化学原料药共线风险评估方案

范文一：化学原料药共线风险评估方案

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-产品共线风险评估报告

工艺员起草/日期

设备员起草/日期

车间主任审核/日期

设备部经理审核/日期

质保部QA审核/日期

制造部总监审核/日期

质保部总监审核/日期

总经理批准/日期

文件信息 Document Information:

文件名称文件编号版次/版本执行日期

-产品共线风险评估报告 VR-HC-6—26002-F-1301 第一版/F版

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1遞猶 ................................................................................................ 3 2.i ....................................................................................................................................................................................................... 平翻

Kl.................................................................................................... 3 3_i平雛据 ............................................................................................ 3 4.i啊古倾 ............................................................................................ 3 5产口口口舖 ......................................................................................... 3 6. 生产共用设备评 ...................................................... 估

7. 共用设备生产清洗验证评 ...................................... 估

8. 生产共线潜在风险分 ............................................... 析

9?刑古雜论 ..........................................................................................181. 评估概述

1.1—现有A、B、C3个生产品种。

1.2评估共分三个部分:

1.2.1 生产用设备评估:对生产共用设备进行评估，确定共用设备能够满足该品种生产要求。

1.2.2 设备清洗评估:对各产品间生产共用设备的清洗进行评估，确定清洗后的设备能满足各品种生产要求，

不会产生交叉污染。

1.2.3 生产过程风险评估:对生产过程中潜在的风险因素进行分析评估，确定通过相关控制措施能将风险降至

最低。

2. 评估目的

通过对A、B、C3个生产品种共线风险评估，证明A、B、C3个产品相互之间产生影响;同时对生产过程中潜

在的风险因素进行分析评估，通过相关控制措施将风险降至最低。

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3. 评估依据

药品生产质M管理规范 ICH Q9风险评估管理 EUGMP附录20质S:风险管理要求本公司标准操作规程 4. 评估小组

4.1评估领导小组

小组成员职责人员

组长评估报告的批准总经理

组员评佔报告的审核制造部总监、质保部总监、车间主任、设备部经理

4.2评估实施小组

小组成员职责人员

组长评佔报告的审核车间主任、质保部QA

组员评佔报告的起草、实施车间管理人员、QA 5.产品信息

5.1产品概述

5.1.1 品名:A

5.1.2化学名:双环[4.2.0]辛-2-稀-2-羧酸 5.1.3分子式:5.1.4结构式: 5.1.5分子量:5.1.6性状:应为微黄色至黄色结晶性粉末;有微臭。应在O.lmol/L磷酸盐缓冲液中略溶, 在水、乙醇、乙醚中不溶。比旋度应为-58??-66?。

5.1.7酸度:pH值应为2.5?4.5。

5.1.8作用及用途:口服头孢类抗生素。

5.2.1 品名:C 5.2.2化学名:(

5.2.4结构式:

5.2.5 分子量:557.61

5.2.6性状:应为类白色至淡黄色结晶型粉末;无臭;味苦 5.2.7作用及用途: 5.3.1 品名:B (Cefcapene pivoxil hydrochloride) 5.3.2化学名:7p-[ (Z) -2-(2-氨基-1，3-噻唑4-基)戊-2-稀酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.01辛-2-稀-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐

5.3.3 分子式:CHN0S HC1H0 5.3.4结构式: 23295822

?HC1. H0 2

5.3.5 分子童:622.11

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5.3.6性状:白色或淡黄色结晶性粉末。有微微的特殊气味，极易溶于二甲基甲酰胺和甲醇，略溶于乙醇，微溶于水。

5.3.7作用及用途:抗生素类药。

5.4生产共用设备一览表

序号名称型号设备编生产品种岗位备注号

1 搪玻璃反应釜 1000L RE-01 B 7位缩合化工区

A 取代

2 搪玻璃反应釜 2000L RE-04 A 脱保护化工区

C 缩合

3 搪玻璃反应釜 2000L RE-05 A 取代、水解化工区

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4 搪玻璃反应釜 2000L RE-06 A 环合、保护化工区 5 搪玻璃反应釜 2000L RE-07 A 氯代化工区

C 缩合 6 搪玻璃反应釜 300L RE-09 A 精制化工区

C 精制 7 搪玻璃反应釜 500L RE-14 B 7位缩合、4位缩合、脱保护化丄区 8 搪玻璃反应釜 2000L RE-15 A 氯代化工区

C 取代 9 搪玻璃反应釜 2000L RE-16 A 缩合-1 化丄区

C 纯化 10 搪玻璃反应釜 2000L RE-17 B 碘代、4位缩合化工区

A 缩合-2

C 纯化 11 精制析品釜 1000L RE-18 A 精制洁净区

C 精制 12 搪玻璃反应釜 200L RE-19 C 保护、碘代工序化工区 13 搪玻璃反应釜 500L RE-20 B 水解、4位缩合、脱保护化工区 14 搪玻璃反应釜 200L RE-21 B 碘代、4位缩合、脱保护化工区 15 热风T燥箱 CT-C-0 DE-01 C 缩合、纯化化工区

B 7位缩合 16 真空T?燥箱 FZG-15 DE-05 A 缩合-1、脱保护化丄区 17 真空T燥箱 FZG-非 DE-06 B 精制洁净区

C 精制

A 精制 18 真空T燥箱 FZG-15 B 水解、4位缩合、成盐化工区 DE-08

A 缩合-2 19 离心机 PSB800 CT-01 B 7位缩合、4位缩合、成盐化工区

A 缩合-1、缩合-2、脱保护 20 离心机 PSB1000 CT-03 A 环合、保护、水解化工区 21 旋转蒸发器 R2002K-1CE) B 脱保护化工区 EV-02

C 碘代

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6.生产共用设备评估 6.1评估原因

--现有A、B、C3个生产品种存在设备共用，因此，需要对生产共用设备进行确认，以确定设备能满足 A、B、C3个生产品种生产要求。各设备性能评估详见下列设备验证信息表中验证文件。

