东东小少爷
范文一：如何通过血脑屏障
突破血脑屏障
刘彦会
大脑是人体中对外界反应最敏感、同时也是最重要 的器官。如果把人体看成一座庄严的神庙，那么大脑就 是庙里的神龛了。如同芸芸众生中只有少数人才能进入 宗教圣地一样，外界物质要想进入大脑绝非易事，这使 得大脑不易受到外来病毒的伤害，但也给脑内疾病的治 疗提出了难题———怎样才能使药物顺利进入大脑并使 其完全发挥药效呢？
科学研究表明，大脑中生有一种最基本的细胞组织 ———血脑屏障。这是一层分布在大脑血管壁上的内皮 细胞。与人体其他器官血管壁的内皮细胞不同，这层细 胞组织间排列紧凑，能有效地拒外界物质于脑外。另外 ，该细胞组织还担负着维系大脑内部众多生化分子—— —诸如神经传递素（一种在神经细胞间传递信息的分子 ）的正常排列。
过去，医生在治疗大脑内疾病时，往往要先在患者 头部钻出小孔，然后将药液注入大脑。这无疑给患者带 来极大的痛苦，而且即使这样，药物分子也只能达到大 脑内表层，能穿过血脑屏障的微乎其微。因此，人们希 望借助一种无痛苦、副作用小、费用低的方法，使药物 能完全通过血脑屏障，顺利到达脑内患处。
最近，美国洛杉矶加利福尼亚大学人体大脑研究所 的威廉·巴特里奇博士在这方面做出了有益的探索。他 成功地研制出一种受体蛋白———铁传递蛋白，该蛋白 极易通过血脑屏障，而且与抗脑瘤药物道诺霉素结合生 成的蛋白基因化合物，可以被大脑内部组织尽数吸收， 对大脑内肿瘤有明显的抑制作用。
其实，铁传递蛋白并不是使药物进入大脑的唯一介 质。还有其他两种办法可以帮助医生将药物送入大脑内 部。一种是“伪装”药物分子。医学家们通过观察发现 ，脂肪分子易于被血脑屏障接收，因为血脑屏障上的内 皮组织膜主要由脂肪分子构成，它易于与同类分子相溶 。这样，只要将药物分子“伪装”（合成）为类脂肪分 子，即使没有受体蛋白的引导，也可以达到同样的介入 目的。只不过这种“伪装”技术要求很高，目前尚难推
广。
另外一种是借助患者，尤其是脑内肿瘤患者血脑屏 障的自身弱点，使药物顺利进入大脑内部。这是目前最 简捷的治疗途径。所谓血脑屏障的自身弱点，是指在大 脑内部，由于恶性肿瘤的生长，血脑屏障的防御作用相 对减弱，在舒张血管药物（诸如缓激肽）的刺激下，容 易发生细胞断裂，产生“泄露”，这为药物进入大脑内 部创造了良好的机会。人们预计，到本世纪末，人类将 在人体大脑微循环领域的研究方面取得突破性进展。到 那时，脑疾患者将会普遍感受到医学进步给自己带来的 幸福与希望。▲
范文二：易通过血脑屏障抗生素
易透过正常血脑屏障的抗菌药物
羧苄西林 头孢地嗪 头孢咪诺 拉氧头孢 美洛西林
头孢曲松 头孢匹罗 氯霉素 异烟肼 氟胞嘧啶 磺胺嘧啶 磺胺甲 恶唑 甲硝唑 替硝唑 奥硝唑 磷霉素 利福平 氟康唑 甲氧苄啶 呋喃妥因
脑膜炎症时可透过，脑液脊药物浓度可达MIC
青霉素 替卡西林 头孢孟多 头孢唑肟 头孢西丁
头孢匹胺 头孢呲肟 氨曲南 去甲万古霉素 氨苄西林
哌拉西林 头孢美唑 头孢雷特 美洛培能 舒巴坦 三唑巴唑
阿米卡星 阿莫西林 头孢呋辛 头孢唑肟 头孢替坦 克倍宁
不易透过血脑屏障的抗菌药物
头孢唑啉 泰能 替考拉宁 林可霉素类 两性霉素类B
西地夫酸 头孢硫脒 克拉维酸 夫西地酸 多粘菌素 头孢哌酮 氨基苷类 大环内酯类 西环素类 咪康唑 酮康唑
伊曲康唑
氟喹诺酮类均在脑内有很高的浓度，因可诱发癫痫等中枢不良反应，因此不能用于颅内感染颅内感染；
《38号文件》规定颅脑外预防感染用一、二代头孢；头孢曲松；
范文三：通过血脑屏障的抗生素
1 什么是血脑屏障 血脑屏障blood-brain barrierBBB的主要部位包括蛛网膜、脉络丛上皮细胞和脑部循环的上皮细胞。脑膜炎时蛛网膜渗透性的改变不大而脉络丛和脑部微循环的上皮细胞的通透性的改变较大。 2 血脑屏障与抗感染治疗 细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统CNS感染。CNS感染的主要临床表现有发热有时伴有寒战、头痛、呕吐、神经系统体征等严重者可发生昏迷小儿可出现惊厥。CNS感染发生率虽然不高但病死率高远期神经系统后遗症多属于一类严重的感染性疾病。由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多在脑脊液Cerebro-spinal fluidCSF和脑组织中达不到有效治疗浓度因此治疗困难预后差。 3 部分抗菌药物透过血脑屏障情况 3.1β-内酰胺类抗生素 青霉素钠难以透过BBB在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的13在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的530。