范文一：青蒿素主要作用

青蒿素的研究报告

青蒿素研究进展

青蒿素(artemisinin)是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热的抗疟特效药,尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同,它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能,而非干扰叶酸代谢,从而导致虫体结构全部瓦解。目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾（Artemisia annua L.）中分离获得的。由于青蒿的采购、收获,直至工厂加工提取,环节较多,费时费力,且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别,同时,大量采集自然资源,必然会破坏环境和生态平衡,导致资源枯竭。因此,为增加青蒿素的资源,世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究,长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。青蒿素是我国药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。在青蒿素的基础上又开发出了多种衍生物双氢青蒿素、青蒿琥酯、 蒿甲醚、蒿乙醚，均有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性等作用。青蒿素类药作用广泛，其作用机制、特点、应用研究仍处于初级阶段，有待进一步开发。现就青蒿素近年在上述各方面的研究进展作一综述。

青蒿素类药均有抗疟活性，对各种疟疾有效。青蒿素及其衍生物是含过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟药，具有高效、快速、 低毒、 安全等特点。研究表明， 青蒿素对疟原虫配子体有杀灭作用， 其强度和剂量与配子体成熟度相关。青蒿素类药能快速杀灭疟原虫早期配子体，并能抑制各期配子体，对未成熟配子体可中断其发育。 青蒿素对配子体的这种抑制作用是其它抗疟药所不具备的， 其对配子体的杀灭有利于控制疟疾流行。早期的研究表明， 青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫的机理主要是作用于疟原虫的膜系结构， 使食物泡膜、 核膜、 质膜破坏， 线粒体肿胀皱缩， 内外膜剥离， 对核内染色物质也有一定影响， 青蒿素及其衍生物通过影响表膜———线粒体的功能， 阻断疟原虫营养的供应， 从而达到抗疟目的。 青蒿素类药应用10多年来尚未见有关抗药性的报道， 在对多重抗药性恶性疟疾的治疗上青蒿琥酯和蒿甲醚也有良好的疗效。

2. 抗卡氏肺孢子虫肺炎作用

动物实验证实，青蒿素对大鼠卡氏肺孢子虫肺炎有效，用双氢青蒿素60mg/kg治疗大鼠卡氏肺孢子虫肺炎，发现大鼠存活数、存活率均高于感染组；治疗后大鼠平均肺重、平均肺重/体重比和包囊数均低于感染组，肺组织炎症反应明显减轻。进一步的研究表明，青蒿素主要破坏卡氏肺孢子虫膜系结构，引起孢子虫滋养体胞浆及包囊内出现空泡，线粒体肿胀， 核膜破裂，内质网肿胀，囊内小体溶解破坏等超微结构的改变。

青蒿琥酯和双氢青蒿素对小鼠、金黄地鼠、大鼠及兔均有抗孕作用， 金黄地鼠和豚鼠表现为流产， 小鼠、 大鼠和兔表现为胚胎吸收。 青蒿琥酯 （40mg/kg）*5d可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降并损伤脱膜和胎盘使胚胎坏死而终止妊娠； 青蒿素对体外培养的人蜕膜细胞亦有直接杀伤作用。青蒿素类药对胚胎有较高的选择性毒性，较低剂量即可使胚胎死亡而导致流产， 但对母体子宫、 卵巢和一般健康状况无明显影响， 此类药有可能被开发为人工流产药物。

4. 对肿瘤的作用

青蒿素及其衍生物对鼠艾氏腹水瘤细胞和人HeLa细胞有细胞毒活性。用青蒿琥酯处理的HepG细胞可见梯状DNA和凋亡小体。Beekman等对从9种不同组织中培养的60株

肿瘤细胞进行检测发现， 双氢青蒿素对白血病、 黑色素瘤、 结肠癌、 前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感， 而对非小细胞肺癌、 中枢神经系统肿瘤、 卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低。其抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe2+反应产生大量自由基以及烷基化作用有关。

5. 抗血吸虫作用

20世纪80年代初，人们研究发现，青蒿素有抗血吸虫作用，其后进一步研究证实，青蒿素及其多种衍生物均有抗血吸虫作用，在整个服药阶段对幼虫期的血吸虫都有杀灭作用，因此具有良好的预防效果。青蒿素还能杀灭进入宿主体内的幼虫，对疫水接触者具有保护作用，用于感染日本血吸虫尾蚴后的早期治疗，可降低血吸虫感染率和

感染程度，并可预防血吸虫病发生。其抗血吸虫活性基团是过氧桥， 作用机理是影响虫体的糖代谢。 在大规模应用青蒿琥酯预防性治疗接触疫水的人群时发现，17031人在服药后无急性血吸虫病发生，因此认为青蒿素预防血吸虫病具有高效、 安全、 方便等特点， 是目前比较理想的预防药。