6.2设备验证信息表

序设备名称设备编验证文件名称验证文件编号号号

RE-01 1 搪玻璃反应釜 1000L搪玻璃反应釜系统再验证报告 VR-HC-6 ?24000-F 丨-1303

RE-04 2 搪玻璃反应釜 2000L搪玻璃反应釜系统再验证报告 VR-HC-6 ?24023-F-1102

RE-05 3 搪玻璃反应釜搪玻璃反应釜设备再验证报告(RE-05) VR-HC-6 ?24003-F丨-1203

4 RE-06 搪玻璃反应釜搪玻璃反应釜设备再验证报告(RE-06) VR-HC-6—24004-F,-l 303

5 RE-07 搪玻璃反应釜 2000L搪玻璃反应釜系统再验证报告 VR-HC-6 ?24021F-1102

6 RE-09 搪玻璃反应釜搪玻璃反应釜设备再验证报告(RE-09) VR-HC-6 ?24013-Fl 303 r

7 RE-14 搪玻璃反应釜反应釜验证报告 VR-6—20045-E-1001

8 RE-15 搪玻璃反应釜 2000L搪玻璃反应釜系统再验证报告 VR-HC-6 ?24027-F-1102

9 RE-16 搪玻璃反应釜 2000L搪玻璃反应釜系统再验证报告 VR-HC-6 ?24028-F-1102

RE-17 10 搪玻璃反应釜 2000L搪玻璃反应釜系统再验证报告 VR-HC-6 ?24029-F-1102

RE-18 11 精制析晶釜精制析晶釜设备再验证报告(RE-18) VR-HC-6 ?24014-Frl 303

RE-19 12 搪玻璃反应釜反应釜验证报告 VR-6—20035-E-0901

13 RE-20 搪玻璃反应釜反应釜验证报告 VR-6—20046-E-1001

14 RE-21 搪玻璃反应釜反应釜验证报告 VR-6 ?20047-E-1001

15 DE-01 热风T燥箱热风循环干燥筘再验证报告 VR-HC-6 ?24031-F-l 102

16 DE-05 真空T燥箱真空干燥筘再验证报告(DE-05) VR-HC-6 ?24012-F「1303

17 DE-06 真空T燥箱 VR-HC-6 ?24017-F-1203 低温真空干燥箱系统再验证报告 (DE-06)

18 真空T燥箱 DE-08 FZG-15真空干燥箱再验证报告(DE-08) VR-HC-6 ?24001-F-1202

19 离心机 CT-01 平板式离心机设备再验证报告(CT-01) VR-HC-6 ?24008-Fpl 304

20 离心机 CT-03 VR-HC-6—24026-F-l 202 LB1000平板密闭离心机设备再验证报告

(CT-03)

21 旋转蒸发器 EV-02 20L旋转蒸发器再验证报告 VR-HC-6 ?24032-F-1102 6.2上述设备均进行了设备验证，设备性能能够达到产品生产过程中工艺要求的设备参数范围。

6.3结论: 结论人/日期: 审核人/日期:

7.共用设备生产清洗验证评估

7.1评估原因

同一设备生产的同产品不同中间体以及不同产品都需做清洗验证，需要对生产结束后设备的清洗效果进行评估，确保不会产生交叉污染。

页码:7/16 7.2车间生产品种及其批M?等信息

7.2.1 A产品批量信息

序号产品名称最小批最(kg) 分子含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性量 1 A中间体? 354.0 159.16 2%氢氧化钠溶液易溶 4 2 A中间体? 383.2 193.56 2%氢氧化钠溶液易溶 8 3 A中间体? 150.0 215.27 2%氢氧化钠溶液易溶 3 4 A中间体? 362.4 699.845 2%氢氧化钠溶液易溶 6 5 A中间体? 313.2 671.843 2%氢氧化钠溶液易溶 0 6 A中间体? 128.4 880.052 2%氢氧化钠溶液易溶 4 7 A中粗品 63.2 395.414 2%氢氧化钠溶液易溶 2 8 A成品 58.0 395.414 2%氢氧化钠溶液易溶 2

7.2.2C产品批量信息

序号产品名称最小批景(kg) 分子含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性量 1 C中间体? 11.73 318.012 2%氢氧化钠溶液易溶 5 2 C中间体? 8.4 427.415 2%氢氧化钠溶液易溶 6 3 C中间体? 6.0 258.06 2%氢氧化钠溶液易溶 6 4 C中间体? 10.3 557.621 2%氢氧化钠溶液易溶 1 5 C粗品 7.15 557.621 2%氢氧化钠溶液易溶 1 6 C成品 6.5 557.621 2%氢氧化钠溶液易溶 1

7.2.3B产品批量信息

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序号产品名称最小批最(kg) 分子含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性量

1 B碘代甲基特戊酸酯 13.5 242.06 2%氢氧化钠溶液易溶 6

2 B羟酸 9.75 230.1 8 2%氢氧化钠溶液易溶

3 B7-位物 20.3 553.5 22 2%氢氧化钠溶液易溶

4 B4-位物 8.1 667.6 28 2%氢氧化钠溶液易溶

5 B游离碱 4.5 567.5 23 2%氢氧化钠溶液易溶

6 B粗品 4.5 622.123 2%氢氧化钠溶液易溶 1

7 B成品 4.05 622.123 2%氢氧化钠溶液易溶 1

7.3设备清洗评估

6参照验证指南，清洗水的TOC为lOxlO—时，可以确认设备清洗干净，故通过计算各产品允许的残留限度，并与清洗水的TOC值进行比较，确定本次验证的合格标准。

7.3.1活性残留评估:

a. 活性残留限度Li: 10 ppm

b. 活性残留限度L 2

c. 据验证指南“原料药中的单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”，故设备中总残留物限度=最小批产量 X0.1%o

d. 活性残留允许限度计算公式:

L2=(最小批产H:x0.1%x碳原子量x含碳数)/ (分子量x清洗溶剂量)

C.根据以上各项的评估结果，取最小值作为清洗验证的合格标准。

7.3.2评估结果:活性残留计算结果1^与1^ (10ppm)的比较

设备编产品名称待清洗产品 TOC合格 TOC限值下批产品清洗剂号最小批景 L2(ppm 即体积含C数分子量 mg/L) 怀低(ppm SBS(mg) (L) 即 mg/L) 6RE-01 A中间体? 20.3x10 6 159.14 500 320.3 10

