从我国 P M T C T 项目的发展来 看 , 迫切需要 对项目的干 预 措施进行阶段性的研 究和 评价 , 以 对今后 项目 管理 乃至项 目 扩大的重点计划和策略 提供科 学决策 依据 。 对 H I V 感染孕 产 妇和分娩婴儿应用 抗病毒药物 , 作为 P M T C T 综合干预 措施的 重要内容之一 , 对其使用现 状进 行研 究显 得 尤为 必要 。 通 过 对 C o c h r a n e 图书馆 、 M e d l i n e 等数据库的检索 、 搜寻和查找 相 关研究和会议摘要 发现 , 目前国际上对 P M T C T 抗病毒 药物应 用情况的研究多集中在 药物 联合 应用 、 耐 药 性等 方面 , 而 对 影响使用比例的相关因素进行系统的研究较少 。

目前国内开展的相关研究主要是针对 局部地区 , 尚缺 乏全 国范围内的 P M T C T 抗病毒药物整体 使用现状的 研究及影 响因 素的深入分析 , 且研究较少 关注婴儿抗病毒药物的使用情况 。 4　 参考文献

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(4) :314

(2010-02-24　 修回 )

〔 编校 　 徐 　 强 〕

乳腺癌发病机制的相关因素分析

张士福 　 张 　 彬 ①

　 大庆油田总医院 (黑龙江 　 大庆 )　 163001

中国图书分类号 　R 737. 9　　 文献标识码 　B 　　 文章编号 　 1001-4411(2010) 18-2605-03

① 内蒙古民族大学附属医院

　　 乳腺癌是女 性最常 见的 恶性肿 瘤之 一 , 在 我国 占全 身恶 性肿瘤的 7%~10%,仅次于子宫颈癌 。 但近年来有 超过子宫 颈癌的趋 势 , 部 分 大 城 市 报告 乳 腺 癌 占 女 性 恶 性 肿瘤 之 首 位 〔 1〕 。 为了全面而深入 地认 识乳 腺癌变 机理 , 更好 的诊 断与 治疗乳腺癌 , 该文从分子生物学角度进行综述 。 1　 乳腺肿瘤的发生过程

通常认为 从最初肿瘤 细胞 上的变 化到 增生 , 并 用乳 房 X 线照相术能够检查到需要 6~8年 。 显然 , 尽管 乳腺肿 瘤有其 克隆起源 , 但是变性 细胞 的连续 世代 的产 生也 可以 形成 内在 的细胞异质 。 正常的上 皮 细胞 、 肌 上 皮细 胞 、 纤 维原 细 胞和 内皮细胞也包含 在乳腺 肿瘤 当中 , 而 且在 已经 改变 了的 微环 境中继续发育 。 另外 , 与乳 腺肿 瘤相 关的 原位 炎症 也表 明了 免疫系统中的细胞与肿瘤细胞的相互作用 。

乳腺肿瘤可以看 作是 细胞 的一 种复 杂的 生态 系统 , 为了 产生更有浸染力 的肿瘤 细胞 , 其数 量会 不断 地更 新 。 这 一选 择性的过程在激 素和生 长因 子的影 响下 发生 , 因此 乳腺 癌细

胞受到细胞内 相互作 用网 络的 影响 。 在 乳腺 肿瘤 的进 化过 程 中发现遗传的 不稳定 性 , 分子 修饰 导致 了对 激素 和生 长因 子 的接受能力和 应答的 改变 , 这 是可 以赋 予呈 现细 胞的 选择 性 优势的关键 参数 〔 2〕 。 总之 , 乳腺癌 是一 种不 同类 型的 乳腺 肿 瘤的异质性疾 病 , 其中 乳腺 肿瘤 在细 胞水 平上 是异 质的 , 并 且经历了一个动态 发展的持续过程 。

2　 乳腺癌的病理分型 (P a t h o l o g i c a l t y p i n g o f b r e a s t c a n c e r )

乳腺恶性肿瘤 以乳腺 癌 为主 , 肉瘤 少见 。 乳腺 癌 的组 织 形态较为复杂 , 类型 众多 , 往往 在 同一 块癌 组 织中 , 甚至 同 一张切片中 , 可有两 种以 上 的类 型同 时 存在 。 目前 , 国内 将 乳腺癌分为非浸润 性癌 、 早 期浸润性癌和浸润性癌三大类 。 3　 乳腺癌发病的相关生物标志物 (R e l a t i v eB i o m a r k e r o f b r e a s t c a n c e r )

乳腺癌是妇女 最常 见的 恶性 肿瘤 , 其发 生和 发展 与许 多 基因和蛋白质的表 达密切相关 , 是一个 复杂的 多步骤 的过程 。 大量研究表明原癌基因 的激 活 、 抑癌 基因 的 失活 、 生 长因 子 受体的激活等在乳腺癌 发生 、 发 展中 具有 重 要意 义 。 研究 这

些基因在乳腺癌中的表达及相互作用 , 对于揭示乳 腺癌发生 、

·

2605·张士福等 　 乳腺癌发病机制的相关因素分析 　 第 18期

发展的机制有着十分 重 要的 意义 〔 1-3〕 。 现 有 的与 乳腺 癌 的发 生 、 发展 、 转移及揭示 预后 的生 物标 志物 主要 归纳 为以 下几 大类 :① 原癌基因和抑癌基因 。 原癌基因包括 :HE R-2, c -m y c , C y c l i n D 1; 抑 癌 基 因 包 括 :BR C A I , n m 23, P 53,

p 16,

P T E N 。 ② 增 殖 与 凋 亡 相 关 标 志 物 :ba g-1, p 21(WA F 1) ,

p 27(K i p l ) , b c 1-2,

P C N A 等 。 ③ 与 侵袭 和 转移 相 关的 因

子 :细 胞 黏 附 分 子 C D 44和 E-c a d h e r i n , 血 管 生 成 因 子 V E G F , M M P s , 蛋白水解酶 u P A , 组 织蛋 白酶 D (C a t h-D ) 。 ④ 激素受体 :E R , P R 。 ⑤ 端粒 酶 、 特 异性 蛋白 , P S A, p 43、 乳腺珠蛋白 , C A 15-3, P S 2和 T P S 等 。

