范文一:一致性评价文件,最终版已出台?
来源:赛柏蓝整理
中国是仿制药大国,目前国家局的一致性评价可以说是事关国内大多数厂家生死之大事。2月29日,国家食药监总局局长毕井泉在接受媒体采访时透露,2月20日国务院办公厅已经正式印发了《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,对推进仿制药一致性评价工作做了部署。
目前这份文件尚未公开,赛柏蓝获得一份该文件影印件,结合毕井泉的讲话和这份文件,并和2015年11月18日国家食药监总局下发了的仿制药一致性评价征求意见稿,我们来看看对这将影响国内99%以上的仿制药厂家一致性评价评价政策有哪些内容,对行业又会产生什么样的影响呢?
毕井泉讲了哪些内容?
毕井泉表示,国务院下发的一致评价推进意见:大体上有这么几个方面的内容:
一、一致性评价的主体是企业,企业要主动寻找产品参比制剂,按规定的方法研究和进行临床试验。
二、政府要统筹协调产品参比制剂的确认、评价方法和资料申报、评价,以及对这项工作给予指导。
三、要在临床使用和医疗保险方面给予政策上的支持。
四、我们明确了时间的节点。2018年底之前完成2007年10月1日新的药品注册办法实施前批准的国家基本药物目录中化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价。届时,没有通过评价的,注销药品批准文号。对其他已批准上市的药品,自首家品种通过一致性评价后,其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的,注销药品批准文号。
这对企业来说也是一个巨大的挑战,但是这项工作对提高制药工业的发展质量,对于真正把我们国家制药工业由制药大国转为制药强国,真正使我们所生产的制剂药品能够走向国际市场,都是至关重要的。
征求意见稿和一致性评价意见的有何区别,对行业有什么影响?
1、对于临床试验品种时间稍有宽限
在征求意见稿中,提到“对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录(2012年版)中化学药品仿制药口服固体制剂,应在2018年底之前完成一致性评价”。而在一致性评价意见中,此处增加了“其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种,应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册。”
在此处,相关部门对于需要开展临床有效性试验的药品给予多了3年的缓冲时间。表现出一致性评价工作的综合考虑和合理性。虽然时间又宽限,但是保险起见,各大药企还是抓紧把一致性评价完成了了再说!
2、逾期未完成一致性评价,不予再注册
在征求意见稿中,提到“对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品,自首家品种通过一致性评价后,其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的,注销药品批准文号”。而在一致性评价意见中,此处改为“化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册”。
化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药,只要有一家通过了一致性评价,其他企业的同品种就麻烦了,3年内不通过将不再批准注册。不在批准注册,这不可不是注销批文这么简单,就是说你再也没有机会了,想都别想。到时会不会出现一种情况,如果同品种的企业都感到一致性评价工作推进困难,然后抱团等待补充政策,避免出现首家通过,后面遭殃的尴尬局面?
药品的一致性评价,对于相关部门和众多药企来说,都是非常严峻的挑战。根据业内人士的介绍,目前没有任何一个国产仿制药通过了一致性评价,也就是说,2018年底前有数以万计的药品需要完成一致性评价工作,所需要的成本更是不可估量。
3、国家局将公布豁免生物等效性试验原则的品种
在一致性评价意见中,明确提到国家局将公布豁免生物等效性试验原则的品种。这个品种名单太重要了!目录内的品种,将允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价。
这对于企业来说可是天大的好消息。如果符合目录的品种在做一致性评价的时候,只要溶出曲线一致即可,这相比生物等效性试验而言,药企将省下了不少研发成本。让我们共同期待这份目录早日出台吧!
