Aaron-苏煜
范文一：院内感染艰难梭菌相关性腹泻
中国医学科学院学报A C T A A C A D E M I A E M E D I C I N A E S I N I C A E
·综 述·
院内感染艰难梭菌相关性腹泻
胡云建
卫生部北京医院临床微生物室, 北京100730
电子邮件:hu y u n j i a n @s i n a . c o m
摘要:艰难梭菌相关性腹泻(C D A D ) 是医院感染性腹泻的主要原因, 近年来其发病率及死亡率呈上升趋势, 抗
生素的频繁使用是导致C D A D 的主要病因。充分注意医护人员手卫生、彻底消毒环境和隔离患者是预防C D A D 院内暴发的有力措施。
关键词:艰难梭菌相关性腹泻; 高危因素; 预防
中图分类号:R183. 4 文献标识码:A 文章编号:1000-503X (2008) 05-0618-04D O I :10. 3881/j. i s s n . 1000-503X . 2008. 05. 024
H o s p i t a l -a c q u i r e d C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e -a s s o c i a t e dD i a r r h e a
H UY u n -j i a n
C l i n i c M i c r o b i o l o g y L a b o r a t o r y , B e i j i n g H o s p i t a l , M i n i s t r y o f H e a l t h , B e i j i n g 100730, C h i n a
E -m a i l :hu y u n j i a n @si n a . c o m
A B S T R A C T :Cl o s t r i d i u md i f f i c i l e -a s s o c i a t e d d i a r r h e a (C D A D )i s c o m m o na m o n g h o s p i t a l -a c q u i r e d b a c -t e r i a l d i a r r h e a , i t s m o r t a l i t ya n dm o r b i d i t y s h o wa ni n c r e a s i n g t r e n di nr e c e n t y e a r s .I m p r o p e r a n t i m i c r o b i a l d r u gu s e i s o n e o f t h e k e y r e a s o n s . A d e q u a t e h a n dh y g i e n e o f h e a l t h c a r e w o r k e r s , t h o r o u g h d i s i n f e c t i o no f h o s -p i t a l e n v i r o n m e n t , a n d a p p r o p r i a t e i s o l a t i o n o f p a t i e n t s a r e e f f e c t i v e m e a s u r e s t o p r e v e n t t h e o u t b r e a ko f h o s p i -t a l -a q u i r e dC D A D .
K e y w o r d s :Cl o s t r i d i u md i f f i c i l e -a s s o c i a t e d d i a r r h e a ;r i s k f a c t o r s ;p r e v e n t i o n
A c t a A c a d M e d S i n , 2008, 30(5) :618-621
院内感染性腹泻是当今一个严重的公共卫生问题, 也是导致院内患者发病率和死亡率升高的一个主要因素, 常见病原体有艰难梭菌、诺如病毒、沙门氏菌、李斯特菌和隐孢子虫等。其中, 艰难梭菌相关性腹泻(C l o s t r i d i u m d i f f i c i l e -a s s o c i a t e dd i a r r h e a , C D A D , 也称假膜性肠炎) 的发生率近年来不断升高, 在加拿大、美国及英国相继导致院内及社区内爆发流行。艰难梭菌现已被公认为发达国家最重要的院内感染病原体之一
[1-3]
腹胀等症状。可导致脱水、酸中毒、低蛋白血症、电解质紊乱、败血症、中毒性巨结肠、胃肠道出血、肠穿孔和休克, 甚至出现死亡
[4]
。
发病机理
艰难梭菌是一种革兰阳性芽孢杆菌, 为厌氧菌, 可存活于水, 土壤, 蔬菜, 狗、猫体内及医院环境中
[4]
。
, 其芽孢在医院环境及医务人员手上至少可存
[1]
C D A D 的临床表现主要为轻至中度腹泻, 呈水样便、血便或黏液脓血便, 便中可见斑块条索状伪膜。患者有时会出现发热(≥38℃), 下腹部痛、触痛及
618活6个月。绝大多数C D A D 都是外源性感染
[2, 5]
。
艰难梭菌也是人类肠道正常菌群, 正常婴儿(1岁以内) 带菌率为15%～70%,健康成人则低于3%。
已知人类肠道内菌群主要为厌氧的脆弱类杆菌、需氧的革兰阴性杆菌及少量阳性球菌和真菌, 当长期使用抗生素时, 可杀灭脆弱类杆菌和产气夹膜杆菌等敏感的厌氧菌, 破坏正常的肠道微生态平衡, 导致艰难梭菌过度生长并释放毒素
[6-7]
如病毒感染者的样本中分离出027型艰难梭菌, 一方面诺如病毒的存在有利于艰难梭菌生长, 另一方面艰难梭菌也可以加重诺如病毒感染者的呕吐和腹泻症状。
。其中, 与
C D A D 发病有关的毒素是毒素A 、B 及二元毒素。毒素A 为肠毒素, 相对分子质量为308000, 对白细胞有趋化作用, 可使肠壁出现炎症、渗出、出血及坏死, 也有一定的细胞毒性作用, 但小于毒素B 。毒素B 为细胞毒素, 相对分子质量为269000, 可直接破坏肠壁细胞, 导致伪膜形成。毒素A 和B 分别由t c d A 和t c d B 基因编码。此外, 艰难梭菌致病性决定区尚存在负向调节基因t c d C 、正向调节基因t c d D 以及膜孔蛋白基因t c d E 。t c d C 基因的多态性或部分碱基缺失可导致毒素A 、B 产生增加。二元毒素为近年来在某些变异菌株中检测到另一种毒素
[8]
高危因素及预防
抗生素的频繁使用是导致C D A D 的高危因素, 多数C D A D 患者都有新近接受抗生素治疗史, 其中最常见的是喹诺酮类抗生素、头孢菌素、克林霉素或广谱青霉素
[13-14]
。P e p i n 研究发现, 使用抗菌
[15]
药物1～3d 时, 可能引起C D A D 的抗生素依次为头孢西丁、氟喹诺酮类、β内酰胺/β内酰胺抑制剂、第三代头孢菌素类; 使用4～6d 后, 依次为氟喹诺酮类、第一代头孢菌素类、头孢西丁、克林霉素; 使用7d 以上则依次为氟喹诺酮类、第一代头孢菌素类、克林霉素、头孢西丁。
年龄、住院时间和性别也是影响C D A D 发病的危险因素。M c D o n a l d 等等
[17]
[16]
, 由位于
致病性决定区外2个不同位置的染色体基因c d t A 和c d t B 编码, c d t A 基因可阻断肌动蛋白片段的合成而诱导细胞死亡, c d t B 基因可介导毒素与细胞结合并进入细胞。
研究显示, 患者年龄越
大, 住院时间越长, 患C D A D 的几率就越高。P e p i n