3. 1　 c -e r b B -2基因 　c -e r b B-2〔 4〕 是 表皮生 长因子 受体家 族成员之一 , 是细胞生 长 、 分 化和 存 活的 重要 调 节因 子 。 是 一种酪氨酸激酶又称 H E R-2或 n e u 基因 , 具有酪氨酸激酶活 性 , 可以促进细胞分裂和蛋 白水解 酶的分泌 , 使 D N A 合成增 加 , 癌细胞生长加快 , 并 增强 细胞 的 运动 能力 , 从而 促 进肿 瘤侵袭和转移 。 C-e r b B-2基因 蛋白 在乳腺 癌中 的表达 是否 异常 , 有可能在分子 水平 上提示 乳腺 癌组 织发 生过 程的 早期 阶段 , 它的过度表达常提示有早期 复发及 生存率 缩短的可 能 。

C o o k e 〔 5〕 在总结多家 研究 结果后 认为 , H E R-2阳性 和内 分泌

治疗耐受有关 , 特 别 是 对 他莫 昔 芬 明 显耐 受 ; 在化 疗 方 面 , H E R-2阳性患者应用阿霉素能明显改善预后 , 而对 C M F (环 磷酰胺 、 氨甲蝶吟 、 5-氟尿嘧啶 ) 方案则不敏感 。

3. 2　 c -m y c 原癌基因 　 人类 c -m y c 原 癌基因 是一种 与细胞 周期关系密切的 核癌基 因 。 该 基因 位于 细胞 核内 , 其激 活方 式主要是基因扩 增 、 重排 或过 表达 , 作用 于相 应靶 基因 的上 游启动子元件 , 从而 改变 基因 转录 的速 度 , 影 响基 因表 达水 平 , 起到对细胞生长状态进行调节作 用 , 在乳 腺癌中的扩增率 为 30%,其高表达与肿 瘤的分 化程 度 、 浸润 深度 及预后 密切 相关

〔 6〕

。 体外 实 验 中 , 在 多种 具 有生 长 刺 激作 用 的 因子 如

E G F 、 T G F -α、 I G F-I 、 胰岛 素 、 雌 激素 作用 下 , 正 常 和致 癌的乳腺细胞中 c -m y c 表达被诱导 , 而 在体外 抑制乳 腺上皮 细胞增殖的 T G F -β能抑制 E G F 诱导的 c -m y c 表 达 。 从转基 因动物模型可以清楚见到 c -m y c 癌基 因可加速 肿瘤形 成的作 用 , 从而认为 c -m y c 扩增可以作为早期 乳腺癌 独立的 预后指 标

〔 7〕

。

3. 3　 C y c l i n D 1基因 　C y c l i n D 1〔 8〕 基因 是近 年来 提出 的原 癌基 因 。 C y c l i n D 1其产物既是癌蛋白 , 亦是细胞周期蛋白 , 在细胞 周期 G-S 转 换中 , 通 过激活 C D K 4或 C D K 6, 使后 者催 化底 物 (如 R B 蛋白 ) 磷酸化导致转录因子释 放 , 促进 D N A 合成 , 加速细胞增殖的正性调节 。 现有资料表明 , C y c l i n D 1与乳腺癌 发生 、 发展密切相 关 。 对 C y c l i n D 1的 检测 可能 为乳 腺癌 的临 床治疗提供有益 的参考 , 同时为 抗肿 瘤治 疗提 供了 极有 希望 的靶点 。

3. 4　 n m 23(n o n -m e t a s t a s i sg e n e 23) 基因 　n m 23〔 9〕

基 因是

近年来发现的一种抑制肿瘤转移 的基因 在人定位 于 17号染色 体长臂 , 编码分子量为 18. 5k D 和 17k D 的蛋白质 , 与肿瘤转 移 、 细胞分化 、 凋亡 、 增殖 和 D N A 突 变等有 关 。 实验结 果显 示 :nm 23-H 1高表 达者生存率高 , 低表达者生存率 低 。 n m 23-H 1在乳腺癌中表达阳性率 明显高 于乳腺 纤维腺瘤 , 且具有

统计学意义 (P<0. 01)="" ,="" 可将腋淋巴结="" 转移阳性="" 中可能发="" 生="" 远处转移和腋淋="" 巴结="" 转移阴="" 性病="" 人中有="" 潜在="" 高远="" 处转="" 移的="" 病="" 例筛选出来="" ,="" 分="" 别予以="" 不同="" 的处="" 理="" ,="" 从="" 而能="" 准确="" 选择="" 辅助="" 化="" 疗的适应证="" ,="" 并提高治疗效="" 果="">

3. 5　 B R C A 1基因 　B R C A 1是 迄今 发现 与乳 腺癌 发生 最重 要 的易感基 因之一 。 在 调节 细胞 周期进 程 、 D N A 损 伤修 复 、 细 胞生长与凋亡及转 录活化与抑制 等多种 生物学 途径 B R C A 1都 起重要作用 〔 10〕 。 对其进行深入 研究将 对遗传 性乳腺 癌的发 生 机制 、 早期 诊 断 及 治疗 有 着 重 要 的 理 论 意义 和 实 际 应 用 价 值 〔 10〕 。 B R C A 1表达与雌激素及其受体有 着密切 关系 , 与乳 腺 癌组织学分级 、 淋巴结转移 程度呈正相关 , 与患者 年龄 、 E R 、 P R 呈负相关 〔 11〕 。

3. 6　 b a g -1基因 　 b a g -1〔 12〕 基因 是 T a k a y a m 等 1995年首 先 报道的一种抗凋亡 基因 , b a g -1可 以与酪氨酸激酶生长因子受 体 、 肝细胞生长因子受体 、 来 自血小板 生长因 子受体 相联结 , 加强它们的功能而 抑制凋亡 , 还可以与 多种激 素受体 相结合 , 如雌激素受体 、 雄激素 受体 、 糖皮 质激 素受 体等 而调 整它 们 的功能 。 T a n g 等 〔 13〕 在 对 143例浸 润型 乳腺 癌的 研 究中 发现 , 76. 9%病例 b a g -1蛋白 表达 阳性 , 正常 对照 组无 1例 阳性 , 该结果证明 b a g -1具有抗凋亡作用 。 近年在乳腺癌的研究中 , 发现 b a g -1可与激素受体结 合从而 降低激 素药物 对激素依 赖 性肿瘤的治疗作用 。

