第一节 解热镇痛药

临床作用:作用于下丘脑体温调节中枢的一类药物,它可以 降低发热者的体温 。仅对头痛、牙痛、肌 肉痛、关节痛和神经痛等 慢性钝痛 有较好作用,对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。一 般也不易出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。其中 大多数药物还兼有抗炎作用。

按化学结构不同,可以分为三类:1. 水杨酸类 (阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林); 2. 乙酰苯胺类(对 乙酰氨基酚); 3. 吡唑酮类(安乃近)。

一、水杨酸类

1. 结构及性质:1)由于分子中含有 羧基 而呈弱酸性,在氢氧化钠 NaOH 或碳酸钠 Na2CO3溶液中溶解。 2)分 子中具有 酯键 可水解,遇湿气即缓慢水解产生 水杨酸 ,水杨酸由于含有 酚羟基, 在空气中久置,易被氧化 成一系列醌型有色物质,使阿司匹林变色。

2. 机制:环氧化酶(COX )的不可逆抑制剂,可以使 COX 发生乙酰化反应而失去活性,从而阻断前列腺素等 内源性致热、致炎物质的生物合成,可解热、镇痛、抗炎。

3. 其它用途:可减少血小板血栓素 A2的生成,起到抑制血小板凝聚和 防止血栓形成的 作用近来发现,还具 有预防结肠癌的作用。

4. 毒性及副作用 :(水杨酸类共性)长期大量用药易出现不良反应, 有胃肠道出血或溃疡 可逆性耳聋、过 敏反应和肝、肾功能损害等。

1. 结构是 阿司匹林和 对乙酰氨基酚的酯化产物, 是前药 ,体内水解生成两者起作用。

2. 作用机制:同阿司匹林及对乙酰氨基酚,通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。

3. 代谢:生成水杨酸和对乙酰氨基酚 。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。主要以水杨酸及对乙 酰氨基酚的代谢产物自尿排出。

1. 结构 为阿司匹林和赖氨酸 形成的复盐。

2. 性质:遇湿、热及光不稳定。易溶于水。

3. 机制及用途:抑制 COX ,减少前列腺素的合成,具有解热、镇痛、抗炎作用。

1. 水杨酸中的 羧酸是 产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低,保留镇痛作用,抗炎作用基本消失。

2. 若改变苯环上的 羧基和羟基的邻位关系 ,可使活性消失。

3. 分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因, 将阿司匹林制成盐或酯,可减小副作用。

4. 水杨酸苯环的 5 位引入芳环(酯的对位),可使其抗炎活性增加。

二、乙酰苯胺类

对乙酰氨基酚

1、结构有 酰胺键、酚羟基。

2. 化学性质:具有酰胺键,贮藏不当可发生水解,产生对 氨基酚 (见下右结构)。(合成过程中也会引入 对氨基酚杂质)对氨基酚 毒性较大 ,还可进一步被氧化产生有色的氧化物质。

3. 代谢产物及毒性:对乙酰氨基酚的代谢产物为对肝有毒害的 N-羟基衍生物,此物质还可转化成毒性代谢 产物乙酰亚胺醌, N-乙酰亚胺醌有肝毒性,导致肝坏死。当过量服用时,服 N-乙酰半胱氨酸解毒。

4. 药物相互作用:与抗凝血药同用时,可增强抗凝血作用, 应调整抗凝血药的剂量 。长期大量与阿司匹林 或其他非甾体抗炎药同用时,会显著增加肾毒性。 5. 用途:解热镇痛 ,无抗炎作用。

三、吡唑酮类

1. 是吡唑酮结构 。

2. 为氨基比林和 亚硫酸钠相 结合的化合物, 易溶于水 ,可做注射剂。

3. 特点:注射给药可 迅速见效。

4. 副作用及毒性:不良反应严重 ,包括引起白细胞、粒细胞减少、血小板减少性紫癜,再生障碍性贫血。 目前在美国等国家已经被完 全禁止使用。

5. 可用于高热时的解热。

作用机制:抑制环氧酶( COX-1, -2 )。减少前列腺素合成。 选择性抑制 COX-2,可减少胃肠道不良 反应。临床用途:抗炎、治疗胶原组织疾病,如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊柱炎等疾病。 故对代表药不再一一列临床用途。

1. 结构与性质:① 属于 芳基乙酸类 (2个 C ),显酸性。② 含 吲哚环 ,对光敏感。 ③是 酰胺结构,强 酸或 强碱条件下水解。

2. 代谢:为去甲基衍生物,并可发生水解反应,代谢为去氯苯甲酰衍生物,代谢产物均无活性。

3. 作用特点:对缓解炎症疼痛作用明显,是最强的 COX 抑制剂之一。

4. 毒性大 ,如消化系统和神经系统的反应,孕妇、哺乳妇女、儿 童禁用。

1。 结构:芳基乙酸, 有刺鼻感和引湿感; 2。作用机制:除抑制 COX , 减少前列腺素的合成和血小板的生成, 还能抑制脂氧合酶, 减少白三烯的生成, 这种双重的抑制作用,能够避免由于单纯抑制 COX 而导致脂氧合酶 活性突增而引起的不良反应

3。抗炎、解热和镇痛作用很强,不良反应少

1。结构为芳基乙酸

2. 是前药 ,需要在体内经肝脏代谢之后, 甲基亚砜基 团还原成甲硫基才产生活性。而甲 硫基 化合物自 肾脏排泄较慢,半衰期长。因此临床使用时,起效慢,作用持久,副作用小。

3. 作用特点:适用于各种慢性关节炎,尤其对老年人、肾血流量有潜在不足者效果更好。

1. 是 非酸性的前药 ,在十二指肠被吸收,经肝脏转化为活性产物 6-甲氧基 -2-萘乙酸 。

2. 选择性作用于 COX-2 酶 ,而对胃肠道 COX-1 无影响,因此不良反应较小,副作用小。

3. 药物相互作用:与乙酰脲 (说明:讲义有误,漏了“脲”字) 类抗惊厥药及磺脲类降血糖药

同用时,应减少用药剂量。

1. 结构与性质:具 酮酸 型结构,在热碱溶液中易溶。

2. 是前药 ,代谢成 联苯乙酸 发挥活性,可避免直接服用联苯乙酸对胃肠道的刺激作用,胃肠道反应较小。

3. 用于关节炎,也可用于牙痛、手术后疼痛和外伤疼痛。

1. 具有酸性,对胃肠道有刺激,且对肝功能和造血系统有影响

2。代谢特点:吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物活性降低或消失;舒林酸、萘丁美酮和芬布芬均为前药。在 体内代谢生成活性 药物而发挥作用。

3。大都具有酸性,对胃肠道有一定的刺激性,但制成前药后,可减少此副作用。此外,吲哚美辛对中枢神 经系统得影响较大,毒性最大。

二、芳基丙酸类

1. 结构为 芳基丙酸, (3 个 C ),可溶于氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。

2.1 个手性碳,临床使用消旋体, S (+)型活性强 , 体内 代谢 R 型体内可转化成 S 型。

3. 药物相互作用:饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时会 增加胃肠道副作用 。(乙酰氨基酚同用可增加对肾 脏的毒副作用。与阿司匹林同时使用时,不良反应发生率增高。)与肝素、双香豆素等抗凝药同用时有增 加出血的危险。与呋塞米同用时,后者的排钠和降压能力减弱。与维拉帕米和硝苯地平同用时,本品的血

药浓度增高。

1. 结构为 芳基丙酸,含萘环 ,遇光变色需避光保存。

2. 6-甲氧基的 位置非常重要,若将此取代基移至其他位置,则抗炎活性减弱。

3. 临床使用 S-构型右旋光学活性异构体。

4. 与血浆蛋白有较高的结合能力,半衰期较长。

1. 分子内有 一平面结构芳环 或芳杂环。

2. 羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。在 羧基的 α位有一个甲基 (见布洛芬 2位),以限制羧基的 自由旋转,使其保持适合与受体或酶结合的构象,以增强抗炎镇痛作用。

3. 在芳环(通常是苯环)上可 以引入一个疏水基团 ,如烷基、芳环(苯环或芳杂环),也可以是环己基等。 这个疏水基团可以在羧基的对位或间位,活性均有所增强。

1. 芳基丙酸类为有机酸类,具有 酸性, 因而对胃肠道有一定的刺激作用。

2. 这类药物的羧基 α位(见布洛芬 2 位)碳原子为 手性碳原子, 同一化合物的对映异构体之间在生理活 性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。 通常 S 异构体的活性高于 R 异构体。

在体内手性异构体间会发生转化, 通常是无效的 R 异构体转化为有效的 S 异构体。其中, 以布洛芬最为显 著,发生构型逆转,转变为 S-(+) -布洛

1。结构含苯磺酰胺。吡唑; 2. 代谢:氧化代谢,苯环上 4-甲基的羟基化 ,之后可进一步氧化成羧酸。

3. 毒性:不良反应有 磺胺过敏 反应、消化道反应、神经系统反应以 及心血管系统反 应等。

4. 药物相互作用:主要通过细胞色素 P450 CYP2C9 代谢,故 CYP2C9 抑制剂 氟康唑 能够抑制其代谢而使其血 药浓度增高,抗酸剂能够降低本品的吸收。

5. 特殊用途:除治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛,也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠 息肉数目的辅助治疗。

1. 结构 含苯磺酰胺,异噁唑。

2. 全球第一种 注射用选择性 COX-2抑制剂。

3. 是伐地昔布的前体药物 。注射后经肝酶水解,迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。

4. 半衰期短,适用于手术后疼痛的 短期治疗。

1. 结构含 苯磺酰胺, 为黄色或淡黄色结晶粉末。

2. 其作用机制:多重机制,与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。

3. 非甾体抗炎药,具有抗炎、镇痛、解热作用。

第三节 抗痛风药

痛风病因:嘌呤代 谢产物尿酸,当体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起痛风,患者的血浆、尿中的 尿酸根水平增高。 减少尿酸的机制:1、减少合成; 2、加速尿酸的排泄。

按作用机制可以分为三类:1. 控制尿酸盐对关节造成炎症的药物, 秋水仙碱; 2. 增加尿酸排泄的药物, 丙磺舒、苯溴马隆; 3. 黄嘌呤氧化酶抑制剂(黄嘌呤氧化酶催化尿酸的生物合成,抑制黄嘌呤氧化酶的活 性,通过阻断尿酸的生成达到治疗痛风), 别嘌 醇。

1. 植物来源的生物碱 酰胺 结构, 双庚环, 四个甲氧基。 2. 代谢产物为酰胺键水解后的伯胺衍生物。 3. 用 于 急性痛 风、消炎,对一般性疼痛、炎症及慢性痛风无效。能抑制细胞有丝分裂,有 抗肿瘤 作用。 4. 毒性 大 ,不良反应与剂量有明显的相关性,口服比注射安全性高。不良反应主要有胃肠道症状,肌肉和周围神

经的病变,骨髓抑制作用,致畸等。胃肠道反应是严重中毒的前兆,症状出现后应该立即停药。

1. 结构特点:对羧基苯磺酰胺 ,强酸性,在稀氢氧化钠溶液中溶解。

2. 作用机制:抑制尿酸盐重吸收 ,增加尿酸排泄,缓解或防止尿酸盐结晶的生成,减少关节的损伤, 亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。适用慢性痛风。药物相互作用:① 增加青霉素血药浓度,延长其作用时 间 (注:本章未写, 是抗生素章的内容) 。 ②与水杨酸盐和阿司匹林同用时可抑制本品的排尿酸作用。 ③ 可 影响利福平、肝素、甲氨蝶呤、磺胺类药物、口服降糖药的代谢,同时使用时, 使这些药的血药浓度增高 , 毒性加大。④和别嘌醇同时用,可加速别嘌醇的排出,而别嘌醇可延长本品的半衰期。

1. 结构属 苯并呋喃 衍生物,重点取代。

2. 作用机制:抑制肾小管对尿酸的重吸收,降低血中尿酸浓度,为促尿酸排泄药。

1. 结构特点:嘌呤 结构的异构体, N 在 8位 , 显酸性, 在碱性溶液中易溶, pH3.1~3.4 时最稳定, pH 升 高时分解(3-氨基吡唑 -4-羧酸胺)。

2. 作用机制:抑制黄嘌呤氧化酶 ,减少尿酸合成。 3. 代谢为 有活性的别黄嘌呤,半衰期比别嘌醇更长 。 该活性代谢物所起的作用是别嘌醇作用的一个重要组成部分。 4. 药物相互作用:与氨苄西林同用时,皮疹 的发生率增多;与抗凝药同用时,后者的效用可加强;与环磷酰胺同用时,对骨髓的抑制更明显;与尿酸 化药同用时,可增加肾结石形成的可能。 5. 临床用途:原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、 尿酸性肾结石等。

非甾体类抗炎镇痛药

药理学作业

B20085132

尹和英

非甾体类抗炎镇痛药

非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs) 是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。

第1节 概 述

炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林(1899)、保泰松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs ，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。

长期以来，人们对NSAIDs 作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R 等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase ，PGs) 的作用，并于1971年证实, NSAIDs 的共同作用机制, 主要是通过抑制前列腺素合成-环氧化酶(cyclooxygenase，COX) 而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成实现其抗炎作用。PGs 前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonic acid ，AA) ，因此，为便于理解NSAIDS 的药理作用，首先应了解AA 代谢。

一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药

花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA 浓度很低。当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激) 时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C 系统催化水解而释放出AA ，

AA 经环氧酶(COX)和脂氧酶(lipoxygenase LOX) 两条途径氧化成不同的代谢产物。

(一) 脂肪酸环氧(化) 酶途径

环氧化酶(COX)存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA 经COX 催化后转化为PG G2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2、PGH2不稳定

第一节 镇痛药

镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择地消除和缓解疼痛的药物。它与体内脑啡肽神经元释放的内源性物质脑啡肽一样，直接作用于阿片受体，通过激动阿片受体，激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，提高痛阀，产生中枢性镇痛作用的。故镇痛药作用机理不同于解热镇痛药，能缓解解热镇痛药不能控制的剧烈疼痛，如严重创伤、烧伤、外科手术及恶性肿瘤等引起的各种急性锐痛，以减轻病人痛苦，防止病情恶化，有利于治疗和恢复健康。

治疗量的镇痛药在消除和缓解疼痛的同时，不影响触、听、视觉等其它感受，但能减轻由疼痛引起的恐惧、紧张、焦虑不安等情绪反应，从而使病人对疼痛易于接受，并可产生不同程度的欣快感。欣快感可诱使病人渴望再次用药、反复用药以致成瘾，故此类药物又称为“成瘾性镇痛药”或“麻醉药品”，因此，本类药物必须按《麻醉药品管理条例》严格管理，控制生产、供应和使用，以保障人民身体健康。

阿片具有悠久的药用历史，很早就用于镇痛止咳，1806年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1925年罗宾逊阐明了其化学结构，直到1952年由盖茨等人全合成成功才证实了吗啡的立体结构，至此，吗啡成为最早发现并应用于临床的有效镇痛药。吗啡虽具有优良的镇痛及止咳功效，但其有容易成瘾的缺点，而且染上吗啡瘾的人很难戒断，所以寻找有效而不易成瘾的镇痛药，是医学界发现吗啡以来迫切需要解决的问题。

人们首先对吗啡结构进行修饰，将吗啡酚羟基烃化制得甲基吗啡（可待因）和乙基吗啡（狄奥宁），成瘾性小，但镇痛效果较吗啡差，如可待因主要作镇咳药用，乙基吗啡主要作局部刺激药用。将吗啡两羟基乙酰化制得海洛因，镇痛作用大大增强，但毒性、成瘾性均大于吗啡，不为临床使用，现已被列入禁用毒品。然后将吗啡结构进行改造，简化吗啡结构，经过几十年的研究，已合成了许多镇痛作用比吗啡强、成瘾性小，结构简

单的有临床价值的合成代用品如哌替啶、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。其中镇痛新为非成瘾性镇痛药。

镇痛药按来源分为生物碱类和合成代用品两大类。

一、 生物碱类

盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride

3. HCl . 3H O

2

HO

OH

C 17H 19NO 3. HCl . 3H 2O 375.85

本品为17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸三水合物。

本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚；比旋度为－110.0°至－115. 0°(2%的水溶液) 。

本品的游离体吗啡分子结构中具有酚羟基，同时具有叔胺，故呈酸碱两性，既溶于碱，又溶于酸。临床上常用其盐酸盐。

本品分子中的酚羟基，在中性或碱性条件下极易被氧化破坏失效，氧化产物主要为毒性较大的双吗啡（伪吗啡7-1）以及其它有色物质，故其注射液变色或产生沉淀即不可供药用。为防止盐酸吗啡注射液氧化变质，在配制时应采用一系列防氧化措施：如调稳定pH 为3.0~4.0；使用中性玻璃的安瓿；充惰性气体氮气或二氧化碳驱氧；加EDTA-2Na 减少重金属离子影响；加亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或维生素C 等作抗氧剂；加0.05%对氯间酚阻止某些真菌引起的氧化；采用100℃流通蒸汽灭菌30min 等。

H 3CN

2

3

2

H 3CH 22

2HO

2

OH OH HO

OH

（7-1）

本品可被铁氰化钾氧化生成双吗啡，铁氰化钾则被还原成亚铁氰化钾，

后者可与三氯化铁试液作用生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝7-2）而显蓝色。若

直接与铁氰化钾试液作用，则显蓝绿色。借此可鉴别之，并可区别可待因（可待因分子中不含酚羟基，无上述反应）。

4C 17H 19O 3N

+

4K 3[Fe(CN)6]

H 4[Fe(CN)6]+2C 34H 36O 6N 2+3K 4[Fe(CN)6]

（双吗啡）

Fe 4[Fe(CN)6]3

3K 4[Fe(CN)6]

+

4FeCl 3

+

12KCl

(7-2)

吗啡有许多显色反应可供鉴别：与甲醛硫酸试液反应显紫堇色，而芬

太尼和哌替啶显橙红色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色；与中性三氯化铁试液反应显蓝色。

吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水及分子重排，生成去水吗啡（阿扑吗啡7-3）。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化，生成红色的醌型化合物（7-4）。也可被碘溶液氧化，生成翠绿色的化合物，在水及乙醚存在时，醚层为深宝石红色，水层为绿色。利用此性质可检查吗啡中有无阿扑吗啡存在。

3332

2

O 32CH 2

+

OH OH

CH 3HO OH 3OH ￡（7-3）

O O （7-4）

本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

本品为镇痛药。用于剧烈疼痛及麻醉前给药。易产生成瘾性和耐受性。 本品应遮光，密封保存。

盐酸阿扑吗啡 Apomorphine Hydrochloride

CH 3N

. HCl .

12

H 2O

12

本品为(R )-6-甲基-5,6,6α,7-四氢-4H -二苯并〔de ，g 〕喹啉-10,11-二酚盐酸盐半水化合物。

本品为白色或灰白色有闪光的结晶或结晶性粉末；无臭；在空气或日光中渐变绿色。溶于热水，略溶于水或乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。

本品分子结构中具有二个酚羟基，极易氧化，固体露置空气中或日光下极易氧化变质，生成邻二醌结构的绿色物质，其水溶液氧化更快。故配制其注射液时应采用一系列防氧化措施：如调稳定pH 为2.5~4.0；加焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂；充惰性气体氮气或二氧化氮驱氧；置中性玻璃的安瓿中；采用间歇灭菌或过滤灭菌法灭菌等。

本品易氧化，其水溶液与硝酸作用，生成暗紫红色的邻醌化合物。其水溶液加碳酸氢钠试液，则析出白色或绿白色的去水吗啡沉淀，加碘试液，并强力振摇，因氧化作用渐变为翠绿色，静置后分层，乙醚层显深宝石红色，水层仍显绿色。

本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

本品为催吐药。用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐，因催吐作用很强，易引起虚脱的危险，应慎用。应遮光，密封保存。

二、合成代用品

盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride

O C

OC 2H 5

. HCl

N

C 17H 17NO 2. HCl .