氨苄西林透过正常脑膜能力低但在脑膜发炎时则透过量明显增加细菌性脑膜炎病人静脉滴注150mg/kg?d前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml以后浓度将随炎症减轻而降低。哌拉西林静脉用药后脑脊液浓度与血清浓度比为0.36:3.65。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.040.0 ug/ml为血清浓度的893。氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。 头孢曲松钠能透过血脑屏障不论脑膜有无炎症脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度约2mg/ml 。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢拉定在脑组织中含量较少仅为血药浓度的510脑脊液中浓度更低静脉滴注2-.4g 脑脊液浓度仅有1.21.5ug/ml甚至不能检测到。 头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.957.2ug/ml为血药浓度的14。以头孢哌酮钠100 mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童20min静滴结束后1.52.5小时的脑脊液浓度为1.419.2 ug/ml。脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量而增高与脑脊液中细胞数无关。 头孢吡肟可通过炎性血脑屏障神经外科手术以后使用头孢吡肟可达到治疗血药浓度因而可用于术后颅内感染1。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障当脑膜受损或发炎时可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。 美罗培南美平、氨曲南可透过血脑屏障。 头孢唑啉难于透过血脑屏障在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度不可用于中枢神经系统感染。亚胺培南-西司他丁钠泰能难以透过血脑屏障在脑脊液的浓度甚低。 3.2 其他抗菌药物 硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的1020当脑膜有炎症时则可达同期血药浓度的50。庆大霉素、妥布霉素大剂量或脑膜炎时可通过血脑屏障。 盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。 氯霉素和甲砜霉素易于透过血脑屏障。 磺胺嘧啶、复方磺胺异恶唑等易于透过血脑屏障。 甲硝唑在脑脊液中的药浓度为同期血药浓度的43少数脑脓肿患者脓液浓度高于同期血药浓度。 克林霉素不能透过正常的脑膜当脑膜发炎时可渗入脑脊液并能进入脑脓肿的脓液中。 林可霉素、大环内酯类、四环素类抗菌药物不易透过血脑屏障。 左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、磷霉素易于透过血脑屏障。氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶易于透过血脑屏障。 阿昔洛韦脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg静滴后在用药0.255.67小时测得脑脊液浓度范围从0.310.68ug/ml代表相应血药浓度的2470。利巴韦林长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67。 异
烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀均可透过血脑屏障利福平在脑膜有炎症时脑脊液内药浓度增加。乙胺丁醇不易透过血脑屏障但脑膜炎时脑脊液中浓度约为血药浓度的1540。 4 选药时还应考虑影响抗菌药物透过血脑屏障的其他因素 比如细菌的酸性代谢产物在体内积蓄可导致脑脊液pH值下降引起血/脑脊液的pH梯度升高有利于抗菌药物向脑脊液中转移。脑膜炎越严重血/脑脊液pH梯度越大越有利于抗菌药物通过血脑屏障。此外医生还可有目的地调节体液酸碱平衡使抗菌药物游离型浓度增加从而增加抗菌药物的透膜性发挥其最大的抗菌作用。 科教科供稿
范文四：评价药物通过血脑屏障方法现状
?498?