3. 7　 b c l -2基 因 　b c l -2基因 (Bc e l l L y m p h o m a /L e u k e m i a -2, B 细胞淋巴瘤 /白 血病 基 因 2) 是一 种 主 要的 凋 亡抑 制 基 因 。 抗细胞调亡基因 b c l -2是一种 与细胞 调亡 过程 有关的 重 要的癌基因 , 通 过抑制 细胞 凋亡 , 延长 细胞 生存 参与 肿瘤 发 生 , 在肿瘤的发生发展中 起一定 作用 。 Y a n g 等 〔 13〕 研 究 147位 浸润性导管癌 女性 患者 发现 b c l -2与组 织 学分 级 呈负 相关 , 与 E R 呈正相关 , b c l -2的阳性率与好的预后有关 。

3. 8　 端粒酶 　 端粒酶 (t e l o m e r a s e ) 是一种 反转录酶 , 可 以合 成端粒 。 端粒是 染色体 末端 的特 殊重 复序 列 , 对 维持 细胞 的 稳定起关键作 用 。 细胞 每经 过一 次分 裂其 端粒 便会 缩短 , 缩 短到一定程度 细胞 便停 止分 裂 , 走向 死亡 。 端粒 酶可 以对 端 粒进 行 修 复 , 使 细 胞 具 有无 限 增 殖 的 能 力 。 端 粒 酶 由 模 板 R N A(hT R ) 和 催 化 亚单 位 (h T E R T ) 组 成 , h T R 和 h T E R T 的表达均可反映 端粒酶 的活性 。 S h a y 等 〔 13〕 报 道 , 75%乳腺 原 位癌端粒酶活 性升 高 , 浸润 性癌 、 癌旁 组织 的阳 性率 分别 为 88%和 5%,正常乳腺无阳性 。

3. 9　 糖类抗原 (C A ) 　 糖类 抗原 (C A ) 是一大 类肿瘤相 关 的膜表面黏蛋白 , 包括 最早 应用的 C A 15-3及 新研 究的一 系 列抗原 M C A 、 C A-549、 C A M 26/29等 。 C A 15-3是目前应 用 最广的血清抗 原 , 主要 用于 乳腺 癌治 疗中 的监 控 , 有 报道 其 诊断转移性乳腺 癌的 敏感 性达 91%。 C A 15-3是 用于 乳腺 癌 患者的诊断指 标 , 尤其 是对转 移性 乳腺 癌的 早期 诊断 有很 重 要的价值 。 C A 15-3在乳 腺癌 的不 同病 期增 高的 程度 有所 不 同 。 一 、 二期乳腺癌患 者血清 中 C A 15-3仅有 10%~20%高 于正常值 , 而四期乳腺癌 患者血 清中 C A 15-3有 70%明显 增 高 , 因此其在 乳腺 癌早 期诊 断中 没有 太大 意义 。 血清 C A 549具有较高 的特 异性 , 除 乳腺 癌外 , 其他 任何 肿瘤 血清 C A 549

·

2606·中国妇幼保健 2010年第 25卷

的升高不可能 >120μg /ml 〔 14〕 。

3. 10　 E R 、 P R 　 雌 激素 受体 (E R ) 是类 固醇 激素 受体 超家 族的成员之一 , 是一 种配 体依 赖性 转录 因子 。 它与 雌激 素特

异性地结合 , 通 过雌 激 素应 答 元 件 (e s t r o g e nr e s p o n de l e m e n t E R E s ) 调节基因的转录 。 雌激 素受体 是一类 配体 活化的 转录 调节因子 , 属核受体超家族 成员 , 有 A /B、 C 、 D 、 E 、 F 五个 功能区 , 并含有 A F -1(a c t i v a t i o nf u n c t i o n 1) 和 A F -2(a c t i -v a t i o nf u n c t i o n 2) 两个 转录 活性 位点 。 目 前已发 现三 种亚 型 : E R α、 E R β、 E R γ。 雌激 素 依赖 的 基 因 转 录 激 活 过 程分 为 三 步 :雌激素和 E R 结合 , 诱导 H s p 90分离并形成 E R 同源 (αα或 ββ) 或 异源 (αβ) 二 聚体 (受 体 激 活 ) ; 激 活 的 E R 与

D N A 增强 子雌 激 素 反 应 元 件 E R E (e s t r o g e nr e s p o n s ee l e m e n t

E R E ) 结合 ;E R-E R E 复 合物 除 E R E 机 制外 , E R 促使 能结 合到 f o s -j u n 转录 因子 , 然 后结合到靶基因启动区的活化蛋白 1(a c t i v a t i n g p r o t e i n 1A P 1) 位点 , 调 节基 因转录 活性 , 使形 成转录起始复合物并诱导转录 。

乳腺是女性激素 作用 的靶 器官 之一 , 其组 织内 存在 的性 激素受体是女性 激素 作 用的 重 要 介质 。 大量 研 究发 现 , E R 、 P R 受体是存在于细胞核及胞 浆中的 一种对 雌激素 、 孕 激素有 高度亲和力 的蛋 白 质 。 性 激素 不 仅对 肿 瘤 生长 有 重大 影 响 , 而且与乳腺癌的治疗和预后也有密切关系 。 研究表明 , 浸润性 导管癌是乳腺癌最 常见 的病 理 类型 , 在 E R 、 P R 各受 体 组中 分布最多 。

3. 11　 E -钙粘 蛋白 (E-c a d h e r i n ) 　 E-c a d h e r i n 是一 类介 导细胞与细胞间 互相黏 附的 钙依赖 性跨 膜糖 蛋白 , 它不 仅是 一种肿瘤细胞侵 袭转移 抑制 剂 , 也是 一种 主要 的正 常细 胞生 长接触抑制剂 〔 14〕 。 实验 证明 , 肿瘤 细胞间 的黏附 下降是 导致 肿瘤发生 、 发展的重要原因 之一 , 而 E-c a d h e r i n 表达 下降又 是导致细胞间黏 附下降 的重 点原因 之一 。 在肿 瘤侵 袭和 转移 的早期 , 细胞间粘附 分子 的变化 在肿 瘤脱 离过 程中 起重 要作 用 。 E -c a d h e r i n 是细胞 间粘 附的基 本介 质 , 它的 表达减 少或 缺失已有报道 在 诸多 肿瘤 的 发展 和转 移 中有 重要 意 义 。 E-c a d h e r i n 主要表达于上皮性肿 瘤细胞中 , 其在 乳腺癌局 部淋巴 结转移不同程度各组中表达具有显著性差异 (P<0. 05)="" 。="" e="" -c="" a="" d="" h="" e="" r="" i="" n="" 在组织="" 和血="" 清中="" 表="" 达的="" 研究="" 可="" 为临="" 床="" 诊断="" 肿="" 瘤="" 的形="" 成="" 、="" 复发及转移提供新的诊断指标="">

