氯化钕配合物在4_乙烯吡啶聚

范文一：氯化钕配合物在4_乙烯吡啶聚合反应中的催化作用

氯化钕配合物在 42乙烯吡啶聚合反应中的催化作用

王晓菊, 于薇, 陈瑞战

( 长春师范学院化学系, 吉林长春 130032)

关键词: 氯化钕配合物; 42乙烯吡啶; 催化剂; 聚

合中图分类号: O 643. 3 文献标识码: A

() 氯化钕配合物是双烯烃聚合催化剂组分之一,N dC l3 ?3PA 的合成氯化钕?丙酰胺配合物

与烷基铝所构成的二元体系对丁二烯聚合具有较佳方法:将 ?6与按摩尔比 1?6 混合 N dC l3 H 2O PA 1, 2(活性但用氯化钕配合物催化极性单体的聚合) , 研磨 6 h 后, 用热苯洗去过量的丙烯酰胺 PA , 产

品于真空干燥 48 后放入干燥器中保存. 反应尚未见报导. 极性单体的聚合是人们感兴趣的h

3(氯化钕?二甲基亚砜配合物 (?4) 课题,用过渡金属化合物N dC l3 DM SO 例如 B en ito 等 V C l3 2

) ( ) 的合成及分析方法参考文献5 . A lE t3 体系催化聚合 42 乙烯吡啶 4V P y 极性

;元素配合物中稀土含量用络合滴定法分析单体. 但是它的催化活性较低, 催化效率为 3. 1× C l - 4 - 1 - 1含量用佛尔哈德法滴定;、、元素分析采用 CHN 我们研究了将含少量的氯化10k g ?m o l?h .

C a rb E rb a21106 型元素分析仪. , 催化活性得到很钕配合物催化剂用于该聚合反应

- 1 - 11. 3 聚合大提高, 催化效率达到 50. 71 ??. 表 K gm o lh

聚合催化剂的制备参考文献 6 方法. 聚合催明氯化钕配合物催化体系不仅对双烯烃而且对极性

化反应在经烘烤后充氩气的 50 聚合瓶中进行,mL 单体聚合有很高的催化活性. 显然, 氯化钕配合物

按溶剂2单体2催化剂的顺序进料, 在恒温水浴中催化剂有着良好的应用前景.

加

1 实验部分热聚合. 反应结束后将聚合物倒入大量己烷2乙醇

1. 1 原料 ( ) 质量比 50?1溶液中, 搅拌, 用己烷洗去未聚合的 4 .聚合物在室温真空干燥箱中干燥、称重V P y

(42乙烯吡啶 .后计算转化率 4V P y, M ER C K 2Sch u ch a rd t 产

() 品, 实际纯度 95% 用前需经减压蒸馏沸点 37 ?、 2 结果与讨论 )0.压力 003 M P a . N dC l3 ? 6H 2O 由 N d2O 3 制备.

2. 1 摩尔比对聚合的影响?A lNd ( ) 三异丁基铝 i2B u 3A l 为德国 C a rL R o th 产品. 甲

1 可看出,4转化率随着摩尔从图 ?苯用前经钾钠合金加热回流脱水. 己烷用前经活性 V P y A lN d

( ) (比的增加而提高, 达到一定值后趋于平缓. 同时还氧化铝处理.聚苯乙烯2丙烯酰胺载体 P

)SAM 不难看出, 聚合物负载氯化钕配合物的催化活性 .由苯乙烯和丙烯酰胺在冰醋酸溶剂中共聚而制得

高于同类小分子体系. 这可能是聚合物负载 1. 2 配合物的合成

( ) ( ) ?体系的环境对活性中心的微调作聚苯乙烯2丙烯酰胺负载氯化钕配合 P SAM N dC l3

4用, 增加了催化剂活性中心的表面积, 加速活性体 () ( ) 物 P SAM ?N dC l3 的合成方法 : 固定功能团摩

的形成, 从而提高了其催化活性. 尔比值为 0. 25, 在搅拌下将 N dC l3 ?6H 2O 的乙醇2

虽然 ?3和 ?4配合物 N dC l3 PA N dC l3 DM SO 丙酮溶液滴加至的乙醇2丙酮溶液中, 反P SAM

,都是小分子体系应但 N dC l3 ?3PA 的催化活性高于 4 后蒸除溶剂,所得固体产物于 60 ?下真空干燥h

? 4. 表明配体的不同影响配合物的 N dC l3 DM SO48 . ?的表征参考文献4 .hP SAM N dC l3

收稿日期: 2000209213; 修回日期: 2000211220.

作者简介: 王晓菊, 女, 37 岁, 副教授.

: 氯化钕配合物在 42乙烯吡啶聚合反应中的催化作用王晓菊等第 3 期 223

是小分子体系的聚合反应速率对 4单体均呈一V P y

级反应.

图 2 显示, 配合物的催化活性比 ?6 N dC l3 H 2O

的高, 这可能是氯化稀土催化体系的活性与配体的

存在有关. 由于配体的存在, 使配位催化反应中

重排2插入过程容易进行, 有利于烷基化反应发生.

2. 3 催化剂的用量及温度的影响

从图 4可以看出, 钕用量愈多, 4转化率愈 V P y 图 1 A lN d 摩尔比对聚合的影响 ?

?. 1 F igE ffec t o f A lN d m o la r ra t io o n po lym o r iza t io n

: 4 5. 0 ; 15 Po lym e r iza t io n co nd it io n sV P y gto luene mL

- 5 1. 0×10?; 5 ; 50 m o l N dh

催化活性. 在相同实验条件下,?3配合 N dC l3 PA

物的催化效率约为 ?4的 1. 5 倍.N dC l3 DM SO

2. 2 反应时间对聚合的影响

从图 2 (1)、 (2) 曲线可以看出, 4转化率随 V P y 图 4 催化剂用量对聚合反应的影响

. 4 F igE ffec t o f ca ta ly st co ncen t ra t io n

o n po lym e r iza t io n

Po lym e r iza t io n co nd it io n s: 4 V P y 5. 0 g;

15 ; ?; 5 = 200; 50 ?to luene mL A lN dh

高, 但随着催化剂用量的增大, 反应体系的粘稠度

也增大, 影响单体的扩散和传质, 催化效率反而逐

渐降低.

