范文一：肾小管间质纤维化的发病机制及治疗进展

第三十六章 肾小管间质纤维化的发病机制及治疗进展 肾脏纤维化是各种不同病因的慢性肾脏疾病进展到终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD )的共同病理过程,包括肾小球硬化与肾间质纤维化。近年来大量研究表明,肾功能 的损害程度与小管间质病变的严重程度密切相关。 肾小管间质损害程度是反映肾功能下降严 重程度和判断预后最重要的指标。 因此, 研究肾间质纤维化的分子机制, 探索有效的防治措 施,对延缓 ESRD 的进程,延长患者寿命意义重大。

一、肾小管 -间质纤维化的发病机制

肾小管 -间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病发展到后期的病理学特征,它以肾间质中 细胞及胶原成分聚集增多、伴肾小管萎缩和扩张变形、小管周围毛细血管减少、荒废、 肾单 位进行性破坏、致肾小球滤过率持续下降为特点。 Eddy 将肾小管间质纤维化过程大致分为 四期, 第一期是细胞活化和损伤期, 表现为肾小管上皮细胞被活化, 单核细胞迁移到肾间质, 并成熟为巨噬细胞,肌成纤维细胞(myofibroblast, MFB )开始在间质聚集,这些细胞释放 促进炎症发生的可溶性物质。 第二期是致纤维化信号转导期, 致纤维化作用的细胞因子和血 管活性物质释放,如 TGF-β、 CTGF 、 AngII 、 PDGF 等,同时也释放抗纤维化作用的 IFN-γ和 HGF 。第三期是纤维形成期,表现为基质蛋白合成增加和(或)降解减少,间质内原有 的和新形成的基质蛋白开始沉积。第四期是肾脏结构毁损期,表现间质基质蛋白过度沉积, 小管及管周毛细血管网毁损,完整的肾单位减少,肾小球滤过率下降,最终导致肾脏硬化。 经典的观点认为肾小管 -间质纤维化的主要过程为:各种致病因素引起肾脏损伤后,肾小管 上皮细胞释放致炎因子,如趋化因子(MCP-1、 RANTES 、 IL-8、 IL-10)和化学趋化物,诱 导巨噬细胞浸润到肾间质。 巨噬细胞和活化的肾小管上皮细胞释放大量的细胞因子, 这些细 胞因子及血管活性物质激活肾间质固有细胞, 一方面促使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转 变为肌成纤维细胞, 合成大量的胞外基质 (extracellular matrix, ECM) , 另一方面由于基质蛋 白降解酶活性降低,蛋白酶抑制物活性增强,因此 ECM 大量堆积,促使小管间质纤维化的 发生。

(一)肾间质成纤维细胞和肌成纤维细胞

正常情况下间质成纤维细胞处于静息状态, 是一类低代谢、 非激活状态的细胞, 其表面 标志有波形蛋白 (Vimetin ) 、 成纤维细胞特异性蛋白 1(fibroblast specific protein 1, FSP-1) 。 它能合成许多胞外基质成分如纤维连接蛋白(fibronectin, Fn)、胶原Ⅰ、胶原Ⅲ和胶原Ⅴ, 同时它们也是 ECM 降解酶的一个主要来源,从而调节胞外基质代谢,对维持 ECM 内环境 稳定具有重要作用。各种刺激损伤因素如炎症细胞浸润、细胞因子、细胞 -细胞直接接触、 缺氧及高血糖等都能诱导成纤维细胞活化增殖, 发生表型改变, 获得表达 α平滑肌肌动蛋白 (α-smooth muscle actin,α-SMA) 的肌成纤维细胞。 无论原发疾病如何, 在肾间质纤维化发生 发展过程中, α-SMA 阳性的肌成纤维细胞(MFB )是导致病理条件下肾间质中 ECM 过度 沉积的主要效应细胞。 它的来源尚未完全清楚, 有以下几种可能①间质固有成纤维细胞:研

究发现在一些致病因子的作用下 , 通过细胞因子的释放、细胞间相互作用、细胞外基质影响 及环境因素的刺激 , 成纤维细胞可转为肌成纤维细胞;②骨髓源性干细胞;③循环纤维细胞; ④小管上皮细胞间充质转变 (epithelial

mesenchymal transition, EMT) ,其中

EMT 是肾脏纤维化中 MFB 的主要来

源。在纤维化疾病愈合过程中,这些

活化的成纤维细胞是怎样被清除的尚

未 阐 明 , 可 能 有 ① 细 胞 凋 亡 (cell

apoptosis) ; ② 恢 复 到 静 息 的 表 型

(quiescent phenotype )。因此深入理

解肌成纤维细胞的生理清除,对于我

们开发抑制小管间质纤维化进展的治

疗策略具有重要意义。

(二)肾小管上皮细胞 -间充质细胞转分化 (EMT )

1. EMT的定义

EMT 指成熟的上皮细胞失去其上皮表型,而获得未成熟的间充质表型的过程。发育生 物学的研究早已阐明,在胚胎三胚层结构的形成中,上皮母细胞正是通过 EMT 的方式形成 中胚层的原始间充质细胞。随后,中胚层的间充质细胞通过“间充质细胞向上皮细胞转变” 的方式产生次级上皮细胞,而次级上皮细胞再次通过 EMT 的方式形成中胚层和内胚层其他 结构的细胞。成体分化发育成熟的上皮细胞在炎症、创伤等因素的作用下,又通过 EMT 产 生间质纤维母细胞,参与组织纤维化的形成。而上皮组织来源的肿瘤细胞也是通过 EMT 实 现肿瘤细胞在体内的转移。因此 EMT 是一种生物体进化过程中形成的“节省”机制,即细 胞重新利用胚胎期已经存在的生物学过程来获得新的功能。

2. EMT 的调节因素

越来越多的证据证实上皮间充质转变是肾间质纤维化发生的关键事件。 关于肾小管上皮 细胞转分化的机制目前尚不十分清楚。 其可能机制如下:①某些间充质细胞决定基因的激活 。 在病理条件下,某些间充质细胞决定基因如 FSP-1基因、 v-src 、 v-ras 、 v-mos 、 c-fos 等基因 被激活, 上皮细胞决定基因如 E-cadherin 基因关闭。 最近 Venkov 等发现在发生 EMT 的上皮 细胞中, CBF-A/KAP-1蛋白识别并结合基因组的 FTS-1位点, 调节许多 EMT 相关基因的表 达,从而推测 FTS-1位点可能存在它们的启动子区, CBF-A/KAP-1/ FTS-1复合物是 EMT 的一个关键调节因素。②某些细胞因子及代谢产物参与了上皮细胞转分化的发生,如 TGF-β、 CTGF 、 bFGF 、 EGF 、 MMP-2、 AGEs 、 IL-1等。目前对于细胞因子参与转分化的研究 颇多,其中 TGF-β是最重要的诱导上皮细胞转变的细胞因子,许多其它细胞因子也都是通 过 TGF-β来发挥作用的。 Yang 等在 UUO 大鼠模型中发现, TGF-β1诱导了 EMT 的发生 , 且参与转分化的全过程 , 是转分化的关键因素。 Li 等的研究证实, TGF-β是上皮细胞 -肌成纤

维细胞转分化中的一个关键的细胞因子 , 通过 Smad 途径调节 EMT , HGF 可以阻断这一过程。 近年来,很多研究证实 CTGF 也参与调节上皮细胞转分化。另外,近期研究证实, ILK 是处 于 TGF-β1/Smad下游的 , 对 EMT 及肾间质纤维化至关重要的效应物。③基质胶原成分影