虽然在 H G P 和癌 基因 组解 剖计 划 (C G A P ) 推动 下 , 人 们从基因水平对 肿瘤的 发生 发展进 行了 广泛 的研 究 , 将 肿瘤 相关基因的识别与生物的多样性和 基因的 多态性 研究相结 合 , 从生物多样性 和 基因 多 态性 认识 肿 瘤生 物 学行 为 的异 质 性 。 但是基因的表达 方式错 综复 杂 , 同样 的一 个基 因在 不同 的条 件 、 不同的时期可能 起到 不同 的作 用 , 任 何一 个单 一基 因都 不能从基因水平 阐明肿 瘤发 病的机 制 , 基 因的 功能 活动 最终 要靠蛋白质来体 现 。 人类 基因 组测 序草 图显 示 , 人 类基 因约 有 310-315万 个 , 而与 蛋白质合 成相关 的基因 只占基 因组的 2%〔 15〕 。 如此相对 稳定和有限的 基因与 蛋白质 表达 的多样 性 、 动态性形成鲜明 的对比 , 同时 蛋白 质的 翻译 后修 饰 、 转 运定 位 、 结构形成 、 蛋白质 和蛋 白质 分子 或其 他生 物分 子的 相互 作用等问题 , 也是基因 组 学本 身所 不 能回 答的 。 因此 , 生命 科学研究已进入 了后 基因 组时代 , 通 过 对基 因表 达产 物 -蛋 白质的数量 、 结构 、 性 质 、 相 互关 系和 生 物学 功能 进 行全 面 而深入的研究成为 生命科学研究的迫切需要和重要任务 。

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(2009-12-20　 修回 ) 〔 编校 　 徐 　 强 〕 ·2607·

张士福等 　 乳腺癌发病机制的相关因素分析 　 第 18期

外泌体在乳腺癌发病中的作用机制论文

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外泌体在乳腺癌发病中的作用机制

晏芾 于韶荣 曹海霞 冯继锋

【摘要】 研究表明外泌体可通过介导细胞间通讯参与乳腺癌的发生发展过程,促进肿瘤转移和耐 药,影响肿瘤患者的治疗效果。外泌体与乳腺癌临床分期及预后的关系密切,在乳腺癌早期诊断和生物 治疗中具有潜在的临床应用价值,可为乳腺癌的治疗提供新的希望。

【关键词】乳腺肿瘤;肿瘤转移;外泌体

基金项目:江苏省自然科学基金(BK20141016、BK20141017)

Mechanism of exosome in the pathogenesis of breast cancer Yah Fei,Yu Shaorong,Cao Haixia,Feag Jife增.Department of Medical Oncology,Jiangsu Province Tumor Hospital,Nanjing Medical University,Nan— jing 210029,China

Corresponding author:凡凡g gifeng,Email:虎他口咖.sina.com

【Abstract】Researches show that exosome can take park in the development and progression of breast cancer by means of mediating the intercellular communication,which can promote cancer metastasis and drug resistance,thus influencing the treatment effect of patients with cancers.Exosome is closely related with clinical stage

and prognosis of breast cancer,which has a potential value in the early diagnosis and biological therapy of breast cancer and provides a new hope for the treatment of breast cancer.

【Key words】Breast neoplasms;Neoplasm metastasis;Exosomes

Fund program:Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China(BK20141016,BK20141017) 外泌体自80年代初首次由Trams等发现后,其

在肿瘤微环境和肿瘤的发生、发展、耐药过程中发挥

的作用越来越受到人们的重视¨J。近年研究表明,

外泌体在调控乳腺癌的发生、发展、转移及耐药过程

中均发挥重要作用旧o,为乳腺癌的早期诊断、测评疗

效、分析预后和靶向治疗提供了新的思路。

1生物学特性

1.1结构和组成

外泌体是直径为30~100nm的脂质双层膜球

体,在电镜下呈特征性的“杯状”结构旧J。外泌体由

晚期包涵体的内吞体膜内陷形成,由内涵体膜以出芽

方式释放,广泛分布于体液如血液、唾液、乳汁、脑脊

液、尿液及精液中,在肿瘤微环境中也可检测到。4J。

外泌体主要由蛋白、脂类、mRNA和微小RNA

(microRNA,miRNA)组成,其中蛋白可分为两类:

①在各种外泌体中普遍存在的蛋白质,主要包括膜结

构相关蛋白如跨膜蛋白CD9、CD63、CD81、CD82;细

胞质相关蛋白如热休克蛋白-70、一90;运输相关蛋白

DOI:10.3760/cma.j.issn.1673422X.2016.06.017

作者单位:210009南京医科大学附属江苏省肿瘤医院肿瘤内科

通信作者:冯继锋,Email:fjif@vip.sina.com ?综述?

如凋亡相关基因2相互作用蛋白x和肿瘤易感基因 101蛋白;膜转运和融合相关的蛋白如GTP酶和强连 蛋白¨J。②外泌体来源相关的特异性蛋白,如来自 激活T细胞的外泌体可携带具有生物活性的介导细 胞凋亡的蛋白分子配体,导致T细胞的凋亡∞。。外 泌体中脂质包括胆固醇、磷脂和甘油磷脂等,较来源 细胞的脂类更加浓缩¨o。外泌体中还含有大量核酸 如mRNA、miRNA和DNA,外泌体本身可以保护核 酸,使其较胞内环境更稳定存在L8J。

1.2功能

外泌体被认为是细胞之间膜泡运输的一种形式, 可参与多种疾病包括癌症等的发生和发展。外泌体 与肿瘤的发生发展过程密切相关,并影响癌症患者的 治疗效果。如三阴性乳腺癌细胞更具有侵袭性,并对 多个抗癌药物天然耐药。O 7Brien等∽o研究发现,从 三阴性乳腺癌细胞提取的外泌体可向次生细胞传达 表型性状,增加其他细胞的侵袭性和耐药性,参与疾 病过程。外泌体作用于受体细胞的机制目前认为主 要有以下3种方式:①与靶细胞特定位点通过受体介 导的方式相互作用;②直接与受体细胞膜无选择性融 合;③受体细胞的内吞作用¨0I。其分泌还受到多种 信号分子的精确调控,如神经酰胺、钙信号、胞质蛋白

万方数据

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保守家族小GTP酶Rab家族中的Rab7、Rabll和 Rab27、Rab35,以及空泡蛋白分选因子4A等’1“。 2在乳腺癌发生发展中的作用