B7-位物 22 553.5 19.4

6RE-04 C中间体? 8.4xl0 15 427.46 1000 3.5 3.5

A粗品 14 395.42 3.5

6RE-05 A中间体? 291.2xl0 6 159.14 1000 131.7 10

A中间体? 43 671.8 223.7

6RE-06 A中间体? 150xl0 45 699.86 1000 58.5 10

A中间体? 7 215.23 115.7

6RE-07 C中间体? 8.4xl0 15 427.46 1000 3.5 3.5

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A中间体? 6 193.58 142.5

6RE-09 A 6.5xl0 14 395.42 150 18.4 10

C 21 557.61 19.5

6RE-14 B7-位物 4.5X10 22 553.5 250 8.6 8.6 B4-位物 28 667.6 9.1 B游离碱 23 567.5 8.8

RE-15 C中间体? 10.3X1021 557.61 1000 4.6 3.8 6

A中间体? 6 193.58 3.8

RE-16 C粗品 7.15X1021 557.61 1000 3.2 3.0 6

A中间体? 52 880.04 5.0

RE-17 C中间体? 7.15X1021 557.61 1000 3.2 2.1 6

B4-位物 28 667.60 3.6 B碘酯 6 242.06 2.1 A中间体? 52 880.04 91.0

6RE-18 A 6.5xl0 14 395.42 500 5.5 5.5

C 21 557.61 5.8

6RE-19 C中间体? 6.0X10 12 318.05 100 27.2 10 C中间体? 6 258.06 16.7

6RE-20 B羟酸 4.5xl0 8 230.1 250 7.5 7.5 B4-位物 28 667.6 9.1 B游离碱 23 567.5 8.8

6RE-21 B碘代甲基特戊酸酯 4.5X10 6 242.06 100 13.4 10 B4-位物 28 667.6 22.6 B游离碱 23 567.5 21.9

6DE-01 B7-位物 8.4xl0 22 553.5 100 34.1 10 C中间体? 15 427.46 30.1 C粗品 21 557.61 32.31

DE-05 A中间体? 63.2X1052 880.04 100 448.1 10 6

A中间体? 14 395.42 268.5

6DE-06 A 6.7xl0 14 395.42 50 34.4 10

C 21 557.61 36.6

B 23 622.11 35.9

6DE-08 B羟酸 4.5xl0 8 230.1 100 18.8 10 B4-位物 28 667.6 22.6

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B粗品 23 622.11 20.0

A中间体? 12 52 31.9

6CT-01 B7-位物 4.5xl0 22 553.5 100 21.5/43.0 10

B4-位物 28 667.6 22.6/45.3

B粗品 23 622.11 20.0/40.0

A中间体? 52 880.04 32.0/63.8

A中间体? 14 395.42 19.1/38.2 CT-03 A中间体? 150.0xl7 215.23 100 585.4 10 60

A中间体? 45 699.86 1157.3

A中间体? 43 671.80 1152.1

6EV-02 B游离碱 4.5xl0 23 567.5 10 218.9 10

C中间体? 6 258.06 125.5

上述数据已将各产品的TOC限值及合格标准列出，下表中将各产品在各自的共用设备的清洗水检查结果进行分

析:

设备编产品名称检测结果TOC限值 TOC合格是否符合标数据来源设备清洗验证报告号 (mg/L) L2(ppm 即标准准的文件编号 mg/L) (ppm 即

mg/L)

l 203 RE-01 A中间体? 320.3 10 2.035/2.049/2?是?否 VR-HC-6—25003-Fr.050

B7-位物 19.4 2.369/2.362/3?是?否 VR-6—20070-E-1001 .074 RE-04 C中间体? 3.5 3.5 2.134/1.926/1?是?否 VR-6—20060-E-0901 .524

A粗品 3.5 1.715/1.741/1?是?否 VR-HC-6—25014-F-1203 .730 RE-05 A中间体? 131.7 10 2.042/2.053/2?是?否 VR-HC-6—25000-F,-l 205 .040

A中间体? 223.7 2.070/2.083/2?是?否 .083 RE-06 A中间体? 58.5 10 1.761/1.763/1?是?否 VR-HC-6—25018-F-l 202 .761

A中间体? 115.7 2.348/2.150/2?是?否 .404 RE-07 C中间体? 3.5 3.5 2.398/1.850/1?是?否 VR-6—20061-E-0901 .775

A中间体? 142.5 2.084/2.019/2?是?否 VR-HC-6 ?25001-F】-1204 .064 RE-09 A 18.4 10 2.153/2.394/2?是?否 VR-HC-6—25008-F-l 205 .360

C 19.5 2.581/1.856/2?是?否 VR-6—20053-E2-0903 .294 RE-14 B7-位物 8.6 8.6 2.436/3.308/3?是?否 VR-6—20071-E-l 001 .370

B4-位物 9.1 2.504/2.678/3?是?否 .461

B游离碱 8.8 3.650/4.141/2?是?否 .660

页码:11/16 RE-15 C中间体? 4.6 3.8 1.860/1.586/1?是?否 VR-6 ?20064-E>0901 .523

A中间体? 3.8 2.334/2.321/2?是?否 VR-HC-6—25015-F-1203 .337 RE-16 C粗品 3.2 3.0 1.587/1.849/1?是?否 VR-6—20064-E4901 .346

A中间体? 5.0 2.313/2.316/2?是?否 VR-HC-6—25016-F-l 203 .330 RE-17 C中间体? 3.2 2.1 1.893/1.751/1?是?否 VR-6 ?20066-E-0901 .400

B4-位物 3.6 0.489/0.451/0?是?否 VR-6—20066-E,-1002 .877

B碘酯 2.1 0.908/0.865/0?是?否 .881

A中间体? 91.0 2.031/2.073/2?是?否 VR-HC-6—25002-F,-l 205 .078 RE-18 A 5.5 5.5 2.315/2.295/2?是?否 VR-HC-6—25012-F-l 205 .280

C 5.8 2.599/2.286/2?是?否 VR-6—20057-E2-0903 .146 RE-19 C中间体? 27.2 10 2.416/2.000/1?是?否 VR-6—20067-E-0901 .821

C中间体? 16.7 1.761/1.814/1?是?否 .513 RE-20 B羟酸 7.5 7.5 3.883/3.698/2?是?否 VR-6—20072-E-l 001 .798

B4-位物 9.1 2.564/2.518/2?是?否 .355

B游离碱 8.8 2.191/2.293/2?是?否 .283 RE-21 13.4 10 2.159/2.211/2?是?否 VR-6—20073-E-1001 B碘代甲棊.148 特戊酸酯 B4-位物 22.6 2.201/2.146/3?是?否 .054

B游离碱 21.9 3.125/3.171/2?是?否 .486 DE-01 B7-位物 34.1 10 5.552/4.964/4?是?否 VR-6—20069-E1002 r.828

C中间体? 30.1 2.731/2.245/2?是?否 VR-6—20069-E-0901 .623

C粗品 32.31 2.256/2.010/1?是?否 .775 DE-05 A中间体? 448.1 10 2.237/2.232/2?是?否 VR-HC-6 ?25010-F-l 204 .221

A中间体? 268.5 2.480/2.341/2?是?否 .414 DE-06 A 34.4 10 2.317/2.302/2?是?否 VR-HC-6---25013-F-l 206 .301

C 36.6 2.273/2.613/2?是?否 VR-6—20058-E-0903 2.306

B 35.9 4.762/4.907/4?是?否 VR-6—20058-E-l 004 3.803 DE-08 B羟酸 18.8 10 3.869/3.522/3?是?否 VR-6—20079-E-l 001 .121