6. 治疗弓形虫感染作用

体外实验证实，青蒿素（蒿甲醚）能抑制弓形虫侵入细胞。青蒿素主要作用于虫体细胞膜、线粒体及细胞核，继而广泛损伤其膜系结构， 造成核膜断裂、 线粒体肿胀、 空泡样变性、 内质网扩张甚至出现核碎裂、核溶解现象。王崇功等用科泰新（双氢青蒿素片）40mg,bid,连服6d为1疗程， 间隔5d~7d再重复1个疗程，治疗18例近期活动性感染者和7例弓形虫患者。结果，7例弓形虫患者治疗后临床症状明显改善， 血清学指标逐步转阴；18例近期活动性感染者中16例IHA（间接血凝实验）及ELSA全部转阴，未再检测出弓形虫抗体的达88.9%。但也有人在研究中发现，单独应用双氢青蒿素75mg/(kg·d)只能延长弓形虫感染小鼠的存活时间， 若联合应用磺胺嘧啶钠则能产生协同作用，快速清除虫体，有效防止停药后复发。

7. 对心血管的作用

青蒿素有减慢心率，抗心律失常，抑制心肌收缩力等作用。李宝馨等发现， 青蒿素能明显对抗结扎冠脉引起的心律失常， 可使氯化钙、 氯仿引起的心律失常发作时间明显推迟， 室颤明显减少， 其作用与其抑制内向整流钾电流(Ik1)和浦肯野纤维瞬间外向钾电流(Ito)

有关。杨宝峰等发现， 青蒿素能使豚鼠心室肌细胞Ik1显著降低， 这种抑制呈浓度依赖性并可逆， 且不呈现频率依赖性。青蒿素能降低整流钾电流（I k），Ik的快组分(I)和慢组分(Iks )均能被抑制。

8. 抗纤维化作用

青蒿素 （蒿甲醚） 对预防性治疗和已患矽肺的治疗均有效，能显著降低肺重、 肺胶原和肺组织矽。贺光照等用青蒿素霜剂局部治疗50例增生性瘢痕， 治疗后瘢痕厚度、 硬度明显降低， 皮肤色泽好转， 总有效率达88%。青蒿素抗纤维化作用与其抑制成纤维细胞增殖，降低胶原合成，抗组胺促胶原分解有关。

9. 对免疫系统的作用

青蒿素、青蒿琥酯均能对超适剂量免疫法诱导供体鼠T细胞的产生有显著抑制作用， 但两者却都能增强受体鼠反应阶段细胞的活性。

10. 其他作用

双氢青蒿素对杜氏利什曼原虫有显著抑制作用并呈剂量相关性。其机理系影响杜氏利什曼原虫前鞭毛体DNA合成，使虫体变形， 核、 动基体不完整， 胞质内出现多个空泡， 鞭毛脱落。青蒿提取物还可杀灭阴道毛滴虫和溶组织阿米巴滋养体。青蒿素5种衍生物均部分可逆且呈剂量依赖性地抑制INa和Ik，从而产生局麻作用，其中含芳香环的SM541作用最强，效应与普鲁卡因相近。青蒿琥酯能松弛豚鼠气管平滑肌并能非竞争性拮抗乙酰胆碱、组织胺的缩气管作用，机理与激活腺苷酸环化酶有关， 不被β肾上腺素受体噻吗洛尔所阻断。 青蒿素及其衍生物是我国科学工作者发掘祖国医药学宝库研究开发

的一类抗疟新药，具有自主知识产权，目前广泛应用于疟疾的治疗。青蒿素类药的7d疗程给药方案被WTO采纳为治疗恶性疟疾和体内敏感测定的标准方案。 青蒿素类药以快速、安全、高效、无抗药性等优点备受国内、外学者关注，但其作用机制、毒副作用和应用等方面还有待更深入的研究，以为青蒿素类药注入新的活力。

范文二：青蒿素的作用

1、青蒿的药理作用

1.抗疟作用:青蒿乙醚提取中性部分和其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟和人疟均呈显著抗疟作用。体内试验表明，青蒿素对疟原虫红细胞内期有杀灭作用，而对红细胞外期和红细胞前期无效。青蒿素具有快速抑制原虫成熟的作用。蒿甲醚乳剂的抗疟效果优于还原青蒿素琥珀酸钠水剂，是治疗凶险型疟疾的理想剂型。青蒿琥酯2.5、5、10、15mg,kg，2次/天，连续3天，皮肤外搽，治疗猴疟均有不同程度疗效。5、10mg,kg，2次/天，连续10天，皮肤外搽即可使猴疟转阴。加入适量促透氮酮，可 提高抗疟作用。脱羰青蒿素和碳杂脱羰青蒿素对小鼠体内的伯氏疟原虫K173株的ED50和ED90分别为12.6mg,kg和25.8mg,kg。体外试验表明，青蒿素可明显抑制恶性疟原虫无性体的生长，有直接杀伤作用。青蒿素、蒿甲醚和氯喹对恶性疟原虫的IC50分别为75.2，29.4.和43.2nmol,L。青蒿素酯钠对恶性疟原虫6个分离株(包括抗氯喹株)有抑制作用。