2005年的统计数字显示, 年龄在18～64岁之
流行情况
抗生素的频繁使用导致艰难梭菌的感染率日益升高, 根据美国疾病预防控制中心的统计显示, 1996年美国医院内艰难梭菌的感染率为31例/10万患者, 2003年则上升至61例/10万患者
[9]
间的患者患C D A D 的病死率为3. 2%,65～74岁的患者为14. 3%,高于75岁的患者为19. 7%。对S t o k e M a n d e v i l l e 医院的一项回顾性调查显示, C D A D 患者以女性为主, 平均年龄为78岁, 60%的核酸型为027型, 多数与使用氟喹诺酮类药物有关
[18]
。
。艰难梭
医务人员的手, 被艰难梭菌患者粪便标本污染的医疗仪器表面、地板、桌面和器具等是是传播艰难梭菌的媒介。因此, 充分注意医护人员的手卫生、彻底消毒环境和隔离患者是预防C D A D 暴发的有力措施。此外, 还应对患者进行宣传教育, 使其了解勤洗手在预防疾病方面的重要性。欧洲控制C D A D 院内传播的基本原则为:快速诊断、坚持用肥皂洗手、医务人员进入病房戴手套和穿防护服、对C D A D 患者进行队列研究、用含氯消毒剂保持环境清洁、禁止对C D A D 患者应用氟喹诺酮类和头孢类抗生素
[2]
菌共有150个P C R 核酸型和24个毒素型, 其中, 毒力较强的菌株是027菌株。该菌株核酸分型为027型, 毒素分型为Ⅲ型, 限制性内切酶分型为B I , 脉冲场凝胶电泳分型为N A P 1, 二元毒素为阳性, 并出现t c d C 基因中碱基缺失, 且对氟喹诺酮药物耐药。2003年, 027菌株导致加拿大一家医院暴发C D A D , 共造成189例患者死亡
[3]
。目前, 该菌株已从北美
大陆扩散到欧洲, 在英国75家医院、荷兰16家医院、比利时13家保健单位和法国9家保健单位都有发现。B o u z a 等
[10]
研究显示, 2006年欧洲共暴发了
。此外, 还应加强感染情况的监测和对临床医
37次C D A D 流行, 有438名患者发病, 其中71%感染的是027菌株。除027菌株外, 053菌株的毒力也较强。H e l l 等
[11]
师的教育(包括警惕疑似患者) 。
报道, 2006年2月～2007年10月,
诊 断
毒素检测和培养细胞的毒素中和实验是目前实验室检测艰难梭菌的金标准, 但因毒素分型太复杂,
5619
澳大利亚S a l z b u r g 医院共分离出97例艰难梭菌菌株, 其中48%为053菌株。此外, 艰难梭菌也可以与诺如病毒存在协同感染。S v r a k a 等
[12]
报道其在荷兰诺
难以成为临床常规检查, 故常规检测艰难梭菌的方法仍然是在C C F A 培养基上分离艰难梭菌
[19]
于甲硝唑治疗无效或复发者。(3) 对肠道菌群的影响小的一些抗菌药物如R a m o p l a n i n 、d i f i m i c i n 和r i f a x -i m i n 等, 对万古霉素中度敏感或甲硝唑耐药的艰难梭菌也具抗菌活性。(4) 毒素A 和B 类毒素疫苗, 以及使用无毒素的艰难梭菌生物制剂治疗。其中, d i f i m i c i n 对于轻至中度C D A D 患者的治疗成功率高, 复发率低.
对于反复发作的C D A D 住院患者, 生物制剂疗效不佳, 可给予免疫球蛋白治疗, 与此同时, 使用粪便治疗有效。在一个小规模临床实验中, 显示r i f a x i m i n 治疗14d 后再给予万古霉素续贯治疗10d 对于反复发作的C D A D 住院患者好的疗效。对于暴发性C D A D 患者, 可给予口服万古霉素及静脉注射甲硝唑联合治疗, 或给予结肠切除手术。
参 考 文 献
, 一般
临床实验室均可开展。对于散发病例, 可通过酶联免疫吸附法直接检测毒素A 和B , 达到帮助制订治疗决策和实施患者隔离措施的目的, 防止C D A D 菌株传播。
在C D A D 暴发流行过程中应当进行菌株分离, 将C D A D 阳性菌株保存起来并进行分子流行病学分型, 以区分是院内感染还是社区感染。同时, 应采用R e a l -t i m e P C R 方法直接在无症状携带者和有症状患者的粪便中检测t c d B 基因
[19]
, 因为该方法可有效
检测毒素A 阴性而毒素B 阳性的艰难梭菌以及毒素A 、B 均为阳性的艰难梭菌, 而此类艰难梭菌包括了绝大多数的产毒致病株。此外, 核酸分型和脉冲场凝胶电泳两种分子流行病学分型方法也可适用于艰难梭菌的分型
[20]
。
治 疗
对于确诊为艰难梭菌感染阳性的患者, 应首先停用可能造成C D A D 的抗菌药物, 如因有严重疾病不能停药者, 也应改变抗菌素方案, 使用一些较少加剧C D A D 的药物, 然后口服甲硝唑或万古霉素。为避免产生万古霉素耐药菌, 一般不首选口服万古霉素。如患者艰难梭菌毒素检测为阳性, 当白细胞计数﹤20×10/L时, 可给予口服甲硝唑500m g 每日3次或250m g 每日4次, 连续10～14d ; 白细胞计数>20×10/L时, 可给予口服万古霉素125m g 每日4次, 连续10～14d 。目前甲硝唑的治疗失败率约为13%,复发率为20%,而万古霉素的治疗失败率仅为4%,但复发率为19%。治疗失败的原因通常并非是艰难梭菌对甲硝唑和万古霉素耐药, 甲硝唑或万古霉素对艰难梭菌的体外敏感率在98%以上, 可能存在其他原因。
此外, 目前尚在开发的药物有:(1) 与毒素连接的单克隆抗体(T o l e v a m e r ) :是一种新的肠道不吸收聚丙乙烯吸附剂(中和剂) , 作用机制是结合艰难梭菌毒素A 和B , 动物实验结果提示T o l e v a m e r 可能防止复发, 因为这是一种非抗生素的治疗方法。(2) 硝唑尼特(N i t a z o x a n i d e ) :该药原用于治疗肠道寄生虫病, 研究发现其对艰难梭菌有较强的体外活性且口服给药肠道内浓度高, 其疗效并不差于甲硝唑, 而复发率与甲硝唑相似, 但费用较贵, 适用
62099
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5621
范文二：艰难梭菌相关性腹泻的治疗进展
６６ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０．Ｖ０１．１７，Ｎｏ．１中国临床医学２０１０年２月第１７卷第１期
?综述?
艰难梭茵相关性腹泻的治疗进展
刘黎黎王吉耀
（复旦大学附属中山医院消化科，上海２０００３２）
中图分类号Ｒ４４２．２
文献标识码Ａ
ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍＤｉｆｆｉｃｉｌｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＤｉａｒｒｈｅａｐａｒｔｍｅｎｔ
ＬＩＵＬｉｌｉ
ＷＡＮＧＪｉｙａｏ
Ｄｅ—
ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＺｈｏｎｇｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ
２０００３２。Ｃ＾ｉｎａ
艰难梭菌相关性腹泻（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ－
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
药物为甲硝唑和万古霉素。首选口服药物，甲硝唑
２５０
ｄｉａｒｒｈｅａ，ＣＤＡＤ）是由艰难梭菌感染引起
ｃｏｌｉｔｉｓ，ＰＭＣ）。艰难梭菌
ｍｇ，３～４次?ｄ～，或万古霉素１２５ｍｇ，４次?