附:《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价的意见》
范文二:教学评价一致性
“教学评价一致性”课题研究建议
四年级语文
“教学评价一致性”的教学研究主题是“教学评一致性”,要让每位教师能接受这个研究方向,首先是要帮助教师理解“教学评一致性”这一理念。建议学校围绕“教学评一致性”进行“基于课程标准的教学”、“基于课程标准的评价设计”、“基于标准的学业水平测量”等专业培训,让每位教师从课程角度充分理解“教学评一致性”的课堂教学实际上是“基于课程标准的教学”,课程标准是“目标制订”、“评价设计”、“教学展开”的基础,也让每位教师充分认识到“评价先于设计”的重要,只有通过评价检测,教师才能知晓学生到了哪里,才能知晓接下来该如何教学。也让每位教师充分认识到了“教学目标”的重要,“教学目标”应是教师组织教学的依据,完成“教学目标”是教师进行教学的主要任务。
小学美术的“小学‘目标-评价-教学’一致性课题研究现状”。老师是关键,老师教学目标把握的不准,对学生的评价也不是围绕目标进行,评价活动还是停留在以往的教学模式,以作业来进行评价,更不用说一个活生生的教学课堂。建议针对美术教学内容四个课型,以公开课或研讨的形式,每个课型分别从目标叙写到评价设计到教学环节设计进行研讨学习。——徐卫丽
现代教学的重要特征就是“以学生为本”,所以课堂就应该创造条件、创设问题情境引发学生的自主学习、自主思考,培养他们独立学习的能力,提高他们良好的思维品质,将新知识的学习与问题解决活动有机结合,引导学生积极主动地学习音乐知识。——音乐组
二年级建议:低年级写句写话练习目标要明确,降低要求。
一至二年级阶段的写话目标提到要有课外阅读的兴趣;能主动与他人交流,有表达的自信心;能写几句句子表达自己想说的意思,学习用
日记表达自己的感想,能写简单的留言条、请假条;能主动参与学校、班级、社区的活动,提高语言表达能力,积累生活材料。
可见写句教学目标的制定需要以培养学生的语文实践能力为中心,注意联系学生生活,增强运用性,鼓励学生写自己想说的话。基于对传统教学弊端的认识以及对新课程标准的领悟,制定二年级写句目标为:
二年级第一学期写句教学目标:
1、能根据教师的要求或自己的喜爱,摘抄课内外有关的词语和句子。
2、能根据要求或提供的情境写一、二句完整的句子,做到基本正确、通顺。
3、能看图写一、二句完整的句子。
4、能联系生活写一、二句句子,初步学会使用完整、规范的语言来描述周围的事物,表达自己的感受。
5、在学习写句的过程中认识逗号、句号、问号及感叹号,并能在写句中正确使用。
体育组:
‘目标-评价-教学’一致性课题研究现状的建议,对于体育课内容来说,太过于空洞,收外界因素影响非常大,并且体育课大多在室外,目标首先要小,要明确,其次是评价一定要准,但是体育课中学生的表现各不一样,很难掌握课堂实际情况,再次是教学目标的达成,实际上很难去表现有几成学生能完成,有几成学生不能完成,有多少学生去主动参与了,有多少学生积极性不高,时代在发展,体育课面临的是全体学生的素质提高,需要我们共同去探索,去实现! 一语:
归纳起来,基于课程标准的教学的主要特征体现在四个方面:一是目标源于课程标准,二是评价设计先于教学设计,三是教学全程指向学生学习结果的质量,四是体现“像专家一样思考”目标──教学──评价的一致性。因此教师如果从
文本的角度,要把上述过程做得更可操作些,那么基于课程标准的教学设计可以分两层来做。
一是教师根据研读语文课程标准,研制某学期或单元的课程纲要,再编制单元或课时教案,体现学段内容标准──学期或单元课程纲要──教案的一致性。
二是就一节课而言,教师在备教案时,必须明确三个基本问题“我要把学生带到哪里去(目标)”“我如何知道学生已经到哪里了(评价任务设计)”“我如何安排教学过程以便于学生有更好的表现,也有利于我了解学生学到了什么(教学环节)”,体现目标──教学──评价的一致性。
三年级阅读教学的建议:
1、继续正确流利有感情地地朗读课文,加强默读训练,能复述课文;
2 能联系语言环境和生活实际,理解词句,知道课文主要内容。
3 初步对课文中不理解的地方提出疑问,学会关心作品中人物的命运。
在阅读教学实践中,我们发现抓好理解词语和句子的学习是关键。如何有效实现教学目标值得研究。
1、联系上下文是阅读理解词语和句子意思的最重要的手段
(1)边读边想
(2)前后联系
2、联系生活是阅读理解词语和句子意思的基础
五语:确立在评价设计中可测评和在教学设计中可操作的教学目标。
教学目标是驾驭课堂教学的灵魂,是评价设计和教学设计的依据。它应该源于课标但不能等于课标,我们必须研读课标,并对其进行解读,在吃透其本质含义和要求的基础上,使其具体化,从而确立在评价设计中可测评和在教学设计中可操作的教学目标。
如《杨氏之子》这节课的目标是:
1、 读准多音字“应”“因”,正确流利地朗读课文,大部分同学能够背诵下来。
2、 能根据注释、联系上下文等方法理解句子,了解课文内容,体会故事中孩子的聪惠。
这样的教学目标既见树木又见森林,充分考虑了学生所处的身心发展阶段、认知特点和实际学习能力。
范文三:一致性评价方案
一致性评价方案
一致性评价方案
篇一:
仿制药质量一致性评价工作方案 仿制药质量一致性评价工作方案 (征求意见稿) 仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品,具有降低医疗支出,提高药品可及性,提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱,部分仿制药质量与被仿制药差距较大,尚不能达到被仿制药的临床疗效,提高仿制药质量对维护公众健康意义重大。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出要用5,10年时间,对201X年修订的《药品注册管理办法》实施前的仿制药,分期分批与被仿制药进行全面比对研究,使仿制药与被仿制药达到一致。为落实《国家药品安全“十二五”规划》有关要求,特制定本工作方案。
一、工作目标 仿制药质量一致性评价是国家食品药品监督管理部门组织相关技术部门及专家,对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料,按照给定的评价方法和标准,评价其是否与被仿制药在内在物质和临床疗效上具有一致性的过程。通过仿制药质量一致性评价,要淘汰内在质量达不到要求的品种,促进我国仿制药整体水平提升,达到或接近国际先进水平。
二、工作方法
(一)先试点、后推开,逐步推进。选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试,积累经验,然后逐步推开,全面推进,逐步完善仿制药质量评价体系,构建药品质量持续提高的工作机制。
(二)以科学合理的技术方法进行分类处理。本着科学合理、分类开展的原则,将仿制药质量一致性评价工作,与药品标准提高、评价性抽验工作相结合,并根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、分
剂型分步实施。首先开展口服固体制剂的一致性评价;其次开展注射剂的一致性评价;最后开展其他剂型的一致性评价。
三、工作职责
(一)国家食品药品监督管理局负责仿制药质量一致性评价工作的组织实施。组织制定仿制药质量一致性评价工作方案,发布相关评价方法、标准和技术指导原则,组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查。国家食品药品监督管理局将成立专项办公室具体负责此项工作。
(二)省级药品监督管理部门负责辖区内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。承担仿制药质量一致性评价的实施和宣传,督促辖区内药品检验机构按时完成承担的各项任务,按照一致性评价工作部署配合做好相关培训,按照要求做好一致性评价资料的受理、生产现场检查和抽样检验等工作。
(三)药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。应按照国家食品药品监督管理局的统一部署,根据有关技术指导原则、评价方法和标准,全面深入开展与被仿制药的对比研究,解决影响仿制药内在质量的关键问题,实现与被仿制药在内在物质和临床疗效方面的一致。 参比制剂生产企业应按国家食品药品监督管理局要求,配合做好评价方法和标准的起草,以及参比制剂的供应等工作。
四、工作内容 仿制药质量一致性评价主要针对基本药物和临床常用化学药品品种,工作主要包括:
遴选拟评价品种、确定参比制剂并建立评价指标、企业自我评价及药品监管部门对企业自评资料的审查等步骤(工作流程图见附件)。
(一)确定拟评价品种 专项办公室制定年度工作计划,确定每年质量一致性评价的品种名单和负责各品种评价方法研究工作的药品检验机构,并对外公布。前期试点品种,以确认有原研厂家的药品先行探索。
(二)确定参比制剂及相关检测分析方法
1. 专项办公室组织药品检验机构及参比制剂生产企业,根据“参比制剂确定的程序和要求”及“药品质量一致性评价技术指导原则”,拟定各品种质量一致性评价方法和标准,并征求相关药品生产企业的意见。
专项办公室组织相关药品检验机构专家及相关药品生产企业技术专家,根据征求的意见对各品种质量一致性评价方法和标准进行完善。
3. 参比制剂生产企业应按要求制作参比制剂,药品检验机构对参比制剂进行质量复核,并将结果提交专项办公室。
4. 国家食品药品监督管理局对专项办公室提交的各品种参比制剂及质量一致性评价方法和标准进行审核,符合要求的,对外公布。