2.抗菌作用:青蒿水煎液对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、结核秆菌等也有一定的抑制作用。青蒿挥发油在0.25%浓度时，对所有皮肤癣菌有抑菌作用，在1%浓度时，对所有皮肤癣菌有杀菌作用。青蒿素有抗流感病毒的作用。青蒿酯钠对金葡萄、福氏痢疾杆菌、大肠杆菌、卡他球菌，甲型和乙型副伤寒秆菌均有一定的抗菌作用。青蒿中的谷甾醇和豆甾醇亦有抗病毒作用。

3.抗寄生虫作用:青蒿乙醚提取物、稀醇浸膏及青蒿素对鼠疟、猴疟、人疟均呈显著抗疟作用。体外培养提示，青蒿素对疟原虫有直接杀灭作用。电镜观察证明，青蒿素主要作用于疟原虫红细胞内期无性体的膜相结构，首先作用于食物色膜、表膜和线粒体膜，其次是核膜和内质网。此外对核内染色体亦有影响。由于食物泡膜发生变化，阻断了疟原虫摄取营养的早期阶段，使疟原虫迅速发生氨基酸饥饿，形成自噬泡，并不断排出体外，使泡浆大量损失，内部结构瓦解而死亡。青蒿素对间日疟、恶性疟及抗氯喹地区恶性疟均有疗效高、退热及原虫转阴时间快的特点，尤其适于抢救凶险性疟疾，但复燃率高。此外，青蒿尚有抗血吸虫及钩端螺旋体作用。

4.解热作用:用蒸馏法制备的青蒿注射液，对百、白、破三联疫苗致热的家兔有明显的解热作用。青蒿与金银花组方，利用蒸馏法制备的青银注射液，对伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗致热的家兔，有比单味青蒿注射液更为显著的退热效果，其降温特点迅速而持久，优于柴胡和安痛定注射液对照组。金银花与青蒿有协同解热作用。

5.免疫作用:用小鼠足垫试验、淋巴细胞转化试验、兔疫特异玫瑰花试验和溶血空斑试验等4项免疫指标观察青蒿素的免疫作用，发现青蒿素对体液免疫有明显的抑制作用，对细胞免疫有促进作用，可能具有免疫调节作。青蒿素、蒿甲醚有促进脾TS细胞增殖功能。肌肉注射蒿甲醚对Begle大外周血T、B、Tu及Tr淋巴细胞亦有明显抑制作用。亦明显降低正常小鼠血清IgG含量、增加脾脏重量。降低鸡红细胞致敏小鼠血清IgG含量。静脉注射青蒿素50-100mg,kg能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率(50.2-53.1%)和吞噬指数(1.58-1.91)。青蒿素还可提高淋巴细胞转化率，促进细胞免疫作用。青蒿琥酯可促进Ts细胞增殖，抑制TE细胞产生，阻止白细胞介素及各种炎症介质的释放，从而起到免疫调节作用。

6.对心血管系统的作用:兔心灌注表明，青蒿素可减慢心率，抑制心肌收缩

力，降低冠脉流量。静脉注射有降血压作用，但不影响去甲肾上腺素的升压反应，认为主要系对心脏的直接抑制所改。静脉注射20mg,kg青蒿素可抗乌头碱所致兔心律失常。

7.其它作用:青蒿琥酯能显著缩短小鼠戊巴比妥睡眼时间。青蒿素对实验性矽肺有明显疗效。蒿甲醚对小鼠有辐射防护作用。

2、青蒿的毒理作用

青蒿素衍生物治疗的病人中很少有不良反应 在泰国3,500 例病例的前瞻性研究中未发现青蒿素衍生物有严重的不良反应Price et al., 1999a 青蒿素衍生物治疗对于孕妇也是安全的McGready et al., 1998但是在一些动物实验中 业已明确证实了高剂量青蒿素衍生物具神经毒性见综述Brewer et al., 1998;