H 2O 312.80

CH 3

C 15H 21NO 2. HCl 283.80

本品为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。

本品为白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。易溶于水或乙醇，溶于氯

仿，几乎不溶于乙醚。熔点186℃~190℃。

本品分子结构中虽具有酯键，但由于苯基空间位阻效应的影响，水解的倾向性较小，其水溶液在pH 为4.0~6.0时较稳定，短时间煮沸也不致破坏，故可制成注射液供临床使用。

本品的水溶液用碳酸钠试液碱化后，析出油状物哌替啶，如以乙醚提取，蒸去乙醚，游离的哌替啶先呈油状物析出，冷却后渐凝成黄色或淡黄色固体，熔点为30℃~31℃。本品的乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸）的乙醇溶液反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点为188℃~191℃。

本品与甲醛硫酸试液作用，显橙红色，可与吗啡区别（吗啡显紫堇色）。

本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

本品为镇痛药。其镇痛作用虽弱于吗啡，但起效快，且成瘾性比吗啡低，因此临床上几乎取代了吗啡。同时具有阿托品样的解痉作用，故对平滑肌痉挛引起的剧烈内脏绞痛，有较好的疗效。亦可用于麻醉前给药及人工冬眠。久用可成瘾。应密封保存。

枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate

C . HO

C 6H 5CH 2CH 2

C 2H 5

2COOH COOH

CH 2COOH

C 22H 28N 2O . C 6H 8O 7528.60

本品为N -〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-N -苯基-丙酰胺枸橼酸盐。

本品为白色结晶性粉末；味苦；水溶液呈酸性反应。易溶于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水或氯仿。熔点148℃~151℃。

本品的水溶液滴加氢氧化钠溶液，析出游离芬太尼，熔点为83℃~84℃。与苦味酸试液作用，生成苦味酸盐，熔点为173℃~176℃。另本品可与甲醛硫酸试液反应，显橙红色，可与吗啡区别。

本品的水溶液显枸橼酸盐的鉴别反应，与吡啶-醋酐（3∶1）溶液作用，生成黄色到红色或紫红色的溶液。与稀硫酸共热至沸，加高锰酸钾试液，振摇，紫色即消失，溶液分成两份，一份中加硫酸汞试液，另一份中逐滴

加溴试液，均生成白色沉淀。

2COOH 2CHCOOH 2HgSO 4

O S OHgOH

HOOC

2COOH

+O 2

2H 2O

HOOC

2O

++

2CO

+

H 2

O

CH 2COOH

+

Hg 2(OH)SO42O 2

H 2SO 4

O S O

2

O

22

O +H 2O

2COOH O

+5Br 2

2CO 5HBr

+

C O (白）

CH 2COOH

CBr 3

五溴丙酮

本品为镇痛药。镇痛作用较吗啡强100倍，用于各种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。应密封保存。

三、镇痛药的构效关系

分析吗啡和合成镇痛药的化学结构与镇痛剂的受体活性部位的图象，一般认为镇痛药与受体进行多点结合而发挥镇痛效应，镇痛效力的差异随药物空间结构不同而异。通常镇痛药应具备下列结构特征：

1. 分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应的部位通过范德华力相联结。

2. 分子中应具有一个碱性中心。通常为一个叔胺氮原子，在生理pH 条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面阴离子部位结合。

3. 碱性中心和平坦结构的芳环应处同一平面上，以便与受体结合，并且联结它们两者之间的烃链部分在立体构型中应突出于平面之前方，以便与受体空穴部分相契合。

4. 芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺氮原子之间的距离相隔两个碳原子。

5. 如在分子的合适部位存在可与受体形成其它类型的化学键（如氢键等）者将有助于增强镇痛的效力。

非甾体类抗炎，镇痛药

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相思成蝶

学弟[]

非关抗炎关甾体是今世界各泛关用的一关关物～每天全世界关有当国广千万人使用～(NSAIDs)3每年的关方量达关。,使用者年关超关关～由于非关方关的增加、人口老关化～而且关关到不关关54040

用于关关关关炎、骨关关炎、其他关型的关关炎～关可治关关关炎有关的疾病～以及其他关型的疼痛～湿与并

且用于关关癌、阿关茨海默病的关防等～因此～非关抗炎关的用量正在逐年增加。甾体

非关抗炎关是治关关关关关炎的首关关物～关一大关抗炎关有百余关之多～我目前上市的抗炎关甾体湿国

物的关关和关型也不少。有不同关的关物,如水关酸关的阿司匹林～关关关的消炎痛～乙酸关的关构苯双

芬酸关扶他林和丙酸关的布洛芬及芬必得等。有不同半衰期的关物,如短效的布洛芬～中效()

的关普生～关效的炎痛喜康等。关物关型有普通片关、关溶片、关关关、栓关、凝关、关关等。关关其常用的关胶几介关于下,

阿司匹林又醋柳酸或乙关水关酸。水关酸是称年柳木的关皮中提取出的从来～(1) (Asprin) 1838

年化合成～ 学年合成阿司匹林～至今已是百关星。阿司匹林是一关和关的抗炎、止寿18521890

痛关。 阿司匹林关用关量～以能充分关解症而不引起中毒关宜。有关律地而不是零星地用关效果关状

好。多成年人每日数,克。老年病人一般关大关量耐受性关差。症控制后关量半。关少关胃状减减35

黏并清与膜的刺激作用～可关后服用～在睡前或晨食物或抗酸关同关服用。阿司匹林关溶片不能

完全关解胃炎关关～而且有不易吸收的缺点。

关用阿司匹林可能关生眩关、关心、关吐、耳关、关力退。据关道～减,病例大便关血出关性～引起关关阳70病～少可引起关敏反关～如哮喘、皮疹、血管神关水关等。关肝、关功能不全或关关病、凝血关原缺极数

乏症的病人～关用。慎

关关关 关阿司匹林关乙关基的关化物～可少阿司匹林的不良反关～具有抗炎、解关、关痛的与氨酚减(2)

作用。本关关效可、适关性强、毒性低～关胃关道等不良反关少。每次 靠,克～每日次。0.513关关美辛消炎痛～消炎、退关、止痛作用关阿司匹林强。关量每次毫克～每日(3)(lndometh~in) 252

次～关后或餐中服用。少每周可增加数毫克～直到关得关意效果或每日最大量毫克。—325150

超关关关量一般不增加关物效果～却能增加不良反关。

关关美辛禁用于孕关、哺乳期关女、金森病的病人～有精神病、关关史～以及关其关敏的病人、活关性帕

或关关的胃及十二指关关关病人关相关禁忌～小用或忌用。副作用,主要出关胃关道疾病和消化儿慎

性关关、关痛及其他大关功能障碍。胃关道疾患包括消化不良、关心、腹痛、关匿性出血及消化性关关。关痛关关常感关前关跳关性疼痛～尤以醒后最甚。其他关道的大关症有眩关、关状乱昏目眩、精神关、抑郁、昏昏欲睡、幻关《抽搐沉和关厥。关可有角膜后着、关力模糊、肝大、血液病再生障碍性关血、溶血性(

关血、骨髓抑制、粒关胞缺乏症、血小板减癜少性紫、关敏反关皮疹、哮喘、力障碍、水关听以眼关多()(关、关关性关斑和关等。目前关关美辛有普通片关、关溶片、脱胶胶囊、关关囊、栓关、关关关。据我关关察、～在)6作用副作用方与胶胶内面～栓关关于片关、囊～囊又关于片关～关关关能肌注射～起效关快～但关竟不太方便～不能常用。

氨氨糖美辛 每片含关酸基葡萄糖毫克～关关美辛毫克。基氨葡萄糖是一关海洋生物制关～(4)75Z5

是硫酸关骨素的基本成分～能促关多黏黏糖的合成～提高关关滑液的性。本品能改善关关关骨的代关～有利于关关关骨的修关～具有明关的消炎关痛作用～且能关解非关抗炎关关甾体蛋白多糖化合物合成的阻滞从作用～而降低消炎痛原有的毒副作用。每次片～每日 次。关功能不全及1—22—3孕关禁用～胃十二指关关关及小用。与儿慎

舒林酸奇关力～在关上是消炎痛一关关关乙酸的构它体—衍生物。以前关关形式服用～(5)(Sulindac)

然后在代关关活性的体内氧硫化代关关物和无活性的关代关关物。活性的代关关物具有可逆的抑制关化关的作用～少减达致炎的前列腺素的合成。因关活性的硫化代关关物在到关关前已关关无活性的关～或者在关关内氧响甾体另与被化关关关关无活性代关物～因此关关关影关其他非关抗炎关关小。外～其他非甾体很关抗炎关不同,本品抑制血小板聚集作用小～延关出血关关的作用也关阿司匹林关小。本晶关血关控制的影响甾体～也关其他非关抗炎关小。尤其适用于老年病人。每次毫克～每日次。2002布洛芬又称异苯扑丁丙酸。其消炎作用关弱、关痛作用关强～且具有和阿司匹林、关(6)(Ibuprofen)

息痛相似的退关效果～且关其更并持久～每次,,克～一日次。关用关关胃关道副作用02—043-4

关少～肝毒性反关关小。

芬必得 布洛芬的关关即胶囊。关然布洛芬具有关痛作用关强～胃关道副作用少～关肝毒性低等关(7)

点～但由于其半衰期短～一天需服次～更由于病人血液中关物关度的波关～使疼痛会再关～3—4

特关是在夜关更明关。芬必得关关普通关型关效关定～且关效可并它数个延关。使关物分布在百微小的关粒中～通关特殊的生关工关～使布洛芬能定关、定量和关关关地关放～且加大并内了关物在胃关的覆盖面～而少从减了关胃关的刺激每次,,克～每日次。03—062

关洛芬又关布芬。有解关、关痛、消炎作用。关于多关关关炎有良好的关痛效果～其关效称(8)(Ketopmfen)

关于布洛芬～比阿司匹林强倍～副作用低于关关美辛～。每次毫克～一日次。其关关100503—4片毫克～每日次。1001

关普生关中效抗炎关。关关物关关关明～其消炎作用关保泰松强～止痛、解关作用比阿司(9)(Napro~en)

匹林强。关普生是一关酸性关物～加服酸关关能加碳它氧速本品吸收～同关在血中的关度也高～而关化关和化关关相反。用量关每次氧毫克～每日次。服关后有少病人出关关数度消化不良、腹部2502

不适、关～关心、食气减欲退等胃关道不良反关～关阿哥匹林关敏者、关孕前后、哺乳期等禁用～有胃及十二指关关关、关功能不全、高血关、冠病者禁用。Jb

吡关昔康又炎痛喜康。具有消炎、关痛作用～每日服称毫克一片。其特点是(10)(Piroxicam) 20()服关量小～关物的生物利用度关高～口服吸收快～作用关关关。副作用有关关、浮关、胃部不适、腹关、胸关等关象。有消化性关关史者用～孕关和哺乳期关女、慎儿童及关本品关敏者忌用。

非甾体类抗炎镇痛药

非甾体类抗炎镇痛药.txt 单身很痛苦，单身久了更痛苦，前几天我看见一头母猪，都觉得它眉清目秀的什么叫残忍？ 是男人，我就打断他三条腿；是公狗，我就打断它五条腿！ 非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。

第1节 概 述

炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林（1899）、保泰松（1949）、吲哚美辛（1963）等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs ，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。

长期以来，人们对NSAIDs 作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶（prostaglandins synthetase，PGs ）的作用，并于1971年证实, NSAIDs 的共同作用机制, 主要是通过抑制前列腺素合成—环氧化酶（cyclooxygenase ，COX ）而减少或阻断前列腺素（PGs ）的合成实现其抗炎作用。PGs 前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA ），因此，为便于理解NSAIDS 的药理作用，首先应了解AA 代谢。

一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药

花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA 浓度很低。当细胞膜受到某种刺激（如炎性刺激）时，膜磷脂由磷脂酶A?2和磷脂酶C 系统催化水解而释放出AA ，AA 经环氧酶（COX ）和脂氧酶（lipoxygenase LOX）两条途径氧化成不同的代谢产物。

（一） 脂肪酸环氧（化）酶途径

环氧化酶（COX ）存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA 经COX 催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2、PGH2不稳定，在不同细胞分别代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶作用转变为PGD2，或经9-酮异构酶作用转变为PGE2，后者经9-酮还原酶作用转变为PGF2α。PGH2还可经前列腺素合成酶作用转变为PGI2即前列环素（prostacyclin ），PGI2迅速自发水解为6-keto-PGF1α。PGH2在血小板中经血栓素合成酶作用生成为血栓素A??2（TXA2）。

NSAIDs 通过抑制COX 影响AA 代谢，减少了PGs 合成，这是其抗炎、镇痛解热作用的主要机

制。由于其同时抑制了正常生理需要的PGs ，导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质，PGs 在炎症过程中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。因此，抑制PGs 生成及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。PGs 的正常分泌对于维持细胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。若PGs 分泌减少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞表面磷脂颗粒减少及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。在肾脏，如肾单位PG 减少可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。由于上述副效应的存在，而影响到 NSAIDs的临床应用。由此可见，欲达到治疗目的的 NSAIDs药理作用，不应是抑制PG 的产生而应是阻断PG 的致炎作用。多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用，并已获一定效果。1990年Needleman 实验研究人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下，合成一种不同于以往的新的COX ，即把原来的COX 命名为COX-1，新的COX 命名为COX-2。

1、COX-1和COX-2的结构与功能 Vane .J.R 关于炎症与PGs 关系理论的提出，有力地推动了 NSAIDs 的发展进程，也促进了对COX 的深入研究。1976年首次分离出具有催化活性的COX ，现已清楚COX-1是一种结构同型酶，膜结合分子量为71KD 的糖蛋白，并经X-射线衍射测出其三维结构。COX 结构由三个彼此独立的折叠单位构成，N 端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C 端酶活性区。COX 在细胞膜内分布为单向性，其空间结构呈一长通道，一端插入细胞膜，另一端为活性部位。由于COX 活性位点是一狭长的疏水通道，某些NSAIDs 如（苯氟布洛芬）可能是通过将AA 从通道上端排出而抑制COX 活性的。

COX-1广泛分布于PG 合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs 对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高2～4倍。

COX-2是通过酶诱导方式表达的，故在静息细胞中很少甚至不出现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达8～10倍之多，促使炎症部位PGE??2、PGI2、PGE1的合成增加，增强了炎症反应和组织损伤。

研究发现，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位与AA 或NSAIDs 结合， COX-2的活性部位较COX-1广，因此可接受更多的物质作为底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只对20碳四烯酸呈特异性，两种酶对AA 代谢有类似的Km （酶结合常数）和Ｖmax （酶的最大反应速度）值。

2、NSAIDs 对COX-1和COX-2的选择性 COX-1和COX-2有相似的生物化学特点，但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差异，NSAIDs 对COX-1和COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs 对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制，而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线性关系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡，其原因是对COX-2抑制作用较弱，而对COX-1抑制作用较强。故而探寻COX-2选择性抑制剂已成为近年来NSAIDs 研究的热点和前沿。

NSAIDs 对COX-1和COX-2的选择性抑制作用的大小，可用反映它们活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。IC50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低，两者比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应较少。表24-1列举了部分NSAIDs 的IC50COX-2/IC50COX-1比值。

表24-1 NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1的比值

药物 IC50COX-2/IC50COX-1的比值

吡罗昔康 250

阿斯匹林 173

舒林酸 100

吲哚美辛 60

布洛芬 15.16

扑热息痛 7.5

氟布洛芬 1.24

美洛昔康 0.80

双氯芬酸 0.70

萘普生 0.58

尼美舒利 <>

（二） 脂氧酶代谢途径

AA 代谢的另一途径是脂氧酶途径。AA 经脂氧酶作用先形成不稳定的过氧化氢二十碳四烯（HPETE ）。5-脂氧酶是生成白三烯（leukotrienes ，LTs ）的主要代谢酶，与环氧酶不同，5-脂氧酶只存在于中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、单核巨噬细胞和某些肥大细胞内。经5-脂氧酶作用形成的5-HPETE 首先转化为不稳定的LTA4，然后进一步转化为LTB4或LTC4硫化多肽，后者可经一系列转肽酶逐步代谢为LTD4、LTE4、和LTF4硫化多肽。LTB4主要产生于中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞产生LTB4和LTC4，嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞及某些肥大细胞主要产生白三烯硫化多肽。在血小板中，AA 经12-脂氧酶作用形成12-HPETE ，进一

步分解为12-羟二十碳四烯酸（12-HETE ）。另外，15-脂氧酶将AA 转化为15-HPETE ，再进一步转化为15-HETE 及三羟基二十碳四烯酸，即脂氧素（lipoxins ）。

在脂氧酶代谢途径中产生的许多过氧化氢脂肪酸对环氧酶有很强的激活作用，因而脂氧酶代谢途径间接影响环氧酶途径的代谢。

二、 花生四烯酸代谢产物的作用

（一）、环氧酶途径代谢产物的作用

除红细胞外，哺乳动物的各种细胞都能合成前列腺素（PG ）。PG 一般不在细胞内贮存，只是在受到某种刺激时才合成和释放。PGE2和PGI2具有较强烈的扩血管作用，降低血管张力；提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起的水肿；刺激白细胞的趋化性；抑制血小板聚集。在AA 代谢过程中，生成PG 的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织损伤。另外，不同PG 之间以及PG 与TXA2和其他炎性介质之间具有相反的作用，如PGF2α提高血管张力和降低血管通透性，PGI2抑制白细胞趋化性，TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。

PGE1和PG2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。

（二）、脂氧酶途径代谢产物的作用

白三烯增强血管通透性，使炎症部位水肿，LTB4、C4、D4、E4都能引起毛细血管及其后的微静脉渗出增多。LTB4对中性粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞具有很强的趋化作用，是目前所知的最强的白细胞趋化剂。使白细胞尤其中性粒细胞聚集于炎症部位，促进白细胞粘附于毛细血管和微血管内皮，加速白细胞跨越毛细血管后静脉壁而渗出。

血栓素A2合成酶

───────→ TXA2 血小板收缩聚集、

↑ 白细胞趋化性强

布洛芬

环氧酶 →PGE2 主要作用于微循环，改变通透性，

──────→ PGG2（PGH2）→PGF2α 使其他介质引起得疼痛过敏

↑ →PGI2→6-keto-PGF1α

吲哚美辛 →PGF 代谢物

磷脂酶A2 12-脂氧酶

磷脂────→花生四烯酸 ─────→ 12-HPETE→12-HETE 改变细胞的趋活性和趋向性

↑ 15-脂氧酶 →8.15-LTB4

皮质类固醇 ─────→ 15-HPETE→14.15-LTA4

→14.15-LTB

→LTC4 改变通透性和

. 平滑肌收缩

5-脂氧酶 LTA4合成酶

─────→ 5-HPETE ─────→ LTA →LTD4

→LTB4 调节白细胞功能，

二乙碳酰嗪 影响趋活性和趋化性

→5HETE

图24-1 AA代谢物及其生理活性

上述AA 的代谢产物都具有广泛的生理活性（图24-1）。尽管NSAIDs 抑制环氧酶是其主要作用机制，但并非唯一的机制。例如NSAIDs 也能抑制磷酸二脂酶而提高细胞内cAMP 浓度，高浓度cAMP 可稳定中性白细胞的溶酶体膜，使溶酶体内酶不易释放。

第2节 非甾体类抗炎镇痛药的药理作用

属于NSAIDs 的药物繁多，美国食品医药管理局(FDA)确认的NSAIDs 分成三类：即乙酰水杨酸盐类，包括阿斯匹林；非乙酰基水杨酸类，包括水杨酸镁、氟苯水杨酸等；非水杨酸盐类，包括布洛芬、消炎痛等。有的根据药物半衰期长短进行分类。它们多数具有解热、镇痛、消炎、抗风湿等作用。

一、 解热作用

NSAIDs 类药物解热效果好、可靠而迅速；其主要作用是增强机体的散热，而不抑制其产热过程。在治疗剂量下，只能使升高的体温降低，对正常体温不发挥效应。现已证实，感染源、细菌毒素和其他外源性致热源进入体内，经过与多形核粒细胞和单核细胞的相互作用产生内热源。内热源作用于视前区丘脑下部的前区 (AH/POA)，促使PGE 的合成和释放而引起发热。这些内热源尚可激活单核细胞和组织巨核细胞释放细胞介质，主要为白介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，导致下丘脑Na ＋/Ca2＋比值升高，进而增强发热。目前认为NSAIDs 的解热机理是抑制体内环氧化酶，阻断PGE 的生物合成，通过汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热，使体温降至正常。NSAIDs 的作用强度与PG 合成酶的抑制有显著的相关性。曾在体外比较了NSAIDs 抑制PGs 合成的强度，其强度的顺序为：甲氯芬那酸(Melclofenamic acid)>尼氟灭酸(Niflumic acid)> 吲哚美辛(消炎痛Indomethacin) >甲芬那酸(甲灭酸Mefenamic acid)>氟芬那酸(氟灭酸Flufenamic acid)>保泰松(Phenylbutazone)>萘普生(Naproxan) >布洛芬(Ibuprofen) >阿斯匹林(aspirin)（表24-2）。