B4-位物 22.6 3.850/3.744/2?是?否 .981

B粗品 20.0 2.966/2.965/3?是?否 .110

A中间体? 31.9 2.329/2.299/2?是?否 VR-HC-6--25017-F-l 203 .320 CT-01 B7-位物 21.5/43.0 10 1.522/1.338/2?是?否 VR-6—20056-E-l 003 2.003

B4-位物 22.6/45.3 1.547/1.874/2?是?否 .207

B粗品 20.0/40.0 2.659/2.656/3?是?否 .604

A中间体? 32.0/63.8 2.291/2.290/2?是?否 VR-HC-6 ?25011-F-l 205 .292

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A中间体? 19.1/31.765/1.773/1?是?否 8.2 .766

CT-03 A中间体? 585.4 10 1.816/1.866/2?是?否 VR-HC-6—25005-F,-l 202 .130

A中间体? 1157.3 2.054/2.052/2?是?否 .064

A中间体? 1152.1 2.082/2.080/2?是?否 .066

EV-02 B游离碱 218.9 10 2.971/2.890/3?是?否 VR-6 ?20068-E1002 r.058

C中间体? 125.5 1.787/1.849/1?是?否 VR-6—20068-E-0901 .568

各产品在共用设备中的清洗水均在合格范围内，故共用设备再各产品使用完之后按照清洗标准规程清洗均能够清洗合格，避免了产品之间交叉污染的风险。因C及B均在生产验证之后未生产，之前进行的各类清洁验证已过有效期，待有生产计划后，再次进行清洗等相关再验证活动，证明按照共用设备的清洁方法进行清洁，能够到TOC合格标准，避免产品间的交叉污染。

7.4 评估结论:

评估人/日期: 审核人/日期:

8.生产共线潜在风险分析

通过分析车间生产过程中，各产品及产品内部产生影响的风险因素进行评估

8.1 评估过程:

对车间生产过程中的“人员、设备、物料、环境、SOP”等方而进行风险识别，通过风险分析和评价，采取一定改进措施将高风险项目控制在可接受范围内。

8.2 评估工具

本次风险评估采用FMEA (故障模式与影响分析)模式进行风险分析:确定风险的S值(对产品质fi影响的严重程度)，O值(该风险发生的概率)，D值(风险检测的难易程度)，最后计算风险的RPN值进行风险评定(风险指数RPN=SxOxD)。

SOD值与RPN值表:

严重程度S

S值判定评定标准

1. 对产品质量产生不良影响 5 高度危险

2. 对患者造成损害

页码:13/16

3. 对公司员工造成损害 4. Jt?他可能的对产品质最或人员的损害 4 非常危险 1. 物料混入芄他物料中

2. 可能使人员产生过敏反应 3 危险 1. 可能影响产品质景，使部分物料报废

2. 可能造成其他经济损失 2 轻度危险 1. 对生产有影响，但不会造成重大损失

2. 需额外进行清洁

3. 对人员有影响，但不影响健康 1 无或微小即使发生，对产品质量、人员健康、经济等没有影响

发生概率O

0值判定评定标准 5 基本确定 1. 每天或每次进行相关活动都会发生

2. 发生的概率单次事件中超过1/2 4 高 1. 每月都发生

2. 发生概率>1/10

3 中 1. 每季度都会发生

2. 发生概率彡1/100

2 低 1.一到五年内发生一次

2. 发生概率>1/1_

1 基本不会 1. 五年以上发生一次

2. 发生概率<1 _="">

发现能力D

D值判定评定标准 5 完全不确定发生后不能或无法或很少能够检测到 4 非常低 2患者或员工健康受到不良影响时才能发现 3 中等 a成品生产完成或人员有不适时才能发现 2 高在产生任何不良影响前就可以被发现 1 儿乎肯定在每个阶段、每个工序、每个步骤都可以被发现

风险指数RPN

RPN 判定采取措施 1-10 低风险可以接受，不必采取额外措施 11-30 中等风险可以接受，如可能，可以采取一些控制措施 31以上高风险需立即采取应急措施，并且立即制定、实施有效的永久性控制解决措施

VR-HC-6-502-26002-F-1301 页码:16/16 8.3风险识别、风险分析、风险评价序潜在风险可能的风险目前的控制挤施 S O D RPN 是否号发生1 车间虫鼠害控制不到位各产品之间交叉否 2 1 1 2 过相依据“虫鼠害控制污染关偏/HC-S-OIOOLF,”也车间2 化丁区生产过程中没有]1在生产区设S醒目的标识差否 1 1 1 1 操作人员辨识不进出的位置设置挡鼠板，门目的标识洧，引起生产举窗设置纱窗 3 生产结朿后，相烘包排风否 2 2 3 12 影响相烘包内部故生产结朿后，按照“洁净区口治活不到位环境，污染其它洎洁管理规程 4 生产结朿后，设备淸洁不污染其它产品否 2 2 5 20 产品 /HC生产结朿后，按照相应的洁-3*01005-F” 进行消2到位场洗操作规程洁洗设备 5 污染其它产品否 3 1 5 15 生产结朿后，使用的公共生产结朿后，按照“沽净区

洁洁管理规程生产用T.器具洧洁不到位 6 生产过程巾，岗位操作人造成生产亊故否 3 1 1 3 /HC-3-01005-F”消洗生2按照“生产丁艺文件及记员脱岗产用下器具录的管理规程/

HC-3*00001-F”生产过程27 物料混淆，影响反否 2 1 3 6 生产操作人员对设备管道按照“设备、管道标识巾，实行双人复核制度应过程 w走向、物料流向判断锘误，管理/ HC-3-02005-F,对

发生物料混淆生产设备的管道走向，物8 生产操作人员物料领用差造成生产亊故否 3 2 1 6 “状态标志和物料标签料流向的相关要求粘贴相锘使用及管理/ 应的标识

HC-1-02002-Fs生产区物2

料的管理规程/ 9 生产用料与其它产品交叉造成生产举故否 2 2 1 4 HC-3-00006-F”中均对生按照“生产区物料的管2存放产过程中的物料标识及物理规程/ HC-3-00006-F/料使用有明确规定对生产用物料进行定S 管10 各产品之间交叉否 2 2 5 20 生产投料过程中，溧浮的生产投料前，确认其它设备理，并疰立相关台账管理物污染粉尘进入已治洁的设备中是否处于全密封状态料的进出