Nontprasert et al., 1998,2000 有过两例接受青蒿素治疗后出现神红障碍的病例报道Miller and Panosina, 1997 但这两个单独病例的神经障碍可能与他们的治疗无关根据青蒿素安全治疗的大量病例数据如果说出现神经毒性副作用，那也是非常少的Dayan, 1998体外试验中 青蒿素对神经元细胞有毒性作用其机制可能与青蒿素抗疟作用机制相似血红素能增强青蒿素衍生物对体外神经元细胞的毒性Fishwick et al., 1995 也有证据表明在这些细胞中药物与蛋白发生了结合Kamchonwongpaisan et al. 1997; Fishwick et al., 1998氧化压力在神经毒性中的地位也在最近得到了证实Schmuck et al., 2002。

青蒿素的作用不同于引起蛋白核酸和脂质等混合损伤的典型氧化剂,1999首先不同于其它大多数氧化剂青蒿素不能被循环氧化和还原。因此一个药物分子只能产生一个自由基其次所有氧化内源性产物只能在高药物浓度100 M 实验中被观察到即Scott et al., 1989;Berman and Adams, 1997 但药物在至少低于此1000 倍的浓度下即可发生作用所以青蒿素衍生物的毒性作用必定有更高的选择性。

青蒿素毒性作用的选择性可能是由于自由基中间体介导的疟原虫组分共价加合物的形成血红素是一重要的烷基化靶标青蒿素-血红素加合物的存在已在治疗浓度的青蒿素衍生物处理的疟原虫培养物中得到证实Hong et al., 1994 当与

血红素加细胞外溶液保温反应时青蒿素与血红素形成共价键而且相似的青蒿素-合物在青蒿素处理的疟原虫中似乎也能形成Hong et al., 1994 青蒿素-卟啉加合物的结构也已阐明Robert and Meunier,1997 像是具有一青蒿素诱导的卟啉环降解产物Adams and Bermand,1996;Bharel et al.,1998 活性内过氧化物与卟啉发生反应而失活的反之这表明这一反应在疟原虫杀灭中可能是非常重要的Cazelles et al. 2002 因此血红素即是青蒿素衍生物的活化剂也是其作用靶标。

如何避免青蒿素产生抗药性,

单一使用青蒿素治疗疟疾，会加速疟原虫抗药性的产生，而若将青蒿素与其他药物相结合制成复合药，则对非并发型的疟疾有近95%%的疗效，而且疟原虫产生抗药性的可能性很小。

当前 尚无青蒿素抗性的临床相关的证据但因青蒿素衍生物的广泛应用青蒿素抗性最终有可能产生恶性疟原虫P. falciparum, Inselburg, 1985 和约氏疟原虫(Plasmodium Yoelii,Peters and Robinson, 1999)的青蒿素抗性株在实验室已培育成功不同恶性疟原虫的临床分离株和实验室培育株在体外对青蒿素的敏感性不同见综述Le Bras, 1998;Wongsrichanalai etal., 1997, 1999 但这在临床上似乎并没有意义有两例恶性疟病人青蒿琥酯治疗失败但其疟原虫在体外

似乎对青蒿素完全敏感Luxemburger et al., 1998 印度Gogtay et al., 2000 和塞拉利昂Sahr et al., 2001 也有青蒿素衍生物治疗失败的报道但复燃的疟原

虫未进行青蒿素敏感性的体外试验一般认为青蒿素衍生物单独治疗后的复燃是

由于诸如宿主代谢这样的药理学因素引起的并没有令人信服的证据证明青蒿素

衍生物治疗的失败是由于疟原虫的抗药性。

青蒿素抗性出现的延缓有以下几个原因 。首先青蒿素衍生物的半衰期较短

因此疟原虫不可能暴露于低于治疗浓度的药物压力达足够长时间White, 1997 其次因其对配子体的活性能降低疟原虫的传播Price et al., 1996; Targeet et al., 2001 因此经青蒿素衍生物治疗病人体内的疟原虫感染蚊子并传染其他病

人的可能性大大降低最后青蒿素衍生物如今通常与其它抗疟药联合使用如甲氟

喹(Nosten et al., 1998) 苯芴醇van Vugt et al.,1998,2000; von Seidlein et

al., 1998 复方化疗趋向于延缓药物抗性的产生White, 1999;Nosten et al., 2000现已证实其它抗疟药抗性相关的遗传突变对青蒿素衍生物的体外敏感性有

影响 如引起对甲氟喹敏感性降低的pfmdr1 的突变导致对青蒿素衍生物的敏感

性升高(Price et al., 1999b;Duraisingh et al., 2000; Reed et al., 2000)

令人感兴趣的是pfCRT 恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白76 位点的突变降低对氯喹