的腹泻，典型的ＣＤＡＤ可表现为伪膜性肠炎
（ｐｓｅｕｄｏｍｅｍｂｒａｎｎｏｕｓ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｄ～，疗程均为７～１４ｄ。一般推荐应用甲硝唑，因其价格低廉，疗效确切，并可预防万古霉素耐药菌（如肠球菌）的产生。万古霉素仅用于甲硝唑治疗失败或不能服用者（如过敏、妊娠等）、Ｃｄ毒株对甲硝唑耐药者及重症患者。Ｚａｒ等№１的研究表明，重症病例应用万古霉素优于甲硝唑（有效率分别为９７％和７６％，Ｐ＝０．０２）。
对机械性或麻痹性肠梗阻、胃肠减压等不能口服用药者，静脉应用甲硝唑，但静脉应用万古霉素无效。需要应用万古霉素，但不能口服或有肠梗阻的患者，可经鼻胃管给药或保留灌肠给药。严重肠梗阻者可经肠镜或外科手术减压后直接滴注万古霉素‘７｜。
２．２其他抗生素
杆菌肽，替考拉宁、夫西地酸等
亦可治疗ＣＤＡＤ，但应用较少。与甲硝唑及万古霉素相比，杆菌肽疗效较差且价格较高，仅用于不能口服甲硝唑或万古霉素者。替考拉宁和夫西地酸疗效与甲硝唑或万古霉素近似，但无口服制剂。
利福平和利福昔明均有抗Ｃｄ的活性，后者口服肠道不吸收，可在肠腔内达高浓度，具有良好的安全性，但耐药菌株的出现限制了其应用¨］。
雷莫拉宁是一种新的糖肽类抗生素，主要作用于革兰阳性菌。临床研究发现，雷莫拉宁治疗ＣＤＡＤ有效率（８３％）与万古霉素（８５％）相似，复发率（２２％～２６％）高于万古霉素（１７％），但差异无统计学意义。硝唑尼特是一种抗寄生虫药物，近期研究［９伽表明其治疗ＣＤＡＤ的有效率不低于甲硝唑和万古霉素。ＯＰＴ－８０（又称ＰＡＲ－１０１，ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ
Ｂ）
ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ，Ｃｄ）又称难辨梭状芽孢杆
菌，是一种芽孢状革兰阳性厌氧杆菌，通过粪一口途径传播。正常肠道菌群有一定的抵御病原体的能力，称为定植抗力（ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）［１］。抗生素的应用可破坏正常菌群，减弱定植抗力，继而发生Ｃｄ感染。Ｃｄ本身是一种非侵袭性细菌，其产毒菌株分泌两种外毒素：毒素Ａ（肠毒素）和毒素Ｂ（细胞毒素），通过毒素介导致病［２］。
ＣＤＡＤ多发生于应用抗生素后，占抗生素相关性腹泻的２５％～３３％［１］，是目前已知的抗生素相关性腹泻的主要原因。一般发生于住院患者，据国外文献ｂ。１报道其发生率为１‰～３０‰，是严重结肠炎及医院感染性腹泻的主要病因。近年来社区获得性感染的发病率明显增加，尤其是门诊儿童发病率较高㈨。难治性和复发性ＣＤＡＤ的治疗一直是临床实践的难点，近年来出现了一些的新的治疗药物和
方法。
１
一般治疗
几乎所有的抗生素都会引起艰难梭菌相关性腹泻，但最常见的是克林霉素、青霉素类和头孢菌素类。治疗ＣＤＡＤ首先应立即停用原有的致病抗生素，如无法停用抗生素，可改用其他不易导致ＣＤＡＤ的药物，如大环内酯类、喹诺酮类。同时进行必要的对症支持治疗，如纠正水、电解质紊乱，纠正低白蛋白血症等。避免应用抗蠕动的药物（如洛哌丁胺），因其可能增加毒素潴留而加重症状。２抗生素治疗
２．１
是一种１８元大环内酯类抗生素，抗菌谱窄，主要抗
针对ＣＤＡＤ的主要抗菌
革兰阳性菌，特别对Ｃｄ有很强作用，而对革兰阴性
甲硝唑和万古霉素
万方数据
中国临床医学２０１０年２月第１７卷第１期
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０．Ｖ０１．１７，Ｎｏ．１
６７
菌和厌氧菌作用差，目前处于Ⅲ期临床试验中［８］。３复发及治疗失败的治疗
在停用抗生素后，ＣＤＡＤ常出现症状的复发。大多数复发出现于停药后７～１４ｄ，最迟可发生于停药后２个月内。初次感染治疗成功后复发率为１５％～３０％［１叭１‘，２次复发后的再复发率３５％～
６５％［１２１，少数患者甚至可于数年内反复发作。复发
的原因很多，可能与抗生素不能彻底清除Ｃｄ孢子，或感染外源性新菌株有关。而抗生素治疗本身不能改善菌群紊乱、重建正常菌群屏障，仍易发生Ｃｄ感染。复发的危险因素有：年龄（６５岁以上），女性，既往Ｃｄ感染的次数，合并基础疾病，长期应用非抗Ｃｄ的其他抗生素，血清抗Ｃｄ毒素Ａ抗体水平低等¨３。５。。最近１项Ｍｅｔａ分析发现，质子泵抑制剂的应用是艰难梭菌感染复发的原因之一。胃酸的减少增加了艰难梭菌营养细胞和孢子通过胃的机会，从而导致Ｃｄ感染【１引。
复发应当与治疗失败相鉴别。治疗失败应当换药，如应用甲硝唑无效可换用万古霉素和（或）其他抗生素。首次复发仍可应用初次治疗药物（甲硝唑或万古霉素）。多次复发应考虑在抗生素基础上加用其他治疗方法，包括毒素结合治疗、生物治疗和静脉滴注丙种球蛋白等。
３．１
抗生素治疗大多数复发可重复１个疗程甲
硝唑（轻中度患者）或万古霉素（重症患者）治疗，６０％～７０％有效。多次复发患者的处理是难点。据报道，万古霉素递减疗法（１２５
ｍｇ，ｑ６ｈ
Ｘ
７ｄ，１２５
ｍｇ，ｑ１２ｈ×７ｄ，１２５ｍｇ，ｑｄ蚤７ｄ，１２５ｍｇ，ｑ０ｄＸ
７
ｄ，１２５ｍｇ，ｑ３ｄ×１４ｄ）有一定疗效。持续的抗生
素治疗使Ｃｄ成为耐药的孢子存在于肠腔中，间歇给药可使孢子成长为生长型（营养型），在后续的抗生素治疗中被杀灭，同时可促进肠道正常菌群的恢复口０’１７］。也可应用万古霉素联合或序贯利福平治疗‘１引。
３．２毒素结合治疗
由于艰难梭菌仅局限于肠腔
内，不会侵入血液或引起其他部位的感染。因此，结合Ｃｄ毒素可阻断这一过程，从而治疗Ｃｄ相关性腹泻［１９３。Ｔｏｌｅｖａｍｅｒ是一种无抗菌活性、肠道不吸收的阴离子大分子聚合体（＞４００ｋＤａ），不影响肠道正常菌群。２项Ⅲ期临床试验证实，Ｔｏｌｅｖａｍｅｒ有效率低于万古霉素和甲硝唑，但治疗有效患者的复发率（３％～６％）明显低于万古霉素（１８％～２３％）和甲硝唑（１９％～２７％）。患者对Ｔｏｌｅｖａｒｎｅｒ一般耐受性良好，但可引起低钾血症。考来烯胺／考来替泊是阴
万方数据
离子交换树脂，其本身作用有限，一般需联合甲硝唑或万古霉素治疗。考来烯胺（消胆胺）的常用剂量为
４ｇ
ｒｉｄ或ｑｉｄ，最大剂量为２４ｇ?ｄ～，主要的不良反
应是便秘。由于其影响抗生素的吸收，需在应用抗生素２ｈ以后服用。
３．３
生物治疗生物治疗包括益生菌及粪便替代
疗法。理论上说，ＣＤＡＤ的发病与正常肠道菌群的破坏有关，益生菌有助于恢复正常菌群，有利于ＣＤＡＤ的治疗，但尚缺乏足够的循证医学证据。鲍
氏酵母菌（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｂｏｕｌａｒｄｉｉ）是一种非致病
性酵母菌，其产生一种蛋白酶干扰毒素Ａ与其受体结合，阻断Ｃｄ毒素附着于结肠黏膜，可联合甲硝唑或万古霉素治疗。鲍氏酵母菌作为抗生素的辅助用药对预防复发和终止腹泻有一定作用，而乳酸杆菌无效，无证据支持单独应用益生菌治疗Ｃｄ感染［１…。
粪便替代疗法（ｆｅｃａｌｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）又称粪便移植（ｆｅｃａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ），是对健康供者的粪便进行一定处理后，通过鼻胃管或保留灌肠方式给药。一些小型病例研究［２叩证实对于多次复发患者的有效率高。但患者难以接受，且存在传播疾病的可能，因此未得到广泛应用。
３．４
免疫治疗
血清抗Ｃｄ毒素Ａ抗体水平低是
Ｃｄ感染的主要危险因素之一，这为静脉滴注丙种球蛋白（ＩＶＩＧ）治疗ＣＤＡＤ提供了理论依据。病例报道及小型研究证实ＩＶＩＧ治疗有效，但缺乏随机临床试验证据。常用方案为２００～５００
ｍｇ?ｋｇ。１?