图 2 聚合反应时间对聚合的影响

. 2 F igE ffec t o f po lym e r iza t io n t im e o n po lym e r iza t io n

: 4 5. 0 ; 15 ;Po lym e r iza t io n co nd it io n sV P y gto luene mL

- 5 50 ?; 1. 0×10?; () = 200 m o l N dA lN d m o la r ra t io

( ) 时间的延长而增加. 若以-ln 1 - y 对时间作图,

() 可得一直线图 3, 说明无论是聚合物负载体系还

图 5 温度对聚合反应的影响

. 5 F igE ffec t o f tem p e ra tu re o n po lym e r iza t io n

: 4 5. 0 ; ?= 200;Po lym e r iza t io n co nd it io n sV P y gA lN d

- 5 15 ; 5 ; 1. 0×10 to luene mL hm o l N d

图 5 表明, 4的转化率随温度的升高逐渐V P y

增大, 在 50 ?出现极值后呈下降趋势.

3 结论 ) (图 3 - ln 1- y 与时间 t 的关系

3. 1 氯化钕配合物与烷基铝构成的催化体系对) ( . 3 - 1- F igP lo t s o f ln y v s t im e

极性单体仍保持高活性. 聚合物负载的氯化钕体系 . 2.Po lym e r iza t io n co nd it io n s a re th e sam e a s in F ig

分子催化第 15 卷 224

() () 物的研究 ? [J . 催化学报, 1986, 7 3: 276, 282 的催化活性高于同类小分子体系.

22, . 443 B en ito Y R o d r iguez J GV iny lq ino line and 3. 2 氯化钕配合物的催化活性随摩尔 ?A lN d

2[. ,1994, V iny lp r id ine w ith A lE t3 V C l3 J E u r P oly J 比、催化剂浓度的增加而提高. 无论是聚合物负载 30 (6) : 661, 666 体系还是小分子体系的聚合反应速率对 4单体 V P y 4 郑文治, 李玉良, 于广谦. 聚合物载体2稀土金属络均呈一级反应. 合

3. 3 氯化钕配合物中不同配体可影响其催化活物的研究 () [ . 催化学报, 1996, 17 ( 3) : 245, X IV J

性, 氯化汝配合物的催化活性高于氯化钕. 248 5

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() A 24 3&4: 227

Ca ta ly t ic Behav ior of Neodym ium Com p lexe s

4- in Po lym er iza t ion of V in y lpr id in e

W A N G X iao 2ju , YU W e i, CH EN R u i2zh an

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?, , effec t s o f A lN d m o la r ra t io co n cen t ra t io n o f ca ta ly streac t io n t im e an d tem p e ra tu re o n po lym e r iza t io n o f 42. v in y lp r id in e w e re in ve st iga tedT h e re su lt s show th a t d iffe ren t k in d s o f ligan d s o f th e n eo dym ium com 2

. p lex affec t th e ca ta ly t ic ac t iv ity o f th e com p lexT h e ca ta ly t ic ac t iv ity o f th e n eo dym ium com p lex is h igh e r

. 2th an th a t o f sim p le n eo dym ium ch lo r ideT h e ca ta ly t ic ac t iv ity o f po lym e rsuppo r ted ca ta ly st is h igh e r th an

.tho se o f th e sim ila r low e r m o lecu la r sy stem

Key word s: N eo dym ium com p lex; 42V in y lp r id in e; C a ta ly st; Po lym e r iza t io n

范文二：二氢吡啶类钙拮抗剂在降压过程中的肾脏药理作用

二氢吡啶类钙拮抗剂在降压过程中的肾脏

药理作用

,,』

西北药学杂志1996年8月第1]卷第4期

综述?

二氢?比啶类钙拮抗剂在降压过程中的

肾脏药理作用

绿谜梅其炳赵德化徘2

牛(第四军医大学基础部药理教研室西安710032)J

摘要综述=氢毗啶类钙拮抗剂在降低血压过程中的肾脏药理作用:降低肾

血管阻力,增加肾血流量,有持久排钠利尿作用;对降压过程中引起的肾素一血管

肾张素一醛固酮系统的活性增加具有一定的抑制作用;表现出对不同肾功能损害

的保护作用

关键词二氢吡嚏类;钙j;生堕堡;肾素一血管紧张素一醛固酮系统一一

Renaleffectsofdihydr0pyridinescalciumantagonists

inessentialhypertension

ZhaoMinggao,MeiqibingandZhaodehua

(Departmentof尸

har~nacology,ForthMilitaryMeScalUniversity,,710032)

ABSTRACThydr.pyndinescalciumantagonists(DCA)playanimportantrolein

thetreatmentofthecardj.vascuIardiseases.Theysignificentlyreducetherenalvascular

resisteneeandincreasetheeffectiverenalplasmaflowandnatriuresis.IX;Acaneffectively

inhibittheactivityofrenin—,angiotensin--aldosteronesystemsandpretecttherenalfunction

inessentia1hypertension.

KEYWORDScalciumantagonist,dihydr0pyridine,renalfunction,hypertension.

reninangiotensin--aldosterone

二氢吡啶类钙拮抗剂(dihydropy—

ridipinescalciumantagonisis,DCA)通过

抑制细胞膜电压依赖性钙离子通道而阻滞

Ca一的跨膜转运,影响心肌和平滑肌等细胞

的功能.作为治疗高血压的第一线药物,

DCA在降压过程中良好的肾脏药理学效

应,对高血压致肾功能损害具有重要的防治

意义

lDCA对肾血流量及其调节的影响

DCA通过扩张肾血管,降低肾血管阻

力,从而使肾血流量(RBF)增加,并使其重

新分布.短期或长期应用nifedipine,都能显

着扩张肾血管.但对入球小动脉的扩张作用

明显大于出球小动脉,出现RBF,肾小球滤

过率(GFR),滤过分数同步增加的现象]

manidipine对腹部血管,尤其是肾血管显示

了高度的选择性给自发性高血压大鼠

(sHR)ivmanldipine,血压显着降低,RBF

西北药学杂志1916年8月第l1卷第4期183

增加,水钠排泄加速,而GFR无显着变

化”].只引起正常大鼠RBF的增加,血压

却无显着变化.manidipine可显着降低肾

脏管球反馈(TGF)的活性.使TGF曲线右

上移动,结果说明manidipine对肾脏入球

小动脉和出球小动脉具有相同的扩张作用.

isradiplne也呈现出相似的肾脏效应.