在缺氧状态下,低氧诱导因子羟化酶抑制体刺激 乳腺癌细胞释放外泌体,促进乳腺癌癌巢的血管生成 及内皮细胞活性,丰富癌组织血液供应,支持肿瘤生 长和扩增。乙酰肝素酶是一种在恶性肿瘤中表达上 调的酶类,Thompson等。12’研究发现,将乳腺癌细胞 暴露于高浓度乙酰肝素酶环境中,外泌体的释放量显 著增长,并且其中携带更多蛋白多糖.1、血管内皮生 长因子、肝细胞生长因子,可刺激纤连蛋白和血管内 皮细胞生长,促进肿瘤发展。自然杀伤细胞活化性受 体凝集素样同型二聚体是多种免疫细胞表达的凝集 素受体,Wang等¨纠研究发现,乳腺癌细胞源性外泌 体含有自然杀伤细胞活化性受体凝集素样同型二聚 体配体,能够抑制自然杀伤细胞和CD8+T细胞的细 胞毒作用,提升乳腺癌细胞的免疫逃逸能力。因此证 实外泌体在乳腺癌细胞的生长、扩增及免疫逃逸中发 挥重要作用。

3在乳腺癌侵袭转移中的作用

肿瘤细胞及肿瘤微环境相当于“土壤和种子”, 共同参与肿瘤的侵袭与转移过程,细胞间通讯在此过 程中尤为重要。Higginbotham等‘14o研究发现,外泌 体可携带具有完整功能的表皮生长因子配体双调蛋 白,通过内化途径进入受体乳腺癌细胞,显著提升受 体细胞侵袭性。Singh等。15‘发现高侵袭性乳腺癌细 胞中miR-10b过表达,并将其通过外泌体传递至人正 常乳腺细胞,作用于乳腺上皮细胞癌变相关同源异形 盒基因D10,降低其蛋白表达,使正常细胞具有侵袭 性。肿瘤微环境包括细胞外基质、成纤维细胞、炎性 细胞及脉管系统等。Luga等¨6。研究发现,成纤维细 胞分泌的外泌体通过Wnt一细胞平面极性信号通路提 升乳腺癌细胞的前伸性和运动性。Zhou等‘17o研究 表明乳腺癌分泌的外泌体携带miR-105至内皮细胞, 下调紧密连结蛋白表达,削弱内皮细胞单分子层的防 御屏障作用,增强血管渗透性,建立肿瘤细胞转移前 微环境。因此,外泌体在乳腺癌转移过程中的作用途 径有很多种,对其作用途径及机制的研究是当前的研 究热点和创新点。

4在乳腺癌细胞耐药中的作用

目前已知的造成乳腺癌耐药的蛋白主要有P一糖 蛋白、乳腺癌耐药蛋白、多药耐药相关蛋白,这些耐药 相关蛋白都是膜蛋白,均属于ATP结合盒运输蛋白 家族。外泌体膜表面表达丰富的ATP结合盒转运体 蛋白,可聚集并包裹拓扑替康、甲氨蝶呤等药物,使药 物与靶细胞隔绝,导致乳腺癌细胞耐药性升高。曲妥 珠单抗是表皮生长因子受体一2(human epidermal growth factor receptor-2,HER.2)的单克隆抗体,其与 化疗药物联用可以明显延长患者的无瘤生存期,Cir? avolo等¨副通过体外实验发现,HER-2阳性乳腺癌细 胞释放的外泌体也可表达HER-2分子,并直接结合 曲妥珠单抗,乳腺癌细胞通过此途径排出抗肿瘤药 物,限制癌细胞内药物的堆积,此种现象在患者血清 中也可观察到,且高水平的外泌体与患者的分期较晚 显著相关。他莫昔芬对于雌激素受体仅阳性患者是 最有效的内分泌治疗药物之一,Wei等¨9。的研究表 明,来自雌激素受体ft.阳性他莫昔芬耐药乳腺癌细 胞的外泌体可进入药物敏感细胞,释放出携带的 miR一221及miR-222,下调靶基因p27和雌激素受体 仅的表达,导致受体细胞对他莫昔芬耐药。因此外泌 体参与了乳腺癌的多药耐药,深入研究其耐药作用机 制可能会为乳腺癌的靶向治疗提供新思路。

5在乳腺癌早期诊断中的应用

有研究报道乳腺癌的肿瘤标志物CAl53可在唾 液中被检出心0I,其收集简便、快捷、无创、易被患者接 受,可用于乳腺癌的早期诊断。Lau和Wong嵋¨研究 发现,乳腺癌源性外泌体可与唾液腺细胞相互作用, 导致颌下腺细胞的RNA及蛋白含量升高,进一步改 变唾液腺源性外泌体的内容物,这一发现提示外泌体 可为乳腺癌早期诊断提供新策略。生存素是乳腺癌 细胞表达的一种抗凋亡蛋白,Khan等’22o研究发现乳 腺癌患者外泌体含量较健康对照组明显升高,外泌体 中装载的生存素剪切体与患者的临床分期呈负相关, 因此外泌体也许可以作为新的肿瘤标志物使用。 6结语

外泌体在乳腺癌的发生发展过程中传递各种物 质和信息,参与细胞间通讯,因此在生物指标及治疗 手段方面都具有潜在的临床应用价值。目前外泌体 在乳腺癌的发生发展、临床诊断及治疗方面的研究已 取得一定进展,但准确寻找其靶基因,全面了解其相 互作用机制、目标蛋白、信号通路形成仍是巨大挑战。 因此,未来需要更多地进行此方面的基础和临床研 究,了解外泌体在乳腺癌发病中的具体机制,以促进 乳腺癌的早期诊断、预后检测及治疗效果评价。

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(收稿日期:2015—10-17修回日期:2015-12-17) (本文编辑:高昕)

万方数据

【乳腺癌术后康复】乳腺癌术后上肢淋巴水肿的发生机制

乳腺癌是当今女性最常见的恶性肿瘤之一，且近年来呈现发病率逐步上升及年轻化的趋势。随着乳腺癌早期发现率的提高和综合治疗手段的不断进步，多数患者的预后已得到明显改善并能获得长期生存。因此如何提高乳腺癌患者术后的生活质量已逐步成为目前乳腺癌研究的重点。上肢淋巴水肿是乳腺癌患者腋窝淋巴结切除（axillary lymph node dissection，ALND）术后所出现的最严重的并发症之一。如何有效地减轻淋巴水肿的程度，是康复治疗中需要不断探索的课题。只有充分了解到淋巴水肿的发生机制，方可进行科学有效的康复治疗。下面将对乳腺癌术后淋巴水肿的发生机制进行简单介绍。