响 上 皮 细 胞 转 分 化 的 发 生 ,

Zeisberg 等观察到胶原的成分和

装配调节转分化的发生,他们发

现Ⅳ型胶原能维持近端小管上皮

细胞的上皮细胞表型,而Ⅰ型胶

原能促进上皮细胞向间充质细胞

转分化。同时体内也存在许多内

源性负性调节 EMT 的因素,如

HGF 、 BMP-7、 V ersican 等, 对维

持机体内环稳定具有十分重要的

意义。

3. EMT与肾脏纤维化

慢性肾脏疾病后期的病理特征是以进行性实质细胞减少和细胞外基质(extracellular matrix, ECM )沉积为特点的肾脏组织纤维化,进而导致肾功能进行性下降。其中肾间质损 伤的程度是肾功能恶化的主要决定因素。 无论原发疾病如何, 在肾间质纤维化发生发展过程 中, α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA )阳性的肌成纤维细胞 (MFB)是导 致病理条件下肾间质中 ECM 过度沉积的主要细胞。 其中 EMT 是肾脏纤维化中 MFB 的主要 来源。 10年前, Strutz 等在抗小管基底膜疾病的小鼠模型中发现小管上皮细胞表达成纤维细 胞特异蛋白 1(FSP1),因此推测 EMT 可能是肾脏纤维化形成中一个重要步骤。后来, Lan 等在 5/6肾大部分切除大鼠模型的分析为 EMT 的存在提供了形态学和表型转化的证据,切 除后三周,当肾脏纤维化尚不明显时,肾小管上皮细胞即表达 α-SMA 和肌动蛋白,而且随 着疾病进展小管上皮细胞失去极性, 细胞延长、 变形, 并且通过受损的小管基底膜进入小管 周围间质。 Yang 等发现,在单侧输尿管梗阻模型(unilateral ureteral obstruction, UUO)中, 有大量细胞共同表达 α-SMA 和小管标志蛋白, 提示的确在纤维化形成过程中有小管和间充 质转变的存在。目前许多实验模型如抗 GBM 肾炎、糖尿病肾病、肾毒血清性肾炎中均发现 存在 EMT 。不仅如此,在人类慢性肾病中, Rastaldi 等报道在 136例患有不同肾脏疾病的穿 刺标本中,不管其病理诊断如何均发现 EMT 不同程度的存在,而且发生 EMT 的肾小管上 皮细胞数量与血清肌酐水平及间质损伤程度密切相关。 Iwano 等最近更有力的提示,在梗阻 性损伤模型中,用特异性绿色荧光蛋白(GFP )标记成纤维细胞 , 近端肾小管上皮细胞进行 LAC-Z 标记, 发现在肾纤维化过程中肾间质 14%~15%成纤维细胞来源于骨髓, 36%来源于 肾小管局部 EMT, 其余来源于成纤维细胞的增殖,因其它节段小管也可能通过 EMT 产生成 纤维细胞,因此研究仍低估了 EMT 发生的比率,也进一步说明肾小管上皮细胞 EMT 积极

参与了肾间质纤维化的形成。

5. EMT及 MET 的细胞分子机制

EMT 发生在各种动物模型肾纤维化过程的晚期,提示小管上皮细胞在正常情况下并不 发生表型转化,除非存在持久的慢性损伤。 Yang 等研究认为 EMT 是一种有序的调节过程, 包括四个关键步骤:①上皮细胞失去粘附能力;② α-SMA 的表达及肌动蛋白的重组;③肾 小管基底膜破坏;④细胞迁移和侵袭能力增强。

研究已经发现体内许多因素可以调节 EMT 形成,如生长因子、细胞因子、蛋白酶、胞 外基质成分、糖基化终末产物(GAEs )、缺血缺氧等因素。细胞因子在肾间质纤维化形成 中发挥重要作用, 其作用可分为促进纤维化和抑制纤维化两种。 正常生理情况下, 抑制纤维 化因素制约着促纤维化因素, 从而维持肾脏的正常形态结构及功能; 而当抑制作用被减弱时, 这一平衡发生紊乱,则会导致纤维化形成。 TGF-β1是公认的 EMT 诱导剂,它可以单独引 起并完成整个 EMT 过程, 从而导致纤维化。 进一步研究发现整合素连接激酶 (integrin linked kinase, ILK)是 TGF-β1致 EMT 所必须的。最近 Liu 等研究发现 CTGF 呈浓度时间依赖方 式增强小管上皮细胞 ILK 表达及促进 EMT 的发生, 可能是其模块Ⅳ发挥作用。进一步通过 小干挠 RNA 沉默 ILK 表达,减弱了 CTGF 诱导的 EMT 作用。整合素连接激酶是一种丝 /苏氨酸激酶,能与细胞内的 β1整合素结构域以及多种细胞内骨架蛋白相互作用,过度表达 ILK 能诱导 EMT 的 4个关键步骤的发生。 总之, TGF-β1和表皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF )联合使用是 EMT 最有力的诱导剂。另外 Wnt 蛋白、 IL-1、 IGF-I/II等对 EMT 也发挥重要作用。 研究发现在大多数组织损伤区域往往可以见到上述大量细胞因子联合发挥 作用,因此难以区分何种细胞因子在启动 EMT 的过程中占据主导地位,每种细胞因子都可 能发挥其独特的作用。

在上皮细胞间充质转变过程中, TGF-β1与其受体结合后活化的 Smad 蛋白为 Smad2和 Smad3,磷酸化的 Smad2和 Smad3随后与 Smad4一同进入细胞核,在核内调控了 TGF-β1反应基因的转录。试验证实,定向阻滞 TGF-β1/ Smad3信号转导对单侧输尿管梗阻所 致的肾小管间质纤维化具有保护作用。 FGF-2与小管上皮细胞表面相应受体 FGFR-1结合并 激活后, 一同进入细胞核内募集许多序列特异的转录因子, 从而调节相应的靶基因转录。 β-catenin 是细胞黏附连接的主要成分。正常情况下,胞浆中只有少量游离 β-catenin ,大部分 都与 E-cadherin 胞内结构域相连, 胞浆内 APC/GSK-3β激酶 /axin复合物可以降解 β-catenin , 保持胞浆中游离 β-catenin 在正常水平。 LEF-1与 Smad3或 β-catenin 结合后可向细胞核内 转移,是肾小管上皮细胞转分化中关键的分子机制。糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)可使 β-catenin 磷酸化,在细胞内与 APC 抑制复合物蛋白结合为复合 物,并通过泛素化(ubiquitin action )过程使游离 β-catenin 减少,从而使 EMT 的过程受到 抑制。各种原因导致 β-catenin 降解减少,胞浆水平上升后, β-catenin 被转运入核,与相应 转录因子如淋巴细胞增强因子 /T细胞因子(lymphoid enhancing factor 1/T- cell factor, LEF1/TCF)等相互作用,调控特定基因的表达。 TGF-β1通过诱导 ILK 表达,激活的 ILK

能直接磷酸化 Akt 和 GSK-3, ILK 激活的 Akt 导致细胞凋亡受抑制和上皮细胞间的黏附丢失。 磷酸化的 GSK-3活性受抑,进而促进 β-catenin 核移位,激活 AP-1和 CREB 等转录因子, 促进 EMT 发生。 Wnt 蛋白和小 GTPase 通过 PI3-K (phosphatidylinositol-3-kinase ) /AKt信 号通路抑制 GSK 磷酸化。 其他的还有来自 Snail 家族的转录因子, 如 Twist 和一些 FTS-1结 合蛋白也能结合各自靶基因启动子。 最终的结果是上皮细胞决定基因如 E-cadherin 关闭, 间 充质细胞决定基因如 FSP-1、 v-src 、 v-ras 、 c-fos 等基因被激活。