的敏感性而升高对青蒿素的敏感性(Cooper et al., 2002)虽然这些突变可能没

有临床相关性但这两个食物泡蛋白的突变对青蒿素敏感性的影响确定了食物泡

在药物作用机制中重要性我们最近已承担了确定约氏疟原虫(P. yoelli)青蒿素

抗性机制的研究虽然一旦撤销药物压力抗性株就会恢复敏感但与野生株NS 相比

抗性株ART 对青蒿素的敏感降低了4 倍Peters and Robinson, 1999 我们研究了

抗性产生的原因是药物累积的减少还是药物靶标蛋白TCTP Walker et al., 2000 的变化发现ART 株的药物累积约是NS 株的一半另外ART 株TCTP 的表达量是NS

株的2.5 倍而TCTP 表达上调证实抗性可能与药物作用机制有关青蒿素抗性似乎

是多因素作用的结果。

范文三：青蒿素作用

青蒿素类药物的药理作用新进展

摘要 青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾的活性成份 ,目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫 ,包括疟原虫、血吸虫 ,而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的药理作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上, 对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述。

青蒿素,其衍生物包括二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯,均含有过氧桥结构,属于新型倍半萜内酯化合物。除青蒿琥酯在碱性条件下可溶外, 其它青蒿素衍生物均难溶于水。目前, 青蒿素类药物毒性低,抗疟疾作用强,已替代了传统抗疟药喹啉治疗疟疾的地位, 被WTO 批准为在世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。近些年研究发现 ,青蒿素类药物还具有其它方面的药理作用, 如抗肿瘤、治疗细菌脓毒症等,使得这类药物备受关注。

1 抗疟疾作用

在众多的青蒿素衍生物中, 青蒿素是最早被发现具有抗疟疾作用的活性物质。后来人们对青蒿素化学结构进行了改造, 人工合成了二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等衍生物。这些衍生物保留了原有的过氧桥结构, 但稳定性更好 ,杀伤疟原虫的作用更强 , 对耐药性的疟疾也有很好的治疗作用。青蒿素不仅单药治疗疟疾作用显著, 而且联合治疗疟疾效果更佳。

1.1 二价铁离子依赖的抗疟疾作用

目前, 有关青蒿素类药物的抗疟作用机理仍不清楚, 多数人认为二价铁离子介导了青蒿素衍生物的抗疟作用 ,该作用与青蒿素的化学结构密切相关。在疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后 ,疟原虫体内的血红蛋白酶,主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶将吸收的 血红蛋白催化降解成游离氨基酸, 同时释放出血红素和游离的二价铁离子 ;二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂解 , 产生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和活性氧(reactive oxygen species,ROS),它们将修饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或破坏疟原虫生物膜结构, 最终导致疟原虫死亡.

1.2 抑制血红素的内化

已知血红素经虫体的解毒机制聚合成不溶水的、无活性的结晶物质,即疟色素 ,其储存于虫体食物空泡内。氯喹对血红素具有较强的亲和力 ,它通过竞争性结合血红素从而拮抗青蒿素的抗疟作用 ,但青蒿素能抑制血红素的内化,从而阻断疟原虫对铁离子和蛋白质的利用 。去铁胺、苯甲酰腙吡哆醛和 1,2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮等铁螯合剂均可渗透入红细胞膜, 抑制青蒿素和蒿乙醚的抗疟作用。Hoppe 等直接观察到青蒿素可以长时间(12 h)和短时间(5 h)抑制疟原虫对大分子物质的内化, 最高抑制率达到 85%。这说明血红素必须进入食物空泡内才能释放铁离子, 青蒿素抑制血红素内化可能是其抗疟作用机理之一。

1.3 与抗炎作用有关

血红素是迄今所知生物体内最强的脂质过氧化反应的催化剂, 具有刺激单核-巨噬细胞释放炎症细胞因子的作用。已经证实多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、巨噬细胞游走抑制因子(MIF)、白细胞介素-12(IL-12)与疟疾患者发热和肝损伤有密切相关。Aldieri 等发现 ,青蒿素可显著抑制诱导性 NO 合酶的合成、促炎细胞因子的释放 , 其作用可能与其抑制核转录因子NF-κB 的激活有关, 因为已经证实多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药