表24-2 各药对人皮微粒体抑制PGs 合成强度

抑制50％PG 合成的强度(mm)

NSAIDs

PGE2 PGF2α PGD2

吲哚美辛 0.53 0.52 0.53

甲芬那酸 0.87 0.87 0.89

氟芬那酸 1.05 1.00 1.07

保泰松 4.70 4.73 4.20

甲氧奈普生 6.62 6.75 6.70

布洛芬 11.41 11.52 11.50

阿斯匹林 11.85 11.65 11.80

二、 镇痛作用

WHO 于1979年对“疼痛”定义为：由造成或有可能造成组织损伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉，常伴有痛苦的心理、情绪的感受。由此可见疼痛是涉及主观的、不愉快的，伴有复杂的生理、心理活动。临床上有以下特点；? 疼痛是由于机体内外较强刺激所产生的一种临床症状；? 疼痛是机体的主观感觉和体征，包含有生理和精神、情绪、体验等心理方面的因素；? 疼痛的生理反应包括疼痛感觉和疼痛反应，疼痛反应可以是局部的或全身性反应；? 疼痛的生理学意义在于机体对一定程度的痛觉迅速作出适应性防御反应，以发挥保护作用。

主要的痛觉学说有：①特异说(specificity)通过对感受器与外周神经的研究，认为痛觉与听、视觉一样具有类似的特异性感觉通路。神经系统对伤害性刺激具有特异的感受器，通过特异的神经传导通路，传送到特异的中枢细胞，并作出相应的传出反应。此学说以科学实验的方法来确定疼痛的感受器和通路。但对刺激的累积、任何超强度刺激也能引起痛觉，以及切断特异通路并不能完全消除痛觉等，尚不能作出适当的解释。②模式说(pattern)在向特异学说挑战过程中形成了模式学说，提出任何神经末梢过度活动均可引起痛觉，并进一步延伸，认为神经兴奋在时间和空间内构成某种模式的一系列神经冲动。不同构型的脉冲到达脑内可以形成不同的感觉。③闸门控制学说(gate control theory) 吸收以上学说精华解释痛学说存在的问题，Melzack 和Wall （1965）提出设想：外周接受的信息不是原封不动地转达到最高感觉中枢，在经过脊髓背角中胶质区细胞（SG ）到达第一级中枢传递细胞（T 细胞）时信息已受到调控（被减弱或被加强），再经过转换神经元，最后到达感觉中枢。即躯体传入在诱发痛知觉和痛反应之前，就已受到闸门所调控。他们把对外周传入信号进行调控作用的部位称为闸门。根据行为学和生理学的研究，Melzack 和Casey （1968）对最初的闸门控制学说作了修正，主要是进一步发展了情感、动机、认知及高级中枢对痛觉的影响。他们把伤害性刺激信息的输入、闸门控制系统、感觉分辨系统、动机情感系统、中枢控制过程的相互作用及最后引起的行为运动反应视为一个整体的过程。此学说有突破性的建树，广为人们接受，但仍缺少有关神经递质、体液以及社会心理等方面的具体内容，仍有待进一步完善。

由于对疼痛的感受和反应个体差异很大，因此增加了临床治疗的复杂性。NSAIDs 有中等程度的镇痛效应，可用于一般性疼痛、炎症性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛的治疗。

（一）、一般性止痛

NSAIDs 可用于治疗头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛及月经痛，其镇痛部位既有外周性，也有中枢性镇痛作用。

（二）、炎症性疼痛的治疗

炎症过程中的疼痛是由损伤组织释出的炎性介质和K ＋刺激感觉神经末梢，也可由PGs 对痛感受器的增敏，以及对炎性疼痛的放大效应。阿斯匹林等NSAIDs 对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用，其机理除中枢性因素参与外。主要是抑制外周及炎性组织的PGs 合成，并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、5-HT 的致痛效应。镇痛剂量的阿斯匹林不产生镇静、

情绪变化或其它感觉功能障碍，亦不影响疼痛刺激引起网状结构产生的觉醒反应。

（三）、术后镇痛

术后疼痛是人体受到手术伤害刺激后的一种反应。疼痛本身还可产生一系列的病理生理改变，如引起自主神经系统的反应，使心率加快、呼吸急促、血压上升。精神方面的改变主要是烦燥不安、忧郁、继之影响到消化系统的功能和体力恢复；甚至出现心血管、肺及泌尿系统的并发症，影响到手术的后果。因此对于手术后镇痛越来越引起人们重视。

引起术后疼痛的主要原因有：? 由于组织的切割使伤害感受器受到激动；? 肌肉的损伤除本身可引起疼痛外，常导致肌肉痉挛，提高肌梭的张力所致；? 腹腔手术常累及内脏功能，肠痉挛、肠胀气可使肠壁牵张感受器受到刺激；? 其他因素，如病人改变体位时牵涉到切口部位造成的疼痛。术后疼痛的程度常因人而异，多受年龄、性别、精神状态、对术后疼痛的认识、个人的文化修养及切口大小、部位等诸因素所影响。

术后疼痛在某种程度上不能进行病因处理，疼痛往往随着伤口的愈合而减轻、消失。因此，术后镇痛只能是对症治疗，需处理的时间主要是术后24～48小时，尤其是最初的几小时。术后镇痛以药物治疗为主。

NSAIDs 可用于术后镇痛，其作用远较麻醉性镇痛药为弱。过去认为其作用部位主要在丘脑，近年的研究表明主要在外周，但亦伴有中枢性镇痛。其镇痛作用可能是通过抑制前列腺素而削弱组胺或缓激肽的致痛效应。这类药物对术后疼痛的缓解效果常不理想，可作为联合用药中的选用药。联合用药希望能达到协同或相加的镇痛效果，减少副效应，以及降低阿片类药物剂量升级率。

（四）、癌痛治疗

据统计，癌痛约占所有疼痛病人总数的3％，80％晚期癌症病人都伴有轻度到重度疼痛。世界上每天有400万以上的人口遭受癌痛的折磨，甚至每年有25万人口由于疼痛未能适当控制而死亡。疼痛严重损害病人的生活质量，对患者及其家属和社会都有很大的影响。

造成癌性疼痛的原因是多方面的，见表24-3。

表24-3 癌痛的原因

直接由癌肿引起得疼痛综合征

肿瘤骨浸润

肿瘤的神经浸润

伤害感受器的末梢刺激

神经病、神经痛

肿瘤治疗引起的疼痛综合征

术后综合征

乳房切除综合征

幻肢综合征

术后化疗综合征

末梢神经病

关节的无菌性坏死

放疗后综合征

放射纤维化

放射性骨髓病

放射引起的肿瘤

放射性骨坏死

与癌肿及肿瘤治疗无直接相关的疼痛综合征

骨关节炎

糖尿病性神经病

癌痛的治疗可分为抗癌治疗止痛和疼痛对症治疗两大类方法，药物治疗是癌痛治疗的重要方法。1992年WHO 推荐了癌痛治疗的三阶梯治疗方案。第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs ；第二步是对中、重度癌痛需增加可待因或同类药物，这些药物也可用于不耐受或禁用NSAIDs 的病人；第三步是严重疼痛的治疗，此时需更有效的阿片制剂。

NSAIDs 是癌痛治疗的首选药物，尤其对骨转移癌病人中度至重度疼痛有较好的效应。NSAIDs 癌痛治疗的主要机制是抑制PG 的合成。当组织受损时促使前列腺素合成和释放，造成血管扩张、液体渗出和神经末梢过敏，从而产生和加重疼痛。NSAIDs 阻断PG 的合成，因此产生镇痛和抗炎作用。

NSAIDs 虽没有耐药性和依赖性，但当剂量达到一定水平后再增加剂量镇痛效果并无明显增加，需加用麻醉性镇痛药，方能增强镇痛的疗效。

三、 消炎抗风湿作用

本类药物除了非那西丁、扑热息痛之外，均具有较强的消炎抗风湿作用，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。其消炎抗风湿的机理有：①抑制缓激肽的生物合成。缓激肽既是致炎又是致痛物质，缓激肽生成受阻断，则炎症当可缓解或消退。②稳定溶酶体的作用。乙酰水杨酸等对溶酶体有稳定作用，使溶酶体内的酸性水解酶不能释放，减少致炎性介质所引起的不良效应。③抑制前列腺素的合成。目前认为炎症早期溶酶体释放出磷酸脂酶，此酶能使细胞膜上的花生四烯酸代谢生成各种前列腺素，出现局部毛细血管通透性增加、肿胀、细胞浸润、疼痛等炎性反应。NSAIDs 抑制前列腺素的合成，从而发挥抗炎作用。

四、 血小板凝集效应

在血小板凝集诱发剂作用下，血小板可释放出花生四烯酸（AA ）。AA 在COX 等作用下的代谢物之一是TXA2，TXA2极不稳定，很快转化为稳定的TXB2。血管壁内皮细胞释放的花生四烯酸也经COX 作用转化为PGI2。不稳定的TXA2 和PGI2具有强烈的生物学活性。TXA2能诱发血小板释放反应，加速血小板凝集，而PGI2则相反，具有抑制血小板凝集的作用，两者在体内形成一种分子调节机制。

阿斯匹林通过抑制COX ，使血小板内的COX 分子活性中心的丝氨酸乙酰化，阻止TXA2的合成，同时还使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，从而抑制血小板凝集。阿斯匹林对血小板有着强大的抑制作用，是不可逆的。口服阿斯匹林0.3～0.6g 后对COX 的抑制作用可持续24小时，出血时间延长2倍。即使血内未测出微量的阿斯匹林，但其作用仍可持续2～7天，这种长效抑制作用是来自阿斯匹林不可逆性乙酰化作用。但这并不意味着只需2～3日服用一次阿斯匹林，即可维持其抗血小板作用。因为循环中的血小板每日约更新10%，且不受前一天服用的阿斯匹林所影响，故仍需每日服用。

阿斯匹林可对TXA2和PGI2的合成均有抑制作用，这种矛盾的作用不影响阿斯匹林的抗血小板凝集作用：①阿斯匹林对TXA2合成的抑制作用大于对PGI2的抑制，低浓度的阿斯匹林主要是阻断TXA2的产生，如每日口服阿斯匹林0.18g 就能使血小板合成的COX99%被抑制，可见只有大剂量的阿斯匹林才对PGI2的生成产生作用。②服用阿斯匹林后，PGI2的浓度恢复快，TXA2恢复慢。此因血管内皮细胞能迅速重新合成COX ，而血小板缺乏细胞核而无再合成能力，只有等未经阿斯匹林作用的新血小板产生才能合成COX 。③严重硬化的冠状动脉几乎没有能产生PGI2的细胞，故阿斯匹林只能抑制TXA2的生成。这一作用在防止血栓形成中可能有重大的意义，因此被广泛用于防治冠状动脉梗塞和血管栓塞性疾病。

第3节 非甾体类抗炎镇痛药的不良反应

一、 胃肠道损伤

（一）、NSAIDs 引起的胃肠道损伤

胃肠道损伤是应用NSAIDs 最常见的不良反应，包括腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻和消化道溃疡，严重者可致穿孔或出血，甚至死亡。因症状严重而中断用药者约占2－10％。英国药物安全委员会和美国食品与药物管理局曾公布常见的NSAIDs 严重不良反应见表24-4。这些资料是根据上报数字按每106次处方发生次数统计的，因漏报很多，实际发生率远远超过此数。

研究表明，通过志愿者服用阿斯匹林24小时内，经胃镜检查发现早期呈上皮下出血，以后2周内发生糜烂和溃疡。对于长期服用阿斯匹林的病人，1周至3个月后开始适应，约有半数病人胃十二指肠粘膜的糜烂和溃疡消失。粘膜损伤程度决定于阿斯匹林剂量的大小，剂量越大，损伤愈重；除阿斯匹林外，其他NSAIDs 同样对胃肠道粘膜产生损伤。胃镜研究发现，不同的NSAIDs 服药后病变自轻至重的序列如下：布洛芬〈舒林酸〈吲哚美辛〈奈普生〈阿斯匹林。

表24-4 NSAIDs严重胃肠道不良反应、并发症发生率(%)（每106次处方）

药品名称 不良反应(英国) 并发症(美国)

阿扎丙宗(Azapropazone) 67.0 -

吡罗昔康(Piroxicam) 58.7 6.52

芬布芬(Fenbufen) 35.7 -

二氟尼柳(Diflunisal) 33.5 2.87

酮洛芬(Ketoprofen) 33.2 -

奈普生(Naproxen) 32.8 3.11

非诺洛芬(Fenoprofen) 32.2 3.01

氟比洛芬(Flurbiprofen) 27.4 -

舒林酸(Sulindac) 23.9 3.56

双氯芬酸(Diclofenac) 20.9 -

布洛芬(Ibuprofen) 6.6 1.79

托美丁(tolmetin) - 5.92

甲氯芬那酸(meclofenamicacid) - 1.2

（二） 、NSAIDs 引起胃肠道损伤的机制

1、 与弱酸有关：主要是破坏胃粘膜屏障。绝大多数NSAIDs 是弱有机酸，故能直接损伤胃粘膜。此外，一些药物如阿斯匹林和吲哚美辛还刺激胃酸分泌而损伤胃粘膜屏障。在正常胃液（pH2.5）的酸性环境中，NSAIDs 多成非离子状态。由于胃粘膜表面呈亲脂性，故非离子化的NSAIDs 易于进入胃粘膜细胞，在细胞内环境（pH7.0）又离解成离子状态，这种现象称为“离子捕集（Ion trapping ）”，使这些药物浓聚于胃粘膜细胞中。当NSAIDs 迅速扩散入胃粘膜细胞，细胞膜通透性的改变，使K+、 Na+离子进入胃液内，而H ＋则逆向扩散入粘膜内，造成粘膜细胞损伤。

2、 抑制前列腺素：60年代中期发现胃肠道内有PGs ，70年代证实前列腺素具有胃粘膜保护作用。它刺激碳酸氢盐分泌，抑制胃酸生成，增加粘膜层厚度，扩大胃肠和胃上皮细胞间的pH 梯度，同时能促进胃粘膜血流，增加细胞表面磷脂而加强表面疏水性，促进上皮细胞的修复再生。由于NSAIDs 能抑制环氧合酶和前列腺素合成酶，使PGs 减少，削弱胃粘膜保护作用，引起胃粘膜损伤。

3、 白介素介导的胃粘膜损伤：在花生四烯酸代谢中，由于NSAIDs 抑制了环氧化酶代谢途径，使脂氧酶代谢途径增强，白介素(IL)合成增加。IL 可介导血管收缩。同时，在脂氧酶代谢过程中产生大量氧自由基，直接损伤血管，造成胃粘膜缺血性损伤。至于白介素介导胃粘膜损伤的重要意义尚不清楚。

（三） 、NSAIDs 引起胃肠道损伤的危险因素

1、 剂量：NSAIDs 剂量增大，上消化道出血和溃疡的发生率增加。

2、 溃疡病史：有溃疡病史者将增加NSAIDs 胃肠粘膜损伤的危险。文献报告，对有溃疡病史的11例病人应用NSAIDs2个月，其中有6例出现复发性溃疡；相比之下，115例无溃疡病史的患者应用NSAIDs 后，仅11例出现溃疡。

3、 年龄：老年人应用NSAIDs 易引起消化性溃疡，尤其女性，且明显增加因溃疡引起的死亡率。

4、 吸烟：吸烟可降低人胃粘膜的PG 浓度，相应削弱胃粘膜的自身保护。若再应用NSAIDs 势必进一步降低胃粘膜的PG ，更易引起胃粘膜的损伤。

（四） 、NSAIDs 致胃肠道损伤的防治

胃肠道损伤是NSAIDs 最常见的并发症，故应重视其防治。在应用时应注意以下几点：①高危病人不用或慎用；消化道溃疡未愈或用泼尼松者不宜应用；有溃疡病史或老年患者慎用；②

选用反应较轻的药物，或包有肠溶衣的药片；③短期使用；④应用H2受体拮抗剂（如雷米替丁等）对防治NSAIDs 的急慢性胃粘膜损伤可能是有益的或能促进其愈合；⑤前列腺素E1、E2均能有效的预防或减少NSAIDs 引起的胃肠道损伤，起保护作用。

二、 对血液系统的影响

NSAIDs 可引起多种血液系统损害，包括各种血细胞减少和缺乏，其中以粒细胞减少和再生障碍性贫血较为常见，一般发生率不高。吲哚美辛引起粒细胞减少发生率在1%以下，再生障碍性贫血约10%；甲氯芬酸钠服用者有1/6发生血红蛋白和细胞比积降低；服用阿斯匹林后出现血红蛋白下降者为1.6%。在文献中，有萘普生可引起溶血性贫血，双氯芬酸钠引起血小板减少以及吡罗昔康发生过敏性血小板减少性紫癜的报告。

几乎所有NSAIDs 药物都可抑制血小板凝集，降低血小板粘附力，使出血时间延长。但除阿斯匹林外，其他NSAIDs 对血小板的影响是可逆的，应用阿斯匹林0.3g 即可出现出血时间延长，0.6g 时出血时间显著延长，可持续4-7天，系因抑制血小板凝集所致，再大剂量时（6g/日）尚可引起低凝血酶原血症。治疗剂量的阿斯匹林或其他水杨酸制剂一般只引起轻微出血，少见严重出血，但如并存出血病灶（如脑出血）可引起致死性出血。肝损伤、低凝血酶原血症、维生素缺乏和手术前的病人应慎用阿斯匹林等水杨酸类药，尤当与抗凝药同时应用时应减少后者的剂量。过去认为，阿斯匹林和吲哚美辛等抗血小板药物可使病人的出血时间延长，对术前长期服用此类药物者应慎用或禁用椎管内麻醉。尽管近年来曾有临床大样本病例研究报告表明，术前接受抗血小板药物治疗的病人，除穿刺时出血的发生率明显增高外，并未见伴发椎管内血肿者。但作者认为在临床上仍应持谨慎态度，尚需积累更多经验方可结论。

三、 对肝、肾的损害

多数NSAIDs 可致肝损害，从轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞坏死。服用NSAIDs 致肝病的危险是未用NSAIDs 者的2.3倍。大剂量长期使用对乙酰氨基酚可导致严重肝损害，尤以肝坏死常见。这是由于对已酰氨基酚经肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-已酰对苯醌亚胺所致。

NSAIDs 导致的肾损害表现为急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾和/或低血钠等。由于NSAIDs 抑制肾脏合成前列腺素，使肾血流量减少，肾小球滤过率降低而导致肾功能异常。

四、 对血压及降压药作用的影响

多数NSAIDs 对血压正常者有轻度升压作用，可能与其阻断花生四烯酸代谢的环氧合酶途径，导致前列腺素（PG ）生成减少有关。NSAIDs 对多数抗高血压药物的药效也有部分或完全的拮

抗。抗高血压药与NSAIDs 伍用，约1％病人发生明显的药物相互作用，对老年人或肾素活性低的高血压病人危险性更大。NSAIDs 可减弱噻嗪类、襻性利尿剂、α-和β-肾上腺素能阻滞剂以及血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的抗高血压作用。

五、 过敏反应

NSAIDs 的过敏反应可表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏，也有中毒性表皮坏死松解及多型红斑。阿斯匹林较易产生过敏反应，此反应又以哮喘急性发作为常见，严重者可致死。多数情况下，超敏反应在用药后2小时内发生，且多有既往过敏史，发生的原因与其抑制前列腺素的合成有关。