临床军医杂志(ClinJMedOffic)2009年6月第37卷第3期
评价药物通过血脑屏障方法现状
梁 超,李安民 (解放军总医院第一附属医院 神经外科,北京 100037)
摘要:血脑屏障是脑屏障最重要的组成部分,维持着中枢神经系统微环境的稳定,但同时也限制了多数药物进入脑组织对神经系统疾病的治疗作用。通过各种方法修饰药物使之能够进入脑组织成为药物学家的难题,。本文按实验对象类型分为动物活体、离体脑组织、体外血脑屏障模型、。关键词:血脑屏障;药物评价;药代动力学
中图分类号:R388 文献标志码:)0320498204
,障。按其形态,脑屏障分三类:血-脑屏障(blood2brainbar2
rier,BBB),血-脑脊液屏障(blood2cerebrospinalfluidbarri2er),脑脊液-脑屏障(cerebrospinalfluid2brainbarrier)。其
的微环境。但限于目前的研究方法,对此微环境的认识有限。在脑屏障的三个组成部分中,脑脊液-脑屏障最不完善,它可使CSF和脑内神经元的细胞外液互相交通。现一般认为物质一旦从血液进入CSF,便可自由扩散进入脑组织,多年来一直以CSF的变化来反映脑内神经元生存环境,监测CSF是筛查作用于脑组织的药物的重要手段[3]。
Wang等
[4]
中,BBB为三者中最重要的组成部分。微观上BBB分三层结构,由内向外依次为(1)脑和脊髓内的毛细血管内皮,不同于外周毛细血管内皮的是,脑毛细血管内皮细胞之间为紧密连接,细胞吞饮泡很少,细胞内含有丰富的酶系统,其屏障作用分机械屏障和酶屏障[1];(2)毛细血管基膜;(3)胶质膜,即星形胶质细胞足突。
物质透过BBB主要有4条途径:水溶性小分子直接经细胞间隙扩散;脂溶性分子的跨膜扩散;特异受体介导的胞饮作用;特异载体通道和酶系统的激活[2]。
药物透过BBB的能力通常与药物本身的相对分子质量、脂溶性、荷电性、同血浆蛋白的结合能力以及特定的载体或受体转运系统有关。除水、电解质以及部分大分子物质可自由通过外,大多数能够透过BBB的药物(如左旋多巴、可待因等)则是通过载体介导转运入脑的,其机制包括:易化扩散、主动转运以及胞饮作用。亲水性、大分子的药物本身难以透过BBB,而一些亲脂性、分子量适宜的药物虽能透过血脑屏障,但易被血脑屏障上的P2糖蛋白(P2gp)等外排泵转运出来,致脑内有效药物浓度低且作用时间短。
目前检测药物通过血脑屏障的方法按其实验对象主要分为四大类:动物活体、离体脑组织、体外血脑屏障模型、数学模型。
1 通过对动物活体检测以评价药物通过血脑屏障1.1 监测脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF) 电镜显示,神
对神经外科手术后病人CSF中万古霉素的浓度
用高效液相色谱分析(highperformanceliquidchromatogra2
phy,HPLC)进行定量,结果提示CSF中万古霉素可达治疗
浓度,可用于治疗术后颅内感染。
1.2 脑内微透析法(brainmicrodialysismethod) 是一种
连续灌注并采集清醒动物特定脑区灌流液的一种新方法。此技术由于是经置于脑内的半透膜收集标本,标本基本不含大分子蛋白质等物质,可直接应用于高效液相色谱测定,主要用于测定脑内细胞外液中神经递质[5]。Denora[6]在大鼠经腹腔注射多巴胺复合物后,用脑内微透析技术对其脑皮质多巴胺释出定量监测,发现皮质多巴胺释出呈剂量依赖性升高。
1.3 药物的放射性标记法 是以放射影像学方法来证实
其通透血脑屏障。姚鹏等[7]对自制的磁性跨血脑屏障复合功能纳米载体微粒进行99Tc放射性同位素标记,经尾静脉注射标记过的磁性纳米粒子,并将大鼠的头部置于磁场下
(1T)30min,然后通过单光子发射计算机断层显像仪(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)进行