序潜在风险可能的风险目前的控制措施 S O D RPN 是否号发生11 车间各产品生产交叉在一各产品之间交叉合理制定各产品的生产计否过相3 2 1 6 起污染划关偏12 滤布、无纺布交叉使用各产品之间交叉否 2 1 4 8 生产所用的滤布袋及无纺差污染布均为一次性使用。 13 中间体的存储条件不符合造成亊故否 3 1 2 6 按照“功能间的管理要求 w规程/ HC-3-00005-F和2

“生产区物料的管理规程

/HC>3-00006-F”对中间214 取样T具交叉使用各产品之间交叉按照“取样程序否 2 1 4 8 体站进行管理污染 /HC-S-OOOll-F,”对取样丁具进行管理 15 设备的性能参数不符合生造成生产亊故详见“生产用设备评估” 否 2 1 1 2 产箝要

16 精烘包多品种生产交叉污染阶段性生产否 5 1 1 5 结论:经过各部门评估组成员综合评估，木次共评估风险项16项，按RPN评估出商度风险项0项，中等风险项4项，低风险项12项。

VR-HC-6-502-26002-F-1301 页码:17/16

风险降低 8.4

对于8.3项的评估结果，无高风险项目，低风险项均有较完善的控制措施，无需进一步采取措施，现将中等风险项计划实行的控制措施汇总如下:

序号责任部门控制措施采取措施前采取措施后

中等风险 RPN S o D RPN

3 - 加强对员工的培训管理 12

4 - 加强对员工的培训管理 20

5 - 加强对员工的培训管理 15 10 - 20 加强设备生产投料粉尘控制;加

强对员工的培训管理

8.5 接受风险

以上风险在采取控制措施后，根据我公司的质量控制情况，如果高风险和中等风险降低一个级别后认为可以接受，或者在风险降低为中等风险后认为风险可以控制并且可以避免。

8.6 评估结论:

评估人/日期: 审核人/日期.?

9.评估总结论

评估人/日期: 审核人/日期:

范文二：xxxxx原料药工艺风险评估_图文

XXXXX原料药工艺风险评估(样本) 一、风险等级评估

风险等级严重性可能性可检测性

对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有

高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以

质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。

键性偏差。下可能会偏离范围。

对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍

中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现

现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况

下才会偏离范围。

对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很

低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现

偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空

间

二、风险评估矩阵

1、风险等级矩阵 2、内在关键性矩阵

高高高高严高潜在关键关键

严

中低中高重中非关键潜在关键

重

低低低中性低非关键非关键潜在

性低低中高低中高

可能性可能性

3、可检测性和内在关键性矩阵 4、评估相关性报告文件

最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号

1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估

3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键 (采取控制措施后)

内在关键性

三:产品工艺风险评估

1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操

作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商(如必要);

2、寻找产品质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP)的必要前提条件:

1) 文件资源:

A 保证评估前已具备所有必要的文件;

B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。

2) 良好培训

A GMP知识培训;

B 质量风险管理(ICHQ9);

C 公司质量风险管理规程;

D 产品工艺知识;

E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序;

F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。

3) 评估会议

A 风险评估小组成员的资质和业务能力;

B 风险评估的主题;

C 细致的风险评估记录。

4) 风险评估工具失效模式分析(FMEA)。

3、名词定义

1) 产品质量属性和关键工艺参数:原料药产品 ? 原料药关键质量属性 ? 潜

? 关键参数 ? 关键步骤 ? 其他控制点在关键参数

2) 产品质量属性: 如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度(如需要)。

3) 关键工艺参数:工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分。

4) 操作参数:指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。

5)关键操作参数:指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。

6) 非关键操作参数:关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。

7) 重要操作参数:应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺(如收率、持续时间等)，但不会影响到产品质量。

8) 非重要操作参数:经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。

9) 设定点:一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。

10) 操作单元:一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。

4、产品质量属性的判定

表1 产品质量属性(CQA)判定矩阵

关键或工艺控制或

属性测试非关键 GMP控制鉴别所有鉴别关键 GMP控制物化性质 pH、熔点、折光率等可能是关键也可能工艺控制或GMP

不关键，基于原料控制，基于药品

药的物化性质和物化性质

计划用途

性状物理状态，如液体、固体关键 GMP控制或工艺控制

(工艺条件可能影响

物理状态)

有机成分(HVLC)，无机

成分(硫酸化、灰分、炽灼关键工艺控制

纯度残渣)残留溶媒、重金属、

平行杂质(平行分析旋光度)

含量含量测试关键工艺控制

粒度粒度、相对密度非关键工艺控制

晶型晶型测试非关键工艺控制微生物限度微生物总数、内毒素、热源非关键。无菌原料工艺控制或GMP控制

药应是关键如工艺用水质量、环境

控制等

注:如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。

表2 关键工艺参数(CPP)判定矩阵

项目窄范围和/或难控制参数宽范围和/或易控制参数

关键的:工艺中一个可调节参数(可变数)，非关键的:工艺中一个可调整

在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的参数(可变的)被证明是可

的产品质量，在较宽范围内很好地控制的，

虽然在极端条件下会影响产品

质质量。

如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平如 1、过滤温度

，导致药物成分的氧化状态降低性能; 2、分离柱清洗体积

2、分离柱洗膜过程的变异(缓冲液的梯度)，

导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。

量 3、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。

重要的:工艺中一个可调节的参数，需要中窄非重要的:工艺中一个可调整

工的范围内进行维护，以保证操作的一致性。的参数，被证明是可在较宽范围

内很好的控制，虽然在极端条件

会影响工艺性能。

艺如:1、生物反应器温度超出范围导致产品收如 1、过滤温度

率降低，但未影响产品成分质量; 2、分离柱清洗流速

2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物

的质量或杂质的清除无影响。

表3 XXX原料药关键工艺参数表

目标范围可接受范围关键工艺参数

工艺步骤工艺参数最小值最大值最小值最大值是不是备注

注明超出“目标

范围”但在“可接

受范围”或超出“可

接受范围”时，对

产品质量和收率有

何影响

1、产品质量属性评估表:影响工艺步骤评估

质量属性工艺步骤对质量属性有无影响

影响因素原料提取合成分离浓缩精制干燥混合粉碎内包外包

处理

性状人员有有有有有有有无有无无

有有有有有无无无无无鉴别设备有

检查物料有有有有有有有无无无无

含量工艺相关有有有有有有有无无无无

杂质操作 SOP 有有有有有有有无无无无

晶型 SMP 有有有有无有无无有无无微生物限度环境因素有有有有有有有有有有无

结论有有有有有有有有有有无

2、影响工艺参数评估表

步骤工艺工艺质量指标

编号步骤参数性状鉴别检查含量杂质晶型微生物影响

1.1 原料来源供应商无高高高无无无高 1.2 原料处理方法高高高高高高无高 2.1 原料提取处方投料量无无高高高无无高 2.2 合成反应组分配比低高高高高无无高 2.3 合成反应压力、温度高高高高高高无高 2.4 合成反应搅拌速度时间中低低高高高无高 3.1 分离柱流速、温度低高高高高无无高 3.2 分离柱洗脱液梯度低高高高高无无高 3.3 浓缩温度、密度中中无高中无无高 3.4 过滤过滤温度无无无中中无无中 3.5 结晶静置温度高中高高高高无高 3.6 结晶静置时间低无低高高低无高 3.7 离心速度无无中高中无无高