近年来, 发现了一些内源性抗肾脏纤维化的物质, 作为正调节因素的对应物, 起到制约 肾脏纤维化的作用。因此恢复促纤维化与抗纤维化信号之间的平衡是我们所要达到的目的。 从这点说, 抑制促纤维化信号仅仅是一个方面, 另外就是增强抗纤维化信号。 肝细胞生长因 子(hepatocyte growth factor , HGF)是一种多效性细胞因子,在急性肾损伤中,对肾小管的 再生、修复起关键作用。各种慢性肾脏疾病的动物模型实验也表明, HGF 作为一种内源性 再生保护因子,具有抗纤维化作用。 HGF 结合到 C-met 酪氨酸激酶受体,引起 STAT3进入 核内。 HGF 上调小管上皮细胞转录共抑制子 SnoN 表达,拮抗 TGF-β1/ Smad3信号通路。 它也能妨碍 Smad2/Smad3核移位,抑制成纤维细胞的活化。在系膜细胞中, HGF 通过稳定 蛋白增强 Smad 转录共抑制子 TGIF 的表达。因此对不同的肾脏固有细胞来说, HGF 是特异 性的对抗 TGF-β1/ Smad3信号的一条共同通路。体外培养的肾小管上皮细胞中, BMP-7直 接中和 TGF-β1 诱导的细胞信号作用,逆转 EMT 。这种 EMT 的逆转使肾小管的动态平衡 恢复和肾功能改善。 在慢性肾损伤的小鼠动物模型中 BMP-7逆转 TGF-β1诱导的 EMT , 是 通过上皮细胞的粘附因子 E 钙粘蛋白的重新诱导起作用。因此系统给予 rhBMP-7可修复肾 小管上皮细胞的严重损伤,维持上皮细胞的表型,抑制 EMT 。已经发现 BMP-7信号的转录 共调节因子, Smad1利用 β-catenin /TCF-4实现靶基因的转录。虽然在动物模型中 HGF/BMP-7表现出令人意想不到的治疗作用,但当将这些结果类推到人身上时,仍需十分 小心。 因为这些结果都是在体外细胞实验及动物模型中获得, 并且用的制剂很纯, 剂量也比 较大,这些当然有助于明确每种调节因子在调控 EMT 中的作用,但不能完全摸拟体内的真 实情况。因为体内 EMT 发生是多种调节因子在较低剂量水平通过不同信号通路相互作用的 结果。 因此诱导内源性抗纤维化因子的表达可能是治疗肾脏纤维化的另一条途径。 最近研究 提 示 许 多 具 有 肾 脏 保 护 作 用 的 药 物 如 过 氧 化 物 酶 增 殖 物 激 活 受 体 -γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ, PPAR-γ)激动剂、 9-顺式维甲酸、 1,25二羟维生素 D3能 诱导系膜细胞及间质成纤维细胞 HGF 表达。 同样发现阻断 HGF 受体后, 这些药物的抗纤维 化作用消失。

参与上皮间充质转变的另一重要因素为配体捕获蛋白(ligand-trap proteins) , 它在 EMT 并导致组织纤维化过程中起很重要的作用。 它们通过与细胞膜结合作为一个辅助生物活性分 子结合到特异性受体上, 它也能作为可溶性分子在间质中循环运动从而阻断受体活化。 TGF-β和 BMP-7均具有各自的可溶性捕获蛋白,许多配体捕获蛋白具有超家族特性,然而在同 一超家族中,也存在很大区别。多数捕获蛋白对受体起阴性调节作用,如 TGF-β的可溶性

捕获蛋白核心蛋白多糖(decorin )、 LAP 、 α2巨球蛋白等。 BMP-7的阴性捕获蛋白包括 noggin 、 chordin 、 USAG-1(uterine sensitization-associated gene-1)等。例如核心蛋白多糖可防

止 TGF-β与其膜受体结合从而减轻肾小球炎症刺激后的肾脏纤维化发生。在急性和慢性肾 脏损伤小鼠模型中,敲除 USAG-1基因后保护了肾功能、延长其生存寿命。最近实验也提 示 CTGF 既是 TGF-β阳性捕获蛋白, 可以促进 TGF-β与其受体的结合, 同时又是 BMP-7 阴 性捕获蛋白,可抑制 BMP-7与其受体的结合。 Liu 等最近发现了可对肾脏纤维化过程进行 阴性调节的新型蛋白质,即 kielin/chordin样蛋白(kielin/chordin like protein, KCP )。 KCP 可通过增强 BMP-7的作用而防止肾脏纤维化。 对 KCP 这一作用的最好解释是, 它作为配体 捕获蛋白,增强 BMP-7与其受体的结合能力并提高细胞内磷酸化 Smad1水平,因此 KCP 可拮抗上皮间充质转变作用。 这些配体捕获蛋白作为生物学分子, 如果能够被修饰给以口服, 也许有很好的应用治疗前景。

从目前看来,至少从两个层面调节 EMT 。一个是在间质内捕获蛋白之间的平衡,另一 个就是在细胞因子刺激后胞核内净 Smad/β-catenin 活性。这种双重调控机制使上皮细胞处 于一种动态的分化状态,从而保持器官结构和功能的稳定。

二、抗肾脏间质纤维化治疗的现状和进展

抗肾脏纤维化治疗近年来才引起重视, 大多数治疗尚处于实验研究阶段, 临床研究资料 极少。 目前对肾脏纤维化的治疗, 主要针对促纤维因子及抑制 ECM 成分合成或促进其降解, 近年来已开始抗纤维化基因治疗研究。 同时国内对中药抗肾纤维化作用进行了大量的临床和

实验研究,并取得了一些成果。

(一)抑制促纤维化因子的活性

1. TGF-β抗体及酪氨酸激酶特异性受体(RSTK )阻滞剂

TGF-β是引起肾脏纤维化的最重要的促纤维化因子,所以阻断 TGF-β也是防治肾脏纤 维化的最有效方法之一,这在动物实验中已取得一些成绩。 Border 等用 A TS 注射大鼠 24h 后,再给于抗 TGF-β抗体,使硬化肾小球内基质减少 80 %。修饰素(Decorin )与 TGF-β结合能中和其活性,给予 ATS 大鼠静脉注射修饰素可使 TGF-β表达及基质沉积受抑制。但 重组修饰素十分昂贵且含有一定的异源蛋白, 已开始研究修饰素基因治疗, 并认为有可能成 为抗纤维化有前途的治疗。由于大多数生长因子生成都与酪氨酸激酶有关,因此 RSTK 阻 滞剂能阻断多种生长因子的活性, 动物实验发现 RSTK 阻滞剂 AG1- 295能阻断 PDGF 活性。 故认为 RSTK 阻滞剂可能对肾纤维化治疗有应用前景。

2. ACEI及 ARB

ACEI 及 ARB 通过降低系统高血压及肾小球内高压的肾脏保护作用已为人们熟知,但 它们的抗纤维化作用近年来才引起重视。 ACEI 及 ARB 不仅已在动物实验证实其抗纤维化 作用, 也是目前临床上已广泛用于抗肾脏及心脏纤维化的药物。 ACEI 抑制 Ang-Ⅱ 合成, ARB 阻断 Ang-Ⅱ 与受体结合,均起着阻断 Ang-Ⅱ 生物活性的作用,从而抑制 ETC 、成纤维细胞、 系膜细胞增殖活化, 通过抑制 TGF -β的分泌, 从而抑制 ECM 成分分泌和 ECM 沉积。 ACEI 及 ARB 的这种抗纤维化作用是独立于降压之外的肾脏保护作用。

(二)抑制 ECM 积聚及促进其降解

1. Pirfenidone(PFI )

ECM 的主要成分是胶原, 脯氨酰 - 4-羟化酶及赖氨酰氧化酶是胶原合成的关键酶, 抑制 这两种酶能阻止胶原合成,抑制 ECM 积聚。动物实验证明, PFI 能抑制脯氨酰 - 4羟化酶的 活性,减少 TGF-βmRNA 和Ⅰ 型、Ⅳ 型胶原的表达,增加 MMP-2水平,从而抑制 ECM 合 成并促进胶原降解作用,防治肾脏纤维化。 PFI 的抗纤维化作用在动物实验已得到证明。 2. 羟甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA )还原酶抑制剂(HRI )