DCA引起RBF变化,与肾脏的病理生

理状态及神经体液因素有关在高血压,高

血容量,高盐饮食状态下,显示较高的敏感

性.健康男性志愿者po治疗量ni—

trendipine,在药物作用高峰期,RBF和

GFR未改变.给狗服用大剂量的nitrendip—

ine(0.1,03mg/kg)后则呈现RBF,FGR

降低.可能系大剂量药物引起正常机体血压

下降,反射性增加交感神经活性.抑制肾血

流自身调节所致.nifedipine,nisoldipine,

manidipine能有效地抑制占甲肾上腺素,血

管紧张素和血管加压素对肾血管及肾小球

系膜细胞的收缩作用,改善肾血流状

态?.内皮素(ET)为缩血管作用很强的

内源性物质.ET一1诱导动咏收缩效应依赖

Ca通过电压依赖性钙通道的内流DCA

可竞争性地与细胞膜ET一1受体结合.抑制

ET一1的生物学效应0manidipine能够反

转ET一1引起的RBF和GFR降低.并呈剂

量依赖性而在预先给予manidipine的情

况下,ET1却加强manidipine的扩血管效

应,这可能与ET一1诱导产生N0,心房肽等

内源性扩血管物质,而自身缩血管效应被抑

制有关”].研究发现,manidipine对KC1和

5一HT引起的肾动脉收缩亦有显着抑制作

用,并比nifedipine,nicardipine作用强]

2DCA的排钠利尿作用

Cazda等报道.在正常大鼠肾动脉内

灌注nitrendipine0.5g/(kg?min),不引

起RBF和GFR改变.但尿量增加80,

100.尿钙增加80,130.尿钠增加

105,120而且在小剂量不引起血压降

低或大刘量引起血压降低时,都显示这种作

用原发性高血压患者.短期内应用DCA

可产生显着的排钠利尿作用长期反复应用

仍具有这一效果.如manidipine.isradipine,

nitrendipine等.”?““.微灌注和微穿刺技术

发现.DCA影响尿量和电解质排泄的作用

部位在近曲小管.通过抑制近曲小管内

Na一重吸收发挥其排钠利尿作用.

DCA的排钠利尿作用不受肾脏神经及

血流动力学的影响-”]但在高血压,盐负荷

及血容量扩张状态下,其排钠利尿作用增

强,这一现象与DCA直接影响肾小管内

Na转运或肾血流重新分布有关.

3DCA对肾素一血管紧张素一醛固酮系

统(RAS)的影响

Koechen等0在狗肾动脉内灌注氯化

钙和葡萄糖酸钙,结果表明钙可抑制肾素的

释放,增加Na一的排泄.体外实验也证实.

增加球旁细胞内的ca浓度,可抑制肾素

分泌.临床报道,原发性高血压患者短期内

应用nitrendipine,felodipine,nifed{pine在

血压降低的同时引起血浆肾素活性(PRA)

和血管紧张素I(Ang?)活性显着增

加”.可能是血压降低使交感神经反射

性兴奋.激活RAs所致.长期应用DCA,

PRA,Ang?活性仅轻度增加或无明显变

化.可能是受体介导的肾脏反应性降低,

DcA抑制近曲小管内Na重吸收,使传递

列致密斑的Na浓度增加,肾素释放受到

抑制,DCA阻断Ca对球旁细胞的抑制.

使肾素分泌增加3方面的综合效果”

原发性高血压患者,不论是短期还是长

期应用DCA.其血浆醛固酮(ALD)水平无

明显变化0”.动物实验表明,摄入高钙

可刺激ALD合成,阻滞钙转运则抑制ALD

合成Ang?是促进肾上腺皮质球状带细

胞合成ALD的主要调节激素.钙可以促进

西北药学杂志1996年8月第11卷第4期

ALD合成过程中的羟化作用,增加ALD合

成DCA通过抑制钙进入球状带细胞,使

ALD合成减少.Katzrnan等”发现.

DCA可减少AngI介导的ALD分泌,并

增加尿中ALD的排泄.从整体上看,血浆

ALD水平无明显变化

4DCA对肾功能的影响

细胞内ca浓度过高可引起细胞死

亡口.DCA通过抑制Ca内流,并抑制由

细胞外Ca内流所激发的细胞内Ca.自内

质网释放,从而使细胞内钙堆积减少,减轻

对细胞的损伤Shimizu等报道.夹闭

大鼠肾动脉45min后再灌注,可导致急性

缺血性肾衰,24h后肾脏内ca显着升高.

且呈梯度分布,依次为皮质部>外髓部>内

髓部,皮质部为非缺血对照组的15.7倍.静

脉内给予nicardipine.nimoldipine(0.1ing/

kg)可降低肾小管上皮细胞线粒体内钙堆

积.并抑制由ca参与的自由基介导的细

胞损伤,使血浆肌酐水平由265士3.2rag/

L降至15.7士2.2mg/L(Pd0.01)尿渗透

压亦恢复正常.肾功能得到明显改善

Kannoy等发现,SHR经amlodipine治

疗2rag/(kg?d)10wk后.与对照组相比.