物是 NO 合酶基因表达的强抑制剂, 它们可通过烷化NF-κB 或阻断抑制性蛋白IκB 的降解削弱NF-κB 的活性。

1.4 增加细胞内钙离子水平

最近 , Eckstein-Ludwig 等认为青蒿素的抗疟疾作用可能与其抑制疟

原虫肌浆内质网膜钙离子依赖的 ATP 酶 (the sarco endoplasmic reticulum calcium-dependent ATP kinase ,SERCA)活性有关。疟原虫 SERCA 与人体的内质网ATP 酶功能十分相似。正常情况下, 这种酶可以通过将钙离子排出细胞外来调节细胞内的钙离子水平。青蒿素抑制 SERCA 活性可使细胞内钙离子水平升高 ,细胞随之凋亡 , 给予内质网钙离子抑制剂Thapsigargin 可以竞争性抑制青蒿素对 SERCA 的作用。而且 , 即使青蒿素阻断了疟原虫 SERCA 的活性,促使细胞死亡,但并不影响正常细胞的钙排出活动

2 抗肿瘤作用

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡

2.2 二价铁离子介导的细胞毒作用

研究表明 , 二价铁和铁转运蛋白在红胞和肿瘤细胞中的含量较正常细胞高。处于对数生长期的细胞对二价铁离子的吸收逐步增加 ,而肿瘤细胞铁离子的吸收与肿瘤细胞增殖呈正相关。二价铁参与了青蒿素的抗疟作用, 同样也可能介导了青蒿素对肿瘤细胞的毒性作用。但对正常人外周血单个核细胞没有影响, 可能原因是外周血单个核细胞膜上转铁蛋白受体表达量不足肿瘤细胞的 1.3%

2.3 氧自由基介导的细胞毒作用

已经发现亚铁离子的氧化还原特性可以增加肿瘤细胞对过氧化氢的敏感性 ,而肿瘤细胞一旦缺少细胞内铁,就变得对过氧化氢不敏感性。以前认为 , 过氧化氢和青蒿琥酯都可以产生 ROS 和自由基。对过氧化氢抵抗的肿瘤细胞同样对青蒿琥酯不敏感。因此, 推测与青蒿素杀死疟原虫的机制类似, 肿瘤细胞内的二价铁可以催化青蒿素类物质的过氧桥裂解, 产生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和 ROS 。自由基破坏了肿瘤细胞膜即导致细胞内物质外漏, 从而杀死肿瘤细胞

2.4 抑制血管生成

Wartenberg 等报道青蒿素可以抑制正常小鼠胚胎血管生成 ,并增加血管通透性,同时下调HIF-1、血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶 2(MMP-2)的表达。而自由基清除剂如维生素 E 可以逆转青蒿素的抗血管生成作用。这些结果表明青蒿素的抗血管生成作用与其产生的自由基密切相关。在对肿瘤血管生成的研究中 ,Chen等报道了二氢青蒿素和青蒿素均可抑制人脐静脉内皮细胞(HUVE)的增殖、迁移和管状形成。进一步研究发现 ,另一衍生物青蒿琥酯能显著降低人卵巢肿瘤细胞 HO-8910 异体移植的小鼠肿瘤组织微血管密度(LVD), 对肿瘤细胞、HUVE 的 VEGF 及其受体血管内皮生长因子受体 1(VEGFR-1)的表达均具有抑制作用。其中对 VEGFR-2 的抑制率可达到80%;而青蒿琥酯和二氢青蒿素及合成的青蒿素衍生物在绒毛膜尿囊膜血管新生模型中也具有相似的作用 ,但它们的作用强度有所不同。

2.5 增加放化疗敏感性

研究还发现,青蒿素及其衍生物不仅能单独作用于肿瘤细胞, 而且与 5-FU、吡柔比星、阿霉素等抗肿瘤药物具有协同抗肿瘤作用。Kim 等[ 23]最近发现, 二氢青蒿素可增加神经胶 质瘤细胞 U373MG 的放射敏感性 ,其机制可能与青蒿素增加ROS 生成及抑制谷胱苷肽转移酶(GST)的表达相关。最近, 美国华盛顿大学的 Singh 又发现二氢青蒿素可以与另一抗炎物质丁酸具有协同抗肿瘤作用。丁酸是大肠细菌群合成的短链、具有抗炎作用的脂肪酸,对正常结肠上皮细胞具有营养作用。

3 抗炎作用

疟疾患者体内有高水平的促炎细胞因子 ,TNF-α和 IL-12 分别在疟疾患者高热和肝损伤的发生中起主要作用。多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化NF-κB 或阻断抑制性蛋白 IκB 的降解削弱 NF-κB 的活性表明 , 提示核转录因子 NF-κB可能是青蒿素类药物抑制促炎因子释放的主要靶点。前期的研究也显示, 青蒿素可抑制多种致炎因子包括刺激性的 CpG 寡核苷酸(ODNcontaining CpG,CpG ODN)或热灭活的大肠杆菌诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子 TNF-α、IL-6[ 27,28]。青蒿素抑制 CpG ODN 诱导的促炎因子释放的确切机制并不清楚,推测可能与青蒿素抑制 CpG ODN 的内化有关 , 因为 CpG ODN 必须先进入细胞才能与受体TLR9结合启动炎症反应通路,此过程中一种笼合蛋白(clathrin)和细胞上的某种受体可能参与了细胞对CpGODN 的内吞过程 ;也可能与青蒿素影响 TLR9mRNA 和蛋白的表达有关或影响受体与配体间的相互作用 ,或直接抑制转录因子 ,如 NF-κB 和 AP-1 的活化