ｄ～，大多１周内起效。应用仅限于多次复发的中重度患者，且至少２次万古霉素递减治疗联合益生菌、毒素结合治疗或利福平无效。不良反应包括输液反应、溶血性贫血、中性粒细胞减少、过敏反应、肾毒性、无菌性脑膜炎等。
经动物实验证实Ｃｄ活疫苗（类毒素）有效，人类研究资料较少，目前处于Ｉ期临床试验中。４手术治疗
手术适用于极少数重症或难治性伪膜性肠炎患者，国外报道［７３其约占ＣＤＡＤ病例的０．３９％～３．６％。手术方式包括全结肠或部分结肠切除术，通常采用全结肠切除术。
５预
防
预防抗生素相关性肠炎应避免滥用抗生素。注意环境清洁消毒。接触患者之后要洗手，接触Ｃｄ腹泻患者时应戴手套，Ｃｄ腹泻患者的粪便应注意隔离Ｈ］。同时应用对抗生素不敏感的益生菌可能有一定效果。
总之，艰难梭菌相关性腹泻应当根据严重程度、
６８
Ｃｈｉｎｅｓｅ
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０．Ｖ０１．１７，Ｎｏ．１
中国Ｉ临床医学２０１０年２月第１７卷第１期
初发或复发进行个体化治疗。多数首选甲硝唑，重症和多次复发患者推荐用万古霉素。多次复发的治疗仍是难点。其他抗生素、毒素结合治疗、益生菌及免疫治疗等的作用尚需进一步的临床研究。
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范文三：艰难梭菌相关性腹泻研究进展
２８０中国感染与化疗杂志２００６年８月１５日第６卷第４期ｃｈｉｎＪ
Ｉｎｆｅｃｔ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ａｕｇ．２００６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
?综述?
艰难梭菌相关性腹泻研究进展
刘
杨，
王明贵
关键词：艰难梭菌；相关性腹泻中图分类号：Ｒ３７８．８
文献标识码：Ａ
文章编号：１００９—７７０８（２００６）０４—０２８０—０４
ＬａｔｅｓｔａｄＶａｎｃｅｓ
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２０００４０，Ｃ＾ｉ押以）
艰难梭菌（Ｃｚｏｓｆ，．ｉｄｉ甜优ｄｉ厂∥ｆｉｚ８）是人类肠道ｔｏｘｉｎ），由位于致病性决定区外２个不同位置的染中的正常菌群，使用抗菌药物后可导致该菌过度生色体基因ｃｄｆＡ和ｃｄ￡Ｂ编码‘“，ｃｄ￡Ａ基因可阻断长。１９７８年起认识到艰难梭菌与抗生素相关性腹肌动蛋白片段合成而诱导细胞死亡，ｃｄ￡Ｂ基因介泻有关。随着广谱抗菌药物的广泛应用，全球范围导毒素与细胞结合并进入细胞。见图１。
内艰难梭菌相关性腹泻（Ｃｚｏｓ￡“ｄｉ甜ｍ出厂厅ｃｉｚＰ
ａｓ—
ｄｉａｒｒｈｅａ，ＣＤＡＤ）的发生率不断增高。近
年来发现ＣＤＡＤ可出现爆发流行ｎ］，其流行株出现引起医学界的重视。以下对ＣＤＡＤ研究新进展作ｌ
５
１０
１５
２０
ｋｂ，７
一、ＣＤＡＤ的临床表现及其毒力相关因子图１艰难梭菌致病性决定区的主要基因
艰难梭菌为革兰阳性厌氧芽孢杆菌，可引起假及二元毒素相关基因
ＦＩＧ．
１．
Ｍａｊｏｒｇｅｎｅｓｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙｌｏｃｕｓ（ＰａＩ．ｏｃ）
二、ＣＤＡＤ流行的新特点
以往认为重症ＣＤＡＤ及死亡病例较为少见，因此在很长时间内低估了ＣＤＡＤ的重要性。美国国２０世纪７０年代研究即表明，艰难梭菌分泌的家医院感染监测系统的资料显示，１９８０一２００１年ＣＤＡＤ的发病率呈现上升趋势［８］。２００１年与２０００Ａ和￡ｃｄＢ基因编码ＨＪ。此外尚存在负向调节年相比，美国出院诊断为ＣＤＡＤ的患者比例上升了Ｃ、正向调节基因￡ｃｄＤ以及膜孔蛋白基因
２６％［９］。有报道美国２０００及２００１年ＣＤＡＤ发病Ｅ，以上基因共同构成致病性决定区（Ｐａｔｈｏｇｅ—
率是１９９０—１９９９年的２倍，其中２６例患者因严重Ｌｏｃｕｓ，ＰａＬｏｃ）Ｌ５｜。￡ｃｄ
Ｃ基因的多态性或部
ＣＤＡＤ接受结肠切除术，１８例患者死亡［１””］。
２００２年起加拿大魁北克省出现具有高发病率和病死率的ＣＤＡＤ的流行。对加拿大舍布鲁克地区２００４年６月一２００５年４月间分离到的艰难梭菌
作者单位：复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海２０００４０。流行株进行了研究，包括毒素分型、脉冲场电泳作者简介：刘杨（１９７｝），男，住院医师，主要从事感染性疾病诊治。（ＰＦＧＥ）、ＰＣＲ核糖分型、二元毒素基因的检测、毒通讯作者：王明贵，Ｅ＿ｍａｉｌ：ｗａｎｇｍｇ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．。
素Ａ和Ｂ以及负向调节基因￡ｃｄＣ缺失的检测［１
２｜。
万
方数据矗ｎｉｓｏｃｉａｔｅｄ
基因变异，产生毒素的能力增加，患者病死率增高，一综述。
膜性肠炎即ＣＤＡＤ。ＣＤＡＤ主要在卫生保健机构传播，是医院感染性腹泻的主要病因。患者多数表现为轻至中度腹泻，重症者出现爆发性结肠炎，约１％～５％患者需结肠切除、重症监护甚至导致死亡［…。
毒素Ａ和Ｂ与ＣＤＡＤ发病有关嘲，２个毒素分别由衄Ｚ基因￡ｃｄ￡ｃｄ
ｎｉｃｉｔｙ分碱基缺失可引起毒素Ａ、Ｂ产生增加嘲。此外，在某些变异菌株中还检测到另一种二元毒素（ｂｉｎａｒｙ
中国感染与化疗杂志２（）（）６年８月１５日第６卷第４期ｃｈｉｎＪ
Ｉｎｆｅｃｔ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ａｕｇ．２００６，Ｖ０１．６，Ｎｏ．４
２８１
自１２４例患者中分离到７２株菌株，其中５８株为医院感染，１４株为社区获得性。流行株为毒素Ⅲ型，