血浆肌酐和尿素氮浓度显着降低(P<

0.01),病理学检查发现:肾小球动脉硬化,

玻璃样变性及肾小管问质增生在对照组非

常显着,而治疗组则无明显改变].Prani—

dipine不仅能抑制肾小动脉的玻璃样变性,

而且可抑制缺血造成的脂质过氧化反应.长

期应用pranidipine可预防血管壁坏死,粥

样硬化和继发性血栓.

血管平滑肌细胞的过度增殖.可引起管

腔狭窄,导致器官供血不足.Ca可启动与

细胞增殖有关的生长因子.促进细胞增殖.

DCA阻滞ca内流而抑制.细胞增殖对高

血压患者的肾脏血管起保护作用,?

接受肾移植的患者,常伴有血压升高,

在应用环孢霉素抑制机体免疫排斥反应的

同时.短期和长期配伍使用isradipine,均不

改变环孢霉素的药代动力学.并有效地降低

血压,增加RBF产生排钠利尿作用,保护移

植肾脏的功能,.

练上所述,DCA保护肾功能的机制包

括;减少细胞内钙堆积.减轻细胞损伤;改善

病理状态下的肾脏血流动力学效应;对肾脏

血管的保护作用.

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22EndresenL,BerganS,HoldaasH.eta1.

一

Lackofeffectoftheantagonistisradipineon

cyclosporinepharmacokinaticsinrenaItrans.

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(6):490

23BergK.j.Holdaa~H,EndresenL,a1.Ef—

feelsofisradipineonrenalfunctionincy—

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NephrolDialTransplant.1991,6f10):725

24VernilletL,Bourigot.BcojetJP.eta1.Lack

ofeffectoflsradlpir~eoneyclosporinpha/-mg—

eokimefics.FundamainPharraacol,1992,6

(8,9);367

(收稿:l995-02—23)

范文三：戊腈衍生物的缩环反应在卤代吡啶制备中的应用与机理探讨

戊腈衍生物的缩环反应在卤代吡啶

制备中的应用与机理探讨

杨玉萍向建南

()湖南大学化学化工学院 ,湖南长沙 410082

摘要 :介绍了戊腈衍生物的缩环反应可以在吡啶环上不同位置引入一个或多个卤原子 ,并探

讨了此类缩环反应的机理 .

关键词 :戊腈衍生物 ;卤代吡啶 ;缩环反应

() 中图分类号 :O69 : Q 文献标识码 :A 文章编号 :1008 - 4681 200002 - 0008 - 05

The Appl ication a dn Exploration on the Mechan ism of Cycl ization of

Polyhalopetanen itrile in the Prepartion of Halogented Pyridines

YAN G Yu - ping XIAN G jian - nan

( )Chemist ry and Chemical Engineer College , Hunan U niversity ,Changsha Hunan 410082 Abstract :This paper int ro duced so me met ho ds of synt hesis of halogenated p yridines derivatives f ro m chain co m2 po unds ,especially t he p reparatio n of halogenated p yridines f ro m polyhalopentanenit rile via cycliaztio n and int ro2 ductio n of o ne o r multiple halogen ato ms to different po sitio ns of t he cyclics. Besides ,f urt her analysis of t wo po s2 sible mechanisms of cyclizatio n are stated.

Key words :polo yhalopentanenit rile derivatio nes ; halogenated p yridines ;cyclizatio n

前言 1

卤代吡啶是生产农药和医药的重要中间体. 以农药为例 ,用氯代吡啶为原料合成的大量活性物质中不仅 1 有杀虫剂 ,杀菌剂 ,固氮剂 ,除腐剂 ,除草剂 ,还有高级洗发香波 ,去屑止痒添加剂. 同时 ,由氯代吡啶为原料还可以生产众多的农药、医药中间体 ,如 2 - 羟基吡啶 ,2 - 氯 - 6 - 羟基吡啶 ,2 - 疏基吡啶等 . 农药及医药专家们对杂环类化合物 ,尤其是吡啶类化合寄予极大希望. 因此 ,深入研究作为重要中间体的卤代吡啶的合成方法及反应机理不仅有重要的学术意义 ,而且具有重要的应用价值 .

2 链状化合物制备吡啶的一些方法

2 链状化合物经缩合和环化形成吡啶及其衍生物的方法大概有以下一些:

2 . 1 1 ,5 - 二羰基化合物和氨反应 ,脱水 ,可得吡啶及其衍生物.

β2 . 2 Hantzsch 的吡啶合成法 :即两分子的一个酮酯与氨及一个醛同热 ,得二氢吡啶 ,再经硝酸氧化得一个吡啶衍生物.

β2 . 3 Guareschi - Tho rpe 合成法 ,这可算作是 Hantzsch 法的一种改变. 它用一分子的- 二羰基化合物和一

() 分子的氰基乙酰胺或氰基乙酸酯及氨反应 ,得吡啶 - 2 - 酮 .

Ξ 收稿日期 :2000 - 02 - 22

() () 杨玉萍 1976 - ,女汉族,湖南永州人 ,湖南大学硕士研究生 1

() () 向建南 1955 - ,男汉族,湖南长沙人 ,湖南大学副教授 ,日本国冈山理工大学博士 1

总第 44 期杨玉萍 ,向建南 :戊腈衍生物的缩环反应在卤代吡啶制备中的应用与机理探讨 9

2 . 4 锂化的巴豆基亚胺类与腈类反应 ,可制得 2 - 烷基吡啶.

2 . 5 异腈酸酯电环合得吡啶酮.

2 . 6 丙烯腈衍生物与胺反应得吡淀衍生物.

显然 ,上述合成方法都没有能在吡淀环上引入卤原子 . 若要制得卤代吡啶 ,则须通过其他一些方法引入卤原子.