六、 神经系统

NSAIDs 引起神经系统副效应的常见症状有头痛、头晕、耳鸣、耳聋、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等，可发生视神经炎和球后神经炎。还有些不常见症状如：多动、兴奋、肌阵挛、震颤、共济失调、幻觉等。NSAIDs 引起神经系统症状的发生率〈5%。但吲哚美辛所致高达10～15%的发生率。大剂量阿斯匹林可引起水杨酸综合征（salicylism syndrome），表现为眩晕、耳鸣、呕吐、精神错乱及呼吸中枢兴奋，引起通气过度甚至呼吸性碱中毒。

第四节 非甾体类抗炎镇痛药的时间药理学

长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用、毒副反应以及药动学的同时，常假设给药时间对其没有影响。如以时间生物学的观点和方法来考察药物作用时，就可发现药物的治疗作用、毒副反应以及药动学都具有时间节律性或随时间而异，某些药物作用的节律，其振幅十分明显，以致在实验研究或临床使用中都不能对其忽视。因此，应根据时间生物学和时间药理学的原理选择最适时间进行治疗，以达到最佳疗效和最小毒副作用的目的。

炎症反应节律性变化的详尽机制迄今尚未阐明，可能与下列因素有关。首先，炎症反应的高低与机体内源糖皮质激素分泌的昼夜节律有关。已证实，当血中糖皮质激素浓度低时，炎症反应性低，水肿较轻。其次，机体对各类致炎物质（如组织胺、缓激肽、前列腺素等）的敏感性呈昼夜乃至季节性差异。白细胞的数目与功能也与炎症反应的节律性有密切关系。

痛觉以及人体对疼痛的耐受性也存在着昼夜节律性差异。健康人的痛觉峰值时间约在00∶00～03∶00左右，谷值在15∶00左右。如牙痛病人持续疼痛的峰值时间是03∶00～07∶00，谷值是15∶00～16∶00。风湿性关节炎的主要症状是疼痛、晨僵及炎症，一般病人症状在清晨加重，以致晨僵成为风湿性关节炎的主要特征性症状之一，其疼痛也是早上加重。时间药理学主要研究昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，因此，根据这些节律设计用药方案，应会提高药物的疗效。

多数NSAIDs 如消炎痛和阿斯匹林等早晨7时服药比晚上7时服药吸收迅速而安全，血药浓度峰值高，代谢和排泄均较慢，半衰期长，疗效好。故合理的给药方案应该是略减少早晨用量，晚间宜加服1次。用双盲法将氟联苯丙酸200mg/日用于治疗风湿性关节炎，表明分两次用药疗效比四次用药高，若两次剂量之一用于夜间可以更有效的控制患者疼痛及晨僵。以75mg 消炎痛缓释剂用于骨关节炎患者进行自身对照，用药三周，第一周8∶00服药，第二周12∶00服药，第三周20∶00服药，结果表明早上用药副效应发生率为32%，而夜间用药为7%。镇痛效果也与用药时间明显相关，08∶00及12∶00用药镇痛效果均为28%，夜间用药为35%。

进一步深入研究抗炎药物作用、药代动力学的昼夜规律及时间药理学机制，将有助于提高NSAIDs 的疗效和减少其毒副作用。

第5节 临床常用的非甾体类抗炎镇痛药

临床常用的非甾体类抗炎药有六类，其药理作用的比较见表24-5。

表24-5 常用 NSAIDs的药理作用

药物 半衰期 抗炎 镇痛 解热 总剂量 用法 备注

（h ） （mg/日） mg 次/日

───────────────────────────────────────────────────────

水杨酸类

阿斯匹林 3～5 + + + ＜2500 500 3 价廉有效可作为轻度疼痛的首选药物。

可引起胃肠道不适、耳鸣、出血和过

敏等不良反应

氟苯水杨酸 8～13 + + － 500～1500 500 2 抗炎镇痛作用为乙酰水杨酸的10倍，

解热作用为后者的1.5倍，胃肠道刺

激反应少见

丙酸类

奈普生 13 + + + 250～1500 375～500 2 为炎症性关节炎疾病首选药，不良反

布洛芬 2 + + + 1200～3200 600 4 应少见；以奈普生最佳。苯酮酸为一 前体药，在肝中转化为活性型，较少

引起胃肠道出血

氟苯布洛芬 4 + + + 400 100 4

苯酮酸 10 － + +

酮基布洛芬 2 + + + 200 50 4

口丙秦 50 + + 对环氧酶和脂氧酶有双重抑制作用， 治疗类风湿性关节炎较好，不良反应轻

乙酸类

吲哚美辛 2 ++ + + 150 50 3 抑制环氧酶作用最强，临床效果良

好，但不良反应发生率高，最常见是

头痛

舒林酸 7 + + + 为一前体药，可与其活性型硫化代谢 物互变，作用时间长，效力仅为消炎

痛的一半

灭酸类

甲氯芬那酸 2 + + + 1600 400 4 中度抗炎作用；可致胃肠道反应，可

甲芬那酸 4 ± + + 1000 250 4 能引起腹泻，可引起溶血性贫血

喜康类

吡罗昔康 45 ++ + + 20 20 1 是广泛应用于慢性炎症性疾病治疗的

一种药物；胃肠道刺激反应发生率达

20％，可致耳鸣、发疹，在肝中代谢，

每日服1次，有多次血浆峰值出现，

提示有肝肠循环，老年人或伴肾功能

不全者可无蓄积现象

美洛昔康 25 + + 选择性抑制COX-2，不良反应很小，多

用于类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗

吡唑酮类

保泰松 5～100 ++ ± + 400 20 1 作用强，作用时间长，毒性也大，可

致肝肾损害和骨髓发育不良；限用于

关节强直性脊椎炎

对乙酰氨基酚 2～4 + + + 治疗剂量对轻度疼痛安全有效，过量

可致严重中毒

磺酰丙胺类

尼美舒利 2～5 + + + 具有很强的抗炎、解热、镇痛作用，

对类风湿性关节炎、骨关节炎、发热、

呼吸道感染、痛经、牙科手术后疼痛

具有明显的治疗作用，且不良反应发

生率低

一、阿斯匹林

阿斯匹林(aspirin)又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic Acid），醋柳酸，醋酸基水杨酸。

【理化性质】

阿斯匹林为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气即缓慢水解成水杨酸与醋酸，难溶于水，水溶液呈酸性反应，易溶于乙醇、乙醚和氯仿。熔点135～140℃。分子式C9H8O4, 分子量180.16。

【药理作用】

本品为水杨酸类解热镇痛药中最常用的药物，其作用和用途主要有解热、镇痛、抗炎抗风湿和抗血小板凝集。

1．解热作用 阿斯匹林具有较好的解热作用，可使发热病人的体温降到正常，但对正常体温却无影响，常用于感冒的解热。其解热机制可能是多方面的：⑴直接兴奋下丘脑前区的体温散热中枢，加强散热过程；⑵抑制白细胞释放内致热原和阻断致热原进入脑组织；⑶抑制下丘脑合成和释放前列腺素。前列腺素是极强的致热物质，人体在内致热原的作用下，下丘脑前列腺素E 的合成与释放增加，因而引起发热。阿斯匹林通过抑制COX 使PGs 合成减少，呈现散热过程。

2．镇痛作用 通过抑制PGs 合成而产生镇痛效应，但只具中度镇痛效应，无成瘾性和依赖性，临床广泛用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等中度钝痛，对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。其镇痛的作用部位主要在外周，但也有中枢镇痛机制参与其中。

3．抗炎抗风湿效应 阿斯匹林具有较强的抗炎作用。其抗炎作用也是由于抑制PGs 合成，从而消除了PGs 对缓激肽、组胺、5-羟色胺等致炎介质的致敏作用。其抗风湿作用除解热、镇痛等因素外，主要在于抗炎，临床上作为急性风湿性和类风湿性关节炎的主要用药。

4．抗血小板凝集作用 阿斯匹林对血小板聚集有特异性抑制作用，临床上广泛用于防止术后血栓形成，预防动脉粥样硬化、短时脑缺血及心肌梗塞等。

5．其他用途 抑制肠道PGs 合成，可用于治疗腹泻；干扰PGs 类物质的形成而缓解偏头痛发作；缓解癌症的疼痛；对糖尿病所致的血栓性动脉硬化病、坏疽、冠脉硬化有某些疗效。临床上已用于冠心病的二级预防。还可用于治疗大骨节病、早期老年性白内障等。

【体内过程】

阿斯匹林口服后可迅速自胃及小肠上部吸收，口服生物利用度为68±3％，约2小时达血药的高峰。阿斯匹林吸收后易被血浆和细胞中的脂酶水解成乙酸和仍有活性的水杨酸盐，后者与血浆蛋白结合率为80～90％。分布容积为0.17±0.03L/Kg，可分布到各组织和体液中。在肝脏药酶的催化下大部分转化为葡萄糖醛酸的结合物和水杨尿酸，经肾脏排泄，其肾清除率为9.3±1.1ml?min-1?Kg-1，老年人肾清除率降低。阿斯匹林血浆半衰期为20分种，其水解产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆半衰期为3～5小时；大剂量时，部分按零级动力学代谢，血浆半衰期可延长15～30小时。阿斯匹林一次口服0.6g ，其Cmax 可达

40μg/ml，足以达到解热和镇痛作用；阿斯匹林血浆有效抗炎浓度为150～300μg/ml，中毒浓度>200μg/ml，因此要防止蓄积中毒。

【药物相互作用】

1．与麻醉性镇痛药 阿斯匹林与哌替啶、可待因等麻醉性镇痛药合用于内脏绞痛时，可减少麻醉性镇痛药的用量和不良反应。

2．与巴比妥类 阿斯匹林能竞争硫喷妥钠的血浆蛋白结合部位，使硫喷妥钠的血浓度升高，麻醉作用增强；可置换与血浆蛋白结合的苯巴比妥，使苯巴比妥的血浓度升高，效应增强。

3．与抗凝血药 阿斯匹林能阻滞肝脏利用维生素K ，抑制凝血酶原的合成；并能从血浆蛋白结合部位置换双香豆素类抗凝血药，增强其血液浓度，使其抗凝作用显著增强。同时还可降低血小板的粘附性，易致出血，故两药不宜同时应用。腹蛇抗栓酶系通过促进纤维蛋白溶解而发挥疗效，不宜与阿斯匹林等NSAIDs 同时应用，以防溃疡加重和出血。

4．与血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利、依那普利等血管紧张素转换酶抑制剂能降低缓激肽水平，增加PGs 水平，导致血管扩张，阿斯匹林抑制PGs 合成，从而减弱卡托普利的降压作用。

5．与β－受体阻滞剂 阿斯匹林抑制PGs 合成，而β－受体阻滞剂可刺激PGs 合成，两药合用时可减弱普奈洛尔等β－受体阻滞剂的降压效果。

6．与糖皮质激素合用，使溃疡发生率增加。干扰襻利尿剂如呋塞米的利尿效果，这可能与抑制PG 的合成有关。

【不良反应】

用于解热时仅对胃肠道有轻微刺激，偶有皮疹、哮喘、血管神经性水肿或粘膜充血等过敏反应。大剂量口服对胃粘膜有直接刺激作用，引起上腹部不适、恶心、胃出血或胃溃疡。用于抗风湿时可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣及视、听力减退等。小儿用量过大可出现精神紊乱、呼吸加快、酸血症、皮疹及出血等，此时应立即停药并对症治疗。

【临床应用】

阿斯匹林对缓解轻、中度疼痛如牙痛、神经痛、肌肉痛及痛经效果较好。 用于感冒等发热疾病的退热。可用于风湿热，起解热、减轻疼痛的作用。本品抑制血小板凝集，能阻止血栓形成，可用于预防短时脑缺血、心肌梗塞及瓣膜术后的血栓形成。

用法与用量：中等剂量0.3～0.6g ，3次/日，用于解热，作用迅速，疗效确实，镇痛也有效。大剂量3～5g/日，分次口服，其消炎、抗风湿作用显著。小剂量30mg/日以下，抑制血小板聚集，预防血栓形成。小儿用于解热时，每日30～60mg/Kg，分4～6次，饭后服；抗风湿时小儿每日0.1～0.15g/Kg，分3～4次。0.3～0.6g 用于镇痛有效, 达0.6～1.0g 则时效延长，但其镇痛效能不与剂量呈线性相关，加大剂量只增加药物毒性。

二、布洛芬

布洛芬又名异丁苯丙酸(ibuprofen,brufen)，异丁络芬，拔怒风。

【理化性质】

布洛芬为白色结晶粉末，稍有异臭，几乎无味。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮及碱性溶液。熔点74.5～77.5℃。分子式C13H18O2，分子量为206.27。

【药理作用】

布洛芬可抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶，减少PG 合成，故有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。动物试验证明本品的消炎、解热、镇痛作用均较阿斯匹林、保泰松、扑热息痛为强。临床报道，其效果与阿斯匹林和保泰松相似而优于扑热息痛，但对胃肠道刺激较阿斯匹林轻，易耐受，不良反应小。对轻、中度术后疼痛、痛经等镇痛疗效优于阿斯匹林。对血小板粘附和凝集反应亦有抑制作用，并延长出血时间。

【体内过程】

布洛芬口服吸收迅速，生物利用率达80％，服药后1～2小时血药浓度可达峰值。血浆半衰期约2小时（老年人为2.4小时），与血浆蛋白结合率可达99％左右，其分布容积为0.15L/Kg。主要经肝脏代谢，90%以上代谢物是以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排出，肾清除率为0.75±0.20ml?min-1?Kg-1。

【药物相互作用】

布洛芬可以降低苯妥英钠、磺脲类口服降糖药、磺胺类药的血浆蛋白结合率，使其作用增强。可与抗凝药如华法林、双香豆素等竞争血浆蛋白结合点，从而使抗凝药的游离型血药浓度增加，延长凝血酶原时间。

【不良反应】

本品不良反应较轻，主要为胃肠道刺激症状，如上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，但其发生率低于阿斯匹林和吲哚美辛，一般不影响继续用药。偶有发生消化道溃疡及出血、肝肾功能异常、粒细胞和血小板减少，以及皮疹等过敏反应。哮喘、孕妇、哺乳妇女禁用，溃疡病和出血倾向者慎用。

【临床应用】主要用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的症状。也可用于软组织损伤、腰背痛、痛经及口腔、眼部等手术后的镇痛；对炎性疼痛的效果比创伤性疼痛效果好。本品解热作用与阿斯匹林相当，可用于高热和感冒等症的退热。也适用对乙酰水杨酸疗效差或不能耐受的病人。对急性痛风有一定疗效。

用法与用量：用于解热、镇痛时成人每次剂量0.3～1.0g ，每隔3～4小时1次；儿童10～20mg/Kg，每6小时1次，每天总量不超过3.6g 。抗风湿时每日5～8g ，每次1.0g ，分次服；儿童患者100～125mg/Kg，每隔4～6小时服1次，连服1周，症状减轻时，逐渐减量，直到每日60mg/Kg。

三、萘普生

萘普生又名甲氧萘丙酸，消痛灵（naprosyn ，naprosine ）。

【理化性质】

萘普生为白色或微白色结晶粉末，无臭。几乎不溶于水，溶于甲醇、乙醇、氯仿。熔点152～154℃。分子式C14H14O3，分子量230.3。

【药理作用】

萘普生是一种高效低毒的消炎、解热镇痛药。其镇痛、解热作用优于阿斯匹林，作用时间也较长，为7～8h 。消炎作用强于阿斯匹林、保泰松和吲哚美辛。对血小板的粘附和聚集反应也有一定的抑制作用。作用机制为抑制COX 活性，阻断PGs 合成和炎性介质的释放。

【体内过程】

萘普生口服吸收迅速而完全，2～4h 血药浓度达峰值。血浆半衰期为13～14h 。在治疗浓度下，与血浆蛋白结合率为99%。约60%主要以葡萄糖醛酸形式由肾脏排泄；28%以葡萄糖醛酸化的6-去甲代谢物的形式排泄，5%以原形从尿中排泄；3%的萘普生及其代谢物从粪便排出。

【药物相互作用】

同布洛芬。

【不良反应】

萘普生可以长期服用，耐受性良好。少数患者用药后有消化不良、恶心、呕吐、腹部不适及胃部烧灼感等，比阿斯匹林和吲哚美辛反应轻。偶有消化道溃疡及出血。萘普生与阿斯匹林有交叉过敏反应，可出现皮肤瘙痒、过敏性皮疹、气急、呼吸困难等。偶见水肿、心悸、粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血和自身免疫溶血性贫血等。也有发生间质性肾炎、肾病综合征和可逆性肾功能衰竭的报道。因萘普生也可延长出血时间，接受抗凝治疗并有出血倾向的患者应慎用。

【临床应用】

主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风等。对轻、中度疼痛有确切疗效，如痛经、偏头痛、牙痛、手术后疼痛等。

用法与用量：镇痛时，首次0.5g ，以后给0.25g ，1次/6～8h ；抗风湿治疗时，成人0.25g/次，2次/日，儿童0.01g/kg，分2～3次服；急性痛风时，首次0.75g ，以后0.25g ，1次/8h。

四、吲哚美辛

吲哚美辛又名吲哚辛、消炎痛(indomethacin，indometacin ，indocid) 。

【理化性质】

吲哚美辛为类白色或黄色结晶性粉末，几乎无臭、无味。不溶于水，微溶于苯和乙醇，略溶于乙醚和氯仿，可溶于碱性溶液，但随即分解，易溶于丙酮。熔点158～162℃。分子式C19H16CINO4，分子量357.79。

【药理作用】

吲哚美辛具有明显的抗炎、解热、镇痛作用，是最强的前列腺素合成酶抑制剂之一，同时镇痛作用也最强。其抗炎作用较氢化可的松强2倍。作用机制与阿斯匹林相似，除抑制PG 合成外，还能抑制多形核白细胞的活动，减少其在炎症部位的浸润和溶酶体酶释放对组织的损伤；抑制钙的移动，阻止炎症刺激物引起细胞的炎症反应。下视丘体温调节中枢的前列腺素合成受抑制后，使体温中枢兴奋性下降，引起外周血管扩张，出汗，增加散热起退热作用。

【体内过程】

吲哚美辛口服吸收完全而迅速，生物利用度达98%，1～4小时后血药达峰值，饭后服药可延迟到达峰值时间。其有效血药浓度为0.3～3μg/ml，中毒浓度75μg/ml，血浆半衰期为2

小时。与血浆蛋白结合率为90%，广泛分布于组织液中，仅小量进入脑脊液，分布容积为0.26±0.07L/Kg。约50％经肝去甲基代谢，部分与葡萄糖醛酸结合或经脱酰化。肾清除率为2.0±0.4ml?min-1?Kg-1，50%于48小时内从尿中排出，部分从胆汁和粪中排泄，并有明显的肝肠循环，也可经乳汁排出。

【药物相互作用】

羧苯磺胺能抑制吲哚美辛从肾小管分泌，阻止其从胆汁排泄，提高吲哚美辛的血药浓度及延长半衰期。故两药合用时，应减少吲哚美辛用量。与阿斯匹林有交叉过敏反应，吲哚美辛能抗呋塞米的排钠作用，与氨苯蝶啶合用可引起肾功能损害。

【不良反应】

吲哚美辛不良反应发生率高达35～50％。常见的有食欲不振、上腹不适、恶心、呕吐、腹泻等症，也能诱发或加重胃溃疡，甚至造成穿孔。中枢神经系统症状也多见，如头痛、头晕、失眠、视力模糊、幻觉、精神抑郁或错乱等。也可引起肝功能损害、粒细胞减少、再生障碍性贫血。过敏反应如皮疹、哮喘、血管性水肿、呼吸困难等。本药禁用于孕妇、儿童、精神失常、癫痫或巴金森氏病、溃疡病患者。

【临床应用】

吲哚美辛对炎性疼痛有良好的镇痛作用，50mg 吲哚美辛相当于600mg 阿斯匹林的镇痛效能。有显著的抗炎及解热作用，对强直性脊柱炎、骨关节炎、急性痛风性关节炎有较好的疗效，可用于治疗顽固性和恶性肿瘤发热。近年来还用于治疗慢性肾炎、肾小球肾炎和肾病综合征、早产儿动脉导管未闭及预防习惯性流产。

用法与用量：吲哚美辛25mg/次，2～3次/日，餐中或餐后服，以后每周可递增25mg 至每日总量为100～150mg 。一般不宜采用大剂量，以避免发生不良反应。癌肿退热12.5～25mg/次，3～4次/日。新生儿先天性动脉导管未闭，可用胃管纳入，吲哚美辛0.1～0.3mg/kg，1次/8h，一般用2～3次，用药20～30小时可使动脉导管关闭。