4 治疗寄生虫病

1982 年,Chen 等最早研究了青蒿素的抗血吸虫作用 ,后来 Le 等又报道了青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病。青蒿素类药物抗血吸虫有以下特点 :(1)对不同属的血吸虫均有杀伤作用,如日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫, 但作用敏感性不同(2)对血吸虫的童虫作用显著, 杀伤率最高可达 70%～ 80 %,但对成虫作用较弱, 不到 40%, 提示其作用具有阶段性;(3)对兔、小鼠和仓鼠血吸虫模型均具有很强的治疗作用, 临床试验安全性好, 蒿甲醚和青蒿琥酯的临床使用的推荐剂量分别为 16和 6 mg·kg-1;(4)杀伤血吸虫童虫的同时,对虫卵引起的损伤具有保护作用;(5)联合使用蒿甲醚和吡喹酮治疗效果更好、更安全 ,对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著作用[ 30]。

表明糖酵解途径中的关键酶可能也是青蒿素类药物的靶标之一

人们发现青蒿素类药物对卡氏肺孢子虫和阴道毛滴虫的杀伤作用。

范文四：青蒿素作用机制

青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。

有机研究所和北京中药所的具体工作人员这期间做了大量反应，确定了青蒿素过氧的存在，也证明了过氧是青蒿素抗疟的活性基团;青蒿素的钠硼氢还原反应给青蒿素的衍生物的合成提供了可能;

铁离子介导的活性氧杀灭肿瘤细胞

青蒿素类化合物抗疟作用主要是通过铁裂解青蒿素的过氧桥结构产生大量的自由基(肿瘤细胞较正常组织细胞含有丰富的铁(青蒿素类化合物可能通过此途径达到抗肿瘤作用

青蒿素的作用机制尚不十分清楚,主要是干扰疟原虫的表膜一线粒体功能,青蒿素通过影响疟原虫红内期的超微结构,使其膜系结构发生变化,由于对食物泡膜的作用,阻断了疟原虫的营养摄取,当疟原虫损失大量胞浆和营养物质,而又得不到补充,因而很快死亡,其作用方式是通过其内过氧化物(双氧)桥,经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导,产生不稳定的有机自由基及/或其他亲电子的中介物,然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物,而使疟原虫死亡,蒿甲醚的抗疟活性较青蒿素大6倍,

青蒿素发挥药理作用分两步:

1、活化:青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧桥裂解，产生自由基; 2、烷基化:第一步所产生的自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而死亡。

范文五：青蒿素的药理作用

青蒿素的药理作用

【摘要】青蒿素是从植物黄花蒿中提取的抗疟疾的活性成份，目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫,包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的药理作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上，对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述。

青蒿素的药理学研究

1 抗疟疾作用

1.1二价铁离子依赖的抗疟疾作用 用与青蒿素的化学结构密切相关。在疟原虫破坏红细胞并吞噬血红蛋白后，疟原虫体内的血红蛋白酶，主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶将吸收的血红蛋白催化降解成游离氨基酸，同时释放出血红素和游离的二价铁离子；二价铁离子再催化青蒿素类物质中的过氧桥裂解，产生大量以青蒿素炭原子为中心的自由基和活性氧 ，它们将修饰或抑制疟原虫生长所需要的大分子物质或破坏疟原虫生物膜结构，最终导致疟原虫死亡。

1.2抑制血红素的内化 氯喹对血红素具有较强的亲和力，它通过竞争性结合血红素从而拮抗青蒿素的抗疟作用，但青蒿素能抑制血红素的内化，从而阻断疟原虫对铁离子和蛋白质的利用。

1.3 与抗炎作用有关 血红素是迄今所知生物体内最强的脂质过氧化反应的催化剂，具有刺激单核巨噬细胞释放炎症细胞因子的作用。青蒿素可显著抑制诱导性合酶的合成、 促炎细胞因子的释放， 其作用可能与其抑制核转录因子的激活有关，因为已经证实多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物是 NO合酶基因表达的强抑制剂，它们可通过烷化NF-kB 或阻断抑制性蛋白IkB的降解削弱NF-kB的活性。