在吡啶环上引入卤原子的方法. 3

π 由于吡啶环上电荷密度较低 ,基本上是一个缺- 电子的杂环 ,所以亲电取代很困难. 在吡啶环的特定 3 位置上大量引入卤原子的方法鲜有报道 ,,只有在较高条件下吡啶才能发生卤化且反应一般甚慢 . 例如 , 2 于 300 ?吡淀溴化得 3 - 溴及 3 . 5 - 二溴吡啶的混合物,在 200 ?气相吡啶氯化 ,得 3 - 氯及 3 . 5 - 二氯吡 4 - 6 啶的混合物. 且气相卤化常导致卤原子取代的选择性不高. 此外 ,由于吡啶 N 原子上有未共用电子对 , 亲电试剂常先进攻吡啶的氮原子形成吡啶 ,这样更降低了吡啶环上 ,尤其是 2 . 6 位的电荷密度 ,更不利于亲 7 电取代. 卤原子在吡啶环上的亲电取代虽有一定的选择性 ,但还需要过量的路易斯酸作催化剂.

至于通过自由基反应在吡啶环上引入卤原子 ,条件更剧烈 ,产率也不高. 如吡淀在 270 ?时氯化得 2 - 氯

8吡啶 ,产率为 40 %. 在 500 ?时溴化得 2 - 溴吡啶 ,产率为 48 %

吡啶的直接进行光氯化合成氯代吡啶的研究已进行多年 ,但由于反应转化率低 ,聚合焦油化等副产物反

1 应严重 ,难以实现工业化.

9 Finger 曾报道以 6 - 氨基及 3 - 氨基 - 2 - 氟吡啶为原料 ,通过 Schiemann 反应制得 2 . 6 - 二氟 ,及 2 . 3

10 - 二氟吡啶. 1982 年 ,Martin等人报道了以戊腈衍行物为原料 ,以 Cu 和 CuCl 为催化剂经缩合成环而制得

2 . 3 一二氯 - 5 - 甲基吡啶和 2 . 3 . 5 - 三氯吡啶 . 他们采用多卤代乙腈与丙烯醛或甲基丙烯醛加成 ,在 CuCl及一种辅催化剂作用下 ,卤代乙腈在温和条件下顺利地与丙烯醛发生了加成反应 ,而加成产物环化即得卤代吡啶. 这一方法以链状化合物合成了吡啶环 ,而且在环的 2 ,3 位及 5 位引入了氯原子. 这就为合成卤代吡啶提供了一种新方法. 这种新方法在卤代吡啶的制备中得到了广泛应用 ,已有多种重要的卤代吡啶用此方法合成 ,见诸报道.

4 戊腈衍生物制备卤代吡啶

4 . 1 在吡啶环上引入一个卤原子

4 . 1 . 1 2 - 氯 - 5 - 甲基吡啶的制备

14 ) ( 1984 年 , Hart mann ,Step hen等人通过 1 - 氯 - 2 - 4 - 吗啉代- 3 - 甲基环丁基腈裂解得 4 - 氯 4 -

甲酰基戊腈 ,然后在 DM F 中环化即得 2 - 氯 - 5 - 甲基吡啶.

Cl Me DM F O N CH 3Me O N N Cl

Cl CN

采用这种方法还可以在吡啶的 2 位上引入羟基及其它卤原子.

4 . 1 . 2 2 - 氯 - 5 氯甲基吡啶

12 2 - 氯 - 5 - 氯甲基吡啶是重要的农药和医药中间体 ,利用它可合成高效 ,低毒的新型杀虫剂吡虫啉.

12 αβ 1992 年 , Zhang 和 Seriven采用缩环反应成功地制得了一系列卤代吡啶. 他们采用带有腈基和氨基的,不饱和醛或酮为原料 ,经卤化环化而制得卤代吡啶. 2 - 氯 - 2 氯甲基 - 4 - 氰基丁醛与 PC1在 DM F 中反 5 应 ,即得 2 - 氯 - 5 - 氯甲基吡啶.

Cl CHCl 2 DM F + PCl 5Cl HC 2H O N Cl N

采用这种方法可在吡啶的 2 位上引入 Br 原子.

4 . 2 在吡啶环上引入两个卤原子.

长沙大学学报 2000 年 6 月 10

4 . 2 . 1 2 ,5 二氯 - 3 - 甲基吡啶的制备

10 1982 年 ,Steiner ,Martin通过两条途径制得了二卤代吡啶 :

) ?2 . 2 . 2 - 三氯乙醛与 2 - 甲基丙烯腈在 MeCN 中 ,加入活性 Cu 粉 ,在 100 ?反应 15 小时 ,得 2 . 2 - 二氯 - 4 - 甲基 - 4 - 氰基丁醛 ,在 145 ?通入干 HC I 气体 4,5 小时 ,得到 2 . 5 - 二氯 - 3 - 甲基吡啶.

) ?在 150 ?加热 2 . 2 . 2 - 三氯乙醛 ,2 - 甲基丙烯腈 ,CuCl 和 MeCN 的混合物 2 小时 ,再升温至 180 ?加热 2 小时 ,也得 2 . 5 - 二氯 - 3 - 甲基吡啶.

Cl Cl Cl CH 3 CHO HC C C CN - CHClCCHO + 2 C CN 23

N Cl CH Cl CH 33

采用这种方法 ,Steiner 等还制务以下几种卤代吡啶 :

Cl CFHC Cl ClC Cl 3 33

N N N Cl Cl Cl

4 . 2 . 2 2 . 3 - 二氯 - 5 - 三氟甲基吡啶

14 1984 年 ,Steinet 和 MartinFCCClCH = CMeCOMe 为原料 ,经臭氧分解得 2 . 3 - 二氯 - 3 . 3 . 3 - 三氟 3 2 2

甲基丙醛 ,再将其与丙烯腈及 CuCl 的混合物在 MeCN 中加热 12 小时 ,得到 2 . 4 - 二氯 - 2 - 三氟甲基 - 4 - 氰基丁醛. 继续在 170 ?加热 5 小时 ,得 2 . 3 - 二氯 - 5 - 三氟甲基吡啶 .