观察。SPECT示踪在大鼠脑部有放射性同位素锝存留。因游离态的锝不可能通过正常血脑屏障,故检测结果表明该载体系统成功携带99Tc跨过正常大鼠血脑屏障到达脑部。另外,正电子发射断层扫描(positronemissiontomography,
[8]
PET)也被用于评定药物是否可通过血脑屏障。
经元除突触接触的部位是神经元间的连接外,其他部分几乎全被神经胶质细胞包围。神经元与神经胶质细胞之间的约数十纳米的间隙中充满着的细胞间液是神经元直接生存
1.4 在活体动物进行药代观察也可间接证明药物透过血
脑屏障的能力 达拉根是一种类似脑啡肽的物质,具有中枢
收稿日期:2008212229
作者简介:梁 超(19792),男,陕西交城人,医师,在读医学硕士,目前主要从事脑胶质瘤化疗研究
第3期评价药物通过血脑屏障方法现状 梁 超,等?499?
镇痛作用,游离达拉根经体循环给药,无法过血脑屏障。
Kreuter等
[9]
细胞中尚未进入脑组织中的化合物。Bihorel[11]用原位脑灌流法检测P2糖蛋白(P2gp)对甲磺酸伊马替尼在穿经小鼠BBB时的影响,实验中以3H标记菊粉,14C标记伊马替尼,通过液体闪烁计数进行定量。P2gp阻滞剂Valspodar和
zosuquidar可提高小鼠脑对伊马替尼的摄取量2.5倍,这个
以小鼠弹尾试验检验所制纳米粒子携达拉根
过血脑屏障的能力。所用注射液由载有达拉根的聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)纳米粒子分散液加入适量聚山梨酯80温浴30min制成。高浓度实验组药液能产生镇痛效力,而所设游离达拉根溶液等多个对照组均无效。证明表面经聚山梨酯80修饰后的纳米粒子能将达拉根顺利输送入脑。
对活体动物的观察监测可充分利用机体整体调节机制,等同于药物实际使用时的生理状况。但受限于时间、经费、技术条件等,屏障的生理、,;因脑细胞与脑脊液间还存在脑脊液-脑屏障,脑脊液监测仅是限于现有实验技术条件的权宜之计;脑内微透析法提取物是经微透析探针半透膜而来的局部细胞间液的小分子物质,无法反映整个大脑内的状况,且微透析探针可能致慢性BBB破坏而增加其通透性;而对活体动物药效观察仅为间接证据。
2 通过对离体脑组织检测以评价药物通过BBB
结果同在P2gp缺乏的Mdr1a/1b
(-/-)
小鼠上的实验结果一
致,后者为5.5倍BBB受限于P2
gp,、蛋白质量浓度,并且能够对局部脑灌流速,另由于混入灌流液的血液干扰很少,可对脑血管转运进行正确测量[12]。但此方法技术操作难度大,完整实验所需动物数多,实验数据分析工作量大[13]。
2.1.3 静脉注射技术 该技术被誉为评价BBB通透性的
[13]
“金标准”。大或小鼠经股静脉或尾静脉置管,注入目标
化合物及血浆体积标记物(用以校正脑微血管内的残存的目标化合物),经股动脉置管于不同时间点取血。实验毕,杀死动物,测脑内化合物浓度。也可不予股动脉置管,直接杀死动物取血,同时测脑内化合物浓度。此操作也需清除结合于脑内微血管壁上及微血管内皮细胞中尚未进入脑组织中的化合物,可用右旋糖酐成分密度离心法来清除脑匀浆中微血管的可以有效地。当然,如果此化合物与微血管结合不紧密,可在脑组织匀浆过程中脱落下来,干扰实验结果。Saito[14]用此技术对载体介导的125I2Abeta1240进行大鼠脑摄取计算,其结果两倍于脑对吗啡的摄取,并且可结合于AlzheimerDisease病的脑内淀粉状蛋白上,以影像学技术显影而明确病变部位。此技术也有其局限,操作中目标化合物可能被代谢并分布于外周器官中,造成计算不准确。但仍被认为是最接近人体状况的技术[15]。
2.2 常用的检测方法
2.2.1 影像学方法包括放射自显影技术(autoradio2graphy)、正电子发射断层扫描(positronemissiontomo2graphy,PET)、单光子发射计算机断层扫描(singlephotone2missioncomputedtomography,SPECT)等。本文仅论及放射