HRI 不仅有降脂作用, 而且有与降脂无关的肾脏保护作用, 能减轻各种肾损伤模型肾小 球硬化及间质纤维化,其作用机制主要包括:①阻止 NF-κB的活性,影响细胞内信号传递, 从而阻止细胞因子合成;②抑制肾内 TGF-β合成,阻止肾内 TGF-β的作用;③抑制 TEC 、 系膜细胞增殖;④使近端肾小管上皮细胞 t-PA 合成增加, PAI-1活性降低。因此, HRI 不仅 抑制 ECM 合成,同时也有促进 ECM 降解作用。但 HRI 在临床应用效果尚存在分歧。 3. 肝细胞生长因子(HGF )

HGF 不仅促进急性损伤的肝细胞及肾小管上皮细胞再生,而且对慢性肾脏病有抗纤维 化作用, 其抗肾脏纤维化作用机制有:①促进 MMP- 9表达, 同时抑制 TIMP- 1和 2的表达, 从而抑制 ECM 合成并促进其降解;② HGF 的基因启动区存在 TGF-β抑制元件,因而抑制 TGF -β转录;③抑制 TEC 转分化成纤维细胞。

4. 松驰素(Relaxin )

Relaxin 属于胰岛素样生长因子家族, 为二聚体, 有三种分子形式:H1、 H2 和 H3, H2主要存在于循环中,可抑制间质纤维化,但机理不清楚,可能通过 TGF-β或激活 MMP-3, 而 MMP-3是 MMPs 活化的起始因子,启动酶联反应,增加 ECM 降解,也可扩张血管、增 加 NO 产生。

5. 骨形态发生蛋白 -7 (BMP-7)

骨形态发生蛋白亚家族,被称为 BMPs 、 OPs 、 CDMPs 或 GDFs ,是 TGF-β细胞因子超 家族中的一员。至少有 15 种骨形态发生蛋白参与了细胞内信号传导,调节细胞增生、分化 和凋亡,调控组织发育和形态维持。肾脏中表达的骨形态发生蛋白有 BMP-2、 3、 4、 5、 6、 7,其中 BMP-7,也被称为骨调素 -1(osteogenic protein-1) ,含量最丰富,而肾脏也是机体 中 BMP-7产生最多的部位。 BMP-7家族分子在羧基端具有 7个半胱氨酸残基组成的特定区 域,属于 TGF-β超家族。 TGF-β超家族成员的受体主要有Ⅰ 型和Ⅱ 型两种受体,属于丝氨酸 和苏氨酸激酶受体。 BMP-7分子与其Ⅱ 型受体(包括 ActR Ⅱ 、 ActR Ⅱ B 及 BMPR Ⅱ ) 结合 后再与其Ⅰ 型受体(包括 ALK22、 ALK23 及 ALK26) 结合而使Ⅰ 型受体发生磷酸化。Ⅰ 型受体被磷酸化后,作用于 Smad1或 Smad5羧基端末端的 2个丝氨酸,使之磷酸化,随后 Smad1或 Smad5再与 Smad4结合成复合体, 移位到细胞核内, 再作用于特定基因的启动子, 引起相应生物学效应。

在大鼠单侧输尿管梗阻时给予 BMP-7 100或 300ug. kg - 1. wt - 1隔日应用一次, 可有效防 止间质炎症和纤维变性发生,阻止 UUO 引起的上皮细胞凋亡从而维持小管上皮的完整性, 还能保持肾血流量。在 UUO 前即给予预防性 BMP-7治疗能否阻止肾纤维化进程的研究, 结果表明作为预防性用药 BMP-7在改善肾功、 GFR 、肾血流量、维持肾脏结构等方面仍有 着显著效果。另外有研究表明在肾脏急、慢性肾衰竭模型及小鼠狼疮性肾炎模型中,应用 BMP-7治疗都可明显减轻肾小管间质的炎症浸润及纤维化,治疗组肾组织中正常肾小球明 显多于对照组,肾间质面积显著小于对照组,且呈剂量依赖性。应用 BMP-7治疗的这些动 物能提高上皮细胞存活并保持其组织学参数,包括管间质中巨噬细胞显著减少。

(三)基因治疗肾纤维化研究

目前对肾脏病基因治疗的研究主要采用反义技术, 即将特异性反义基因连接到表达介体 上,导入靶细胞,直接转录出反义 RNA ,后者通过与相应的 mRNA 形成双链,从而阻止 mRNA 翻译,发挥治疗作用。 Isaka 等发现,在单侧输尿管梗阻的大鼠肾纤维化模型中,应 用 A VE 型 HVJ 脂质介体导入 TGF-β1反义寡脱氧核糖核酸(ODN ) ,选择性导入肾间质成 纤维细胞, 能明显抑制基因表达, 改善肾脏纤维化。 由于肾脏细胞的异质性及肾脏独特的自 身结构, 向肾脏细胞特异性靶向导向缺乏理想方法, 新近研究的一种新的骨骼肌介导的基因 治疗, 即将目的基因转导骨骼肌, 合成的蛋白质或多肽经血循而到达靶细胞。 利用这种方法, 将修饰素 cDNA 注入大鼠肌肉,在基因转入后 3天,肾小球、肝和脾可测到升高的修饰素, 硬化的肾小球处 TGF-β1 mRNA和 TGF-β水平均显著下降,到第 14天,修饰素组硬化的肾

小球基质减少,与正常无明显差异,且聚积的纤连蛋白 EDA 及肌键蛋白明显降解。

综上所述, TGF-β信号转导通路的激活是肾间质纤维化的主要发病机制之一, 目前对肾 间质纤维化的防治 TGF-β信号转导通路密切相关,近数年的进展主要集中在 TGF-β信号转 导通路的下游分子,如骨形态蛋白 -7、肝细胞生长因子、 Smad7等。 Smad7可抑制 TR Ⅰ 对 Smad2和 Smad3的磷酸化,增加泛素介导的 TR Ⅰ 自身的降解, 从而阻抗 TGF-β的信号转 导、 改善肾间质纤维化, 是 TGF-β信号转导的负反馈调节因子。 同样, BMP-7也抑制 TGF-β介导的 EMT , TGF-β对 Smad7的诱导能力揭示了 Smad7是具有负反馈调节 TGF-β功能的 细胞分泌因子。 由于 Smad7是 TGF-β功能特有的内源性抑制因子, 因此对其表达的调控可 能成为阻断肾小球 TGF-β效应的具有生理学基础的诱人策略。 HGF 为广泛研究的抗纤维化 因子,最近的研究进展认为其通过抑制 ILK 的活性而阻断 EMT 。

近年来,对肾脏纤维化机制的研究已进入到细胞分子学水平, EMT 的机制主要由于上 皮细胞所在周围微环境改变,多种因素参与调节 EMT ,每种因素可能有特定的多条信号传 导途径激活,而这些胞内途径之间还存在“交互对话”因此要彻底弄清 EMT 形成机制就非 常不易。但是很显然,这种细胞“可塑性”是由转录因子网络的作用来控制的,它们是形成 EMT 信号途径的“共同通路”。然而对抗肾脏纤维化治疗研究相对滞后,迄今为止,除了 ACEI 及 Ang-Ⅱ 受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶 A 、还原酶抑制剂等少数几类药以外,能 进入临床抗纤维化药物很少。基因治疗抗肾纤维化已进行了大量实验研究并证明有良好效 果, 但由于肾脏细胞的异质性及肾脏独特的自身结构, 向肾脏细胞特异性靶向导入缺乏理想 方法, 尚未能解决向肾脏细胞特异性靶向导向的介质, 距离临床应用尚有一定的距离。 我国 学者对中药抗纤维化作用已进行了大量研究, 证明活血化瘀中药在体外及动物实验中均有明 显的抗肾纤维化作用, 临床观察亦取得可喜的苗头, 但观察指标及研究手段尚比较简单, 缺 乏临床病理学资料。 因此, 对抗肾脏纤维化治疗的研究亟待加强, 特别是对研究方法和手段 必需提高。