Cl Cl Cl CHCF 33CF 3Cl OCH= CHCN 32 F3CCCH C C OCHFC C CHO O HC C - CHCH CN 332CuCl ,MeCN N Cl Cl O Cl Cl

4 . 2 . 3 2 - 溴 - 3 - 氟 - 6 - 甲基吡啶 15 1985 年 ,L ysenko 等人又一次成功地在吡啶的不同位置上引入不同的卤原子 , 他们将 HC = CRCH 2

( ( ) O R或 HC = CR′CHO R = alkyl ,cycloalkyl ,aryl ; R′= H ,alkyl ,aryl 与取代的乙腈在 MeCN , Et CN 或 PrCN 2 2

中 ,以过渡金属为催化剂 ,以铵或膦为副催化剂就可以制得各种取代的醛或缩醛 ,再环化即得吡啶的衍生物 . 如 :4 - 氟 - 2 ,4 - 二溴 - 2 甲基 - 4 - 氰基丁醛加热环化即得 2 - 溴 - 3 - 氟 - 6 - 甲基吡啶.

Br Br F ?

Me F O N Me N Br

4 . 2 . 4 2 ,3 - 二氯 - 5 - 甲基吡啶的制备

16 1985 年 ,L ysenko 等也用缩环反应成功地在吡啶环上引入两个卤原子. 2 - 氰基丙酸与 N - 氯代琥珀酰亚胺反应得到 2 ,2 - 二氯乙腈 ,产率 75 % ,在 CuCl - P Ph的催化下 ,2 ,2 - 二氯乙腈在 Et CN 中与 2 - 甲基 3

丙烯醛发生加成反应 ,得 2 ,4 - 二氯 - 2 - 甲基 - 4 - 氰基 - 丁醛 ,在 MeCN - MeCHN H中 , 2 2

( ) NiClP Ph的催化下 ,环化得 2 ,3 - 二氯 - 5 - 甲基吡啶 ,产率为 86 %. 2 3 2 O CH C Cl 2 NCl CHCN HOCCHCN + 22 CH C Cl 2O

CH 3Me Cl Me Cl Cl MeCN - MeCHN H CuCl - PPh 3 2 2 CHCN + HC C CHO 2( ) NiClPPh Et CN 2 32Cl Cl O N N Cl 4 . 2 . 5 2 . 5 - 二氯 - 3 - 甲基 - 6 - 取代基吡啶的制备 17 ( ) 1989 年 ,Shvekhegeimer 等人报道以 MeCClCN 和 CH= CHCO R R = H Me Et Pr OMe Cl为原料 , 2 2

在 MeCN 中以 CuCl- PhP 为催化剂 ,可得两种戊腈衍生物 ?和 ?,产率分别为 35,46 %及 15,28 %. I 在 2 2 3

HCl 作用下 , Et O 中 ,环化可得 ?,产率为 81 , 93 %. ?在 80 , 90 ?时脱水可得 ?和 ?, 产率分别为 54 , 2

83 %及 75,90 %.

总第 44 期杨玉萍 ,向建南 :戊腈衍生物的缩环反应在卤代吡啶制备中的应用与机理探讨 11

O Cl Cl Me CHCCL CN + CH= CHCR + 322 Me Cl O N O N R R ) ( ?( ) ?

Cl Cl Cl Cl Cl Me Me Me HCl - HCl + Et O 2Cl Me R N N O N N O R R R O Cl H H ( )? ( ?) ( ?)

缩环反应的机理探讨 5

戊腈衍生物缩环反应制卤代吡啶的方法自 80 年代后得到广泛应用 ,但关于此类反应的机理尚未见文献 18 报 . 1985 年 , Pew s 和 L ysenko 采用缩环反应制得了多种卤代吡啶. 其中 ,在合成 2 ,3 - 二溴 - 5 - 甲基吡啶

时 ,他们采用以下方法 :

经过多次反复实验 ,都观察到类似的结果 ,即 2 . 2 - 二溴 - 乙腈的转化率约为 40 % ,2 ,3 - 二溴 - 5 - 甲

基的产率也为 40 %. 他们认为化合物 I 中 4 位直的 Br 热力学不稳定 ,因此在较高的温度下就可以快速脱去

HBr ,而生成的 HBr 则可继续催化缩环反应. 据此 ,他们推断环化过程为 :

根据反应的共同特点和 Pew s 和 L ysenko 的实验 ,缩环反应可能存在以下两种机理 ,机理一与 Pew s 等的

推断类似.

5 . 1 机理一

第一步 ,戊腈类衍生物脱去一分子 HX ,形成双键.

第二步 ,带着一对孤对电子进攻 HX 中的 H ,而 X 则带着与 H 成键的电子进攻与 N 相连的 C 形成 C = N

双键.

第三步 ,因羰基碳带正电性 ,N 带着一对未成对电子进攻羰基碳 ,从而闭合成环 . 而氧则带双键的一对电

+ 子进攻 H ,形成羟基.

第四步 ,已形成的六元环 ,脱水 ,双键重排 ,成为吡啶环.

长沙大学学报 2000 年 6 月 12

机理二 5 . 2

+ 第一步 , H 进攻羰基氧 ,氧上带正电荷 ,增加了羰基碳上的正电性 .

第二步 ,N 带着叁键上一对电子进攻羰基碳 ,形成闭合六元环. 碳氧双键断裂成单键.

第三步 , X 带着一对电子进攻正电性的碳.

第四步 ,六元环脱去一分子 HX ,形成双键.

第五步 ,双键重排 ,形成仲胺.

第六步 ,脱去一分子水 ,形成吡啶环.

小结 6

戊腈类衍生物通过缩环反应制备卤代吡啶 ,是以丙烯腈的衍生物与乙醛衍生物 ,或乙腈衍生物与丙烯醛衍生物加成 ,环化而得 ,方法简单 ,原料易得 ,条件温和且转化率较高 ,因此是一条很有价值的合成路线. 虽然此类反应的机理尚未明了 ,需进一步的实验探究 ,但并不妨碍它的广泛应用 .