通过给药后对脑组织中的药物成分定性或定量评价,来验证其可通过BBB。常用的实验方法有单次颈动脉注射技术(singlecarotidinjectiontechnique),原位脑灌流技术
(in2situperfusiontechnique),静脉注射技术(intravenousin2jectiontechnique)等。影像学技术如定量放射自显影技术(quantitativeautoradiography),分析化学的技术如高效液相
色谱分析以及电子显微镜(electronmicroscope)技术等常被联合运用来检测目标化合物。
2.1 常用的实验方法
2.1.1 单次颈动脉注射技术 该技术是将动物颈动脉置
管后,把溶有待检药物和已行放射性标记的内对照物的林格液快速推注入颈总动脉(
H20为内对照物,发现化合物分子量>5000者无法通过BBB,低pH(该实验中pH=2.5)时,BBB通透性增大。此
自显影技术。
放射自显影技术原理是将放射性同位素(如14C和3H)标记的化合物导入生物体内,经过一段时间后,将标本制成切片或涂片,涂上卤化银乳胶,经一定时间的放射性曝光,组织中的放射性即可使乳胶感光。然后经过显影、定影处理显示还原的黑色银颗粒,即可得知标本中标记物的准确位置和数量。Charlton等[16]将三种甘氨酸受体拮抗剂和一种血管紧张素Ⅱ拮抗剂分别经鼻腔黏膜或静脉给药,用放射自显影技术显影并定量三种甘氨酸受体拮抗剂在脑内和脑脊液中的分布,用显微放射自显影技术显示药物经嗅神
技术操作快,适于高通量筛查,但因实验中未行外部动脉结扎,目标化合物可扩散到全身,且因时间限制,技术难度大。
2.1.2 原位脑灌流技术 该技术是对单次颈动脉注射技
术的改进。麻醉动物后,结扎颈外动脉分支枕动脉、甲状腺上动脉,同时结扎颈内动脉翼突腭动脉。经颈外动脉输入药液,输入时需夹闭颈总动脉,输药完毕继续输入生理盐水
10～30s以灌洗清除结合于脑内微血管壁上及微血管内皮
?500?临 床 军 医 杂 志 第37卷
影响,发现二者均可显著提高免疫细胞跨BBB的穿内皮细胞转运能力。而gp120有神经毒性和细胞毒性,这在HIV21痴呆的病程进展中已被证实。这对滥用甲基苯丙胺的
HIV21痴呆患者治疗策略的修正非常重要。Jallouli
[23]
经的药物分布。实验结果提示经鼻腔给药较经静脉给药可更有效地将实验药物传送入嗅脑及大脑组织,并且提示药物的神经-嗅黏膜入脑通路是经细胞旁路进行的。
影像学方法有一个共同的缺陷,即无法分辨是目标化合物还是其代谢产物显影[15]。
2.2.2 电子显微镜技术是少有的可对通过BBB的化合物
以猪
脑毛细血管内皮细胞(BCEC)为BBBM,以125I标记精蛋白
-寡聚核苷酸纳米粒子,发现被载脂蛋白A2I修饰的精蛋
进行直接观察的手段。自1967年Reese等用电子显微镜对辣根过氧化酶的脑内分布观察以来,此技术在评价药物通过生理或病理状况下的BBB方面得到广泛应用。本技术过程较烦琐,包括动物研究、,步骤。
2.2.3 白-寡聚核苷酸纳米粒子跨,对上类ⅠBCEC上主要的高密/IBCEC能力降A2I修饰粒子的技术可BBB靶向给药。Garcia2Garcia[24]以大鼠脑内皮细胞和星形胶质细胞共同培养的BBBM来检测聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG2PHDCA)纳米粒子的跨
BBB能力,对照活体大鼠经静脉给药后该纳米粒子的跨BBB能力,发现二者有良好相关性,提示前者可用以进一步
合物,(HPLC)、色谱-质谱联用
(LC2MS)等。
高效液相色谱分析具有分离效率高,选择性好,分析速度快,灵敏度高等特点,在物质检测分析中广泛运用。
Kang
3
[17]
研究纳米粒子跨BBB机制,进而设计新型脑内转运胶体载体体系。Culot[25]培养脑毛细血管内皮细胞和胶质细胞的
BBBM对10种化合物进行试验,该模型显示了良好的体
以HPLC结合脑内微透析法测定生物素化的肽bio2