参 考 文 献

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间质性肾炎是一组常见病, 以肾间质炎症和肾小管损害为主, 而无原发性的肾小球和肾血管损害 的肾脏疾病, 又称肾小管 -间质性肾炎。 肾间质是指分布在肾小球和肾小管之间的疏松结缔组 织,包括血管,神经,淋巴管,是肾脏的支持组织。分布在肾皮质的间质少疏松,分布在髓 质的间质多,尤其是肾椎体尖端乳头部更多。

其病因主要有:

(一)急性间质性肾炎

1:急性细菌性肾盂肾炎

2:全身感染所致急性间质性肾炎

3:系统性疾病伴急性间质性肾炎

4:药物过敏致过敏性间质性肾炎

5:肾移植排斥反应

6:特发性急性间质性肾炎

(二)慢性间质性肾炎

1:药物或毒物所致慢性间质性肾炎

2:感染

3:血液系统疾病:例如异常血红蛋白血症,阵法性血红蛋白尿,轻链病,冷球蛋白血症, 淋巴增生性疾病所致异常蛋白侵袭肾脏导致慢性间质性肾炎

4:免疫性疾病

5:代谢性疾病

6:先天性遗传性疾病

7:梗阻或返流性损害

急性小管间质性肾炎的发病机制及治疗进展

上海第二军医大学长征医院 陈冬平 梅长林

急性小管间质性肾炎(acute tubulo-interstitial nephritis, ATIN )是一种以多 种病因引起的肾间质炎性细胞浸润、间质水肿和肾小管受损为组织病理学特征, 短期内发生可逆性肾功能不全为主要表现的临床病理综合征, 亦称急性间质性肾 炎(acute interstitial nephritis, AIN )。急性小管间质性肾炎约占肾活检病例的 1%[1],占急性肾衰竭(acute renal failure, ARF )病例的 2%-10%以及不明原因引 起肾衰竭病例的 10%-27%[2]。近年来,随着药物使用的增加, ATIN 的年发生率有 上升趋势 [3]。现将急性小管间质性肾炎的发病机制及治疗进展作一综述。

1. 病因及发病机制

急性小管间质性肾炎的病因一般可分为以下 5种:药物过敏反应、感染、免 疫介导的疾病、肿瘤性疾病以及特发性肾间质肾炎,见表 1。药物过敏反应以及 感染仍是 ATIN 最常见的病因,药物过敏反应所致的 ATIN 占 71.1%,其中 1/3由抗生素引起,感染相关者占 15.6%[4]。

表 1 急性小管间质性肾炎的病因

药物过敏反应 β-内酰胺类 甲氧西林,氨苄西林,青霉素,苯唑西林等

其他类抗生素 磺胺类药物,利福平,多粘菌素,四环素等

NSAIDs 非诺洛芬,吲哚美辛,甲氧萘丙酸,布洛芬等

利尿剂 噻嗪类,呋塞米,氯噻酮,氨苯蝶啶等

其他药物 西米替丁,苯磺唑酮,卡马西平,苯茚二酮等

感染 细菌 链球菌, 葡萄球菌 布 (鲁 ) 氏 (杆 ) 菌, 军团杆等

菌

病毒 巨细胞病毒, EB 病毒,汉坦病毒,艾滋病病毒

其他 弓形虫,支原体,立克次体,梅毒等

免疫介导疾病 自身免疫性疾病 抗肾小管基底膜抗体相关疾病,结节病,狼疮性肾炎等

移植肾排斥

肿瘤性疾病 淋巴瘤,白血病

特发性 肾小管间质性肾炎一葡萄膜炎综合征 (TINU综合征 )

一些药物、 毒物、 代谢紊乱等理化因素以及感染时病原微生物及其毒素 等可直接侵袭肾脏引起 ATIN ,但 ATIN 的主要发病机制仍是免疫反应。不同病 因导致的 ATIN 免疫病理过程不同,包括抗原特异性或非抗原特异性间质损伤。 抗原介导的免疫病理过程, 是机体针对特异性抗原产生的免疫反应, 其特征 为表达特异性抗原的 T 、 B 细胞等免疫细胞的克隆增殖,可通过如下方式导致器 官损伤:首先,靶抗原被识别并呈递至 T 细胞,致其激活。目前引起 ATIN 的相 关靶抗原仍不清楚,可能为肾小管基底膜抗原 , TH 糖蛋白抗原及抗小管刷状缘 抗原 [5]。在药物相关性 ATIN 中,相关药物作为半抗原,可与血浆或细胞蛋白结 合, 作为半抗原修饰的多肽 , 由细胞表面的 MHC 分子呈递。 部分药物如磺胺甲基 异戊噁唑, 可直接与 MHC 复合物结合激活 T 辅助细胞。 T 辅助细胞一旦被激活,

便通过两条途径造成间质损伤。 抗原特异性途径包括①产生多种细胞因子直接作 用于靶细胞;②活化的 T 辅助细胞可促使 B 细胞分化为浆细胞,产生特异性抗 体; ③活化 T 效应细胞介导迟发性过敏反应和细胞毒作用;另外, T 辅助细胞亦 可通过激活非特异性效应细胞如 NK 细胞及巨噬细胞导致非抗原特异性间质损 伤。上述过程受到一系列机制的调节,如机体对抗原的清除、免疫细胞的凋亡、 抗独特型反应及抑制性细胞因子的产生等。

细胞免疫是 ATIN 的主要免疫类型。 间质内浸润的活化巨噬细胞, 可释放许 多有害的物质。其中,释放的酶可降解基底膜,破坏基底膜的完整性,影响小管 再生,后果严重;释放的活性氧簇可导致上皮细胞氧化损伤;活性氮物质如 NO 介导细胞毒和氧化作用,选择性的抑制诱导型 NO(iNO) 合成酶的产生会加重疾 病的进展 [6 ]。 ATIN 肾损伤同样可由抗原特异性 T 细胞引起。小管上皮细胞可 分泌某种糖蛋白作为靶抗原,呈递至 T 细胞使之激活 , 间质内存在的 CD4 和 CD8 T 细胞可通过 MHC Ⅱ (CD4 + ) 或 MHC Ⅰ (CD8 + ) 限制性方式识别小管上 皮细胞。 正常情况下小管上皮细胞表达的 MHC Ⅱ类抗原, 在间质性肾炎中增强, 并分泌细胞间粘附分子,血管间粘附分子等,使 T 细胞易于识别。 T 细胞激活 后 , 产生针对靶抗原的迟发性过敏反应 , 形成肉芽肿,小管上皮细胞脱落、萎缩。 浸润的 T 细胞还可表达多种细胞因子 , 如 γ2干扰素 , 白介素 22 ,白介素 24 及肿 瘤坏死因子等, 使一些间质细胞表达的分子如 MHC Ⅱ类抗原和粘附分子等表达 增多 , 共同参与 ATIN 的间质免疫损伤。

2. 治疗

大多数急性间质性肾炎的患者预后较好。 影响患者肾功能恢复的临床及 组织学指标包括:肾功能不全超过 3周、 NSAID 相关 ATIN 以及病理活检发现 存在有间质肉芽肿、 间质纤维化和小管萎缩。 目前报道大约有 40%患者治疗后仍 遗留有不同程度的肾功能不全 [7]。