ＮＡＰＩ／０２７（ＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａｎＰＦＧＥ
ｔｙｐｅ
１，ＰＣＲ核
糖分型０２７）。该流行株均携带二元毒素基因，并出现托ｄＣ基因中１８个碱基对缺失。由于ＮＡＰＩ／０２７菌株毒素Ａ、Ｂ的产量分别较普通菌株高１６倍及２３倍，因此引起严重的艰难梭菌相关性疾病。
美国６个州８个卫生保健机构在２０００—２００３年间曾出现ＣＤＡＤ的爆发流行［１３Ｉ。对分离到的１８７株艰难梭菌进行限制性内切酶分析（ＲＥＡ）、ＰＦ—ＧＥ及毒素分型，ＰＣＲ检测ｃｄ￡基因和掘ｆＣ基因，并将分析结果与２００１年前分离的６０００株艰难梭菌比较。结果显示，流行株均属于同一ＲＥＡ组Ｂ工和同一ＰＦＧＥ型（Ｎｏｒｔｈ
ＡｍｅｒｉｃａｎＰＦＧＥｔｙｐｅ１）。
无论以往还是近期（２００１年以后）分离的ＢＩ／ＮＡＰｌ菌株均为毒素Ⅲ型，二元毒素ｃｄ￡基因阳性，并出现￡ｃｄＣ基因１８对碱基缺失。该菌株对加替沙星和莫西沙星耐药（１００％），与近期加拿大的流行株同源［１“。研究表明既往在艰难梭菌临床分离株中二元毒素检出率仅为６％［１“，而该研究流行株中均为阳性，其致病作用仍待明确。￡ｃｄＣ基因负向
调节毒素Ａ和Ｂ分泌，因此１８对碱基缺失引趁￡ｆｄ
Ｃ编码产物功能丧失，导致毒素Ａ、Ｂ产生增加阻１
５｜。
２００４年加拿大魁北克地区１２所医院进行一项前瞻性研究［１６｜，以明确院内ＣＤＡＤ的发生率及其发病的危险因素。１年中共有１７０３例患者发生了
１
７１３例次ＣＤＡＤ，罹患率为２２．５例／每千住院患
者，３０ｄ相关病死率为６．９％。共分离１５７株艰难梭菌，对其进行了ＰＦＧＥ分型、二元毒素和比ｄＣ基因检测。１５７株中１２９株与以往流行株同型（ＮＡＰｌ型），另２８株为其他型。１５７株中１３２株（８４．１％）同时携带二元毒素并出现￡ｃｄＣ基因部分碱基缺失，其中１２９株为ＰＦＧＥ同型的ＮＡＰｌ型流行株，３株为其他型。随机检测了４７株与流行株同型和１２株其他ＰＦＧＥ型的艰难梭菌对甲硝唑和万古霉素的敏感性，ＭＩＣ。。分别为０．５和１．０ｍｇ／Ｌ。流行株（ＮＡＰｌ型）对环丙沙星、莫西沙星、加替沙星和左氧氟沙星均耐药（ＭＩＣ≥３２ｍｇ／Ｌ），而对克林霉素敏感。
三、社区获得性ＣＤＡＤ［１７３
以往认为艰难梭菌的易感人群为老年或住院患者。但２００５年５—６月宾夕法尼亚州卫生司及邻近４州相继报道１０例围产期和２３例社区获得性
万
方数据ＣＤＡＤ（ＣＡ—ＣＤＡＤ）。分离株中没有发现毒素Ⅲ型的流行株，但二元毒素基因检测均阳性。其中１株（来自俄亥俄州）ＰＦＧＥ与流行株（ＮＡＰｌ型）同源型＞８０％，另１株（来自宾夕法尼亚州）存在￡ｃｄＣ基因碱基对缺失。上述情况表明，艰难梭菌感染确实存在于社区健康人群和围产期妇女中。
病例１：患者女，３１岁，孕１４周双胎。因间歇腹泻３周、腹部绞痛伴水样黑便３ｄ人院。艰难梭菌毒素检测阳性。既往惟一应用过的抗菌药物是３个月前的复方磺胺甲嗯唑（ＳＭＺ—ＴＭＰ）。经甲硝唑治疗好转出院。后病情反复第２次入院，进展为严重结肠炎，先后再予甲硝唑、考来烯胺（ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）和口服万古霉素治疗。好转出院后４ｄ再次因腹泻及低血压入院。虽经结肠次全切除及积极抢救，患者仍于第３次住院期间死亡。组织病理检查提示假膜性结肠炎。
病例２：患者女，１０岁。因难治性腹泻、喷射状呕吐及腹痛入院。入院前无抗菌药物应用史。粪便艰难梭菌毒素检测阳性。患者弟弟曾出现过发热性腹泻，无抗菌药物接触史，未经治疗好转。该患者症状逐渐加重至水样泻１４次／ｄ，后经静脉补液及甲硝唑治疗痊愈。
以上病例显示ＣＤＡＤ表现出一些新的特点，如亲密接触传播、高复发率、发病年龄低、血性腹泻、无明显抗生素暴露史，以及低危险因素人群发病。目前的统计数据显示ＣＡ—ＣＤＡＤ发生率是以往报道的２倍［１８。”］，由于是自愿报告，因此实际发病率可能更高。以上病例提醒我们，临床中遇到严重腹泻患者时即使不存在传统危险因素仍需要考虑到艰难梭菌感染可能。
四、氟喹诺酮类在ＣＤＡＤ发病中的作用抗生素使用是ＣＤＡＤ的主要诱因。近期研究发现氟喹诺酮类应用亦是ＣＤＡＤ的危险因素之一［１【）．１６’２‘心“。
某些接受氟喹诺酮类或头孢菌素的患者较对照组更易出现艰难梭菌感染［１…。在乔治亚州护理机构中，以８一甲氧基氟喹诺酮加替沙星替代左氧氟沙星临床使用后引起爆发流行，再次改回使用左氧氟沙星后流行得到控制［２２｜。作者推测可能加替沙星的抗厌氧菌活性较左氧氟沙星强，引起肠道菌群失调，加上艰难梭菌流行株对氟喹诺酮类耐药，两者共同作用引起爆发流行。宾西法尼亚州亦有类似报道，以８一甲氧基氟喹诺酮莫西沙星替代左氧氟沙星临床应用３个月后出现ＣＤＡＤ流行；病例对照研究
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显示莫西沙星为危险因素之一［２
３｜。
五、治疗和预防
２０世纪９０年代后期，美国ＣＤＣ推荐以甲硝唑治疗ＣＤＡＤ，口服万古霉素不作为ＣＤＡＤ治疗的首选药物，以预防万古霉素耐药细菌的发生，仅在严重危及生命病例或甲硝唑治疗无效时应用瞳…。队列研究结果亦提示甲硝唑对于缓解症状作用与万古霉素相仿。但近期有报道甲硝唑疗效有所下降［２５＿２６］。推测万古霉素对本病的治疗作用可能优于甲硝唑，但仍需要经过前瞻性研究方能明确其对于新的更具毒力的难治性流行株感染的治疗作用。
还有一些药物已进入临床试验阶段，预期可用于ＣＤＡＤ的治疗‘２…。①Ｔ０１ｅｖａｍｅｒ，聚苯乙烯吸附