[H]DALDA以及共价结合了转铁蛋白受体单抗OX26或
抗生物素蛋白链菌素bio2[3H]DALDA的脑内分布。
色谱-质谱联用(LC2MS)为分析化学中最成熟的一类联用技术。其中色谱方法是效率极高的分离手段,而质谱法是强有力的定性鉴别和结构分析方法,二者联用,取长补短。其中又分气相色谱-质谱联用及高效液相色谱-质谱联用等多种。Obradovic[18]用原位脑灌流法并LC2MS技术分析了第一代抗组胺药及第二代抗组胺药的通过血脑屏障能力。
3 通过对体外血脑屏障模型(blood2brainbarriermodel,BBBM)检测以评价药物通过BBB
1973年Joó分离了脑微血管碎段,并发现新鲜分离的
外/体内相关性(R(2)=0.81)。
近来,BBBM在很多实验中取代活体动物,省时省力,且避免了伦理学上的争议,在研究药物通过BBB的动力学方面得到广泛应用。但也有其局限性,如培养过程中BBB特异转运体表达逐渐减弱,缺乏机体整体的神经-体液调节制约机制等。
4 通过建立数学模型来虚拟筛选、评价药物透过血脑屏障
能力
该方法可以有效缩短新药的研发时间,受到越来越多的关注。但该方法属生物医学工程范畴,且只适用于大量候选药物能否透过血脑屏障的筛选,最终还需动物实验来进一步证实,此处不赘述。
5 结语
血管碎段中脑微血管内皮细胞(brainmicrovesslendothelial
cell,BMEC)的紧密连接、缺少窗孔结构等特点得到较好保
留。之后脑血管碎段BBBM在实验中得到应用,并进一步优化为BMEC模型、BMEC和星形胶质细胞共同培养模型。外膜细胞(Pericyte)在模型中的重要作用也得到了重视[19]。Smith[20]用猪脑微血管内皮细胞并星形胶质瘤细胞培养出了可长期保存且保留大量活体BBB特征(如紧密连接复合体、囊泡结构、紧密连接转运子、ABC转运蛋白、来普汀受体等)的离体BBBM。Pastan[21]培养非脑源性的转染了多药耐药基因(MDR1)的Madin2Darby犬科肾细胞
BBBM。
BBBM由于其省时省力、可部分取代实验动物等特点,
评价药物通过血脑屏障是一个复杂的过程,本文所总结的评价药物通过血脑屏障的技术、方法各有其优点、缺点,有的评价方法本身即是限于目前技术水平的权宜之计,有其自身的缺陷。没有哪种方法可以适用于所有药物。在实际使用中,可以在实验精度允许范围内,尽量利用各种药物的理、化性质及其生物学效应的特点来挑选、设计实验方案,达到又快又好地完成评价任务。参考文献:
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第3期
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范文五：通过血脑屏障的抗生素
青霉素钠 难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。
氨苄西林 透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。
舒巴坦-氨苄西林：可通过有炎症的脑脊髓膜。
哌拉西林：静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。 阿莫西林：静脉用药2g 后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。
头孢唑啉：难于透过血脑屏障, 在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。
头孢拉定：在脑组织中含量较少, 仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低, 静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。
头孢克洛：在脑组织中的浓度较低。