2.1. 去除病因及对症支持治疗

立即停用可疑药物、 控制潜在感染、 治疗原发病是急性小管间质性肾炎治疗 的第一步。去除病因的同时,应注意患者内环境稳定,维持水、电解质及酸碱平 衡,积极防治 ATIN 并发症。在病理明确为 ATIN 的患者中 , 经过停用可疑药物 及保守治疗后, 2/3患者肾功能得到不同程度的恢复 [8]。药物引起的 ATIN ,肾功 能在停用可疑药物后数天或者一周内可逐渐恢复。 不明原因的急性肾衰竭临床怀

疑 ATIN 、停用可疑药物后肾功能无改善以及病情进行性发展的患者均有肾穿刺 活检的指证。

ATIN 发生急性肾衰衰、少尿症状不明显且临床情况较稳定者,在积极 去除病因及对症治疗下可等待肾功能的恢复; 如保守治疗欠佳, 出现少尿、 血尿 素氮 >21 mmol/L(60 mg/dL) 或血肌酐 >442 pLmol/L (5 mg/dL) 、血钾 >6.0 mmol /L 等情况时,应尽早开始临时性透析治疗,同时积极进行下一步治疗。 2.2. 皮质类固醇激素

使用激素治疗 ATIN 一直是个研究热点。 一些小型非随机对照的回顾性 研究认为大量皮质激素治疗 ATIN 有效 [7,9],可使部分急性肾衰竭患者肾功能恢 复至基线。在特发性 AIN 及免疫疾病引起的 ATIN 中,激素的疗效亦较为肯定。 但是, 也有部分学者认为 ATIN 治疗是否使用激素与患者预后无关 [10-13]。 由于目 前缺少相关的前瞻性随机对照研究, 既往的报道存在样本量较少、 退出率高、 开 始激素治疗时间较晚等不足, ATIN 的激素治疗仍存有争议。最近, González 等 人 [14]一项包括 61例 AIN 患者的多中心性回顾分析引起了人们的关注 [2,14],研究 发现激素治疗药物相关性 ATIN 效果明显, 并建议一旦 ATIN 诊断成立应立即予 以激素治疗以防止 ATIN 快速进展的肾纤维化形成。

目前 ATIN 激素治疗方案不一,最优化方案尚缺少相关循证医学的支 持。一般采用 0.5-1.0mg/(kg·d) 口服 1周后开始减量,在 4周内减量直至停用 [1, 15]。另报道有采用甲泼尼龙冲击疗法者,即 250-500 mg/d静脉滴注 3-5 d,后继 口服强的松 (1 mg/kg·day) 8-12周内减量直至停用 [4]。非甾体抗炎药 (NSAIDs)导 致的 ATIN 常表现为肾病综合征伴急性肾衰竭, 这类患者激素治疗的方案同肾病 综合征。

2.3. 免疫抑制剂

一般不推荐常规使用免疫抑制剂。对于停用可疑药物后激素治疗抵抗 /依赖 /无效,或者激素使用有禁忌证的 ATIN 患者,可考虑加用免疫抑制剂。 2.3.1.吗替麦考酚酯(MMF , Mycophenolate Mofetil)

Moudgil A,等人 [16]报道一例伯克 (氏 ) 肉样瘤相关性 ATIN ,由于激素副作用 明显, 改用 MMF 治疗疗效明显。 Preddie 等人 [17]报道 8例激素抵抗 /依赖的 ATIN 患者,应用 MMF 治疗后 5例病情得到不同程度改善。但 MMF 的使用仍有争议 [3], 尚缺少多中心、 随机双盲的对照研究证据的支持。 可适用于激素依赖 /抵抗或 者不适于激素治疗 (如肥胖、糖尿病、严重激素副反应 ) 以及病理证实为 ATIN 的 患者。

2.3.2.其它免疫抑制剂

已有动物实验 [18, 19]支持免疫抑制剂如环磷酰胺 (CTX)和环孢素 A 等治疗 ATIN 有效, 但临床应用尚缺乏大样本随机对照的前瞻性研究。 对于激素治疗 2-3周仍无效的患者,可考虑使用以上免疫抑制剂 [1, 20],但宜短期内应用。

2.4. 血液置换

范文二：以抗肾小管-间质纤维化 为主治疗慢性肾功能衰竭40例

以抗肾小管,间质纤维化 为主治疗慢性肾功能衰竭 40 例 摘要:目的:观察以抗肾小管-间质纤维化为主治疗慢性肾功能衰竭的疗效。 方法:选择符合观察条件的慢性肾功能衰竭患者 80 例，随机分为观察组 40 例， 对照组 40 例。两组患者在基础治疗的同时，治疗组给以抗肾小管-间质纤维化为 主治疗，观察两组治疗后的总有效率及血肌酐(Scr) 、内生肌酐清除率(Ccr) 的变化。结果:治疗组总有效率为 90.0%，Scr 明显下降，Ccr 明显上升，与对 照组相比差异有显著性(P,0.01) 。结论:以抗肾小管-间质纤维化为主治疗本 病有明显疗效，且无明显副反应。 关键词:慢性肾功能衰竭;肾小管-间质纤维化;治疗 肾小管-间质纤维化(TIF)是终末期肾病的基本病理变化之一，其基本特征 包括肾小管萎缩、 间质炎症细胞浸润以及细胞外

1

基质沉积。早期控制 TIF 的发生 发展对改善各类慢性肾病患者预后意义重大。我院从 2003 年 2 月~2008 年 2 月 间采用以抗肾小管-间质纤维化为主治疗慢性肾功能衰竭(CRF)40 例，并设对 照组对比观察，疗效显著，且无明显副反应，现报道如下: 1 临床资料 1.1 一般资料 全部病例均来自我院 2003 年 2 月~2008 年 2 月的门诊和住院患者， 共 80 例， 随机分为两组。治疗组 40 例，其中，男 28 例，女 12 例;年龄 18~72 岁，平均 31? 10.4 岁;平均病程 2.69? 1.14 年;CRF2 期 26 例，CRF3 期 14 例;原发病为 慢性肾炎 19 例，糖尿病肾病 12 例，高血压肾损害 4 例，多囊肾 3 例，梗阻肾 2 例。对照组 40 例，其中，男 26 例，女 14 例;年龄 20~68 岁，平均 34? 13.2 岁; 平均病程 3.05? 1.27 年;CRF2 期 24 例，CRF3 期 16 例;原发病为慢性肾炎 17 例，糖尿病肾病 11 例，高血压肾损害 7 例，多囊肾 3 例，梗阻肾 2 例。两组在 性别、 年龄、 病因、 病程、 病情轻重度方面经统计学处理， 无明显差异 (P,0.05) ， 具有可比性。 1.2 诊断纳入标准 诊断及分期标准全部符合《肾脏病学》相关疾病诊断标准,1, ，且自愿参加 本观察，排除:严重营养不良及多器官功能同时衰竭者;合并有严重心血管、肝 脏及血液系统疾病者;精神病患者及孕妇、哺乳期妇女。 2 治疗方法 2.1 一般治疗

2

两组患者一般治疗用药相同，包括去除造成肾功能减退的可逆因素，优质低 蛋白、低磷、高热量、高纤维素饮食，纠正酸碱及电解质失衡，加强营养支持治 疗，如血清白蛋白,2.5g/L 时，及时补充人血白蛋白，严重贫血时，采用人重组 红细胞生成素益比奥 2000μ 皮下注射，2 次/周。 2.2 治疗组 在一般治疗基础上，加用血栓通针剂(丽珠集团利民制药厂生产) ，140mg 加入 5%葡萄糖 250mL 中，静脉滴注，qd，促肝细胞生长素针剂(北京四环制药 厂生产) ，160mg 加入 5%葡萄糖中，静脉滴注，qd。1 个月为 1 疗程，连续治疗 2 个疗程。 2.3 对照组 在一般治疗用药基础上， 采取 EAA 疗法， 肾安注射液 250mL 静脉滴注， qd。 尿毒清颗粒 5g/次，tid，冲服。 2.4 观察指标 治疗前后及每 1 疗程结束时分别记录症状、体征、二氧化碳结合力、Scr、 Ccr、血常规及药物副反应情况。 2.5 统计学处理 治疗结果用? s 表示，计量资料分析用 t 检验，计数资