无中高中无无高 3.8 粗品干燥装量温度时间低

4.1 精制溶媒配比高低高高高高无高 4.2 溶解温度搅拌时间中中中低无无无中 4.3 脱色脱色剂量高无中高高无无高 4.4 过滤过滤温度无低中中中无无中 4.5 浓缩温度密度中无无中中中无中 4.6 重结晶温度、时间高中高高高高低高 5.1 溶媒回收重复套用无无中中高低无高 6.1 成品干燥温度、时间低无中高低无中高 6.2 混合转速、时间无无无无无无中中 6.3 粉碎、过筛粒度中无无无无中中中 6.4 内包装密封、完整无无无无无无中中 7.1 外包装标签打印无无无无无无无无

3、工艺参数关键性评估

步骤工艺工艺参数影响内在关键性评估最终关键性备编号步骤参数设定值严重性可能性内在关键性可检测性最终关键性注 1.1 原料来源供应商合法低低潜在关键高非关键 1.2 原料处理方法符合工艺高中关键高关键 2.1 原料提取处方投料量符合工艺高低关键高关键 2.2 合成反应组分配比批量处方高中关键中关键 2.3 合成反应气体压力 XX Mpa 高中关键低关键

温度 XXX?X? 高中关键中关键 2.4 合成反应搅拌速度 XX r/min 中低潜在关键中关键

时间 XX h 高低关键高关键 3.1 分离柱流速 XX ml/min 高中关键中关键

温度 XX?X? 中中潜在关键高非关键 3.2 分离柱洗脱梯度工艺规定高中关键中关键 3.3. 浓缩温度 XXX?X? 高中潜在关键中关键

相对密度工艺要求中中潜在关键高非关键 3.4 过滤过滤温度 XX?X? 中低非关键中非关键

?X? 高中关键高关键 3.5 结晶静置温度 XX

3.6 结晶静置时间 XX h 高中关键中关键 3.7 离心速度 XXX r/mi 低低非关键高非关键 3.8 粗品干燥每次装量工艺规定中中非关键高非关键

温度、 XXX?X? 高中潜在关键中关键

时间 XX h 低低非关键高非关键 4.1 精制溶媒配比工艺规定高中关键中关键 4.2 溶解温度 XXX?X? 中中潜在关键中关键 4.3 脱色脱色剂量工艺规定中中潜在关键中关键

搅拌时间

4.4 过滤过滤温度 XX?X? 中低非关键高非关键 4.5 浓缩密度工艺规定中低非关键高非关键 4.6 重结晶温度 XX?X? 高中关键中关键

时间 XX h 中低关键高关键 5.1 溶媒回收重复套用重复次数高低潜在关键高关键 6.1 成品干燥装载量工艺规定中中潜在关键中关键

温度 XX?X? 高中关键高关键、

时间 XX h 中中潜在关键中非关键 6.2 混合装载量 XXkg/次高中关键中关键

转速 XX r/min 中低非关键高非关键

时间 XX h 高中潜在关键高关键 6.3 粉碎过筛粒度 XX 目中低非关键中非关键 6.4 内包装密封完整工艺要求中中关键中关键 7.1 外包装标签打印符合工艺中低非关键高非关键

4、工艺参数关键性评估(采取管理或控制措施后)

步工艺参数管理措施或控制影响内在关键(措施后)

骤参数设定参数措施严重性可能性内在关键可检测性最终关键 1.1 原料来源供应商加强供应商审计中低潜在关键高非关键 1.2 原料处理方法验证、检查、检测高低潜在关键高非关键 2.1 原料提取处方投加强SOP培训检查

料量衡器，双人复核高低潜在关键高非关键 2,2合成反应组分配比工艺培训、双人复核高低潜在关键高非关键 2.3合成反应气体压力设备操作 SOP

温度及工艺培训高低潜在关键高非关键 2.4 合成反应搅拌速度操作SOP和工艺

时间培训高低潜在关键高非关键 3.1 分离柱流速加强工艺和操作参

温度数培训，中低潜在关键高非关键 3.2 分离柱洗脱梯度工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键 3.3 浓缩温度、相强化工艺和

对密度 SOP培训高低潜在关键高非关键 3.4 过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键 3.5 结晶静置温度工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键 3.6 结晶静置时间工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键 3.7 离心速度工艺和SOP培训低低非关键高非关键 3.8粗品干燥每次装量工艺和SOP培训，

温度时间 QA监督检查高低潜在关键高非关键 4.1精制溶媒配比工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键 4.2溶解温度工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键 4.3脱色脱色剂量工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键

搅拌时间

4.4 过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键 4.5 浓缩密度工艺和SOP培训中低非关键高非关键

4.6 重结晶温度时间工艺培训QA监督高低潜在关键高非关键 5.1 溶媒回收重复套用GMP培训QA监督高低潜在关键高非关键 6.1 成品干燥装载量、工艺、设备SOP

温度时间培训，QA检查，中低潜在关键高非关键 6.2 混合装载量注重设备SOP和高低非关键高非关键

转速时间质量标准QA监督

6.3 粉碎过筛粒度设备SOP和质量低低非关键高非关键 6.4 内包装密封完整设备SOP工艺培训低低非关键高非关键 7.1 外包装标签打印设备SOP培训

QA监督检查低低非关键高非关键

四:风险评估填表说明

1、产品质量属性:根据产品的质量指标填写，外观、溶解度、鉴别、含量、杂质、水分等。

2、工艺步骤:填写工艺步骤编号和相应的步骤名称。

3、对质量属性有无影响的填写:有或无人、机、物、法、环的任何一项或以上对质量有影响结论栏中均填写“有”，均无一项的结论栏中填写“无”。

4、质量关键属性(质量指标):该栏填写对应的工艺参数发生偏差时可能产生的影响，分高、中、低、无四个等级。高:运行很大，主要决定因素;中:异常时有影响，运行一般;低:有影响但很小;无:无一项。

