细胞间相互作用的异常、与基底膜的粘连异常、基地膜产物异常、基底膜被酶如金属蛋白酶(胶原酶)破坏以及其他因素。

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