头孢呋辛：能透过所有组织包括有炎症的脑膜, 组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。
头孢噻肟钠：脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。
头孢他啶：难以通过正常的血脑屏障, 当脑膜受损或发炎时, 可透过受损脑膜进入脑脊液中。
头孢曲松钠：能透过血脑屏障, 不论脑膜有无炎症, 脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。
头孢哌酮钠：对血脑屏障的渗透性较差, 脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物, 化脓性脑膜炎病人静注2g 后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊
液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高, 与脑脊液中细胞数无关。
头孢吡肟：可通过炎性血脑屏障。
亚胺培南-西司他丁钠(泰能) ：难于透过血脑屏障, 在脑脊液的浓度甚低。
美罗培南(美平) ：可透过血脑屏障。
硫酸阿米卡星：不易透过血脑屏障, 但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10-20%,当脑膜有炎症时, 则可达同期血药浓度的50%。
林可霉素、红霉素：不易透过血脑屏障。
克林霉素：不能透过正常的脑膜, 当脑膜发炎时, 可渗入脑脊液, 并能进入脑脓肿的脓液中。
盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素：不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中, 但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。
阿昔洛韦：脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。
更昔洛韦：在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg,静滴后, 在用药0.25-5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31-0.68ug/ml,代表相应血药浓度的24-70%。
利巴韦林：长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67%。
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀：均可透过血脑屏障, 利福平在脑膜有炎症时脑脊液内药浓度增加, 乙胺丁醇不易透过血脑屏障, 但脑膜炎时脑脊液中的浓度约为血药浓度的15-40%。
甲硝唑：在脑脊液中的药浓度为同期血药浓度的43%,少数脑脓肿患者, 脓液的药浓度高于同期的血药浓度。
以上总结：
较易透过血脑屏障的抗生素：哌拉西林 阿莫西林 头孢曲松钠 甲硝唑 利巴韦林 阿昔洛韦 更昔洛韦异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 利福喷汀
一般不易透过血脑屏障，但能透过有炎症的血脑屏障的抗生素:青霉素钠、氨苄西林、舒巴坦-氨苄西林、头孢呋辛、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢哌酮钠、头孢吡肟、美罗培南、硫酸阿米卡星、克林霉素、盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素、利福平
难于透过血脑屏障的抗生素: 头孢克洛、头孢拉定、头孢唑啉、林可霉素、红霉素、亚胺培南-西司他丁钠(泰能)