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范文三：[最新精品]以抗肾小管-间质纤维化 为主治疗慢性肾功能衰竭40例

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以抗肾小管-间质纤维化 为主治疗慢性肾功能衰竭40例 以抗肾小管-间质纤维化 为主治疗慢性肾功能衰竭40例

(河南义马煤业集团公司总医院，河南义马472300),,

摘要:目的:观察以抗肾小管-间质纤维化为主治疗慢性肾功能衰竭的疗效。方法:选择符合观察条件的慢性肾功能衰竭患者80例，随机分为观察组40例，对照组40例。两组患者在基础治疗的同时，治疗组给以抗肾小管-间质纤维化为主治疗，观察两组治疗后的总有效率及血肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(Ccr)的变化。结果:治疗组总有效率为90.0%，Scr明显下降，Ccr明显上升，与对照组相比差异有显著性(P,0.01)。结论:以抗肾小管-间质纤维化为主治疗本病有明显疗效，且无明显副反应。,

关键词:慢性肾功能衰竭;肾小管-间质纤维化;治疗,

中图分类号:R692.5文献标识码:A文章编号:1673-2197(2008)10-0110-02,,

肾小管-间质纤维化(TIF)是终末期肾病的基本病理变化之一，其基本特征包括肾小管萎缩、间质炎症细胞浸润以及细胞外基质沉积。早期控制TIF的发生发展对改善各类慢性肾病患者预后意义重大。我院从2003年2月~2008年2月间采用以抗肾小管-间质纤维化为主治疗慢性肾功能衰竭(CRF)40例，并设对照组对比观察，疗效显著，且无明显副反应，现报道如下:,

1临床资料,

1.1一般资料,

全部病例均来自我院2003年2月~2008年2月的门诊和住院患者，共80例，随机分为两组。治疗组40例，其中，男28例，女12例;年龄18~72岁，平均31?10.4岁;平均病程2.69?1.14年;CRF2

更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～ 期26例，CRF3期14例;原发病为慢性肾炎19例，糖尿病肾病12例，高血压肾损害4例，多囊肾3例，梗阻肾2例。对照组40例，其中，男26例，女14例;年龄20~68岁，平均34?13.2岁;平均病程3.05?1.27年;CRF2期24例，CRF3期16例;原发病为慢性肾炎17例，糖尿病肾病11例，高血压肾损害7例，多囊肾3例，梗阻肾2例。两组在性别、年龄、病因、病程、病情轻重度方面经统计学处理，无明显差异(P,0.05)，具有可比性。,

1.2诊断纳入标准,

诊断及分期标准全部符合《肾脏病学》相关疾病诊断标准^,1,，且自愿参加本观察，排除:严重营养不良及多器官功能同时衰竭者;合并有严重心血管、肝脏及血液系统疾病者;精神病患者及孕妇、哺乳期妇女。,

2治疗方法,

2.1一般治疗,

两组患者一般治疗用药相同，包括去除造成肾功能减退的可逆因素，优质低蛋白、低磷、高热量、高纤维素饮食，纠正酸碱及电解质失衡，加强营养支持治疗，如血清白蛋白,2.5g/L时，及时补充人血白蛋白，严重贫血时，采用人重组红细胞生成素益比奥2000μ皮下注射，2次/周。,

2.2治疗组,

在一般治疗基础上，加用血栓通针剂(丽珠集团利民制药厂生产)，140mg加入5%葡萄糖250mL中，静脉滴注，qd，促肝细胞生长素针剂(北京四环制药厂生产)，160mg加入5%葡萄糖中，静脉滴注，qd。1个月为1疗程，连续治疗2个疗程。,

2.3对照组,

在一般治疗用药基础上，采取EAA疗法，肾安注射液250mL静脉滴注，qd。尿毒清颗粒5g/次，tid，冲服。,

2.4观察指标,

治疗前后及每1疗程结束时分别记录症状、体征、二氧化碳结合

更多专业、稀缺文档请访问——搜索此文档，访问上传用户主页～ 力、Scr、Ccr、血常规及药物副反应情况。,

2.5统计学处理,

治疗结果用?s表示，计量资料分析用t检验，计数资料分析用χ,,2,检验。,

3治疗结果,

3.1疗效判定标准,

参照1993年中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》制定的标准进行评定。显效:自觉症状减轻或消失，酸碱及电解质失衡纠正，Ccr增加和(或)Scr降低?30%;有效:自觉症状、体征减轻或消失，Ccr增加和(或)Scr下降?20%;无效:症状体征无明显减轻或加重，Ccr、Scr变化未达到上述标准。,

3.2治疗结果,

3.2.1两组临床疗效比较,

见表1。治疗组总有效率90%，与对照组相比，差异有显著性(P,0.01)。,

注:与本组治疗前比，*P,0.01，**P,0.01;与对照组治疗后比，?P,0.01.,

4讨论,

TIF是各种肾脏疾病发展到慢性肾衰竭(CRF)的共同途径,,^,2,,，积极防治TIF对延缓CRF的发生具有重要意义。依据TIF的发病机制，目前对TIF的治疗主要集中在以下几个方面:控制蛋白尿;改善肾脏炎症浸润;抑制细胞外基质(ECM)生成细胞的异常活化;刺激ECM的降解。我们以抗TIF为主治疗CRF，收到明显临床效果。治疗组与对照组相比，差异有显著性(P,0.01)。血栓通是五加科植物三七主根提取的三七总皂苷的灭菌水溶液，三七总苷具有抑制尿毒血清诱导的HK-2细胞表型转化，抑制胶原FN等ECM的合成，降低ECM代谢酶等MMP-1/TIMP-1比值，抑制TGF-β、CTGF的蛋白和基因表达，从而具有显著的抗TIF作用。体内外实验均证实促肝细胞生长素能通过以下几种方式减轻肾脏纤维化的程度:减少ECM过度产生:活化的系膜细胞和肌成纤维细胞是主要的ECM生产细胞，促肝细胞生长素通过抑制它们的活化而减少ECM的过度产生

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,,^,3,,;加速ECM的降解,,^,4,,;

促进肾小管上皮增殖，保持其形态和结构完整性，防止肾小管萎缩

,,^,5,,。,

总之，TIF的病理机制有多环节、多靶点的特点，上述治疗方法

尚不是特效的，特效的抗TIF治疗CRF有待进一步深入研究。,

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(责任编辑:姜付平)

范文四：中医治疗肺纤维化

中医治疗肺纤维化。肺部疾病形形色色，随着生活品质的提高和社会的不断进步，肺部疾病也在呈逐年上升趋势，肺纤维化就是其中一种较严重的疾病，专家经常挂在嘴边的就是治疗肺病首先要提放肺纤维化，那么对于已经患有肺纤维化的患者该怎么办呢，调查表明中医治疗肺纤维化疗效确切，下面肺病名医陈银魁就带大家详细了解。