五、吡罗昔康

吡洛昔康(piroxicam)又名炎痛喜康，吡氧噻嗪。

【理化性质】吡洛昔康为白色、微黄绿色针状结晶或结晶性粉末，无臭无味，易溶于氯仿、丙酮、乙醚、吡啶或碱溶液中，难溶于乙醇，几乎不溶于水。熔点198～200℃。分子式C15H13N3O4S ，分子量331.4。

【药理作用】

吡洛昔康为长效非甾体类抗炎镇痛药。其特点是半衰期长，用药剂量小（每天仅20mg ），作用迅速而持久，长期服用耐受性好，副效应小，疗效显著。其抗炎作用与抑制PG 合成有关，还可通过抑制白细胞凝集及钙的移动起抗炎作用。

【体内过程】吡洛昔康口服易吸收，迅速而完全，2～4小时血药浓度达峰值。血浆半衰期为35～45小时，血浆蛋白结合率约99%。分布容积0.12～0.15L/Kg，清除率为0.04ml?min-1?Kg-1。一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本药有肝肠循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。主要经肝脏代谢，以羟化物及葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄，部分从粪排泄，少于5%的药物以原形自尿粪排出。

【药物相互作用】

苯巴比妥可加速吡洛昔康的代谢，使其浓度降低；吡洛昔康与普奈洛尔合用可减弱后者的降压作用和副效应；可减弱利尿药的利尿和降压作用；与甲氨蝶呤合用增强肾毒性，易致肾功能衰竭。

【不良反应】

一般其耐受性比阿斯匹林和吲哚美辛好，不良反应发生率低。少数病人可出现头晕、浮肿、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻或便秘等，但停药后可消失。也可见消化性溃疡和出血。偶见鼻出血和粒细胞减少，长期使用注意复查血象及肝肾功能。孕妇及肾功能不全慎用。

【临床应用】

主要用于风湿性或类风湿性关节炎，也适用于骨关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风等。对腰肌劳损、肩周炎、术后及创伤性疼痛等也有一定疗效。治疗原发性痛经的疗效与奈普生相仿。

吡洛昔康是一长效镇痛抗炎药。肌注20mg 具有良好的解热效果，肌注后30分钟生效，2小时平均降温可达1.5℃，4小时达2℃，一次给药可维持疗效4小时以上。退热平稳，一般不引起体温骤降和过度出汗而发生虚脱现象。

用法与用量：吡洛昔康20mg/次，1次/日，餐时服；用于痛风时40mg/次，1次/日，使用5～天。

六、尼美舒利（nimesulide ）

【理化性质】

尼美舒利为类白色或微黄色粉末。分子式C13H12N2O5S ，分子量308.31。

【药理作用】

尼美舒利是新型COX-2选择性抑制剂，除可减少PGs 合成外，还具有抗氧化作用，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。尼美舒利生物利用度高，抗炎作用强，且毒性低，治疗指数高。对疼痛、炎症、发热的改善程度优于吡洛昔康、扑热息痛、甲灭酸等，耐受性好于阿斯匹林等。由于尼美舒利选择性抑制COX-2，而对COX-1抑制不明显，不影响胃内保护性PGs 的合成，减少了NSAIDs 常见的消化道溃疡和出血等不良反应；抑制激活的白细胞产生氧自由基，减轻了炎症时氧自由基导致的组织损害；抑制组胺释放，不促使白三烯的合成，因而不会像阿斯匹林等引起过敏反应，致支气管痉挛，可安全用于哮喘病人。

【体内过程】

尼美舒利口服吸收迅速而完全。一次口服100mg 约1～2小时可达最大血药浓度，半衰期为2～3小时；直肠给药4小时达血浆峰值，半衰期5小时，有效治疗浓度持续6～8小时。血浆蛋白结合率高，游离型药物仅占0.7～4.0%。药物吸收后主要分布在细胞外液，表观分布容积为0.19～0.39L/kg，血浆清除率39.7～90.9ml?h-1?Kg-1。在肝脏被代谢为羟基衍生物，该代谢产物仍具有药理学活性，80%通过尿液排泄，20%通过粪便排泄。

【不良反应】

与其他NSAIDs 相比，尼美舒利的不良反应发生率低。常见有轻微、短暂的胃灼热、恶心、胃痛等，一般无需中断治疗。极少情况下，服药后出现过敏性皮疹、出汗、脸部潮红、兴奋过度、红斑和失眠。对其他NSAIDs 过敏者、肾功能不全及孕妇和儿童禁用。

【临床应用】

临床上用于镇痛消炎，也可用于风湿性关节炎的治疗。对术后疼痛，口服尼美舒利10mg 的止痛效应相当于肌注吗啡5mg 或10mg 的疗效；对短期急性疼痛的效果，可替代吗啡。与阿片类合用，可减少25～50%阿片类的用量，从而减少后者的不良反应，加快胃肠功能恢复。

用法与用量：口服每次10mg ，每日1～4次，严重疼痛的患者剂量可增至20～30mg ，每日3～4次。中、重度疼痛首次可肌注30～60mg ，以后每6小时用药一次，每次20～30mg ，一次最大量不超过90mg ，每日总量不超过150mg 。

第6节 非甾体类抗炎镇痛药的开发与展望

NSAIDs 是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药，虽然大多数病人能耐受NSAIDs ，但就总体而言，此类药物仍有较高的不良反应发生率，其中有胃肠道反应者可达20%～50%。因此，寻求

高效低毒的NSAIDs 已成为药物学家努力的方向。经典的NSAIDs 只能抑制环氧酶(COX)代谢物的形成，随着人们对NSAIDs 抗炎及不良反应机制以及对COX-1和COX-2结构及功能的广泛深入研究，近年来又陆续研制开发出COX-2选择性抑制剂、对COX 和5 －脂氧酶(5-LOX)同时有抑制作用的新型NSAIDs ，明显降低了NSAIDs 的不良反应发生率。

一、 环氧化酶-2选择性抑制剂

（一）美洛昔康（meloxicam ）

美洛昔康为酸性烯醇碳氧酰胺的衍生物，与传统的NSAIDs 不同，本品对COX-2的选择性较强，是吡洛昔康的100倍。与其他选择性差的NSAIDs 相比，病人对本品更易于耐受和安全。主要用于类风湿性关节炎和骨关节炎，疗效较好，不良反应少。口服美洛昔康吸收迅速、完全，生物利用度89%，5～6小时达血药高峰。血浆蛋白结合率大于99.5%，半衰期20小时。在肝脏代谢，50%从尿中排出，一部分出现在粪中。

治疗风湿性关节炎和骨关节炎，每日15mg ；肝、肾功能障碍者，每日可酌减至7.5mg 。

（二）萘丁美酮（nabumetone ）

萘丁美酮对COX-2具有选择性抑制作用，以非酸性前体药物的方式吸收，在肝内转化为活性代谢产物，不良反应少而轻。口服后在十二指肠迅速吸收，半衰期为24小时，每日只需服药一次，代谢产物80%从尿中排泄，10%从粪便排出。主要用于类风湿性关节炎及骨关节炎的治疗。每日口服1g ，晚上服用，严重者每日可加服一次0.5～1.0g 。

（三）SC-58635

SC-58635是一个COX-2优势抑制剂。动物实验证实，其抗炎活性与吲哚美辛等传统NSAIDs 相当，但其不良反应发生率低。在临床上用于类风湿性关节炎和骨关节炎患者2～4周，病情明显改善；将该药100mg 或200mg ，每日2次，用于健康志愿者，用药一周后无胃肠道出血。目前，SC-58635已被美国FDA 批准上市。

二、 环氧酶/脂氧酶抑制剂

（一） 、替尼达普（tenidap ）

替尼达普具有对环氧酶（COX ）和脂氧酶（LOX ）的双重抑制作用，由于对其LOX 的抑制使白三烯（LTs ）生成减少，LTs 也是一类重要的致炎物质。本品还抑制白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子（TNF ）及胶原酶的产生。用于治疗类风湿性关节炎，口服150mg ，每日一次；骨关节炎，口服100mg ，每日一次，效果显著。主要不良反应有胃肠道不适，20%的病人发生可逆性的蛋白尿。

（二）、替美加定(timegadine)

替美加定是一个强的抗炎、解热镇痛药。它对COX 和5-LOX 均有抑制作用，还能抑制磷脂酶A2活性，从而抑制了AA 的释放。对LOX 的抑制，抑制了白三烯的生成及其引发的过敏反应；对COX 的抑制作用比吲哚美辛和萘普生强。其急性毒性和胃肠道副作用均低于吲哚美辛。目前，将替美加定用于类风湿性关节炎，口服250mg ，每日1～2次，连续使用2～3周，病人耐受性良好，未见严重不良反应。

三、脂氧化酶抑制剂

齐留通（zileuton ）对脂氧酶（LOX ）较强的抑制作用，可减少其代谢产物白三烯B4和5-HETE 的生成，对类风湿性关节炎的疼痛和关节肿胀有效，有良好的抗炎镇痛作用。口服本品600mg ，每日3～4次，不良反应发生率低。

四、酚类抗氧化剂

酚类抗氧化剂能同时抑制CO 和5-LO 活性，并具有抗氧化作用。因此有更广泛的抗炎谱。目

前KME-4、E-5110和R-830已进入临床研究阶段。

（一）、KME-4

KME-4具有较强的抗炎活性，其抗炎作用比奈普生、布洛芬强，但比吲哚美辛弱，对饥饿大鼠的致溃疡作用比吲哚美辛、奈普生弱，比布洛芬强。它在低剂量时具有抗炎作用而无致溃疡作用。

(二)E-5110

E-5110是日本最近发现的一个新型抗炎药，现正在进行临床试验。E-5110是一个强的CO 和5-LO 双重抑制剂，还能抑制超氧负离子及IL-1样因子形成。E-5110对多种动物炎症都有很强的抑制作用，对佐剂引起的局部发热的抑制作用与吲哚美辛、吡罗昔康相当，是阿斯匹林的100倍，布洛芬的15-20倍；对佐剂关节炎和II 型胶原性关节炎，与吲哚美辛、吡罗昔康相当；其镇痛作用与吲哚美辛、吡罗昔康相似；解热作用要比两者强的多，而致溃疡作用要比两者低的多。

(三)R-830

R830具有中等程度的抗炎活性，其活性比布洛芬强，比吲哚美辛略低；与经典NSAIDs 不同的是R-830能抑制被动阿图斯(Arthus)反应和移植物抗宿主(GVH)反应。

NSAIDs 是临床上应用非常广泛的一类药物, 其严重的不良反应及其防治措施一直倍受关注。COX-1和COX-2的发现、具有环氧酶和脂氧酶双重抑制作用新型NSAIDs 的发现，与经典NSAIDs 相比，具有效力高、作用全面、副作用小的特点，并能抑制白细胞在炎症部位的积聚。COX-2选择性抑制剂将使NSAIDs 的药理活性与不良反应不再相伴随。特别近年来对COX-2结构与功能深入研究，为NSAIDs 药物发展提供了广阔的前景。在此同时，有研究提示高度选择性COX-2抑制剂可能加重实验动物的结肠溃疡和炎症发生。为此，对其长期应用的效果和安全性仍有待于进一步积累和证实。

（容俊芳 陈伯銮）

024章.非甾体类抗炎镇痛药

第 24章 非甾体类抗炎镇痛药

非 甾 体 类 抗 炎 镇 痛 药 (Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs) 是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗 血小板聚集作用,主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国, 是仅次于抗感染药物的第二大类药物。

第 1节 概 述

炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病 理过程。对于炎症的治疗,早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物, 这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症, 有效消除炎症造成 的功能性障碍。 但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并 发症。水杨酸的临床应用始于 19世纪末,阿斯匹林(1899)、保泰 松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。自 1952年 保泰松用于临床后,国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药 (NSAIDs)这一概念, 在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、 解热镇 痛作用的 NSAIDs ,如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。 长期以来, 人们对 NSAIDs 作用机制进行了广泛研究, 1964年 Vane. J.R 等 人 发 现 阿 斯 匹 林 具 有 阻 断 内 源 性 前 列 腺 素 合 成 酶 (prostaglandins synthetase, PGs )的作用,并于 1971年证实 , NSAIDs 的共同作用机制 , 主要是通过抑制前列腺素合成—环氧化酶 (cyclooxygenase , COX ) 而减少或阻断前列腺素(PGs )的合成实现 其 抗 炎 作 用 。 PGs 前 身 是 结 合 在 细 胞 膜 磷 脂 中 的 花 生 四 烯 酸 (arachidonic acid , AA ),因此,为便于理解 NSAIDS 的药理作用, 首先应了解 AA 代谢。

一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药

花生四烯酸是 20个碳的不饱和脂肪酸,绝大多数结合在细胞膜 磷脂中,细胞内外游离的 AA 浓度很低。当细胞膜受到某种刺激(如

炎性刺激)时,膜磷脂由磷脂酶 A 2和磷脂酶 C 系统催化水解而释放 出 AA , AA 经环氧酶(COX )和脂氧酶(lipoxygenase LOX )两条途径 氧化成不同的代谢产物。

(一) 脂肪酸环氧(化)酶途径

环氧化酶(COX )存在于哺乳动物各种细胞内质网内,具有很高 的活性。 AA 经 COX 催化后转化为 PGG 2,再经前列腺素过氧化氢酶降 解为 PGH 2,同时释放氧自由基。 PGG 2、 PGH 2不稳定,在不同细胞分别 代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。 在巨噬细胞、 嗜中性粒细胞 和淋巴细胞中, PGH 2经 11-酮异构酶作用转变为 PGD 2, 或经 9-酮异构 酶作用转变为 PGE 2,后者经 9-酮还原酶作用转变为 PGF 2α。 PGH 2还可 经前列腺素合成酶作用转变为 PGI 2即前列环素(prostacyclin ), PGI 2迅速自发水解为 6-keto-PGF 1α。 PGH 2在血小板中经血栓素合成酶 作用生成为血栓素 A 2(TXA 2)。

NSAIDs 通过抑制 COX 影响 AA 代谢,减少了 PGs 合成,这是其抗 炎、镇痛解热作用的主要机制。由于其同时抑制了正常生理需要的 PGs ,导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质, PGs 在炎症过程 中起诸多方面的作用, 如扩张血管、 增加毛细血管壁的通透性、 增强 组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。 因此, 抑制 PGs 生成及其 作用的发挥,可有效地抑制炎症。 PGs 的正常分泌对于维持细胞内环 境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。 若 PGs 分泌减少, 可引 起胃肠道内碳酸盐水平降低,上皮细胞表面磷脂颗粒减少及粘膜缺 血,从而降低粘膜的防御能力。在肾脏,如肾单位 PG 减少可引起血 管收缩、 肾血流量及肾小球滤过率下降, 致排钠减少而水钠潴留, 并 导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。 由于上述副效应的存在, 而影响 到 NSAIDs的临床应用。由此可见,欲达到治疗目的的 NSAIDs药理 作用, 不应是抑制 PG 的产生而应是阻断 PG 的致炎作用。 多年来, 临 床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用, 并已获一定效果。 1990年 Needleman 实验研究人员发现,体外人体 单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下, 合成一种不同 于以往的新的 COX ,即把原来的 COX 命名为 COX-1,新的 COX 命名为 COX-2。

1、 COX-1和 COX-2的结构与功能 Vane .J.R 关于炎症与 PGs 关 系理论的提出,有力地推动了 NSAIDs的发展进程,也促进了对 COX 的深入研究。 1976年首次分离出具有催化活性的 COX , 现已清楚 COX-1是一种结构同型酶,膜结合分子量为 71KD 的糖蛋白,并经 X-射线衍 射测出其三维结构。 COX 结构由三个彼此独立的折叠单位构成, N 端 类似于生长因子的表面区域、膜结合区和 C 端酶活性区。 COX 在细胞 膜内分布为单向性, 其空间结构呈一长通道, 一端插入细胞膜, 另一 端为活性部位。 由于 COX 活性位点是一狭长的疏水通道, 某些 NSAIDs 如(苯氟布洛芬)可能是通过将 AA 从通道上端排出而抑制 COX 活性 的。

COX-1广泛分布于 PG 合成细胞的内质网中,为正常细胞的组分 蛋白。 COX-1催化生成的 PGs 对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳 定具有重要作用。 COX-1在正常情况下保持稳定水平,但当受到某些 激素或生长因子激发时,水平可提高 2~4倍。

COX-2是通过酶诱导方式表达的,故在静息细胞中很少甚至不出 现。 它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、 巨噬细胞、 滑 液纤维细胞、 树状细胞、 软骨细胞及成骨细胞中。 在炎症组织中 COX-2可被多种因子诱发表达, 其水平急剧增长达 8~10倍之多, 促使炎症 部位 PGE 2、 PGI 2、 PGE 1的合成增加,增强了炎症反应和组织损伤。 研究发现, COX-1和 COX-2有 60%的氨基酸序列相同,并均有相 似的部位与 AA 或 NSAIDs 结合, COX-2的活性部位较 COX-1广,因 此可接受更多的物质作为底物,催化 18或 20碳脂肪酸;而 COX-1只对 20碳四烯酸呈特异性,两种酶对 AA 代谢有类似的 Km (酶结合 常数)和V max (酶的最大反应速度)值。

2、 NSAIDs 对 COX-1和 COX-2的选择性 COX-1和 COX-2有相似 的生物化学特点,但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差 异, NSAIDs 对 COX-1和 COX-2作用的选择性,可能是其发挥不同药 理作用和引起不良反应的主要原因之一。 NSAIDs 对炎症的有效治疗 作用系源于对 COX-2的选择性抑制, 而对 COX-1的抑制可导致胃肠道、 呼吸道、 肾脏和中枢神经系统等的不良反应。 研究表明, 药物对 COX-2抑制的选择性越强, 诱发胃肠道副作用越小, 呈良好的线性关系。 阿

斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡,其原因是对 COX-2抑制作用较弱, 而对 COX-1抑制作用较强。 故而探寻 COX-2选择性抑 制剂已成为近年来 NSAIDs 研究的热点和前沿。

NSAIDs 对 COX-1和 COX-2的选择性抑制作用的大小,可用反映 它们活性的 IC 50比值(IC 50COX-2/IC50COX-1)表示,即抑制 50%酶活 性所需的药物浓度。 IC 50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低, 两者比值越小, 说明该药对 COX-2的选择性抑制作用越大, 不良反应 较少。表 24-1列举了部分 NSAIDs 的 IC 50COX-2/IC50COX-1比值。

表 24-1 NSAIDs的 IC 50COX-2/IC50COX-1的比值

药物 IC50COX-2/IC50COX-1的比值

吡罗昔康 250

阿斯匹林 173

舒林酸 100

吲哚美辛 60

布洛芬 15.16

扑热息痛 7.5

氟布洛芬 1.24

美洛昔康 0.80

双氯芬酸 0.70

萘普生 0.58

尼美舒利 <>

(二) 脂氧酶代谢途径

AA 代谢的另一途径是脂氧酶途径。 AA 经脂氧酶作用先形成不稳 定 的 过 氧 化 氢 二 十 碳 四 烯 (HPETE ) 。 5-脂 氧 酶 是 生 成 白 三烯 (leukotrienes , LTs )的主要代谢酶,与环氧酶不同, 5-脂氧酶只 存在于中性粒细胞、 嗜碱粒细胞、 嗜酸粒细胞、 单核巨噬细胞和某些 肥大细胞内。经 5-脂氧酶作用形成的 5-HPETE 首先转化为不稳定的 LTA 4, 然后进一步转化为 LTB 4或 LTC 4硫化多肽, 后者可经一系列转肽 酶逐步代谢为 LTD 4、 LTE 4、和 LTF 4硫化多肽。 LTB 4主要产生于中性粒 细胞,单核细胞和巨噬细胞产生 LTB 4和 LTC 4,嗜碱粒细胞、嗜酸粒