淋巴水肿概述

淋巴水肿是指身体某部位淋巴系统中的淋巴引流通道被中段或受阻，导致体液在组织间隙聚集，而表现出以水肿为主要体征的一种临床综合征。

解剖

目前普遍认为淋巴管和淋巴结始于原始静脉系统的内皮萌芽。淋巴系统包括淋巴管、淋巴结和淋巴器官。淋巴管包括毛细淋巴管、集合淋巴管、淋巴干和淋巴导管。淋巴组织依形态可分为弥散淋巴组织和淋巴小结；淋巴器官包括胸腺、脾脏和扁桃体等。毛细淋巴管作为淋巴管道的起始部分，以网状结构广泛分布于全身组织中。其管壁较薄，仅由一层扁平的内皮细胞和基底膜组成，内皮细胞内含有大量的激动蛋白，内皮细胞间形成紧密连接、间隙连接或叠瓦状连接。内皮细胞外有微丝与周围组织连接。当周围组织压力增加时，叠瓦状的内皮细胞间可因肌丝的牵拉而连接松散使淋巴腔增大。毛细淋巴管逐渐增粗汇集成集合淋巴管，集合淋巴管的走形多与肢体血管伴行，并汇入了区域淋巴结。集合淋巴管内含有多量的单向性开放活瓣，在四肢的瓣膜一般发育较好，这也保证了四肢淋巴引流的单向性。有研究发现，从指间到腋窝淋巴结的淋巴管中大约有60~80瓣膜。

生理

正常的淋巴系统可以转运和清除组织间隙内的大分子蛋白质，以及毛细血管中率的液体、感染物及胃肠道吸收的物质等。当组织间隙内富含蛋白质的液体形成超过了淋巴系统的转运能力时或淋巴系统的回流通路被中断或阻碍时，都会导致淋巴水肿的发生

淋巴液的形成：毛细淋巴管通过吸收组织间液形成淋巴，当组织间液潴留较多，压力升高时，内皮细胞受肌丝牵拉松散，组织间隙内的液体和大分子蛋白质可以通过内皮细胞间隙及毛细淋巴管的基底膜缺损处进入毛细淋巴管形成淋巴。因通过毛细淋巴管的淋巴没有发生较大的改变和浓缩，因此毛细淋巴管和其他淋巴管一样是相对不渗透的。24小时内，约40~80%的血管内蛋白通过这种淋巴转运的方式由组织间隙循环至血管内。

淋巴的转运：促进淋巴循环的因素包括以下几个：①淋巴管周围的肌肉收缩力可以增加组织间隙内的压力，直接推动淋巴的流动。②集合淋巴管内的单向活瓣保证了淋巴液的单向流动。③淋巴管周围的动脉搏动也能促进淋巴液的流动。④呼吸运动产生的正负压力差也参与淋巴液的流动，回流至胸导管。⑤富含平滑肌纤维和神经末梢的淋巴管可产生自发的节律性收缩，这一机制也促进了淋巴液的回流。

病理

淋巴水肿是指由于淋巴管功能不全使淋巴-血液循环障碍而导致富含蛋白质的液体积聚组织间隙。在淋巴水肿的肢体中，机体为代偿使得静脉血流量比正常可增加20%~30%；而淋巴水肿时，淋巴管道和组织间隙内的压力达到高水平上的平衡，这也可以增加淋巴液的回流。在淋巴水肿的早期，积聚在组织间隙的高蛋白液体只造成较柔软的凹陷性水肿。而随着病情的紧张，组织间隙中的蛋白质逐渐萎缩，会促进皮下组织炎症和纤维化的形成。皮下组织的纤维化累及残留的淋巴管，使得淋巴管的瓣膜功能不全，管壁通透性下降，自发收缩力减弱。同时由于大量富含蛋白液体积聚，给细菌提供了良好的繁殖环境。因此，淋巴管炎和蜂窝组织炎也是淋巴水肿患者常见的一个并发症。

发病机制

上肢水肿是乳腺癌术后最常见的并发症之一。它可以在术后即出现，也可在术后甚至若干年后出现。这两种情况下的水肿，其症状和发病机理之间既相互关联，又有所区别。

术后很快出现的患侧上肢水肿，主要是由于手术过程中损伤了腋窝局部软组织，局部软组织水肿加上术后局部加压包扎，压迫上肢回流血管，使上肢回流不畅而发生上肢水肿。此时的水肿可较为严重，肿胀比较均匀，可累及手臂甚至手指，致活动障碍。这类水肿可随局部软组织水肿的消退和加压绷带的去除，在1-2月内恢复。上肢淋巴回流障碍也可以参与这类水肿的发生，但因此类水肿出现较快，较短时间内组织间隙滞留的淋巴液少，不足以成为水肿发生的主因。

随着时间的推移，由于滞留患肢间隙淋巴液增多而形成的不能完全消退的水肿以及消退后在此发生的水肿，称为淋巴水肿，淋巴水肿的发生机制，目前并不是十分明确。淋巴梗阻学说是目前发展较为成熟的机制；另外还有泵衰竭学说是近年有学者在泵衰竭假说基础上提出的组织间隙压力失调学说；

总结来说上肢淋巴水肿的发病机制包括以下几个方面：①乳腺癌患者在ALND术中破坏了淋巴回流通路，导致富含蛋白质的液体滞留组织间隙，从而使血管内外胶体渗透压梯度差减少，导致了上肢淋巴水肿的形成，此时的水肿为“可凹陷性水肿”；②若早期未能及时去除病因，消除水肿，组织间隙中高浓度的蛋白渗液刺激机体结缔组织的异常增生，胶原蛋白沉积，脂肪组织逐渐被纤维组织取代，淋巴管内的单向性活瓣受损，管壁通透性减弱，自发收缩功能减弱，泵功能衰竭，淋巴回流障碍进一步加重，水肿难以恢复。③随着时间的延长，组织间隙内的高蛋白液体给细菌繁殖提供了良好的培养基，皮肤受损后发生反复感染，致使皮肤与皮下组织增厚，皮肤角化、粗糙、色素沉着、疣状增生，坚硬如象皮，甚至形成象皮肿，此时上肢的水肿为“不可凹陷性”④由于淋巴通路的破坏，使免疫细胞如淋巴细胞和巨噬细胞的循环途径被阻断，机体的免疫功能降低，因此皮肤破损后容易发生继发感染，导致患侧肢体淋巴肉瘤形成。