2 抗肿瘤作用

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡 青蒿素主要作用是诱导肿瘤细胞凋亡， 而不是坏死，而且在铁转运蛋白的协助下，青蒿素的诱导凋亡作用更显著。青蒿素衍生物青蒿琥酯不但能抑制人肝癌细胞H22和BEL-7402的增殖，而且能诱导肿瘤细胞凋亡。

2.2 二价铁离子介导的细胞毒作用示，青蒿素的抗肿瘤作用机制与其抗疟机制十分相似。研究表明，二价铁和铁转运蛋白在红细胞和肿瘤细胞中的含量较正常细胞高。处于对数生长期的细胞对二价铁离子的吸收逐步增加，而肿瘤细胞铁离子的吸收与肿瘤细胞增殖呈正相关。二价铁参与了青蒿素的抗疟作用，同样也可能介导了青蒿素对肿瘤细胞的毒性作用。

2.3 氧自由基介导的细胞毒作用 亚铁离子的氧化还原特性可以增加肿瘤细胞对过氧化氢的敏感性，而肿瘤细胞一旦缺少细胞内铁，就变得对过氧化氢不敏感性。过氧化氢和青蒿琥酯都可以产生ROS和自由基。自由基破坏了肿瘤细胞膜即导致细胞内物质外漏，从而杀死肿瘤细胞。

3 抗炎作用 疟疾患者体内有高水平的促炎细胞因子，TNF-α和1L-12分别在疟疾患者高热和肝损伤的发生中起主要作用。多种倍半萜内酯化合物包括青蒿素类药物均可通过烷化NF-kB或阻断抑制性蛋白LkB的降解削弱NF-kB的活性表明， 提示核转录因子NF-kB可能是青蒿素类药物抑制促炎因子释放的主要

靶点。在研究青蒿素抗内毒素的研究中， 梁爱华等发现青蒿琥酯对内毒素（LPS）及合并干扰素刺激小鼠腹腔巨噬细胞NO的合成有明显的抑制作用； 青蒿琥酯对LPS 刺激的小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7具有相同的保护作用，而且随青蒿琥酯浓度的增加青蒿琥酯对NO产生抑制作用也增强， 青蒿琥酯对LPS诱导的TNF-α 产生具有明显的抑制作用，与LPS单独应用比较抑制率达58%；青蒿素可降低LPS 休克小鼠体内LPS;TNF-α浓度，升高超氧化物歧化酶(SoOD活性，降低小鼠死亡率，延长小鼠的平均生存时间，对内毒素休克小鼠肝、肺组织也有一定的保护作用。前期的研究也显示， 青蒿素可抑制多种致炎因子包括刺激性的CpG寡核苷酸或热灭活的大肠杆菌诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子TNF-α;IL-6。青蒿素抑制CpG ODN 诱导的促炎因子释放的确切机制并不清楚， 推测可能与青蒿素抑制CpG ODN的内化有关， 因为CpG ODN必须先进入细胞才能与受体!"#$ 结合启动炎症反应通路，此过程中一种笼合蛋白和细胞上的某种受体可能参与了细胞对CpG ODN的内吞过程； 也可能与青蒿素影响TLR9mRNA和蛋白的表达有关或影响受体与配体间的相互作用，或直接抑制转录因子，如NF-kB和AP-1的活化。

4 治疗寄生虫病 青蒿素衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病。青蒿素类药物抗血吸虫有以下特点：（1）对不同属的血吸虫均有杀伤作用，如日本血吸虫、曼氏血吸虫和埃及血吸虫，但作用敏感性不同，对于日本血吸虫，感染后1-2周时效果好，而对于曼氏血吸虫需要2-3周才能获得最佳效应；（2）对血吸虫的童虫作用显著，杀伤率最高可达70%-80%，但对成虫作用较弱，不到 40%， 提示其作用具有阶段性；（3）对兔、小鼠和仓鼠血吸虫模型均具有很强的治疗作用，临床试验安全性好，蒿甲醚和青、更安全，对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著作用。蒿甲醚对虫体糖原、蛋白质含量以及ATP酶的活性均有影响，能抑制到糖原合成和利用过程中的多种酶活性。

参 考 文 献 蒿琥酯的临床使用的推荐剂量为16和

6mg*kg； （4） 杀伤血吸虫童虫的同时， 对虫卵引起的损伤具有保护作用； （5） 联合使用蒿甲醚和吡喹酮治疗效果更好

1.谭余庆;赵一 青蒿提取物抗内毒素实验研究 1999

2.梁爱华;薛宝云;李春英 青蒿琥酯对内毒素诱导的一氧化氮合成的抑制作用 2001

3. 郭燕;王俊;陈正堂 青蒿素类药物的药理作用新进展 中国临床药理学与治疗学 2006

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