细胞及某些肥大细胞主要产生白三烯硫化多肽。在血小板中, AA 经 12-脂氧酶作用形成 12-HPETE ,进一步分解为 12-羟二十碳四烯酸 (12-HETE )。另外, 15-脂氧酶将 AA 转化为 15-HPETE ,再进一步转 化为 15-HETE 及三羟基二十碳四烯酸,即脂氧素(lipoxins )。 在脂氧酶代谢途径中产生的许多过氧化氢脂肪酸对环氧酶有很 强的激活作用,因而脂氧酶代谢途径间接影响环氧酶途径的代谢。

二、 花生四烯酸代谢产物的作用

(一)、环氧酶途径代谢产物的作用

除红细胞外,哺乳动物的各种细胞都能合成前列腺素(PG )。 PG 一般不在细胞内贮存,只是在受到某种刺激时才合成和释放。 PGE 2和 PGI 2具有较强烈的扩血管作用,降低血管张力;提高血管通透性, 加强缓激肽与组胺引起的水肿; 刺激白细胞的趋化性; 抑制血小板聚 集。 在 AA 代谢过程中, 生成 PG 的同时产生各种氧自由基, 包括超氧 离子、 羟自由基、 环氧自由基和过氧化氢等, 它们都能引起组织损伤。 另外,不同 PG 之间以及 PG 与 TXA 2和其他炎性介质之间具有相反的 作用,如 PGF 2α提高血管张力和降低血管通透性, PGI 2抑制白细胞趋 化性, TXA 2提高血管张力和血小板聚集能力。

PGE 1和 PG 2本身不引起疼痛,但能使痛觉敏感化。

(二)、脂氧酶途径代谢产物的作用

白三烯增强血管通透性,使炎症部位水肿, LTB 4、 C 4、 D 4、 E 4都能 引起毛细血管及其后的微静脉渗出增多。 LTB 4对中性粒细胞、 单核细 胞和嗜酸粒细胞具有很强的趋化作用, 是目前所知的最强的白细胞趋 化剂。 使白细胞尤其中性粒细胞聚集于炎症部位, 促进白细胞粘附于 毛细血管和微血管内皮,加速白细胞跨越毛细血管后静脉壁而渗出。

血栓素 A 2合成酶

───────→ TXA2血小板收缩聚集、

↑ 白细胞趋化性强

布洛芬

环氧酶 → PGE 2 主要作用于微循环,改变通透性,

──────→ PGG2(PGH 2PGF 2α使其他介质引起得疼痛过敏

↑ → PGI 2→ 6-keto-PGF 1α

吲哚美辛 → PGF 代谢物

磷脂酶 A 12-脂氧酶

磷脂────→花生四烯酸 ─────→ 12-HPETE→ 12-HETE 改变细胞的趋活性和趋向性

↑ 脂氧酶 → 8.15-LTB 4

皮质类固醇 ─────→ 15-HPETE→ 14.15-LTA

→ 14.15-LTB

→ LTC 4 改变通透性和

平滑肌收缩

脂氧酶 LTA4合成酶

─────→ 5-HPETE ─────→ → LTD 4

→ LTB 4 调节白细胞功能,

二乙碳酰嗪 影响趋活性和趋化性

→ 5HETE 图 24-1 AA代谢物及其生理活性

上述 AA 的代谢产物都具有广泛的生理活性(图 24-1)。尽管

NSAIDs 抑制环氧酶是其主要作用机制,但并非唯一的机制。例如

NSAIDs 也能抑制磷酸二脂酶而提高细胞内 cAMP 浓度,高浓度 cAMP

可稳定中性白细胞的溶酶体膜,使溶酶体内酶不易释放。

第 2节 非甾体类抗炎镇痛药的药理作用

属于 NSAIDs 的药物繁多,美国食品医药管理局 (FDA)确认的

NSAIDs 分成三类:即乙酰水杨酸盐类,包括阿斯匹林;非乙酰基水

杨酸类, 包括水杨酸镁、 氟苯水杨酸等; 非水杨酸盐类, 包括布洛芬、

消炎痛等。有的根据药物半衰期长短进行分类。它们多数具有解热、

镇痛、消炎、抗风湿等作用。

一、 解热作用

NSAIDs 类药物解热效果好、可靠而迅速;其主要作用是增强机

体的散热, 而不抑制其产热过程。 在治疗剂量下, 只能使升高的体温

降低,对正常体温不发挥效应。现已证实,感染源、细菌毒素和其他 外源性致热源进入体内, 经过与多形核粒细胞和单核细胞的相互作用 产生内热源。内热源作用于视前区丘脑下部的前区 (AH/POA),促使 PGE 的合成和释放而引起发热。 这些内热源尚可激活单核细胞和组织 巨核细胞释放细胞介质,主要为白介素 1(IL-1)和肿瘤坏死因子 (TNF),导致下丘脑 Na +/Ca2+比值升高,进而增强发热。目前认为 NSAIDs 的解热机理是抑制体内环氧化酶,阻断 PGE 的生物合成,通 过汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热,使体温降至正常。 NSAIDs 的 作用强度与 PG 合成酶的抑制有显著的相关性。曾在体外比较了 NSAIDs 抑制 PGs 合成的强度,其强度的顺序为:甲氯芬那酸 (Melclofenamic acid)>尼氟灭酸 (Niflumic acid)> 吲哚美辛 (消炎 痛 Indomethacin) >甲芬那酸 (甲灭酸 Mefenamic acid)>氟芬那酸 (氟 灭酸 Flufenamic acid)>保泰松 (Phenylbutazone)>萘普生 (Naproxan) >布洛芬 (Ibuprofen) >阿斯匹林 (aspirin)(表 24-2)。

表 24-2 各药对人皮微粒体抑制 PGs 合成强度

抑制 50%PG 合成的强度 (mm)

PGE2 PGF2α PGD2

吲哚美辛 0.53 0.52 0.53

甲芬那酸 0.87 0.87 0.89

氟芬那酸 1.05 1.00 1.07

保泰松 4.70 4.73 4.20

甲氧奈普生 6.62 6.75 6.70

布洛芬 11.41 11.52 11.50

阿斯匹林 11.85 11.65 11.80

二、 镇痛作用

WHO 于 1979年对“疼痛”定义为:由造成或有可能造成组织损 伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉, 常伴有痛苦的心理、 情绪的 感受。 由此可见疼痛是涉及主观的、 不愉快的,伴有复杂的生理、心 理活动。 临床上有以下特点; ①疼痛是由于机体内外较强刺激所产生 的一种临床症状; ②疼痛是机体的主观感觉和体征, 包含有生理和精 神、 情绪、 体验等心理方面的因素; ③疼痛的生理反应包括疼痛感觉 和疼痛反应, 疼痛反应可以是局部的或全身性反应; ④疼痛的生理学

意义在于机体对一定程度的痛觉迅速作出适应性防御反应, 以发挥保 护作用。

主要的痛觉学说有:①特异说 (specificity)通过对感受器与外 周神经的研究, 认为痛觉与听、 视觉一样具有类似的特异性感觉通路。 神经系统对伤害性刺激具有特异的感受器,通过特异的神经传导通 路, 传送到特异的中枢细胞, 并作出相应的传出反应。 此学说以科学 实验的方法来确定疼痛的感受器和通路。 但对刺激的累积、 任何超强 度刺激也能引起痛觉, 以及切断特异通路并不能完全消除痛觉等, 尚 不能作出适当的解释。②模式说 (pattern)在向特异学说挑战过程中 形成了模式学说, 提出任何神经末梢过度活动均可引起痛觉, 并进一 步延伸, 认为神经兴奋在时间和空间内构成某种模式的一系列神经冲 动。 不同构型的脉冲到达脑内可以形成不同的感觉。 ③闸门控制学说 (gate control theory)吸收以上学说精华解释痛学说存在的问题, Melzack 和 Wall (1965)提出设想:外周接受的信息不是原封不动 地转达到最高感觉中枢,在经过脊髓背角中胶质区细胞(SG )到达 第一级中枢传递细胞 (T 细胞) 时信息已受到调控 (被减弱或被加强) , 再经过转换神经元, 最后到达感觉中枢。 即躯体传入在诱发痛知觉和 痛反应之前, 就已受到闸门所调控。 他们把对外周传入信号进行调控 作用的部位称为闸门。 根据行为学和生理学的研究, Melzack 和 Casey (1968)对最初的闸门控制学说作了修正,主要是进一步发展了情 感、 动机、 认知及高级中枢对痛觉的影响。 他们把伤害性刺激信息的 输入、 闸门控制系统、 感觉分辨系统、动机情感系统、中枢控制过程 的相互作用及最后引起的行为运动反应视为一个整体的过程。 此学说 有突破性的建树, 广为人们接受, 但仍缺少有关神经递质、 体液以及 社会心理等方面的具体内容,仍有待进一步完善。

由于对疼痛的感受和反应个体差异很大, 因此增加了临床治疗的 复杂性。 NSAIDs 有中等程度的镇痛效应,可用于一般性疼痛、炎症 性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛的治疗。

(一)、一般性止痛

NSAIDs 可用于治疗头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛及月 经痛,其镇痛部位既有外周性,也有中枢性镇痛作用。

(二)、炎症性疼痛的治疗

炎症过程中的疼痛是由损伤组织释出的炎性介质和 K +刺激感觉 神经末梢,也可由 PGs 对痛感受器的增敏,以及对炎性疼痛的放大 效应。阿斯匹林等 NSAIDs 对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛 作用,其机理除中枢性因素参与外。主要是抑制外周及炎性组织的 PGs 合成,并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、 5-HT 的致痛效应。 镇痛剂量的阿斯匹林不产生镇静、 情绪变化或其它感觉功能障碍, 亦 不影响疼痛刺激引起网状结构产生的觉醒反应。

(三)、术后镇痛

术后疼痛是人体受到手术伤害刺激后的一种反应。 疼痛本身还可 产生一系列的病理生理改变, 如引起自主神经系统的反应, 使心率加 快、呼吸急促、血压上升。精神方面的改变主要是烦燥不安、忧郁、 继之影响到消化系统的功能和体力恢复; 甚至出现心血管、 肺及泌尿 系统的并发症, 影响到手术的后果。 因此对于手术后镇痛越来越引起 人们重视。

引起术后疼痛的主要原因有:①由于组织的切割使伤害感受器受 到激动; ②肌肉的损伤除本身可引起疼痛外, 常导致肌肉痉挛, 提高 肌梭的张力所致; ③腹腔手术常累及内脏功能, 肠痉挛、 肠胀气可使 肠壁牵张感受器受到刺激; ④其他因素, 如病人改变体位时牵涉到切 口部位造成的疼痛。术后疼痛的程度常因人而异,多受年龄、性别、 精神状态、 对术后疼痛的认识、 个人的文化修养及切口大小、 部位等 诸因素所影响。

术后疼痛在某种程度上不能进行病因处理, 疼痛往往随着伤口的 愈合而减轻、 消失。 因此,术后镇痛只能是对症治疗,需处理的时间 主要是术后 24~48小时,尤其是最初的几小时。术后镇痛以药物治 疗为主。

NSAIDs 可用于术后镇痛,其作用远较麻醉性镇痛药为弱。过去 认为其作用部位主要在丘脑, 近年的研究表明主要在外周, 但亦伴有 中枢性镇痛。 其镇痛作用可能是通过抑制前列腺素而削弱组胺或缓激 肽的致痛效应。 这类药物对术后疼痛的缓解效果常不理想, 可作为联 合用药中的选用药。 联合用药希望能达到协同或相加的镇痛效果, 减

少副效应,以及降低阿片类药物剂量升级率。

(四)、癌痛治疗

据统计,癌痛约占所有疼痛病人总数的 3%, 80%晚期癌症病人 都伴有轻度到重度疼痛。世界上每天有 400万以上的人口遭受癌痛 的折磨,甚至每年有 25万人口由于疼痛未能适当控制而死亡。疼痛 严重损害病人的生活质量,对患者及其家属和社会都有很大的影响。 造成癌性疼痛的原因是多方面的,见表 24-3。

表 24-3 癌痛的原因

肿瘤骨浸润

肿瘤的神经浸润

伤害感受器的末梢刺激

神经病、神经痛

肿瘤治疗引起的疼痛综合征

术后综合征

乳房切除综合征

幻肢综合征

术后化疗综合征

末梢神经病

关节的无菌性坏死

放疗后综合征

放射纤维化

放射性骨髓病

放射引起的肿瘤

放射性骨坏死

与癌肿及肿瘤治疗无直接相关的疼痛综合征

骨关节炎

癌痛的治疗可分为抗癌治疗止痛和疼痛对症治疗两大类方法, 药 物治疗是癌痛治疗的重要方法。 1992年 WHO 推荐了癌痛治疗的三阶 梯治疗方案。第一步是对轻、中度癌痛选用 NSAIDs ;第二步是对中、 重度癌痛需增加可待因或同类药物, 这些药物也可用于不耐受或禁用 NSAIDs 的病人;第三步是严重疼痛的治疗,此时需更有效的阿片制 剂。

NSAIDs 是癌痛治疗的首选药物,尤其对骨转移癌病人中度至重 度疼痛有较好的效应。 NSAIDs 癌痛治疗的主要机制是抑制 PG 的合成。 当组织受损时促使前列腺素合成和释放, 造成血管扩张、 液体渗出和 神经末梢过敏,从而产生和加重疼痛。 NSAIDs 阻断 PG 的合成,因此 产生镇痛和抗炎作用。

NSAIDs 虽没有耐药性和依赖性,但当剂量达到一定水平后再增

加剂量镇痛效果并无明显增加, 需加用麻醉性镇痛药, 方能增强镇痛 的疗效。

三、 消炎抗风湿作用

本类药物除了非那西丁、 扑热息痛之外, 均具有较强的消炎抗风 湿作用, 主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。 其消炎抗风 湿的机理有:①抑制缓激肽的生物合成。 缓激肽既是致炎又是致痛物 质, 缓激肽生成受阻断, 则炎症当可缓解或消退。 ②稳定溶酶体的作 用。 乙酰水杨酸等对溶酶体有稳定作用, 使溶酶体内的酸性水解酶不 能释放, 减少致炎性介质所引起的不良效应。 ③抑制前列腺素的合成。 目前认为炎症早期溶酶体释放出磷酸脂酶, 此酶能使细胞膜上的花生 四烯酸代谢生成各种前列腺素, 出现局部毛细血管通透性增加、 肿胀、 细胞浸润、疼痛等炎性反应。 NSAIDs 抑制前列腺素的合成,从而发 挥抗炎作用。

四、 血小板凝集效应

在血小板凝集诱发剂作用下, 血小板可释放出花生四烯酸 (AA ) 。 AA 在 COX 等作用下的代谢物之一是 TXA 2, TXA 2极不稳定,很快转化 为稳定的 TXB 2。血管壁内皮细胞释放的花生四烯酸也经 COX 作用转 化为 PGI 2。不稳定的 TXA 2和 PGI 2具有强烈的生物学活性。 TXA 2能诱 发血小板释放反应,加速血小板凝集,而 PGI 2则相反,具有抑制血 小板凝集的作用,两者在体内形成一种分子调节机制。

阿斯匹林通过抑制 COX , 使血小板内的 COX 分子活性中心的丝氨 酸乙酰化,阻止 TXA 2的合成,同时还使血小板膜蛋白乙酰化,并抑 制血小板膜酶, 从而抑制血小板凝集。 阿斯匹林对血小板有着强大的 抑制作用,是不可逆的。口服阿斯匹林 0.3~0.6g 后对 COX 的抑制 作用可持续 24小时,出血时间延长 2倍。即使血内未测出微量的阿 斯匹林,但其作用仍可持续 2~7天,这种长效抑制作用是来自阿斯 匹林不可逆性乙酰化作用。但这并不意味着只需 2~3日服用一次阿

斯匹林, 即可维持其抗血小板作用。 因为循环中的血小板每日约更新 10%,且不受前一天服用的阿斯匹林所影响,故仍需每日服用。 阿斯匹林可对 TXA 2和 PGI 2的合成均有抑制作用,这种矛盾的作 用不影响阿斯匹林的抗血小板凝集作用:①阿斯匹林对 TXA 2合成的 抑制作用大于对 PGI 2的抑制,低浓度的阿斯匹林主要是阻断 TXA 2的 产生,如每日口服阿斯匹林 0.18g 就能使血小板合成的 COX99%被抑 制,可见只有大剂量的阿斯匹林才对 PGI 2的生成产生作用。②服用 阿斯匹林后, PGI 2的浓度恢复快, TXA 2恢复慢。此因血管内皮细胞能 迅速重新合成 COX , 而血小板缺乏细胞核而无再合成能力, 只有等未 经阿斯匹林作用的新血小板产生才能合成 COX 。 ③严重硬化的冠状动 脉几乎没有能产生 PGI 2的细胞,故阿斯匹林只能抑制 TXA 2的生成。 这一作用在防止血栓形成中可能有重大的意义, 因此被广泛用于防治 冠状动脉梗塞和血管栓塞性疾病。

第 3节 非甾体类抗炎镇痛药的不良反应

一、 胃肠道损伤

(一)、 NSAIDs 引起的胃肠道损伤

胃肠道损伤是应用 NSAIDs 最常见的不良反应,包括腹胀、消化 不良、恶心、呕吐、腹泻和消化道溃疡,严重者可致穿孔或出血,甚 至死亡。 因症状严重而中断用药者约占 2-10%。 英国药物安全委员 会和美国食品与药物管理局曾公布常见的 NSAIDs 严重不良反应见表 24-4。这些资料是根据上报数字按每 106次处方发生次数统计的,因 漏报很多,实际发生率远远超过此数。

研究表明,通过志愿者服用阿斯匹林 24小时内,经胃镜检查发 现早期呈上皮下出血, 以后 2周内发生糜烂和溃疡。 对于长期服用阿 斯匹林的病人, 1周至 3个月后开始适应,约有半数病人胃十二指肠 粘膜的糜烂和溃疡消失。粘膜损伤程度决定于阿斯匹林剂量的大小, 剂量越大,损伤愈重;除阿斯匹林外,其他 NSAIDs 同样对胃肠道粘 膜产生损伤。胃镜研究发现,不同的 NSAIDs 服药后病变自轻至重的

序列如下:布洛芬〈舒林酸〈吲哚美辛〈奈普生〈阿斯匹林。

表 24-4 NSAIDs严重胃肠道不良反应、并发症发生率 (%)(每 106次处方)

药品名称 不良反应 (英国 ) 并发症 (美国 )

阿扎丙宗 (Azapropazone) 67.0 -

吡罗昔康 (Piroxicam) 58.7 6.52

芬布芬 (Fenbufen) 35.7 -

二氟尼柳 (Diflunisal) 33.5 2.87

酮洛芬 (Ketoprofen) 33.2 -

奈普生 (Naproxen) 32.8 3.11 非诺洛芬 (Fenoprofen) 32.2 3.01

氟比洛芬 (Flurbiprofen) 27.4 -

舒林酸 (Sulindac) 23.9 3.56

双氯芬酸 (Diclofenac) 20.9 -

布洛芬 (Ibuprofen) 6.6 1.79

托美丁 (tolmetin) - 5.92

甲氯芬那酸 (meclofenamicacid) - 1.2

(二) 、 NSAIDs 引起胃肠道损伤的机制

1、 与弱酸有关:主要是破坏胃粘膜屏障。绝大多数 NSAIDs 是弱

有机酸, 故能直接损伤胃粘膜。 此外, 一些药物如阿斯匹林和吲哚美

辛还刺激胃酸分泌而损伤胃粘膜屏障。在正常胃液(pH2.5)的酸性

环境中, NSAIDs 多成非离子状态。由于胃粘膜表面呈亲脂性,故非

离子化的 NSAIDs 易于进入胃粘膜细胞,在细胞内环境(pH7.0)又

离解成离子状态,这种现象称为“离子捕集(Ion trapping)”,

使这些药物浓聚于胃粘膜细胞中。 当 NSAIDs 迅速扩散入胃粘膜细胞,

细胞膜通透性的改变, 使 K +、 Na +离子进入胃液内, 而 H +则逆向扩散

入粘膜内,造成粘膜细胞损伤。

2、 抑制前列腺素:60年代中期发现胃肠道内有 PGs , 70年代证

实前列腺素具有胃粘膜保护作用。 它刺激碳酸氢盐分泌, 抑制胃酸生

成,增加粘膜层厚度,扩大胃肠和胃上皮细胞间的 pH 梯度,同时能

促进胃粘膜血流, 增加细胞表面磷脂而加强表面疏水性, 促进上皮细

胞的修复再生。由于 NSAIDs 能抑制环氧合酶和前列腺素合成酶,使

PGs 减少,削弱胃粘膜保护作用,引起胃粘膜损伤。

3、 白介素介导的胃粘膜损伤:在花生四烯酸代谢中, 由于 NSAIDs

抑制了环氧化酶代谢途径,使脂氧酶代谢途径增强,白介素 (IL)合

成增加。 IL 可介导血管收缩。同时,在脂氧酶代谢过程中产生大量

氧自由基, 直接损伤血管, 造成胃粘膜缺血性损伤。 至于白介素介导

胃粘膜损伤的重要意义尚不清楚。

(三) 、 NSAIDs 引起胃肠道损伤的危险因素

1、 剂量:NSAIDs 剂量增大, 上消化道出血和溃疡的发生率增加。

2、 溃疡病史:有溃疡病史者将增加 NSAIDs 胃肠粘膜损伤的危险。 文献报告,对有溃疡病史的 11例病人应用 NSAIDs2个月,其中有 6例出现复发性溃疡; 相比之下, 115例无溃疡病史的患者应用 NSAIDs 后,仅 11例出现溃疡。