5、影响:按该参数对各个关键质量属性各项中最严重程度来确定该参数的最强运行产品的程度。分高、中、低、无四个等级、等级评估标准同 4。

6、工艺参数:指工艺中规定的参数，如温度、数量、混合时间等。

7、严重性:风险发生的严重性等级分三级，高:对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差;中:对关键质量属性可能有影响，不严格控制会出现大的偏差;低:对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。 8、可能性:发生参数偏离范围的可能性分为三级:高:经常性出现参数偏离范围;操作范围接近注册范围或参数范围较窄，参数本身较难控制，正常情况下也可能会偏离范围。中:偶尔出现偏离。操作范围接近注册范围或参数范围比较宽，参数范围本身比较容易控制，异常情况下才会出现偏离范围。低:很少发生偏离。操作范围远比设计空间窄或参数范围比较大，紧急情况下才会偏离设计空间。

9、内在关键性:工艺参数本身固有的关键性。分为关键性:严重性为高，可能性为中或高时，严重性为中时，可能性为高时。潜在关键性:严重性为高可能性为低，严重性为中可能性为中时，严重性为低可能性为高时。非关键性:严重性为中可能性为低，严重性为低可能性为中或低时。

10、可检测性:风险发生没有发生趋势时发现风险的可能性;等级分为:风险发生及有发生趋势时可立即被发现。中:风险发生后稍后材被发现。低:风险发生很久后才能被发现。 11、最终关键性:对参数内在关键性进行风险评估的结果。关键性:可检测性为低时。潜在关键性:可检测性为低或为中时。非关键性:可检测性为高时。

12、采取参数:按生产工艺生产中采取的管理措施或控制措施。如;双人复核、QA抽查、加强专业培训等。

范文三：基于风险评估的无菌原料药工艺验证

摘要：在无菌原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据证明用于无菌原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其它有关公用设施的组合可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

本文对ICH-Q7A，12.4部分中对工艺验证的方法及工艺验证执行进行了详细的解析。包括工艺验证的目的，针对不同的情况工艺验证的方法，及使用适当的风险管理工具进行了工艺风险评估并实施相应的工艺验证方案。

关键词：风险评估；ICH-Q7A；工艺验证；无菌原料药

工艺验证的目的

工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其它有关公用设施进行有机组合可以持续的生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。

工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。

通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。同时对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程在良好的控制之下。

工艺过程风险评估

风险评估将所识别和分析的风险与给定的风险标准进行对比，确定生产产品的质量。

☆ 危害分析

组建专门的风险评估团队，开展两个阶段的危害分析：

在第一阶段中，评估团队将对无菌原料药生产过程中所涉及的物料、活动、设备、储存、分发和预计用途。每一步骤将写出可能引入、增加或控制的潜在的危害（生物、化学和物理）的清单。

在危害分析中，可能包括但不限于下述问题：

可能发生的危害及其危害的严重性；

危害存在的定性和/或定量评估；

范文四：风险评估在原料药合成研究中的应用

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风险评估在原料药合成研究中的应用

作者:张建西等

来源:《医学信息》 2014年第 03期

摘要:本文简要介绍了原料药研发质量控制思路,并借鉴 FDA 对药品管理经验,描述了对风险管理的理解,概述了风险管理的几个应用工具,重点阐述了风险分析常用的失败模式与影响分析(FMEA )方法,并讨论了其原料药合成中的应用。

关键词:风险管理;失败模式与影响分析;原料药合成;应用

中图分类号:R951 文献标识码:A

2003年以来 . 美国食品药品监督管理局等药政管理部门相继提出了以风险管理为基础的药品质量管理概念。 ICH Q9(风险管理)的发布正式确定了风险管理的概念,为药品企业进行风险管理提供了依据及指导。在药品的整个产品生产周期内,质量风险管理可以运用于药物质量的所有方面,包括研发、生产、储存和检查及递交评审过程。作为国内药品生产企业,要适应法规的新变化,对生产过程中的药品质量风险进行管理。文中通过对风险概念的理解、风险管理的常用工具以及如何应用等几个方面的问题进行探讨,并在原料药合成以期为药品生产企业的生产过程质量风险管理提供参考 [1]。

1 风险评估概述

即测定药品风险发生的概率及其损失程度。对风险识别所获取的风险因素、风险程度、风险性质等数据、运用概率论及数理统计等方法对风险进行描述、估计,为风险管理提供决策依据。

药品风险管理基本情况:药品风险管理是指在药品整个生命周期内,尽量减少药品使用风险,强化收益和风险之间的平衡。风险管理主要包括:风险评估,即判断和衡量风险;风险分类,即确定可接受的风险层级;风险抵御,即采取措施降低风险;风险沟通,即同各方面交流风险信息;风险管理评价,即对所采取的措施的有效性进行分析,以便将来改进 [2]。

2 风险管理的工具

风险管理的工具共有以下几种:失败模式与影响分析模式(FMEA );失败模式、影响和关键点分析(FMECA );过失树分析法(FMECA );危害源分析与关键控制点

(HACCP );危险可操作性分析(HAZOP );事先危害分析(PHA );风险评级和过滤;支持性统计学分析工具。其中 FMEA 是最普通实用形式的风险分析方法 [3]。

3 失败模式影响分析模式(FMEA , Failure Mode Effects Analysis)

范文五：基于风险评估的无菌原料药工艺验证

基于风险评估的无菌原料药工艺验证

黄曙光张志峰

(奥星制药设备(石家庄)有限公司，河北石家庄 050000)

摘要:从工艺验证的目的、针对不同情况的工艺验证的方法以及使用适当的风险管理工具方面，进行了工艺风险评估，对工艺验证的方法及工艺验证执行进行了详细的解析，并实施了相应的工艺验证方案。

关键词:风险评估;工艺验证;无菌原料药

之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用工艺验证的目的1

于制剂的生产，并且可以进行商业销售。

工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌 2.3 回顾性验证

原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房 GMP要求。设施均没有发生重大的变化。

工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细检查结果进行合理设计并进行详细记录。通过工艺验的生产信息。对于不合格的批号和存在异常趋势的批证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步号要进行调查。回顾性验证批数的选择要符合统计学，的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标一般规律是要求20,30批，但公司验证的批数可以不准和质量特性。同时，对中间体进行检测和成品检测，是20,30批，只要有统计数据或其他依据支持此验证使工艺过程始终处在良好的控制之下。批数的选择方式即可。

工艺验证的分类2 工艺过程风险评估3

工艺验证有3种类型，分为前验证、同步验证、回顾风险评估将所识别和分析的风险与给定的风险标性验证。其中，前验证是首选的验证方法。准进行对比，确定生产产品的质量。 2.1 前验证 3.1 危害分析组建专门的风险评估团队，开展2个阶段