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女性乳腺癌高发病率的种种因素

(2011-10-21 21:17:36)

标签：?生活

乳腺癌

危险性

发病率

肥胖

雌激素

人工流产

分类：?医药.健康.保健.育儿

每年10月份是世界乳腺癌防治月。乳腺癌是严重危害女性身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。如今乳腺癌已经取代宫颈癌，成为威胁女性健康的头号杀手。

和许多疾病一样，迄今为止，医学上仍不清楚引发乳腺癌的确切原因。但生活方式的西化以及环境，各种因素的影响，不仅乳腺癌发病率增高，而且趋于年轻化，目前临床上乳腺癌患者中也确有不少“80后”，成为乳腺癌高危人群。因此，女性朋友应坚持“早预防、早发现、早治疗”理念，才能获得最好治疗效果。

对于乳腺癌的预防和诊断，尽管采取定期做了乳房X线检查、B超检查、基因排查等等措施。

癌症专家罗伯特.温伯格的研究小组却认为，乳腺癌的早期诊断未必可以带来好的愈后结果，而且目前的主要治疗手段和被人寄予厚望的新型药物，其效果都值得怀疑。不过一些因素确实会增加患乳腺癌的风险，如果可以因为改变自已的一些选择和生活方式，可能达到预防或延缓乳腺癌的

目的。

美国国立癌症研究所列出的乳腺癌主要风险因素以及临床上所见，乳腺癌发病的高危因素大致归纳如下：

年龄：在女性中，年龄越大患乳腺癌的风险越高。而且发病率随着年龄的增长而上升，20岁以后发病率迅速上升，45-50岁较高，绝经后发病率继续上升，到70岁左右达最高峰，大多数女性患者超过60岁。

个人病史：一侧乳腺曾出现过癌症，则另一侧癌变的几率也会增加。

职业因素：芬兰医学专家检查证明女性空中服务人员患乳腺癌的几率比一般同龄女性高出一倍。

家族病史：家族的女性中，如果母亲、姐妹或女儿患过乳腺癌，则本人患乳腺癌风险较高。其乳腺癌的危险性是正常人群的2-3倍。

乳房异常细胞：乳房中检查出异常细胞，Atypical Hyperplasia和Lobular carcinoma insitu的女性患乳腺癌风险较高。

人种和基因：白人比黄种人更易患乳腺癌。BRCA1和BRCA2基因也与乳腺癌有关，剑桥大学的科学家在英国癌症研究所年会上发表报告称，他们发现如果人体的BRCA1和BRCA2两个基因发生变异，就会使罹患乳腺癌的几率提高到70%到80%。

生育史：发病率随着初产年龄的推迟而逐渐增高，初产年龄在35岁以后者的危险性高于无生育史者，生育第一台越晚，患乳腺癌的危险越大。终生未生育的女性风险更高，未生育的妇女患乳腺癌的危险性比已生育的妇女高30%。

不哺乳或者哺乳时间短，都会给乳房带来伤害，未哺乳的妇女患乳腺癌的危险性比哺乳妇女大1.5倍以上。

反复人工流产会使女性患乳腺癌的可能性大增：研究表明，自然流产不增加患乳腺癌的危险性，而18岁以前做过人工流产的妇女，比没有做过人工流产者高110%。

雌激素滥用：女孩子的性生活提前，年纪轻轻就吃避孕药，甚至滥用紧急避孕药。为了延缓衰老，让青春常驻，注重保养，吃价格昂贵的滋补品，比如哈士膜油、蜜胶、各种花粉等，致含雌激素食品被过度食用。在更年期长期服用雌激素或绝经后补充雌激素，均增加乳腺癌的危险性。

放射性治疗：30岁以前接受过胸部放射性治疗的女性患乳腺癌几率较高。乳腺是对电磁辐射致癌活性较敏感的组织。年轻时为乳腺有丝分裂活动阶段，对电磁辐射致癌效应最为敏感。????乳房密度：乳房组织较致密的女性及胸部较大的女性易患乳腺癌。

绝经年龄大于55岁者比小于45岁的危险性增加，尤其是更年期妇女超重或肥胖者是发生乳腺癌的重要危险因素。肥胖者罹患乳腺癌等癌症的危险高于非肥胖者3.45倍，因为脂肪堆积过多，雌激素的生成便会增加，过多的雌激素被脂化后贮存于脂肪组织内，不断地释放进入血液内，对乳腺组织产生剌激，久而久之，容易引起乳腺癌。

饮食习惯发生了改变：高脂肪、高蛋白，缺少膳食纤维，又嗜好油炸香脆食品，使乳腺癌发病提高4倍以上。

长期吸烟和饮酒：资料表明，吸烟妇女死于乳腺癌的比率比不吸烟妇女高25％。有研究显示，女性摄入酒精越多患乳腺癌风险越高，年轻妇女每周饮酒3次以上，每次按250毫升的啤酒或185毫升的烈性酒计算，其日后患乳腺癌的危险将增加30%。

乳腺癌的流行状况及发病特征_宋宛芝

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乳腺癌的流行状况及发病特征

宋宛芝高晋南杨海波

乳腺癌具有高度异质性，一些肿瘤表现为生长缓慢，预

1，2］

。乳腺癌是后良好，而另一些则是具有高度侵袭性的肿瘤［

示：Luminal A 型的占50％～55％，Luminal B 型的占10％～三阴性的约占15％～20％。一项关于非裔美国人的研究15％，

显示，乳腺癌患者中Luminal A 型乳腺癌占50％，Luminal B 型、

9］

型及基底细胞型分别占14．1％、。Her-2（＋）12．7％和23．2％［

危害全世界女性健康的最常见的癌症之一。据以人群为目标的癌症登记数据统计：2008年全球的乳腺癌的新发病例数

3］4］

为1384155例［，死亡病例数约为459000例［。GLOBO－

不同亚型乳腺癌的临床特点差别迥异，Luminal A 型乳腺癌通常情况下肿瘤体积较小，处于乳腺癌分期的早期，且通常没有淋巴结转移；Luminal B 型较多见于确诊时肿瘤体积通常较大的高龄乳腺癌患者，且没有观察到有明显集中的但对内分泌治疗较敏感；临床分期。其对化疗的敏感性易变，