(三)药品生产企业开展质量一致性评价研究 各相关药品生产企业按照国家食品药品监督管理局公布的评价方法和标准,以参比制剂为对照药品,开展仿制药质量一致性评估。企业完成评估后将研究资料及样品报所在地省级药品监督管理部门。 对需要变更处方、工艺等的,可将相关变更研究资料(见《药品注册管理办法》)和一致性评价研究资料一并上报省局。
(四)仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查 省级药品监督管理部门收到药品生产企业研究资料后,应当根据核准的或申报的工艺组织生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送负责该品种质量一致性评价工作的药品检验机构进行复核检验。 药品检验机构在收到样品后,按国家食品药品监督管理局公布的方法和标准进行复核,并将复核结果报相关省级药品监督管理部门。 省级药品监督管理部门收到药检所复核结果后,将研究资料及检验报告一并报专项办公室。
(五)审查仿制药质量一致性评价资料 专项办公室收到一致性评价研究资料后,应组织专家委员会对企业提交的研究资料进行审查。经审查符合要求的,专项办公室报国家食品药品监督管理局批准,并由国家食品药品监督管理局对外公布相关信息(生产企业名称、药品名称、批准文号等)。 经审查不符合要求的,由专项办公室告知药品生产企业。 对处方和工艺发生变更的,由专项办公室组织专家一并
审查,连同质量一致性评价审查结果一并报国家食品药品监督管理局,由国家食品药品监督管理局下发《药品补充申请批件》。 药品生产企业也可根据需要,自行开展国家局尚未部署质量一致性评价品种的研究工作,完成评价方法和标准的起草后,报专项办。专项办组织药检所及专家对药品生产企业
篇二:
仿制药质量一致性评价工作方案 国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知 国食药监注34号 201X年02月16日 发布 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局),新疆生产建设兵团食品药品监督管理局:
开展仿制药质量一致性评价,全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》的重要任务,是持续提高药品质量的有效手段,对提升制药行业整体水平,保障公众用药安全具有重要意义。为此,国家食品药品监督管理局决定,对201X年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的基本药物和临床常用仿制药,分期分批进行质量一致性评价。现将有关事宜通知如下:
一、充分认识重要意义。各省级药品监督管理部门务必高度重视仿制药质量一致性评价工作,充分认识该项工作的重要性、复杂性和长期性,充分认识开展仿制药质量一致性评价对确保药品质量安全,促进医药经济结构调整和产业升级,进一步增强我国医药产业国际竞争能力的重要意义。应将仿制药质量一致性评价工作纳入“十二五”期间药品监管工作重点,加强组织领导,落实工作责任,按照国家食品药品监督管理局工作部署,结合本行政区域实际情况,制定具体实施方案,确保各项工作落到实处。
二、积极宣传有关政策。国家食品药品监督管理局制定了《仿制
药质量一致性评价工作方案》(以下简称《工作方案》,附件),明确了质量一致性评价的工作目标、原则、内容和程序,对工作进行了总体部署。国家食品药品监督管理局还将陆续下发相关技术指导原则,规范质量一致性评价的研究和技术审查。各省级药品监督管理部门要积极落实《工作方案》,做好质量一致性评价工作的宣贯和培训,及时传达有关政策,使药品生产企业深刻认识质量一致性评价的重要性和必要性,引导药品生产企业积极开展研究,合理安排工作进度、主动作为。
三、认真履行工作职责。国家食品药品监督管理局负责组织制定基本药物品种质量一致性评价的方法和标准,分批公布,同时确定完成每批品种质量一致性评价的时间;按期组织开展质量一致性评价工作。各省级药品监督管理部门要按照《工作方案》的要求,做好质量一致性评价资料的受理、生产现场检查和抽样检验、资料汇总和报送工作。
四、加强日常监督检查。对通过质量一致性评价的,各省级药品监督管理部门既要按照核准的处方和工艺,加强生产现场检查;还要按照质量标准及溶出曲线等质量一致性评价数据,加强监督抽验。对不按照核准的工艺和处方组织生产的、所生产的药品不符合质量标准或质量一致性要求的,依法做出处理。在国家食品药品监督管理局规定时间内未通过质量一致性评价的,应当暂停生产;药品批准文号有效期届满时仍未通过质量一致性评价的,不予再注册,注销批准文号。
五、加强协调形成合力。各级药品监督管理部门要与本级政府有关部门加强沟通与协调,在招标采购、定价和医保报销方面出台鼓励措施,引导企业主动提高药品质量,确保药品质量安全。