3、 年龄:老年人应用 NSAIDs 易引起消化性溃疡,尤其女性,且 明显增加因溃疡引起的死亡率。

4、 吸烟:吸烟可降低人胃粘膜的 PG 浓度,相应削弱胃粘膜的自 身保护。 若再应用 NSAIDs 势必进一步降低胃粘膜的 PG , 更易引起胃 粘膜的损伤。

(四) 、 NSAIDs 致胃肠道损伤的防治

胃肠道损伤是 NSAIDs 最常见的并发症,故应重视其防治。在应 用时应注意以下几点:①高危病人不用或慎用; 消化道溃疡未愈或用 泼尼松者不宜应用; 有溃疡病史或老年患者慎用; ②选用反应较轻的 药物, 或包有肠溶衣的药片; ③短期使用; ④应用 H 2受体拮抗剂 (如 雷米替丁等)对防治 NSAIDs 的急慢性胃粘膜损伤可能是有益的或能 促进其愈合;⑤前列腺素 E 1、 E 2均能有效的预防或减少 NSAIDs 引起 的胃肠道损伤,起保护作用。

二、 对血液系统的影响

NSAIDs 可引起多种血液系统损害, 包括各种血细胞减少和缺乏, 其中以粒细胞减少和再生障碍性贫血较为常见, 一般发生率不高。 吲 哚美辛引起粒细胞减少发生率在 1%以下,再生障碍性贫血约 10%; 甲氯芬酸钠服用者有 1/6发生血红蛋白和细胞比积降低;服用阿斯 匹林后出现血红蛋白下降者为 1.6%。在文献中,有萘普生可引起溶 血性贫血, 双氯芬酸钠引起血小板减少以及吡罗昔康发生过敏性血小 板减少性紫癜的报告。

几乎所有 NSAIDs 药物都可抑制血小板凝集, 降低血小板粘附力,

使出血时间延长。但除阿斯匹林外,其他 NSAIDs 对血小板的影响是 可逆的, 应用阿斯匹林 0.3g 即可出现出血时间延长, 0.6g 时出血时 间显著延长,可持续 4-7天,系因抑制血小板凝集所致,再大剂量 时(6g/日)尚可引起低凝血酶原血症。治疗剂量的阿斯匹林或其他 水杨酸制剂一般只引起轻微出血, 少见严重出血, 但如并存出血病灶 (如脑出血) 可引起致死性出血。 肝损伤、低凝血酶原血症、维生素 缺乏和手术前的病人应慎用阿斯匹林等水杨酸类药, 尤当与抗凝药同 时应用时应减少后者的剂量。 过去认为, 阿斯匹林和吲哚美辛等抗血 小板药物可使病人的出血时间延长, 对术前长期服用此类药物者应慎 用或禁用椎管内麻醉。尽管近年来曾有临床大样本病例研究报告表 明, 术前接受抗血小板药物治疗的病人, 除穿刺时出血的发生率明显 增高外, 并未见伴发椎管内血肿者。 但作者认为在临床上仍应持谨慎 态度,尚需积累更多经验方可结论。

三、 对肝、肾的损害

多数 NSAIDs 可致肝损害,从轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞 坏死。服用 NSAIDs 致肝病的危险是未用 NSAIDs 者的 2.3倍。大剂 量长期使用对乙酰氨基酚可导致严重肝损害, 尤以肝坏死常见。 这是 由于对已酰氨基酚经肝细胞色素 P 450氧化酶代谢产生过量活性代谢产 物 N -已酰对苯醌亚胺所致。

NSAIDs 导致的肾损害表现为急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏 死、水肿、高血钾和 /或低血钠等。由于 NSAIDs 抑制肾脏合成前列 腺素,使肾血流量减少,肾小球滤过率降低而导致肾功能异常。

四、 对血压及降压药作用的影响

多数 NSAIDs 对血压正常者有轻度升压作用,可能与其阻断花生 四烯酸代谢的环氧合酶途径,导致前列腺素(PG )生成减少有关。 NSAIDs 对多数抗高血压药物的药效也有部分或完全的拮抗。抗高血 压药与 NSAIDs 伍用,约 1%病人发生明显的药物相互作用,对老年

人或肾素活性低的高血压病人危险性更大。 NSAIDs 可减弱噻嗪类、 襻性利尿剂、 α-和 β-肾上腺素能阻滞剂以及血管紧张素转换酶 (ACE)抑制剂的抗高血压作用。

五、 过敏反应

NSAIDs 的过敏反应可表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏,也有 中毒性表皮坏死松解及多型红斑。 阿斯匹林较易产生过敏反应, 此反 应又以哮喘急性发作为常见, 严重者可致死。 多数情况下, 超敏反应 在用药后 2小时内发生, 且多有既往过敏史, 发生的原因与其抑制前 列腺素的合成有关。

六、 神经系统

NSAIDs 引起神经系统副效应的常见症状有头痛、头晕、耳鸣、 耳聋、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等,可发生视神经炎和球后神经 炎。还有些不常见症状如:多动、兴奋、肌阵挛、震颤、共济失调、 幻觉等。 NSAIDs 引起神经系统症状的发生率〈 5%。但吲哚美辛所致 高达 10~15%的发生率。大剂量阿斯匹林可引起水杨酸综合征 (salicylism syndrome),表现为眩晕、耳鸣、呕吐、精神错乱及 呼吸中枢兴奋,引起通气过度甚至呼吸性碱中毒。

第四节 非甾体类抗炎镇痛药的时间药理学

长期以来, 药理学在研究和论述药物的治疗作用、 毒副反应以及 药动学的同时, 常假设给药时间对其没有影响。 如以时间生物学的观 点和方法来考察药物作用时, 就可发现药物的治疗作用、 毒副反应以 及药动学都具有时间节律性或随时间而异, 某些药物作用的节律, 其 振幅十分明显, 以致在实验研究或临床使用中都不能对其忽视。 因此, 应根据时间生物学和时间药理学的原理选择最适时间进行治疗, 以达 到最佳疗效和最小毒副作用的目的。

炎症反应节律性变化的详尽机制迄今尚未阐明, 可能与下列因素 有关。 首先, 炎症反应的高低与机体内源糖皮质激素分泌的昼夜节律 有关。 已证实, 当血中糖皮质激素浓度低时,炎症反应性低,水肿较 轻。其次,机体对各类致炎物质(如组织胺、缓激肽、前列腺素等) 的敏感性呈昼夜乃至季节性差异。 白细胞的数目与功能也与炎症反应 的节律性有密切关系。

痛觉以及人体对疼痛的耐受性也存在着昼夜节律性差异。 健康人 的痛觉峰值时间约在 00∶ 00~03∶ 00左右,谷值在 15∶ 00左右。 如牙痛病人持续疼痛的峰值时间是 03∶ 00~07∶ 00,谷值是 15∶ 00~16∶ 00。风湿性关节炎的主要症状是疼痛、晨僵及炎症,一般 病人症状在清晨加重, 以致晨僵成为风湿性关节炎的主要特征性症状 之一, 其疼痛也是早上加重。 时间药理学主要研究昼夜节律对药物作 用或体内过程的影响, 因此, 根据这些节律设计用药方案, 应会提高 药物的疗效。

多数 NSAIDs 如消炎痛和阿斯匹林等早晨 7时服药比晚上 7时服 药吸收迅速而安全, 血药浓度峰值高, 代谢和排泄均较慢, 半衰期长, 疗效好。故合理的给药方案应该是略减少早晨用量,晚间宜加服 1次。用双盲法将氟联苯丙酸 200mg/日用于治疗风湿性关节炎,表明 分两次用药疗效比四次用药高, 若两次剂量之一用于夜间可以更有效 的控制患者疼痛及晨僵。以 75mg 消炎痛缓释剂用于骨关节炎患者进 行自身对照,用药三周,第一周 8∶ 00服药,第二周 12∶ 00服药, 第三周 20∶ 00服药,结果表明早上用药副效应发生率为 32%,而夜 间用药为 7%。镇痛效果也与用药时间明显相关, 08∶ 00及 12∶ 00用药镇痛效果均为 28%,夜间用药为 35%。

进一步深入研究抗炎药物作用、 药代动力学的昼夜规律及时间药 理学机制,将有助于提高 NSAIDs 的疗效和减少其毒副作用。

第 5节 临床常用的非甾体类抗炎镇痛药

临床常用的非甾体类抗炎药有六类,其药理作用的比较见表

24-5。

表 24-5 常用 NSAIDs的药理作用

药物 半衰期 抗炎 镇痛 解热 总剂量 用法 备注

(h ) (mg/日) mg 次 /日

─────────────────────────────────────────────────────── 水杨酸类

阿斯匹林 3~5 + + + <2500 500="" 3="" 价廉有效可作为轻度疼痛的首选药物。="">

敏等不良反应

氟苯水杨酸 8~13 + + -500~1500 500 2 抗炎镇痛作用为乙酰水杨酸的 10倍,

解热作用为后者的 1.5倍,胃肠道刺

激反应少见

丙酸类

奈普生 13 + + + 250~1500 375~500 2 为炎症性关节炎疾病首选药,不良反

布洛芬 2 + + + 1200~3200 600 4 应少见;以奈普生最佳。苯酮酸为一

前体药,在肝中转化为活性型,较少

引起胃肠道出血

氟苯布洛芬 4 + + + 400 100 4

苯酮酸 10 - + +

酮基布洛芬 2 + + + 200 50 4 口丙秦 50 + + 对环氧酶和脂氧酶有双重抑制作用,

治疗类风湿性关节炎较好,不良反应轻 乙酸类

吲哚美辛 2 ++ + + 150 50 3 抑制环氧酶作用最强,临床效果良

好,但不良反应发生率高,最常见是

头痛

舒林酸 7 + + + 为一前体药,可与其活性型硫化代谢

物互变,作用时间长,效力仅为消炎

痛的一半

灭酸类

甲氯芬那酸 2 + + + 1600 400 4 中度抗炎作用;可致胃肠道反应,可

甲芬那酸 4 ± + + 1000 250 4 能引起腹泻,可引起溶血性贫血

喜康类

吡罗昔康 45 ++ + + 20 20 1 是广泛应用于慢性炎症性疾病治疗的

一种药物;胃肠道刺激反应发生率达

20%,可致耳鸣、发疹,在肝中代谢, 每日服 1次,有多次血浆峰值出现,

提示有肝肠循环,老年人或伴肾功能

不全者可无蓄积现象

美洛昔康 25 + + 选择性抑制 COX-2,不良反应很小,多

用于类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗

吡唑酮类

保泰松 5~100 ++ ± + 400 20 1 作用强,作用时间长,毒性也大,可

致肝肾损害和骨髓发育不良;限用于

关节强直性脊椎炎

对乙酰氨基酚 2~4 + + + 治疗剂量对轻度疼痛安全有效,过量

可致严重中毒

磺酰丙胺类

尼美舒利 2~5 + + + 具有很强的抗炎、解热、镇痛作用,

对类风湿性关节炎、骨关节炎、发热、 呼吸道感染、痛经、牙科手术后疼痛

具有明显的治疗作用,且不良反应发

生率低 一、阿斯匹林

阿斯匹林 (aspirin)又名乙酰水杨酸 (acetylsalicylic Acid ) , 醋柳酸,醋酸基水杨酸。

【理化性质】

阿斯匹林为白色结晶或结晶性粉末, 无臭或微带醋酸臭, 味微酸, 遇湿气即缓慢水解成水杨酸与醋酸,难溶于水,水溶液呈酸性反应, 易溶于乙醇、乙醚和氯仿。熔点 135~140℃。分子式 C 9H 8O 4, 分子量

180.16。

【药理作用】

本品为水杨酸类解热镇痛药中最常用的药物, 其作用和用途主要 有解热、镇痛、抗炎抗风湿和抗血小板凝集。

1.解热作用 阿斯匹林具有较好的解热作用,可使发热病人的 体温降到正常,但对正常体温却无影响,常用于感冒的解热。其解 热机制可能是多方面的:⑴直接兴奋下丘脑前区的体温散热中枢, 加强散热过程;⑵抑制白细胞释放内致热原和阻断致热原进入脑组 织;⑶抑制下丘脑合成和释放前列腺素。前列腺素是极强的致热物 质,人体在内致热原的作用下,下丘脑前列腺素 E 的合成与释放增 加,因而引起发热。阿斯匹林通过抑制 COX 使 PGs 合成减少,呈现 散热过程。

2.镇痛作用 通过抑制 PGs 合成而产生镇痛效应,但只具中度 镇痛效应,无成瘾性和依赖性,临床广泛用于头痛、牙痛、神经痛、 关节痛、 肌肉痛、 月经痛等中度钝痛, 对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞 痛无效。 其镇痛的作用部位主要在外周, 但也有中枢镇痛机制参与其 中。

3.抗炎抗风湿效应 阿斯匹林具有较强的抗炎作用。其抗炎作 用也是由于抑制 PGs 合成,从而消除了 PGs 对缓激肽、组胺、 5-

羟

色胺等致炎介质的致敏作用。其抗风湿作用除解热、镇痛等因素外, 主要在于抗炎,临床上作为急性风湿性和类风湿性关节炎的主要用 药。

4.抗血小板凝集作用 阿斯匹林对血小板聚集有特异性抑制作 用, 临床上广泛用于防止术后血栓形成, 预防动脉粥样硬化、 短时脑 缺血及心肌梗塞等。

5.其他用途 抑制肠道 PGs 合成,可用于治疗腹泻;干扰 PGs 类物质的形成而缓解偏头痛发作; 缓解癌症的疼痛; 对糖尿病所致的 血栓性动脉硬化病、 坏疽、 冠脉硬化有某些疗效。 临床上已用于冠心 病的二级预防。还可用于治疗大骨节病、早期老年性白内障等。 【体内过程】

阿斯匹林口服后可迅速自胃及小肠上部吸收, 口服生物利用度为 68±3%,约 2小时达血药的高峰。阿斯匹林吸收后易被血浆和细胞 中的脂酶水解成乙酸和仍有活性的水杨酸盐, 后者与血浆蛋白结合率 为 80~90%。分布容积为 0.17±0.03L/Kg,可分布到各组织和体液 中。 在肝脏药酶的催化下大部分转化为葡萄糖醛酸的结合物和水杨尿 酸,经肾脏排泄,其肾清除率为 9.3±1.1ml ·min -1·Kg -1,老年人肾 清除率降低。阿斯匹林血浆半衰期为 20分种,其水解产物水杨酸盐 在一般剂量时,按一级动力学代谢,血浆半衰期为 3~5小时;大剂 量时,部分按零级动力学代谢,血浆半衰期可延长 15~30小时。阿 斯匹林一次口服 0.6g ,其 C max 可达 40μg/ml,足以达到解热和镇痛 作用; 阿斯匹林血浆有效抗炎浓度为 150~300μg/ml, 中毒浓度 >200μg/ml,因此要防止蓄积中毒。

【药物相互作用】

1.与麻醉性镇痛药 阿斯匹林与哌替啶、可待因等麻醉性镇痛 药合用于内脏绞痛时,可减少麻醉性镇痛药的用量和不良反应。 2. 与巴比妥类 阿斯匹林能竞争硫喷妥钠的血浆蛋白结合部位, 使硫喷妥钠的血浓度升高, 麻醉作用增强; 可置换与血浆蛋白结合的 苯巴比妥,使苯巴比妥的血浓度升高,效应增强。

3. 与抗凝血药 阿斯匹林能阻滞肝脏利用维生素 K , 抑制凝血酶 原的合成; 并能从血浆蛋白结合部位置换双香豆素类抗凝血药, 增强

其血液浓度, 使其抗凝作用显著增强。 同时还可降低血小板的粘附性, 易致出血, 故两药不宜同时应用。 腹蛇抗栓酶系通过促进纤维蛋白溶 解而发挥疗效,不宜与阿斯匹林等 NSAIDs 同时应用,以防溃疡加重 和出血。

4.与血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利、依那普利等血管紧 张素转换酶抑制剂能降低缓激肽水平,增加 PGs 水平,导致血管扩 张,阿斯匹林抑制 PGs 合成,从而减弱卡托普利的降压作用。 5.与 β-受体阻滞剂 阿斯匹林抑制 PGs 合成,而 β-受体阻 滞剂可刺激 PGs 合成,两药合用时可减弱普奈洛尔等 β-受体阻滞 剂的降压效果。

6.与糖皮质激素合用,使溃疡发生率增加。干扰襻利尿剂如呋 塞米的利尿效果,这可能与抑制 PG 的合成有关。

【不良反应】

用于解热时仅对胃肠道有轻微刺激,偶有皮疹、哮喘、血管神经 性水肿或粘膜充血等过敏反应。大剂量口服对胃粘膜有直接刺激作 用, 引起上腹部不适、 恶心、胃出血或胃溃疡。用于抗风湿时可出现 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣及视、听力减退等。小儿用量过大可 出现精神紊乱、 呼吸加快、 酸血症、皮疹及出血等,此时应立即停药 并对症治疗。

【临床应用】

阿斯匹林对缓解轻、 中度疼痛如牙痛、 神经痛、 肌肉痛及痛经效 果较好。 用于感冒等发热疾病的退热。可用于风湿热,起解热、减 轻疼痛的作用。 本品抑制血小板凝集, 能阻止血栓形成, 可用于预防 短时脑缺血、心肌梗塞及瓣膜术后的血栓形成。

用法与用量:中等剂量 0.3~0.6g , 3次 /日,用于解热,作用 迅速,疗效确实,镇痛也有效。大剂量 3~5g/日,分次口服,其消 炎、抗风湿作用显著。小剂量 30mg/日以下,抑制血小板聚集,预防 血栓形成。小儿用于解热时,每日 30~60mg/Kg,分 4~6次,饭后 服;抗风湿时小儿每日 0.1~0.15g/Kg,分 3~4次。 0.3~0.6g 用 于镇痛有效 , 达 0.6~1.0g 则时效延长,但其镇痛效能不与剂量呈线 性相关,加大剂量只增加药物毒性。

二、布洛芬

布洛芬又名异丁苯丙酸 (ibuprofen,brufen), 异丁络芬, 拔怒风。

【理化性质】

布洛芬为白色结晶粉末,稍有异臭,几乎无味。不溶于水,易溶 于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮及碱性溶液。熔点 74.5~77.5℃。分子 式 C 13H 18O 2,分子量为 206.27。

【药理作用】

布洛芬可抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶,减少 PG 合成,故有 较强的抗炎、 抗风湿及解热镇痛作用。 动物试验证明本品的消炎、 解 热、镇痛作用均较阿斯匹林、保泰松、扑热息痛为强。临床报道,其 效果与阿斯匹林和保泰松相似而优于扑热息痛, 但对胃肠道刺激较阿 斯匹林轻,易耐受,不良反应小。对轻、中度术后疼痛、痛经等镇痛 疗效优于阿斯匹林。 对血小板粘附和凝集反应亦有抑制作用, 并延长 出血时间。

【体内过程】

布洛芬口服吸收迅速,生物利用率达 80%,服药后 1~2小时血 药浓度可达峰值。血浆半衰期约 2小时(老年人为 2.4小时),与 血浆蛋白结合率可达 99%左右,其分布容积为 0.15L/Kg。主要经肝 脏代谢, 90%以上代谢物是以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排 出,肾清除率为 0.75±0.20ml ·min -1·Kg -1。