首先讲解中医治疗肺纤维化之前，肺纤维化专家对于肺纤维化给予以下几点建议：

1、积极开展体育活动，适当加强体育锻炼，提高抗病能力。如做深呼吸、散步、练太极拳、练气功等。 但要避免过度劳累。

2、肺纤维化患者应保持愉快乐观的态度，防止精神刺激和精神过度紧张。

3、饮食上要清淡、易消化，以流质或半流质为主，多吃瓜果蔬菜，多饮水，避免食用辛、酸、麻、辣、油炸的食物及蛋、鱼、虾等易诱发哮喘的食物。不要吃刺激性的食物。

4、肺纤维化患者要保证有足够的休息，还要注意保暖，避免受寒，预防各种感染。注意气候变化，特别是冬春季节，气温变化剧烈，及时增减衣物，避免受寒后加重病情。

5、要有舒适的居住环境。房间要安静，保持清洁卫生，空气要清新、湿润、流通，避免烟雾、香水、空气清新剂等带有浓烈气味的刺激因素，也要避免吸入过冷、过干、过湿的空气。

6、远离外源性过敏原，诸如：一些花草(尤其对花粉过敏者) 、用羽毛或陈旧棉絮等易引起过敏的物品填充的被褥、枕头、鸟类、动物(宠物或实验饲养者) 、木材(红杉尘、软木加工) 、蔗糖加工、蘑菇养殖、奶酪、酿酒加工、发霉稻草暴露、水源(热水管道、空调，湿化器，桑拿浴) 以及农业杀虫剂或除草剂等。

“磁药叠加”治疗肺纤维化原理

《磁药叠加调节免疫疗法》是在胡斌清、陈银魁两位教授的带领下经过几十年临床研究独创的最新疗法，在运用中医治疗肺部常见病、多发病与疑难病方面取得了重大突破，在临床应用中以其确切的疗效和低廉的费用深得患友及其家属的赞誉，多次在专业学术交流会上以其独特的辩证观点和诊疗手法深得业界同行们的高度认同。该疗法 融入了中医几千年医道之精华，在基础腧穴理论的指导下，以" 拔、熏、炙、针、贴" 等多种手法进行综合调治，治疗原则以绿色(不 损伤其它脏器机体功能) 、自然(按自然变化规律来平和五脏阴阳) 为主线，既要让患者达到" 治已病" 的效果，还要实现" 治未病" 的目的。 该疗法是辨证论治理论的完美释意，即针对每位患者的体质特征和症状差异，因人而宜，因证而异的选取不同穴位、方剂，制定不同治疗 方案，该疗法主要包含以下几个步骤：

1、中医经络药罐法

自动修复病变组织，促进肺部微循环，解除呼吸道平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，减少痰液生成，促进肺部病变组织细胞的回复和再生能力。

2、中药穴位熏蒸法

促进粘膜细胞再生，提高肺泡生理功能，全面更新肺细胞，增强肺功能的通气能力，使病情得以恢复。

3、穴位免疫激活法

用针具刺破特定部位或穴位放血，以疏通经脉，祛瘀生新，调理气血，给疾病一个出口。具有解表泄热、疏通经络、解毒消炎，调整肺部乃至全身脏腑气血功能的作用。

4、穴位注射法

通过穴位药物的循经作用，最大限度发挥药物效应，致肺部已发生功能障碍的生理活动恢复正常，从而达到防治疾病，提高机体免疫能力的功效。

5、三穴五针

起到舒筋通络、健脾扶正，使脾的运化功能正常，培元固本，使肾的纳气功能得以恢复，解决心、肝、肾、肺、脾的过虚过实症状，达到平和五脏的阴阳平衡关系。

6、中药汤剂

真正做到把中医" 治欲病" 与" 治已病" 完整、有效的结合于一体进行临床运用，使患者治病、养病同时进行，最后达到中医" 治未病" 的至高境界。

温馨提示：中医治疗肺纤维化疗效确切已经为大家讲解，由于本文阐述内容有限，如果您还有相关方面的疑问，请联系我们的在线医生，医生会根据您所问问题，给予详细的答案。

范文五：肺纤维化治疗方法

肺纤维化治疗方法

作者:陈银魁

肺部有些纤维化严重吗?专家说：肺纤维化很严重，它分很多种，病源性的算是轻点的要是那种特发性的肺纤维化就更严重了会发展的很快 有的人从查出来到去世最快的就几十天，查出肺纤维化千万要引起重视，这种病感冒一次会加重一次而且不可逆转。属疑难病症，不是癌症的癌症，甚至比癌症还可怕。

你知道肺纤维化有哪些治疗方法吗?专家解读肺纤维化有哪些治疗方法：

(1) 中医治疗：发病早期肺纤维化中医治疗强调清热解毒，凉血散瘀为大法 血管病患者多因外感湿热毒邪，留滞经脉血络，烁伤气血，病久则内伤脏腑，出现各种临床表现。故在治疗上特别强调清热解毒，凉血散瘀。尤其在发病初期，不主张一味补气养血，因有恋邪之患，易致毒热之邪久恋不去，使疾病缠绵难愈。

发病中后期肺纤维化中医治疗善用大剂温阳活血散瘀之药。若患病日久，出现阳虚寒凝，血脉闭阻，瘀血形成之象者，则善用大剂温阳活血散瘀之药，我们认为，阳虚是此时病机之中的重中之重，活血散瘀全在温阳，阳复寒去则其血自活，其脉自通。

(2)西医治疗：西医对肺纤维化的治疗，主要是通过抑制炎症细胞的趋化作用，减少炎症细胞的聚集 ,从而减少胶原的合成，但其同时也抑制了胶原酶的产生。其次还选择免疫抑制剂来减轻免疫反应,缓解病情。主要通过激素治疗来达到目的。但激素类药物存在巨大危害。

服用激素类药物治疗肺纤维化的危害：

服用激素类药品常见的副作用为头痛、胃肠不适、皮肤瘙痒过敏、占时性的肝脏功能数值异常等，至于肌肉病变(如肌炎、肌肉疼痛或无力等)或横纹肌溶解症之布朗反应，发生率不高，但一旦发生，严重者可能致死。

磁药叠加调节免疫疗法，是我国著名肺病专家陈银魁教授经过十余年的临床研究而独创的肺病中医治疗最新疗法。它是我国第一批进入国家中医发明专利的肺病治疗方法。该疗法以传统中医理论为指导，深入剖析肺部疾病的致病本源，以绿色(不损伤其它脏器机体功能)、自然(按自然变化规律来平和五脏阴阳)为治疗理念，以

磁药叠加调节免疫疗法与以往传统疗法相比有着四大突破：

突破1、消除病毒：“磁药叠加调节免疫疗法”使中草药快速直达病灶，形成持久的攻击力，从气管到肺泡同步作用，全面消除深层的病毒，并将杀死的细菌、病毒排除体外，彻底清除体内哮喘、气管炎等疾病病巢，斩除致病根源。

突破2、激活免疫：“磁药叠加调节免疫疗法”不仅能诱导机体的免疫系统产生应激反应，同时其精制的药物能恢复并提高呼吸系统免疫功能，构建牢固免疫防护屏障，防止再次感染。

突破3、修复再生：“磁药叠加调节免疫疗法”精致的中草药含有特殊的管壁粘膜修复因子，可以保护气管，修复由于感染、发炎引起的受损粘膜或组织，同时促进受损组织或粘膜细胞再生，重新形成功能完整的机体。

突破4、安全高效：通过对近80000名患者的临床验证发现，“磁药叠加调节免疫疗法”以绿色、安全、高效、价格低、无痛苦、疗程短、不复发等优势，广为患者接纳、推广。经临床验证，通过该疗法治愈的患者至今未发现复发的现象，再次证明了该疗法不仅有快速治疗的特点，同时也能长久的维持疗效。

你知道肺纤维化有哪些治疗方法吗?上述文章中介绍的就是有关肺纤维化的治疗方法，希望大家在看过之后对肺纤维化的治疗方法能有所了解。对于肺纤维化的治疗大家一定要引起重视，早期发现，及时治疗。

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