剂。肠道不吸收，可吸附毒素Ａ、Ｂ。已完成Ⅱ期临床试验，口服每日６ｇ的疗效不差于万古霉素０．１２５ｍｇ每日４次给药。②ＴｉａｃｕｍｉｃｉｎＢ，为１８环大环内酯类，体外对艰难梭菌的抗菌活性为万古霉素的８～１０倍。５０、１００或２００ｍｇ每日２次口服疗效好，已完成Ⅱ期临床试验。③Ｒａｍｏｐｌａｎｉｎ（雷莫拉
宁），属于新的糖酯肽类（ｇｌｙｃ０１ｉｐｏｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ），对ＣＤＡＤ的疗效与万古霉素相仿。
应该建立系统的ＣＤＡＤ监测体系。当发病率明显增高、严重病例明显增多时，应采取特别措施以利于早期诊断和治疗。必须对ＣＤＡＤ患者严格执行感染控制措施，包括接触隔离。患者应置于单独房间或仅允许与其他ＣＤＡＤ患者同住。使用稀释的漂白剂加强环境消毒。医务人员进入病房应带手套和穿隔离衣，医疗护理设备仅仅限于单人使用或在其他患者应用前严格消毒。乙醇不能杀灭艰难梭菌，因此医务人员必须用肥皂和流水洗手，特别是在接触ＣＤＡＤ患者后［２…。
此外控制ＣＤＡＤ流行的一项重要措施就是严格限制抗生素的使用。如果氟喹诺酮类耐药流行株仍继续传播流行，导致更高的发病率和病死率，则需重新评价氟喹诺酮类的使用指征ｕ
６。。
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万
方数据
范文四：【doc】艰难梭菌相关性腹泻的治疗和预防
艰难梭菌相关性腹泻的治疗和预防
中国抗感染化疗杂志2001年6月15日第1卷第2期
ChinJInfectChen~other,Jun.2001,vo1.1,No.2125
艰难梭菌相关性腹泻的治疗和预防
刘杨
[关键词】艰难梭菌;腹泻;治疗;预防
中图分类号:R574.62文献标识码:D文章编号:1009.7708(2o01)02.0125.02
艰难梭菌是具有芽胞结构的革兰阳性厌氧杆菌,二十世 纪九十年代以来成为最重要的医院感染的病原之一.近期 的研究表明,艰难梭菌是肠道感染中第二位常见致病菌,仅 次于弯曲菌属,易引起以发热,腹痛,水样泻及伪膜性肠炎为 主要症状的艰难梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficile-associ— ateddiarrhea,CDAD).在美国,艰难梭菌感染在抗生素相关 性腹泻中占10%,20%.不仅仅是抗菌药,其他影响肠道 正常菌群,降低对艰难梭菌定殖抵抗的因素,如胃肠道术后, 应用抗肿瘤药物,长期住院,免疫缺陷等,都可引起CDAD. 医院内艰难梭菌感染迅速增加的原因有:?大量,不适当的 使用广谱抗菌药;?医院环境被艰难梭菌污染.
甲硝唑和万古霉素可用于治疗CDAD,但治愈后患者容 易反复发作,且部分患者复发后再次治疗无效.此外, CDAD会引起较高的病死率,并增加住院天数和医疗费用. 因此,正确地治疗艰难梭菌感染,并预防其发生尤为重要. 一
,的治疗
CDAD主要由于艰难梭菌在肠道内生长繁殖.释放毒素 (毒素A和B)而致病.但并非存在毒素就一定发病.部分 带菌者粪便艰难梭菌素检测阳性,但临床上全无症状.
CDAD治疗可分为抗菌及非抗菌治疗.恢复肠道正常菌群 是治疗CI)AD的主要目的.
1.CI)AD的抗菌治疗
(1)初发CDAD的治疗应先给予支持治疗,纠正水电 解质平衡紊乱.轻症患者停用抗菌药即可使正常菌群恢复, 症状缓解.如果停用抗菌药后腹泻持续48或72h以上.应 当考虑选用抗菌药.重症病人,应立即予以有效抗菌药治 疗.95%以上的艰难梭菌对甲硝唑和万古霉素敏感.两者治 疗CDAD疗效相仿.根据对照试验的结果,万古霉素费用 高,且用后容易选择性地产生耐万古霉素的肠球菌.因此, 美国疾病控制中心推荐甲硝唑为治疗CDAD的首选药物, 500nag3次/d或250nag4次/d口服,疗程10d.万古霉素 口服不吸收,服后在粪便中保持高浓度,因此可选用万古霉 素125nag4次/d口服治疗CDAD.口服万古霉素治疗的指 征为:因不良反应或过敏不能耐受甲硝唑者;孕妇及10岁以 下的儿童;应用甲硝唑5d以上仍有腹泻者;严重结肠炎. 但在呕吐和肠梗阻的患者中,万古霉素口服后结肠中可能难 作者单位:200040上海复旦大学附属华山医院抗生索研究所 达到有效浓度.因此,严重患者的治疗,可考虑采用大剂量 万古霉素口服(如需要可用鼻胃管),或直肠留置灌肠或小肠 导管滴注,以保证结肠中万古霉素达到足够浓度.静脉用万 古霉素在粪便中不能达到满意的药物浓度,故不能替代口 服.
(2)反复发作CDAD的治疗约5%至20%的CI)AD 患者治愈后几周内反复发作.许多患者仅有一次复发,少数 患者在以后数月甚至数年内反复发作.艰难梭菌可形成芽 胞,芽胞能存活数月之久,因此结肠中耐药芽胞的持续存在 可能是CDAD复发的根源.新菌株的再感染也有可能.有 学者采用DNA指纹,比较同一患者复发时的分离株与原分
离株菌谱.结果显示,50%以上的复发分离株与原分离株不 同,提示新菌株的再感染远多于复发.它反映了原先应用的 抗菌药对于肠道菌群的持续抑制作用,导致患者仍对艰难梭 菌易感.因此,对于轻型复发,可以谨慎地停用抗菌药.必 须采用抗菌药物者,绝大多数患者仍可给予同样的抗菌药治 疗,疗程10d.对于CDAD反复多次发作患者,目前并无最 佳方案.治疗可以选用:?万古霉素每次125nag,4次/d联 合利福平每次600nag,2次/d,共7d;或?万古霉素逐渐减 量(口服125nag4次/d共7d,2次/d共7d,1次/d共7d,每 2d1次共3次,每3d1次共3次);或?采用万古霉素或甲 硝唑标准给药方案联合非抗菌药治疗.
(3)无症状带菌者的治疗无症状携带艰难梭菌极为 常见.有报道对78例治愈的患者在治疗后的21d中进行粪 便培养或毒素检测,约30%的粪便培养或毒素检测呈阳性. 一
般认为无症状带菌者不需要抗菌治疗.