对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采的危害分析: 在第1阶段中，评估团队将对无菌原用前验证。对一种原料药实施的工艺验证应该在商业料药生产过程

销售之前完成。中所涉及的物料、活动、设备、储存、分发和预计用途进 2.2 同步验证行分析。将写出每一步骤可能引入、增加或控制的潜在

特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的危害(生物、化学和物理)的清单。的工艺验证，例如，所验证原料药产品生产批次较少或在危害分析中，可能包括但不限于下述问题:(1) 不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起可能发生的危害及其危害的严重性;(2)危害存在的定的工艺验证，可以采用同步验证方式。在同步验证完成性和/或定量评估;(3)相关微生物的残存或繁殖;(4)

法规验证与装备?Fagui Yanzheng yu Zhuangbei

表1 评价关键性的方法毒性、物理或化学试剂的生产或在药品中的残留;(5)

上述内容的引导条件。严重性高潜在关键关键关键

第2阶段，危害评估的执行，即潜在危害的严重性严重性中等非关键潜在关键关键和发生的可能性的评估。严重性低非关键非关键潜在关键

评估团队将决定在关键工艺控制点计划中说明存可能性低可能性中等可能性高在有哪些潜在的危害，采取什么控制措施。控制一个具

体的危害可能要求至少有一个控制措施，一个具体的 3.3 关键控制点的确认

关键控制点的确认将取决于相关的操作，例如，生控制措施可能控制多个危害。

产、包装、再加工、储存、发放。潜在的危害至少要考虑以下因素:(1)厂房设施、

设备等;(2)人员;(3)包装;(4)暴露风险;(5)消毒和卫生;风险评估遵循ICHQ9的描述，HACCP作为一个简 (6)混淆;(7)物理特性和产品的组成;(8)微生物限度，单的评估工具，以确定某品种生产工艺中的危害分析如果适用;(9)原辅料;(10)加工过程。和关键控制点。

3.2 危害评估例如，某结论可以总结如下:(1)质量风险管理已 3.2.1 危害严重性被适当地实施;(2)已经确认了无菌原料药生产工艺的

危害严重性是指发生危害后对产品质量的影响程关键控制点;(3)已有适当方法控制无菌原料药生产工

艺的关键控制点;(4)已有适当方法来纠正关键控制点度，可将其分为高、中、低3种。

出现的偏差;(5)已有适当方法获得相关生产和生产后高:对产品质量有影响，必须严格控制才能保证质

信息;(6)剩余风险是可接受的。量，参数偏离范围为重大偏差。

中:对产品质量可能有影响，不严格控制会出现主

无菌原料药的工艺验证4 要偏差。

低:对产品质量影响很小，参数偏离范围为次要

通过工艺过程的风险分析，按照既定的生产工艺偏差。

执行连续3个批次的工艺验证，在生产过程中，严格按 3.2.2 可能性

照工艺规程中制定的工艺参数执行，通过对关键工艺可能性是指发生偏差或缺陷等危害的可能性，可

参数的控制，记录产品的关键质量属性，设计科学的中将其分为高、中、低3种。

控取样方法，并且用科学的方法对工艺验证结果进行高:操作范围接近于设定范围，或参数范围比较

分析和评价，通过充足的数据评估、形象化的图标分窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。

析，建立产品质量变化的趋势范围，并将分析与评价结中:操作范围接近于设定范围，或参数范围比较宽，果记录到验证报告中。参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。

对生产和最终检测结果详细总结，包括失败的试低:操作范围远比设定范围窄，或参数范围比较验数据，当不能包括原始数据时，应说明原始数据的来宽，紧急情况下才会偏离设计空间。历和如何找到原始资料。

把严重性和可能性结合在一起来评价关键性，其将结果和预设目标进行对照和审核，任何与验证方具体方法如表1所示。案的偏移都应该和解释一起记录在验证方案及报告中。评估的目的是对每个关键工序和设施确定关键、执行工艺验证方案并完成了纠正措施之后，将生潜在关键和非关键。关键控制点和潜在关键控制点需成一份最终报告。工艺验证报告将包括签批页、测试结要给出合理建议，且关键控制点需确定适宜的控制方法。

14 中国制药装备?2014 年 11 月?第 11 辑

果总结、关键工艺确认、偏差处理、变更控制、验证结论评估判定为中等或高风险的工艺过程，或引入新的工和建议、测试记录、附件、支持性附件以及验证批的批艺步骤时;(3)判定为直接影响的系统;(4)控制方法; 生产记录复印件，并由负责验证的审核人及批准人做 (5)批量;(6)用于工艺流中直接接触产品的工器具、设出正式的接受/拒绝验证结果的决定。备、部件清洗的清洁剂;(7)物料及供应商变更。

任何再验证工作都应该进行再验证计划，并且在

变更申请批准后执行。持续工艺确认5

建议进行日常的监控和再验证，以保证持续稳定结语6

地生产出质量可靠的产品。

批生产记录需要进行年度回顾，并且包括任何的在无菌原料药生产过程中，工艺验证是提供文件

化的证据，证明用于无菌原料药生产的人员、材料、纠正和预防措施和/或偏差活动，形成回顾性报告并经

过QA、生产和其他相关部门的批准。设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，

可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。本需要分析的数据包括但不限于以下范围:(1)关键

文对ICH-Q7A中对工艺验证的方法及工艺验证执行进工艺参数和关键质量属性;(2)批生产记录;(3)纠正和

预防措施，偏差和变更控制申请;(4)直接影响系统的行了详细的解析，包括工艺验证的目的，针对不同的情运行记录;(5)关键公用系统，如HVAC、注射用水、纯况工艺验证的方法，以及使用适当的风险管理工具进化水等的检测记录;(6)QC(中间产品和成品测试)、原行工艺风险评估，并实施相应的工艺验证方案。辅料及内包材的检测数据及供应商信息;(7)人员情况

分析;(8)其他认为需要统计的信息。

收稿日期:2014-06-20 作者简介:黄曙光(1983—)，男，河北已验证的工艺发生了重大变更，或者工艺监控中

邯郸人，工程师，研究发现了工艺性能的偏移，需要进行再验证。方向:无菌原料药验证与GMP符合性。张志峰(1981—)，男，以下情况发生变更或者经分析可能出现偏移时，河北石家庄人，工程师，研究方向:原必须进行工艺再验证:(1)产品处方;(2)根据工艺风险料药的生产研究、质量管理。

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机电信息 2014 年第 32 期总第 422 期 15

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