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() cfinesJ . J . Or g. Chem. ,1985 50:5115 - 5119

范文四：吡啶的亲电取代反应

第13卷第5期1998年10

月

吡啶的亲电取代反应

姚子鹏任平达

(复旦大学化学系上海200433)

摘要介绍了吡啶的硝化、磺化、卤代等亲电取代反应,并对吡啶难以进行亲电取代反应的原

因进行了分析讨论。

吡啶的亲电取代反应是大学有机化学杂环章节中的主要内容之一。有机化学教科书因受篇幅限制,对这类反应仅作很简单介绍。本文对此内容作较详细的介绍讨论,以供有机化学教学参考。一、一般讨论

吡啶的氮杂原子有一对未共享电子,因此具有碱性。亲电试剂则是各种各样的酸。酸可以和吡啶结合生成吡啶

离子。这样,吡啶和亲电试剂的作用可以以下面两种方式进行:

R.D.Brown等计算了吡啶和吡啶离子与亲电试剂结合生成中间体正离子的离域能[1]。

结果表明,EY加到吡啶各个位置形成正离子的稳定性为B>A>C。即B位进行亲电取代最容易。这和共振论推测的结果一致。EY进攻吡啶各个位置形成正离子的共振结构如下

EY与吡啶B位连接生成的正离子,没有正电荷分布在电负性大的氮原子上的共振结构。

若E进攻到吡啶的A或C位,则它们分别各有一个共振式中有正电荷出现在其氮原子上。因此,吡啶的亲电取代反应发生在B位。前面的计算结果还表明,吡啶

离子要比吡啶本身难起反应。若以苯和亲电试剂的反应

离子的相对速率为

速率为1进行比较,则硝基苯、吡啶、N0N0N-三甲基苯铵离子和吡啶

从上面数据可以看出,吡啶和硝基苯的反应速率相仿,都比苯难起反应。平时我们都说/吡啶和硝基苯在亲电取代反应的活性上具有类似性0是有道理的。但是,在酸性情况下,吡啶却常常以吡啶

离子的形式进行亲电取代反应,由于带正电荷的氮原子就在环中,吸电子影响

更为直接。因此,它要比连有最强的第二类定位基)N(CH3)3的苯环还要难起亲电取代反应。且看以下三种情况:

1.亲电试剂加得少,则都和吡啶形成盐,缺少可进攻吡啶环的亲电试剂; 2.亲电试剂加得多,则吡啶都成了吡啶

离子;

3.为了增强亲电试剂的亲电能力,常常加入Lewis酸催化,但Lewis酸也会和吡啶结合,使氮杂原子带正电,从而使亲电取代反应难以进行。

因此,在实际进行亲电取代反应时,吡啶常比硝基苯难得多。至目前为止,具有合成价值的吡啶的亲电取代反应为数不多,当六元芳杂环中有两个或两个以上的氮原子,或吡啶环上有了较强的吸电子取代基时,则它们的亲电取代反应变得更加困难,很少有文献报道。

但当吡啶环上有推电子取代基时,亲电取代反应就较易进行(关于吡啶环上有羟基、氨基的衍生物的亲核取代反应需要专门讨论),下面具体介绍讨论吡啶的硝化、磺化、卤代等反应。二、吡啶的硝化反应

吡啶很难进行硝化反应,人们进行了很多探索,最高产率才22%

。

浓HNO3/浓H2SO4

300

天300

e1天

+NaNO3/发烟H2SO44.5%

+KNO3/发烟H2SO415%

+KNO3,HNO3,H2SO4,Fe22%

当吡啶环上有推电子取代基时

,硝化反应产率较好。若取代基是甲基,则至少要有两个甲基才能得到较满意的产率。

KNO3/发烟H2SO

180

+KNO3/发烟H2SO

100e

81%

KNO3/发烟H2SO4

100

94%[2]

三、磺化反应

吡啶无论用硫酸还是发烟硫酸磺化,产率都很低,无合成意义。若用三氧化硫,则得到吡啶三氧化硫复合物。要得到好的产率的吡啶-3-磺酸,可用硫酸汞催化

,铅盐和钒盐也有催化作用。

发烟H2SO4

SO4220~270e

75%~85%[3]

这是一个有合成价值的吡啶的亲电取代反应。反应的产率和发烟硫酸浓度、反应时间和反应温度有关。一般说来,发烟硫酸浓度高好,

但反应温度不宜再高,超过300e就会有副反应发生。

发烟H2SO4

HgSO4

330

25%15%~20%

这可能是由于温度高时,吡啶-3-磺酸进一步反应所致。若将吡啶-3-磺酸在330e加热会得到同样结果。

当吡啶环上有了甲基取代,三种甲基取代吡啶的磺化产物如下[4]:

显然,当甲基和环上氮的定位有矛盾时,服从环上氮的定位。

如果吡啶的2位和6

位有大体积的取代基,就难以和三氧化硫形成复合物,从而可以用三氧化硫磺化。例如:

SO3/液SO

-10e

但若这个反应在较高温度下进行,会得到含硫杂环副产物[5]。

250

e封管

15h

35%15%~20%

四、卤代反应

在吡啶的亲电取代反应中研究得最多的是氯代反应,人们尝试了各种手段和条件,都未能得到令人满意的结果。

1.直接气相氯代,温度低不反应,200e时产物复杂,超过300e,将得到自由基取代产物。

Cl2

200

+Cl2

320~

340e

2.用五氯化磷氯代,产物都较复杂

PCl5

210~

220e

280~

285e

3.用吡啶盐酸盐氯代

迅速加热至

160~

180e

2165~175e

4.用三氯化铝催化:将摩尔比为1B2的吡啶和三氯化铝在熔融情况下通入氯气,可得40%3-氯代吡啶和10%3

05-二氯代吡啶。反应具有一定的合成价值,但是在通常情况下将

AlCl3(熔融)

10%

40%

Cl2

氯气通入吡啶和三氯化铝的混合物,却得不到氯代产物。

Cl2

AlCl3

这一比较令人奇怪的反应,其可能的机理如下

+AlCl3

和氯代反应不同,溴代反应已找到了较合适的条件,并得到较高产率的3-溴吡啶[6]。

Br2

66%

发烟H2SO4

130

86%

此外,吡啶和醋酸汞加热可得到3

位汞化产物。

Hg(OAc)2

封管$

在没有好的推电子基团的情况下,吡啶本身不起Friede-lCrafts反应,也不与重氮盐发生

偶联反应。

参考文献

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6 denHertogHJ,etal.RecTravChim,1962;81:864