2.CI)AD的非抗菌治疗
人体正常肠道菌群对于防止是最重要的.体外
试验表明,艰难梭菌不能在正常胃肠道中生存,但在疾病过 程中则可能遍布肠腔.因此,恢复肠道内的正常菌群是治疗 CDAD的关键.但目前尚无经过随机对照临床试验证实有 效的方案可以推荐在临床上应用.一些微生态制剂,如服用 非致病性细菌或酵母菌,可作为抗菌药的辅助用药治疗原发 及复发CDAD,或用以预防CDAD.使用抗菌药后肠道正常
微生态环境, 菌群失调,上述制剂在结肠腔内大量增殖,占居
从而抑制艰难梭菌生长.初步试验显示,乳杆菌GG有类似 作用,可迅速改善症状,和减低复发率.此外,据报道 Sacharomycesboulardii能够释放丝氨酸蛋白酶,裂解毒素
126中国抗感染化疗杂志2001年6月15日第1卷第2期
ChinJInfectChemother,Jun.2001,v01.1,No.2
A,并改变肠腔上皮细胞刷状缘受体,影响毒素与之结合,减 弱毒素A的作用.但目前尚无该种制剂上市.考来烯胺 (消胆胺)是一种阴离子结合树脂,能与艰难梭菌毒素A和B 结合,使之与结肠上皮细胞隔离,曾用于治疗反复发作的患 者.但考来烯胺可以结合万古霉素,与后者共用时,宜分开 服用.对于血清中低抗毒素抗体水平的患者可以静脉使用 免疫球蛋白(IVIG).但是,IVIG价格昂贵,作用有限,仅适 用于抢救严重的结肠炎或正规抗菌药治疗无效的病人.此 外,某些药物如血小板激活因子拮抗剂,非甾体类消炎药及 ?X一2抑制剂等,可通过影响炎症或分泌通路抑制艰难梭菌 毒素对于细胞内酶的作用,其作为抗菌药的辅助治疗,目前 正在研究中.
二,的预防
艰难梭菌最主要的来源为医院环境.预防的重点在于: ?限制和正确使用抗菌药,尤其是林可霉素,克林霉素,第三 代头孢菌素及其他广谱抗菌药等易引起CDAD的药物,? 隔离患者,严格执行消毒隔离措施,如医务人员严格洗手,接 触患者时带手套,使用一次性医疗器械如体温计,以防止交 叉感染.?保持医院环境清洁.对内窥镜等反复使用的设 备及易于被粪便污染的场所,采用有效的消毒剂,充分消毒. 有人主张应用被动及主动免疫,在高危人群中预防 (;DAD.静脉注射免疫球蛋白,已被用于治疗严重病例或防止 复发.口服免疫球蛋白预防(;DAD在动物实验中也获成功. 最近一项在健康志愿者中进行的研究显示121服抗毒素IgG具 有中和毒素的能力.此外,毒素A疫苗的研究也正在进行中. 三,结语
目前仍难以避免治疗后复发,故关键在预防.虽
然近年来在治疗和预防CDAD的进展不多,但10余年来在
免疫学,病理生理学和艰难梭菌感染的流行病学方面进行的
研究,为今后设计新的治疗方法带来了希望.尤其对艰难梭
菌的主动和被动免疫的研究可能在控制这一最为难处理的
医院感染的病原发挥重要作用.
(收稿日期:2001.05.10)
《中国搋亿疗恚》征稿启事
由中华人民共和国卫生部主管,复旦大学医学院(原上海医科大学)主办,汪复主编的<抗感染化疗杂志>
自1995年创办内部发行,现已经中华人民共和国新闻出版署批准公开发行,期刊名称为<中国抗感染化疗杂
志>,中国标准刊号CN31.1844/R.本刊旨在通过学术交流提高感染性疾病的诊断及抗感染治疗水平.读
者对象为各科医师,医院药剂科工作人员,临床微生物检验人员及从事抗感染化疗的药理学,临床药理学,临
床微生物学和临床药学等各级研究人员.刊登稿件内容为:?感染性疾病的病原诊断研究:包括细菌,支原
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制研究;?医院感染防治;?抗感染药体外,体内药效学研究;?抗感染药临床药代动力学研究;?抗感染药
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范文五：艰难梭菌相关性腹泻的治疗进展
艰难梭菌相关性腹泻的治疗进展
66ChineseJournalofClinicalMedicine,2010.Vo1.17,No.1中国临床医学2010年2月第17卷第1期
艰难梭菌相关性腹泻的治疗进展
刘黎黎王吉耀
(复旦大学附属中山医院消化科,上海200032)
中图分类号R442.2文献标识码A
?
综述?
AdvancesintheTreatmentofClostridiumDifficile—associatedDiarrheaL,
LiliWANGJiyaoDe—
partmentof(d5fr0P
,Pr0Z0gandHepatology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai
200032,China
艰难梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficile—
associateddiarrhea,CDAD)是由艰难梭菌感染引起
的腹泻,典型的CDAD可表现为伪膜性肠炎
(pseudomembrannouscolitis,PMC).艰难梭菌
(Clostridiumdifficile,Cd)又称难辨梭状芽孢杆
菌,是一种芽孢状革兰阳性厌氧杆菌,通过粪一口途
径传播.正常肠道菌群有一定的抵御病原体的能
力,称为定植抗力(colonizationresistance)].抗生
素的应用可破坏正常菌群,减弱定植抗力,继而发生
Cd感染.Cd本身是一种非侵袭性细菌,其产毒菌
株分泌两种外毒素:毒素A(肠毒素)和毒素B(细胞
毒素),通过毒素介导致病j.
CDAD多发生于应用抗生素后,占抗生素相关
性腹泻的25,33[13,是目前已知的抗生素相关
性腹泻的主要原因.一般发生于住院患者,据国外
文献.报道其发生率为1‰,30‰,是严重结肠炎
及医院感染性腹泻的主要病因.近年来社区获得性
感染的发病率明显增加,尤其是门诊儿童发病率较
高l=].难治性和复发性CDAD的治疗一直是临床
实践的难点,近年来出现了一些的新的治疗药物和
方法.
1一般治疗
几乎所有的抗生素都会引起艰难梭菌相关性腹
泻,但最常见的是克林霉素,青霉素类和头孢菌素
类.治疗CDAD首先应立即停用原有的致病抗生
素,如无法停用抗生素,可改用其他不易导致CDAD
的药物,如大环内酯类,喹诺酮类.同时进行必要的
对症支持治疗,如纠正水,电解质紊乱,纠正低白蛋
白血症等.避免应用抗蠕动的药物(如洛哌丁胺),
因其可能增加毒素潴留而加重症状.
2抗生素治疗
2.1甲硝唑和万古霉素针对CDAD的主要抗菌
药物为甲硝唑和万古霉素.首选口服药物,甲硝唑
250mg,3,4次?d,或万古霉素125mg,4次?
d’.,疗程均为7,14d.一般推荐应用甲硝唑,因其
价格低廉,疗效确切,并可预防万古霉素耐药菌(如
肠球菌)的产生.万古霉素仅用于甲硝唑治疗失败
或不iiii用者(如过敏,妊娠等),Cd毒株对甲硝唑
耐药者及重症患者.Zar等的研究表明,重症病
例应用万古霉素优于甲硝唑(有效率分别为97和
76,P=0.02).