而Her-2型确Luminal A 型和Luminal B 型较易发生骨转移；

诊时肿瘤体积通常较大，且常处于临床分期的晚期，93．9％的患者需进行辅助化疗；Basal-like 型具有对化疗的敏感性较高绝经前和晚期女性及易发生复发转移等特点，常见于年轻、

10］

，易发生脏器转移（尤其是肝、肺、脑）及多脏器转移，患者［

11］

所以预后也相对较差，这可能是与它们的遗传基因相关的［。

CAN 2012统计数据显示了令人震惊的结果，全球每年将近其中有522000例乳腺癌相有170万女性被诊断为乳腺癌，

关的死亡。自2008年以来乳腺癌的发病率及其死亡率增加美国女性侵袭性乳腺癌新发病例数约了将近18％。2013年，

5］

死亡病例数约39，。据预测，到21232340余例，620余例［

世纪50年代，全球乳腺癌的发病率将会达到每年乳腺癌新

6］

发病例数近3200000例［。这些数据集中反映了乳腺癌发

病率之高，及其在世界范围内的影响和全球对乳腺癌预防和治疗措施的迫切需求。1形态学和分子分型

乳腺癌的分类是基于肿瘤的形态学特征来分的。包括非特殊类型浸润性导管癌和特殊类型癌，例如：浸润性小叶癌、管状癌、髓样癌、黏液癌和腺样囊性癌。而组织学分级（包括细胞分化、细胞核的异形性、有丝分裂计数）有助于乳腺癌的进一步分类。高组织学分级的肿瘤比起低级别的肿瘤，肿瘤体积更大，而且和局部或远处转移密切相关。

乳腺癌被发现存在多个预后不同的亚型。Pe m u 等

［7］

2年龄

我国45岁以上的乳腺癌占所有乳腺癌病例的69．75％，西方国家乳腺癌的45岁以后发病率随年龄的增长迅速增高。

平均发病年龄在65岁以上。在西方国家，女性乳腺癌发生在绝经后较多，而在我国女性乳腺癌则发生在绝经前居多。

许多研究表明，年龄是乳腺癌的一个危险因素，年轻的女性患者肿瘤体积更大，分期更晚，淋巴结转移更多，生存率

12］

更差［。

在

根据雌激素受2000年就提出了乳腺癌的分子分型这一学说，

、孕激素受体（、人类表皮生长因子受体2（体（ER ）PR ）HER-等不同基因表型将乳腺癌分为临床预后截然不同的亚群，2）

分别为Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2阳性型、basal-like 型及normal breast like 型。在2011年国际St．Gallen会议上

［8］

乳腺癌专家组讨论后，最终一致通过了《临床病理分类》这

3家族史

国内的一项Meta 分析显示，乳腺癌的家族史是乳腺癌

13］

的一个危险因素［。流行病学的证据也突出显示出了乳腺癌

的遗传易感性，即乳腺癌患者的一级亲属患乳腺癌的概率是普通人群的2倍。目前研究表明乳腺癌的遗传易感性在很大程度上属于多基因遗传，并且发现它是与具有高外显率的基的遗传变异相关的。因（BRCA1、BRCA2）4地域分布

乳腺癌在全球的地区分布存在着显著的差别，美国和北欧地区属于乳腺癌的高发区，南美、东欧和南欧地区居中，亚洲地区为低发区。而自20个世纪70年代以来，处于低发区的亚洲（尤其是日本、新加坡和我国的一些沿海城市）的发病率也开始呈现上升趋势，这也许和这些地区人们的经济生活

标记的一分子分型的分类方法，即基于免疫组织化学（IHC ）将其分为4个不同的分子亚型：PR 、ER 、Her-2状态和Ki-67，分别为Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2阳性型及三阴性型（即TNBC ）。

我国的几项大样本的乳腺癌分子分型分布研究数据显

DOI ：10.11655/zgywylc2017.02.028

作者单位：山西医科大学附属大医院乳腺外科030032太原，通信作者：高晋南，Email ：15135086600＠163．com

中国药物与临床2017年2月第17卷第2期Chinese Remedies &Clinics ，February 2017,Vol.17,No.2

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Breast

水平的提高和生活方式的逐渐西化有关。

据国内的几个主要癌症登记处的报告数据显示，我国的一些大都市，例如上海、北京和天津等地区在过去30年中的乳腺癌发病率最高，比中小城市和经济不发达的农村地区高出2～3倍。

而乳腺癌的城乡分布也存在很大差异，我国2003—2007年肿瘤登记报告数据显示

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，城市地区乳腺癌的发病率为

农村地区为23．12/100，城市地区是农村51．91/100，000，000，地区的2．25倍，年龄标化后达2．00倍。5发病率和病死率

全球的乳腺癌的发病率呈现迅速增长的趋势，尤其是在美洲、欧洲地区的一些发达国家

［15］

。亚洲乳腺癌的发病率低

于欧洲和美洲，但是死亡率比起欧美洲确是增加的（约6-23/

［16，17］

。总的来说，发达国家乳腺癌的发病率高于80/100000）

而欠发达的地区却低于30/10，10000，000。乳腺癌在一些欠发达地区是第五位最常见的癌症死亡原因，而在一些发达地

18］

区却处于第二位［。我国目前尚处于全球乳腺癌的低发地区，

发病率为28．6/10000，仅为比利时（全球乳腺癌发病率最高的据GLOBOCAN 2012统计，全球女性乳腺癌年龄国家）的1/6。标化死亡率为12．9/100000。我国女性乳腺癌的年龄标化发病率和死亡率均为发达国家的1/3，标化发病率比发展中国家的平均水平略低，标化死亡率比发展中国家低1倍。

我国女性乳腺癌的发病率比较低，但近年来呈逐渐上升趋势。自1988—2007年我国女性乳腺癌的粗发病率增长了1．2～2．8倍。而在过去30年中我国乳腺癌死亡率也增长了

［19］

近1倍，城市女性乳腺癌死亡率上升幅度（高于农村42．23％）

20］（，但近10年来农村上升幅度明显高于城市［。24．64％）

从全球范围内看，部分发达国家的乳腺癌发病最高，一些欠发达地区的死亡率最高。这种现象至少一部分原因可能与经济不发达地区的医疗资源更加有限、乳腺癌的检出率更治疗水平更低、在确诊时更多患者处于疾病晚期有关。因低、

此迫切需要在欠发达地区倾注更多的卫生资源和服务。因此，只有所有的妇女从筛查到进一步的治疗均享有平等的医疗保健才可以减轻全球乳腺癌的负担。

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