【药物相互作用】

布洛芬可以降低苯妥英钠、 磺脲类口服降糖药、 磺胺类药的血浆 蛋白结合率, 使其作用增强。 可与抗凝药如华法林、 双香豆素等竞争 血浆蛋白结合点, 从而使抗凝药的游离型血药浓度增加,

延长凝血酶

原时间。

【不良反应】

本品不良反应较轻,主要为胃肠道刺激症状,如上腹部不适、恶 心、呕吐、腹泻、腹痛,但其发生率低于阿斯匹林和吲哚美辛,一般 不影响继续用药。 偶有发生消化道溃疡及出血、 肝肾功能异常、 粒细 胞和血小板减少, 以及皮疹等过敏反应。 哮喘、 孕妇、 哺乳妇女禁用, 溃疡病和出血倾向者慎用。

【临床应用】 主要用于缓解类风湿性关节炎、 骨关节炎、 强直性 脊柱炎的症状。 也可用于软组织损伤、 腰背痛、痛经及口腔、眼部等 手术后的镇痛; 对炎性疼痛的效果比创伤性疼痛效果好。 本品解热作 用与阿斯匹林相当, 可用于高热和感冒等症的退热。 也适用对乙酰水 杨酸疗效差或不能耐受的病人。对急性痛风有一定疗效。

用法与用量:用于解热、镇痛时成人每次剂量 0.3~1.0g ,每隔 3~4小时 1次;儿童 10~20mg/Kg,每 6小时 1次,每天总量不超 过 3.6g 。 抗风湿时每日 5~8g , 每次 1.0g , 分次服; 儿童患者 100~ 125mg/Kg,每隔 4~6小时服 1次,连服 1周,症状减轻时,逐渐减 量,直到每日 60mg/Kg。

三、萘普生

萘普生又名甲氧萘丙酸,消痛灵(naprosyn , naprosine )。 【理化性质】

萘普生为白色或微白色结晶粉末,无臭。几乎不溶于水,溶于甲 醇、乙醇、氯仿。熔点 152~154℃。分子式 C 14H 14O 3,分子量 230.3。

【药理作用】

萘普生是一种高效低毒的消炎、解热镇痛药。其镇痛、解热作用

优于阿斯匹林, 作用时间也较长, 为 7~8h 。 消炎作用强于阿斯匹林、 保泰松和吲哚美辛。对血小板的粘附和聚集反应也有一定的抑制作 用。作用机制为抑制 COX 活性,阻断 PGs 合成和炎性介质的释放。 【体内过程】

萘普生口服吸收迅速而完全, 2~4h 血药浓度达峰值。血浆半衰 期为 13~14h 。在治疗浓度下,与血浆蛋白结合率为 99%。约 60%主 要以葡萄糖醛酸形式由肾脏排泄; 28%以葡萄糖醛酸化的 6-去甲代谢 物的形式排泄, 5%以原形从尿中排泄; 3%的萘普生及其代谢物从粪 便排出。

【药物相互作用】

同布洛芬。

【不良反应】

萘普生可以长期服用, 耐受性良好。 少数患者用药后有消化不良、 恶心、 呕吐、 腹部不适及胃部烧灼感等, 比阿斯匹林和吲哚美辛反应 轻。 偶有消化道溃疡及出血。 萘普生与阿斯匹林有交叉过敏反应, 可 出现皮肤瘙痒、过敏性皮疹、气急、呼吸困难等。偶见水肿、心悸、 粒细胞减少、 血小板减少、 再生障碍性贫血和自身免疫溶血性贫血等。 也有发生间质性肾炎、 肾病综合征和可逆性肾功能衰竭的报道。 因萘 普生也可延长出血时间,接受抗凝治疗并有出血倾向的患者应慎用。 【临床应用】

主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、 急性痛风等。对轻、中度疼痛有确切疗效,如痛经、偏头痛、牙痛、 手术后疼痛等。

用法与用量:镇痛时,首次 0.5g ,以后给 0.25g , 1次 /6~8h ; 抗风湿治疗时,成人 0.25g/次, 2次 /日,儿童 0.01g/kg,分 2~3次服;急性痛风时,首次 0.75g ,以后 0.25g , 1次 /8h。

四、吲哚美辛

吲哚美辛又名吲哚辛、消炎痛 (indomethacin, indometacin , indocid) 。

【理化性质】

吲哚美辛为类白色或黄色结晶性粉末, 几乎无臭、 无味。 不溶于 水, 微溶于苯和乙醇, 略溶于乙醚和氯仿,可溶于碱性溶液,但随即 分解,易溶于丙酮。熔点 158~162℃。分子式 C 19H 16CINO 4,分子量 357.79。

【药理作用】

吲哚美辛具有明显的抗炎、 解热、 镇痛作用, 是最强的前列腺素 合成酶抑制剂之一, 同时镇痛作用也最强。 其抗炎作用较氢化可的松 强 2倍。作用机制与阿斯匹林相似,除抑制 PG 合成外,还能抑制多 形核白细胞的活动, 减少其在炎症部位的浸润和溶酶体酶释放对组织 的损伤; 抑制钙的移动, 阻止炎症刺激物引起细胞的炎症反应。 下视 丘体温调节中枢的前列腺素合成受抑制后,使体温中枢兴奋性下降, 引起外周血管扩张,出汗,增加散热起退热作用。

【体内过程】

吲哚美辛口服吸收完全而迅速, 生物利用度达 98%, 1~4小时后 血药达峰值,饭后服药可延迟到达峰值时间。其有效血药浓度为 0.3~3μg/ml,中毒浓度 75μg/ml,血浆半衰期为 2小时。与血浆 蛋白结合率为 90%,广泛分布于组织液中,仅小量进入脑脊液,分布 容积为 0.26±0.07L/Kg。约 50%经肝去甲基代谢,部分与葡萄糖醛 酸结合或经脱酰化。肾清除率为 2.0±0.4ml ·min -1·Kg -1, 50%于 48小时内从尿中排出,部分从胆汁和粪中排泄,并有明显的肝肠循环, 也可经乳汁排出。

【药物相互作用】

羧苯磺胺能抑制吲哚美辛从肾小管分泌, 阻止其从胆汁排泄, 提 高吲哚美辛的血药浓度及延长半衰期。 故两药合用时, 应减少吲哚美 辛用量。 与阿斯匹林有交叉过敏反应, 吲哚美辛能抗呋塞米的排钠作 用,与氨苯蝶啶合用可引起肾功能损害。

【不良反应】

吲哚美辛不良反应发生率高达 35~50%。 常见的有食欲不振、 上 腹不适、恶心、呕吐、腹泻等症,也能诱发或加重胃溃疡,甚至造成 穿孔。中枢神经系统症状也多见,如头痛、头晕、失眠、视力模糊、 幻觉、 精神抑郁或错乱等。 也可引起肝功能损害、粒细胞减少、再生 障碍性贫血。过敏反应如皮疹、哮喘、血管性水肿、呼吸困难等。本 药禁用于孕妇、儿童、精神失常、癫痫或巴金森氏病、溃疡病患者。 【临床应用】

吲哚美辛对炎性疼痛有良好的镇痛作用, 50mg 吲哚美辛相当于 600mg 阿斯匹林的镇痛效能。 有显著的抗炎及解热作用, 对强直性脊 柱炎、 骨关节炎、 急性痛风性关节炎有较好的疗效, 可用于治疗顽固 性和恶性肿瘤发热。 近年来还用于治疗慢性肾炎、 肾小球肾炎和肾病 综合征、早产儿动脉导管未闭及预防习惯性流产。

用法与用量:吲哚美辛 25mg/次, 2~3次 /日,餐中或餐后服, 以后每周可递增 25mg 至每日总量为 100~150mg 。 一般不宜采用大剂 量,以避免发生不良反应。癌肿退热 12.5~25mg/次, 3~4次 /日。 新生儿先天性动脉导管未闭,可用胃管纳入,吲哚美辛 0.1~

0.3mg/kg, 1次 /8h,一般用 2~3次,用药 20~30小时可使动脉导 管关闭。

五、吡罗昔康

吡洛昔康 (piroxicam)又名炎痛喜康,吡氧噻嗪。

【理化性质】 吡洛昔康为白色、 微黄绿色针状结晶或结晶性粉末, 无臭无味, 易溶于氯仿、 丙酮、 乙醚、 吡啶或碱溶液中, 难溶于乙醇, 几乎不溶于水。熔点 198~200℃。分子式 C 15H 13N 3O 4S ,分子量 331.4。

【药理作用】

吡洛昔康为长效非甾体类抗炎镇痛药。 其特点是半衰期长, 用药 剂量小(每天仅 20mg ),作用迅速而持久,长期服用耐受性好,副 效应小,疗效显著。其抗炎作用与抑制 PG 合成有关,还可通过抑制 白细胞凝集及钙的移动起抗炎作用。

【体内过程】吡洛昔康口服易吸收,迅速而完全, 2~4小时血 药浓度达峰值。 血浆半衰期为 35~45小时, 血浆蛋白结合率约 99%。 分布容积 0.12~0.15L/Kg,清除率为 0.04ml ·min -1·Kg -1。一次服 药后, 可多次出现血药峰值, 提示本药有肝肠循环, 作用迅速而持久, 且不会在血中聚积。 主要经肝脏代谢, 以羟化物及葡萄糖醛酸结合物 形式自尿排泄,部分从粪排泄,少于 5%的药物以原形自尿粪排出。 【药物相互作用】

苯巴比妥可加速吡洛昔康的代谢, 使其浓度降低; 吡洛昔康与普 奈洛尔合用可减弱后者的降压作用和副效应; 可减弱利尿药的利尿和 降压作用;与甲氨蝶呤合用增强肾毒性,易致肾功能衰竭。

【不良反应】

一般其耐受性比阿斯匹林和吲哚美辛好,不良反应发生率低。少 数病人可出现头晕、浮肿、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻或便秘等, 但停药后可消失。 也可见消化性溃疡和出血。 偶见鼻出血和粒细胞减 少,长期使用注意复查血象及肝肾功能。孕妇及肾功能不全慎用。 【临床应用】

主要用于风湿性或类风湿性关节炎, 也适用于骨关节炎、 强直性 脊柱炎、 急性痛风等。 对腰肌劳损、肩周炎、术后及创伤性疼痛等也 有一定疗效。治疗原发性痛经的疗效与奈普生相仿。

吡洛昔康是一长效镇痛抗炎药。 肌注 20mg 具有良好的解热效果, 肌注后 30分钟生效, 2小时平均降温可达 1.5℃, 4小时达 2℃,一 次给药可维持疗效 4小时以上。 退热平稳, 一般不引起体温骤降和过 度出汗而发生虚脱现象。

用法与用量:吡洛昔康 20mg/次, 1次 /日,餐时服;用于痛风时 40mg/次, 1次 /日,使用 5~天。

六、尼美舒利(nimesulide )

【理化性质】

尼美舒利为类白色或微黄色粉末。分子式 C 13H 12N 2O 5S ,分子量 308.31。

【药理作用】

尼美舒利是新型 COX-2选择性抑制剂,除可减少 PGs 合成外,还 具有抗氧化作用, 从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。 尼美舒利生物利 用度高,抗炎作用强,且毒性低,治疗指数高。对疼痛、炎症、发热 的改善程度优于吡洛昔康、 扑热息痛、 甲灭酸等, 耐受性好于阿斯匹 林等。由于尼美舒利选择性抑制 COX-2,而对 COX-1抑制不明显,不 影响胃内保护性 PGs 的合成,减少了 NSAIDs 常见的消化道溃疡和出 血等不良反应; 抑制激活的白细胞产生氧自由基, 减轻了炎症时氧自 由基导致的组织损害; 抑制组胺释放, 不促使白三烯的合成, 因而不 会像阿斯匹林等引起过敏反应, 致支气管痉挛, 可安全用于哮喘病人。 【体内过程】

尼美舒利口服吸收迅速而完全。一次口服 100mg 约 1~2小时可 达最大血药浓度, 半衰期为 2~3小时; 直肠给药 4小时达血浆峰值, 半衰期 5小时,有效治疗浓度持续 6~8小时。血浆蛋白结合率高, 游离型药物仅占 0.7~4.0%。 药物吸收后主要分布在细胞外液, 表观 分布容积为 0.19~0.39L/kg,血浆清除率 39.7~90.9ml ·h -1·Kg -1。 在肝脏被代谢为羟基衍生物,该代谢产物仍具有药理学活性, 80%通 过尿液排泄, 20%通过粪便排泄。

【不良反应】

与其他 NSAIDs 相比,尼美舒利的不良反应发生率低。常见有轻 微、 短暂的胃灼热、 恶心、 胃痛等, 一般无需中断治疗。 极少情况下, 服药后出现过敏性皮疹、出汗、脸部潮红、兴奋过度、红斑和失眠。 对其他 NSAIDs 过敏者、肾功能不全及孕妇和儿童禁用。

【临床应用】

临床上用于镇痛消炎,也可用于风湿性关节炎的治疗。对术后疼 痛,口服尼美舒利 10mg 的止痛效应相当于肌注吗啡 5mg 或 10mg 的 疗效; 对短期急性疼痛的效果, 可替代吗啡。与阿片类合用,可减少 25~50%阿片类的用量,从而减少后者的不良反应,加快胃肠功能恢 复。

用法与用量:口服每次 10mg ,每日 1~4次,严重疼痛的患者剂 量可增至 20~30mg ,每日 3~4次。中、重度疼痛首次可肌注 30~60mg ,以后每 6小时用药一次,每次 20~30mg ,一次最大量不超过 90mg ,每日总量不超过 150mg 。

第 6节 非甾体类抗炎镇痛药的开发与展望

NSAIDs 是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药,虽然大多数病 人能耐受 NSAIDs ,但就总体而言,此类药物仍有较高的不良反应发 生率,其中有胃肠道反应者可达 20%~50%。因此,寻求高效低毒的 NSAIDs 已成为药物学家努力的方向。 经典的 NSAIDs 只能抑制环氧酶 (COX)代谢物的形成,随着人们对 NSAIDs 抗炎及不良反应机制以及 对 COX-1和 COX-2结构及功能的广泛深入研究,近年来又陆续研制 开发出 COX-2选择性抑制剂、对 COX 和 5 -脂氧酶 (5-LOX)同时有抑 制作用的新型 NSAIDs ,明显降低了 NSAIDs 的不良反应发生率。

一、 环氧化酶 -2选择性抑制剂

(一)美洛昔康(meloxicam )

美洛昔康为酸性烯醇碳氧酰胺的衍生物, 与传统的 NSAIDs 不同, 本品对 COX-2的选择性较强,是吡洛昔康的 100倍。与其他选择性 差的 NSAIDs

相比,病人对本品更易于耐受和安全。主要用于类风湿

性关节炎和骨关节炎, 疗效较好, 不良反应少。 口服美洛昔康吸收迅 速、完全,生物利用度 89%, 5~6小时达血药高峰。血浆蛋白结合 率大于 99.5%,半衰期 20小时。在肝脏代谢, 50%从尿中排出,一部 分出现在粪中。

治疗风湿性关节炎和骨关节炎,每日 15mg ;肝、肾功能障碍者, 每日可酌减至 7.5mg 。 (二)萘丁美酮(nabumetone )

萘丁美酮对 COX-2

具有选择性抑制作用, 以非酸性前体药物 的方式吸收,在肝内转化为活性代谢产物,不良反应少而轻。口 服后在十二指肠迅速吸收,半衰期为 24小时,每日只需服药一 次, 代谢产物 80%从尿中排泄, 10%从粪便排出。 主要用于类风湿 性关节炎及骨关节炎的治疗。 每日口服 1g , 晚上服用, 严重者每 日可加服一次 0.5~1.0g 。

(三) SC-58635

SC-58635是一个 COX-2优势抑制剂。动物实验证实,其抗炎活 性与吲哚美辛等传统 NSAIDs 相当,但其不良反应发生率低。在临床 上用于类风湿性关节炎和骨关节炎患者 2~4周,病情明显改善;将 该药 100mg 或 200mg ,每日 2次,用于健康志愿者,用药一周后无胃 肠道出血。目前, SC-58635已被美国 FDA 批准上市。

二、 环氧酶 /脂氧酶抑制剂

(一) 、 替尼达普(tenidap )

替尼达普具有对环氧酶(COX )和脂氧酶(LOX )的双重抑制作 用,由于对其 LOX 的抑制使白三烯(LTs )生成减少, LTs 也是一类 重要的致炎物质。本品还抑制白介素 -1、白介素 -6和肿瘤坏死因子 (TNF )及胶原酶的产生。用于治疗类风湿性关节炎,口服 150mg , 每日一次;骨关节炎,口服 100mg ,每日一次,效果显著。主要不良 反应有胃肠道不适, 20%的病人发生可逆性的蛋白尿。

(二)、替美加定 (timegadine)

替美加定是一个强的抗炎、 解热镇痛药。 它对 COX 和 5-LOX 均有 抑制作用,还能抑制磷脂酶 A 2活性,从而抑制了 AA 的释放。对 LOX 的抑制,抑制了白三烯的生成及其引发的过敏反应;对 COX 的抑制 作用比吲哚美辛和萘普生强。 其急性毒性和胃肠道副作用均低于吲哚 美辛。 目前, 将替美加定用于类风湿性关节炎, 口服 250mg , 每日 1~ 2次,连续使用 2~3周,病人耐受性良好,未见严重不良反应。

三、脂氧化酶抑制剂

齐留通(zileuton )对脂氧酶(LOX )较强的抑制作用,可减少 其代谢产物白三烯 B 4和 5-HETE 的生成, 对类风湿性关节炎的疼痛和 关节肿胀有效,有良好的抗炎镇痛作用。口服本品 600mg ,每日 3~ 4次,不良反应发生率低。

四、酚类抗氧化剂

酚类抗氧化剂能同时抑制 CO 和 5-LO 活性,并具有抗氧化作用。 因此有更广泛的抗炎谱。目前 KME-4、 E-5110和 R-830已进入临床 研究阶段。

(一)、 KME-4

KME-4具有较强的抗炎活性,其抗炎作用比奈普生、布洛芬强, 但比吲哚美辛弱,对饥饿大鼠的致溃疡作用比吲哚美辛、奈普生弱, 比布洛芬强。它在低剂量时具有抗炎作用而无致溃疡作用。

(二 )E-5110

E-5110是日本最近发现的一个新型抗炎药,现正在进行临床试 验。 E-5110是一个强的 CO 和 5-LO 双重抑制剂,还能抑制超氧负离 子及 IL-1样因子形成。 E-5110对多种动物炎症都有很强的抑制作用, 对佐剂引起的局部发热的抑制作用与吲哚美辛、 吡罗昔康相当, 是阿 斯匹林的 100倍,布洛芬的 15-20倍;对佐剂关节炎和 II 型胶原性 关节炎, 与吲哚美辛、 吡罗昔康相当;其镇痛作用与吲哚美辛、吡罗 昔康相似; 解热作用要比两者强的多, 而致溃疡作用要比两者低的多。 (三 )R-830

R830具有中等程度的抗炎活性,其活性比布洛芬强,比吲哚美

辛略低;与经典 NSAIDs 不同的是 R-830能抑制被动阿图斯 (Arthus)反应和移植物抗宿主 (GVH)反应。

NSAIDs 是临床上应用非常广泛的一类药物 , 其严重的不良反应 及其防治措施一直倍受关注。 COX-1和 COX-2的发现、 具有环氧酶和 脂氧酶双重抑制作用新型 NSAIDs 的发现,与经典 NSAIDs 相比,具 有效力高、 作用全面、 副作用小的特点, 并能抑制白细胞在炎症部位 的积聚。 COX-2选择性抑制剂将使 NSAIDs 的药理活性与不良反应不 再相伴随。特别近年来对 COX-2结构与功能深入研究,为 NSAIDs 药 物发展提供了广阔的前景。 在此同时, 有研究提示高度选择性 COX-2抑制剂可能加重实验动物的结肠溃疡和炎症发生。 为此, 对其长期应 用的效果和安全性仍有待于进一步积累和证实。

(容俊芳 陈伯銮) 参考文献

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