内酯在室温下可进行催化还原

美国麻省理工学院的化学家们开发出一种在室温下可将内酯还原为乳醇的催化剂。这种催化剂价格低廉,在空气中稳定,上述还原反应的产率可达97%。而现有方法,用的是达到化学计量的二异丁基氢化铝作还原剂,对空气和潮湿都很敏感,且反应温度为-78e。MIT的X.Verdaguer等人则在环戊二烯基钛的化合物[Cp2Ti(P-ClC6H4O)2]和四丁基氟化铵(TBAF)的存在下,将聚甲氢硅氧烷制成了氢硅烷基衍生物。产物用氢氧化钠或TBAF处理后得到游离的乳醇。发明者认为,Cp2TiH起催化剂作用,内酯先插入Ti)H键形成一种环中氧与钛配位的烷基氧化物,然后与硅烷分子参与R-键复分解,生成钛的氢化物和硅烷基化的乳醇。他们用这种方法完成了多种具有五元或六元环的内酯转化为乳醇的试验,均获得高的产率。反应机理及应用范围是他们下一步的研究目标。

[J.Am.Chem.Soc.,117,12641(1995)] 宋琦

范文五：长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在高血压治疗中的作用及应用

?交流园地?

２００７年１１月第４卷第３３期

长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在高血压治疗中的

作用及应用

李铁军

（大连造船医院，辽宁大连

１１６００１）

迅速、有效，适用于难以达标的老年收缩期高血压；可以与各类［摘要］长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂降压效果明确、

抗高血压药联合使用而增强降压疗效，临床上具有较广的应用范围；可以减少心、脑、肾血管事件的发生。长效钙通

道阻滞剂的降压作用是缓慢渐进发生的，用药剂量应从小剂量开始，逐渐加量，在使用时应注意其副作用。［关键词］长效二氢吡啶；钙通阻滞剂；高血压［中图分类号］Ｒ９７２［文献标识码］Ｃ［文章编号］１６７３－７２１０（２００７）１１（ｃ）－１６８－０１钙通道阻滞剂（ＣＣＢ）是临床上治疗高血压的常用药物，根据其化学结构和药理作用，可分为二氢吡啶类与非二氢吡啶类两大类。合理选择长效控释（或缓释）剂型的二氢吡啶类ＣＣＢ，能产生相对平稳和持久的降压效果，并可有效减少高血压引发的各种并发症的发生。１适用人群

１．１老年收缩期高血压患者

该类药物降压效果明确、迅速，无年龄差别，个体差异较小，尤其适用于治疗难以达标的老年收缩期高血压。老年人的收缩期血压在一定年龄以后主要以收缩期血压增高为主，降低收缩压可降低脑卒中、心肌梗死的发生率，也可使肾功能不全的发生率降低，所以长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂对老年收缩期高血压病收缩压降低具有重要意义。

心绞痛的高血压患者１．２合并冠心病、

长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂可以与各类抗高血压药（包括ＡＣＥＩ、利尿剂等）联合使用而增ＡＲＢ、β－受体阻滞剂、

强降压效果，临床上具有较广的应用范围。最适用的是冠心病、心绞痛同时合并高血压的患者，选用长效作用的二氢吡啶类，既控制了高血压，又缓解了心绞痛。１．３合并肾功能不全的高血压患者

糖尿病患者往往有肾功能损伤，应用钙通道阻滞剂扩张入球动脉，不降低肾小球的滤过率，所以它适用于肾功能不全的高血压患者的治疗。

１．４合并心力衰竭的高血压患者

合并心力衰竭的高血压患者也可以使用钙通道阻滞剂。２减少并发症的效果

长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂可以减少５０％的高血压患者心脑血管事件发生；能够抗动脉粥样硬化，有效逆转颈动脉ＩＭＴ增厚；可以减少糖尿病患者心脑血管事件发生；可以减少冠心病患者心脑血管事件发生；可以减少３８％的冠心病伴高血压患者新发心衰和３３％的致残性卒中。３使用方法

长效ＣＣＢ降压药的作用是缓慢渐进发生的，用药剂量应从小剂量开始，逐渐加量，服药１周左右开始出现明显的

降压作用，最大降压效果多在用药４￣６周之后。若非血压极高需要迅速降压，应逐渐将血压降至目标水平以下，以便充分评估患者对药物的反应，依据个体情况进行调整。老年人尤其如此，避免降压过度。４不良反应

本类药物具有良好的耐受性，大多数不良反应是轻到中度的，新型的长效二氢吡啶类ＣＣＢ的不良反应更少。主要有：①踝部水肿、皮肤潮红、头痛；②心悸；③肝酶升高。发生率低的不良反应有嗜睡、心动过缓、齿龈增生、便秘、多尿、尿频、肌肉疼痛和抽搐等，偶有过敏反应（神经血管水肿、皮疹）、血象异常（粒细胞减少、血小板减少），必要时需停药治疗。

５注意事项

应用本类药物时的注意事项有：①ＣＣＢ长效制剂为特殊控释剂型（如硝苯地平控释片，商品名：拜新同），不能咀嚼或掰断后服用。心原性休克、颅内出血与卒②心肌梗死急性期、

中急性期颅内增高患者禁用ＣＣＢ；合并有严重心力衰竭患者应慎重使用ＣＣＢ。③ＣＣＢ主要的扩血管作用是逐渐产生的，但与其他外周血管扩张药物合用时仍需谨慎，避免口服后出现血压急剧降低，特别是有严重主动脉瓣狭窄的患者。④ＣＣＢ主要在肝脏代谢，严重肝功能不全患者应慎用。⑤维持性血液透析患者应用ＣＣＢ时，需注意药物的蛋白结合率和表观分布容积。长效制剂透析后无需补充给药。

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１６８．

（收稿日期：２００７－０８－２７）

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