对机械性或麻痹性肠梗阻,胃肠减压等不能口
服用药者,静脉应用甲硝唑,但静脉应用万古霉素无
效.需要应用万古霉素,但不能口服或有肠梗阻的
患者,可经鼻胃管给药或保留灌肠给药.严重肠梗
阻者可经肠镜或外科手术减压后直接滴注万古霉
素.
2.2其他抗生素杆菌肽,替考拉宁,夫西地酸等
亦可治疗CDAD,但应用较少.与甲硝唑及万古霉
素相比,杆菌肽疗效较差且价格较高,仅用于不能口
服甲硝唑或万古霉素者.替考拉宁和夫西地酸疗效
与甲硝唑或万古霉素近似,但无口服制剂.
利福平和利福昔明均有抗Cd的活性,后者口
服肠道不吸收,可在肠腔内达高浓度,具有良好的安
全性,但耐药菌株的出现限制了其应用【.
雷莫拉宁是一种新的糖肽类抗生素,主要作用
于革兰阳性菌.临床研究发现,雷莫拉宁治疗
CDAD有效率(83)与万古霉素(85%)相似,复发
率(22,26)高于万古霉素(17),但差异无统
计学意义.硝唑尼特是一种抗寄生虫药物,近期研
究.表明其治疗CDAD的有效率不低于甲硝唑和
万古霉素.OPT-80(又称PAR-101,tiacumicinB)
是一种18元大环内酯类抗生素,抗菌谱窄,主要抗
革兰阳性菌,特别对Cd有很强作用,而对革兰阴性
中国临床医学2010年2月第17卷第1期
ChineseJournalofClinicalMedicine,2010.Vo1.17,No.I67
菌和厌氧菌作用差,目前处于?期临床试验中J.
3复发及治疗失败的治疗
在停用抗生素后,CDAD常出现症状的复发.
大多数复发出现于停药后7,14d,最迟可发生于停
药后2个月内.初次感染治疗成功后复发率为
15,30FIO1,2次复发后的再复发率35,
65[1,少数患者甚至可于数年内反复发作.复发
的原因很多,可能与抗生素不能彻底清除Cd孢子,
或感染外源性新菌株有关.而抗生素治疗本身不能
改善菌群紊乱,重建正常菌群屏障,仍易发生Cd感
染.复发的危险因素有:年龄(65岁以上),女性,既
往Cd感染的次数,合并基础疾病,长期应用非抗Cd
的其他抗生素,血清抗Cd毒素A抗体水平低
等[1”].最近1项Meta分析发现,质子泵抑制剂
的应用是艰难梭菌感染复发的原因之一.胃酸的减
少增加了艰难梭菌营养细胞和孢子通过胃的机会,
从而导致Cd感染.
复发应当与治疗失败相鉴别.治疗失败应当换
药,如应用甲硝唑无效可换用万古霉素和(或)其他
抗生素.首次复发仍可应用初次治疗药物(甲硝唑
或万古霉素).多次复发应考虑在抗生素基础上加
用其他治疗方法,包括毒素结合治疗,生物治疗和静
脉滴注丙种球蛋白等.
3.1抗生素治疗大多数复发可重复1个疗程甲
硝唑(轻中度患者)或万古霉素(重症患者)治疗,
6(),70有效.多次复发患者的处理是难点.据
报道,万古霉素递减疗法(125mg,q6h×7d,125
mg,qt2h×7d,125mg,qd×7d,125mg,q0d×
7d,125mg,q3d×14d)有一定疗效.持续的抗生
素治疗使Cd成为耐药的孢子存在于肠腔中,间歇
给药可使孢子成长为生长型(营养型),在后续的抗
生素治疗中被杀灭,同时可促进肠道正常菌群的恢
复l1.也可应用万古霉素联合或序贯利福平治
疗.
3.2毒素结合治疗由于艰难梭菌仅局限于肠腔
内,不会侵入血液或引起其他部位的感染.因此,结
合Cd毒素可阻断这一过程,从而治疗Cd相关性腹
泻.Tolcvamer是一种无抗菌活性,肠道不吸收
的阴离子大分子聚合体(>4(J(】kDa),不影响肠道正
常菌群.2项?期临床试验证实,Tolevamer有效
率低于万古霉素和甲硝唑,但治疗有效患者的复发
率(3,60o)明显低于万古霉素(18,23)和甲
硝唑(19427).患者对Tolevamer一般耐受性
良好,但可引起低钾血症.考来烯胺/考来替泊是阴
离子交换树脂,其本身作用有限,一般需联合甲硝唑
或万古霉素治疗.考来烯胺(消胆胺)的常用剂量为
4gtid或qid,最大剂量为24g?d,,主要的不良反
应是便秘.由于其影响抗生素的吸收,需在应用抗
生素2h以后服用.
3.3生物治疗生物治疗包括益生菌及粪便替代
疗法.理论上说,CDAD的发病与正常肠道菌群的
破坏有关,益生菌有助于恢复正常菌群,有利于
CDAD的治疗,但尚缺乏足够的循证医学证据.鲍
氏酵母菌(Saccharomycesboulardii)是一种非致病
性酵母菌,其产生一种蛋白酶干扰毒素A与其受体
结合,阻断Cd毒素附着于结肠黏膜,可联合甲硝唑
或万古霉素治疗.鲍氏酵母菌作为抗生素的辅助用
药对预防复发和终止腹泻有一定作用,而乳酸杆菌
无效,无证据支持单独应用益生菌治疗Cd感染_1].].
粪便替代疗法(fecalreplacement)又称粪便移
植(fecaltransplantation),是对健康供者的粪便进
行一定处理后,通过鼻胃管或保留灌肠方式给药.
一
些小型病例研究”证实对于多次复发患者的有
效率高.但患者难以接受,且存在传播疾病的可能,
因此未得到广泛应用.
3.4免疫治疗血清抗Cd毒素A抗体水平低是
Cd感染的主要危险因素之一,这为静脉滴注丙种球
蛋白(IVIG)治疗CDAD提供了理论依据.病例报
道及小型研究证实IVIG治疗有效,但缺乏随机临
床试验证据.常用方案为200,500mg?kg?
d,,大多1周内起效.应用仅限于多次复发的中重
度患者,且至少2次万古霉素递减治疗联合益生菌,
毒素结合治疗或利福平无效.不良反应包括输液反
应,溶血性贫血,中性粒细胞减少,过敏反应,肾毒
性,无菌性脑膜炎等.
经动物实验证实Cd活疫苗(类毒素)有效,人
类研究资料较少,目前处于I期临床试验中.
4手术治疗
手术适用于极少数重症或难治性伪膜性肠炎患
者,国外报道[7其约占CDAD病例的0.39,
3.6.手术方式包括全结肠或部分结肠切除术,通
常采用全结肠切除术.
5预防
预防抗生素相关性肠炎应避免滥用抗生素,注意
环境清洁消毒,接触患者之后要洗手,接触Cd腹泻患
者时应戴手套,Cd腹泻患者的粪便应注意隔离j.
同时应用对抗生素不敏感的益生菌可能有一定效果.
总之,艰难梭菌相关性腹泻应当根据严重程度,
68ChineseJournalofClinicalMedicine,2010.Vo1.17,No.1中国l临床医
学2010年2月第17卷第1期
初发或复发进行个体化治疗.多数首选甲硝唑,重
症和多次复发患者推荐用万古霉素.多次复发的治
疗仍是难点.其他抗生素,毒素结合治疗,益生菌及
免疫治疗等的作用尚需进一步的临床研究.
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