六、充分发挥企业的主动性。药品生产企业作为质量一致性研究的主体,应以高度的社会责任感和对产品质量负责任的态度,积极开展研究。对国家食品药品监督管理局已安排评价的品种,药品生产企业应在规定时间内完成研究工作并递交相关资料;对国家食品药品监督管理局暂未安排评价的品种,鼓励药品生产企业主动开展质量一致性
评价研究。
七、严格工作纪律要求。仿制药质量一致性评价是一项情况复杂、任务量大、政策性和技术性较强的工作,相关部门必须按照统一部署,加强沟通,密切配合,严格执行有关纪律要求,确保评价结果真实、公正、可靠。要及时向国家食品药品监督管理局报告遇到的困难和问题,保证工作有序、平稳开展,力争按时完成《国家药品安全“十二五”规划》部署的工作任务。 附件:
仿制药质量一致性评价工作方案 国家食品药品监督管理局 201X年2月16日(公开属性:
主动公开) 附件 仿制药质量一致性评价工作方案 为落实《国家药品安全“十二五”规划》中全面提高仿制药质量的工作部署,特制定此工作方案。
一、工作目标 国家食品药品监督管理局组织相关技术部门及专家,按照给定的评价方法和标准,对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料进行评价,评判其是否与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致性。评价的对象是201X年10月1日前批准的、对在国内外上市药品进行仿制的化学药品。通过仿制药质量一致性评价,初步建立仿制药参比制剂目录,逐步完善仿制药质量评价体系,淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种,促进我国仿制药整体水平提升,达到或接近国际先进水平。
二、工作原则
(一)科学适用,分类处理。根据药物自身性质和剂型特点,选择科学、适用、经济的评价方法和标准。尽量选择体外方法进行评价,对体外评价不能满足一致性评价要求的,应增加生物等效性试验。开展生物等效性试验必须经国家食品药品监督管理局批准,并遵守有关规定。
(二)分步实施,全面提高。按照先试点、后推开、逐步推进的工作思路,选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多的品种先行先试。积累经验后逐步推开、全面推进。首先开展口服固
体制剂的评价;其次开展注射剂的评价;最后开展其他剂型的评价。
(三)加强引导,鼓励先进。充分利用药检系统及科研院校技术力量,制定相关技术指导原则及基本药物品种质量一致性评价方法和标准,引导企业开展比对研究。鼓励药品生产企业起草其他临床常用品种质量一致性评价的方法和标准,企业完成起草后,按程序申报。
三、工作内容
(一)制定年度工作计划,确定拟评价品种名单 国家食品药品监督管理局成立仿制药质量一致性评价工作办公室(以下简称工作办公室)负责仿制药质量一致性评价工作的具体实施。制定仿制药质量一致性评价年度工作计划,确定每年度拟开展质量一致性评价的品种和负责评价方法研究的机构,并对外公布。
(二)确定参比制剂及质量一致性评价方法和标准 工作办公室组织专家,按照参比制剂确定的程序和要求,确定拟评价品种的参比制剂,经公示后对外公布。 承担任务的机构,根据相关技术指导原则,按照起草、复核、公示等程序,拟定各品种质量一致性体外评价方法和标准,报工作办公室。工作办公室组织专家,根据药物性质和剂型特点,确定各品种体外评价方法及是否需要生物等效性试验,并对外公布。参比制剂生产企业应按要求制作并提供参比制剂,配合做好评价方法和标准的起草等工作。 对由药品生产企业起草质量一致性体外评价方法和标准的品种,药品生产企业完成起草后,将相关资料报工作办公室。工作办公室组织药品检验机构进行复核,符合要求的,经公示及专家审查后对外公布。
(三)药品生产企业开展质量一致性评价研究 药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。应按照公布的评价方法、标准及有关技术指导原则,以参比制剂为对照药品,全面深入开展与参比制剂的对比研究,解决影响仿制药内在质量的关键问题,实现与参比制剂在内在物质和临床疗效方面的一致。 企业按要求完成评估后,将质量一致性评价研究资料报所在地省级药品监督管理部门。对需要变更处方、工艺等的,应按《药品注册管理办法》的要求进行申报。
(四)仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查 省级药品监
督管理部门负责行政区域内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。应按照要求做好一致性评价资料的受理、生产现场检查和抽样检验等工作。 省级药品监督管理部门收到药品生产企业质量一致性评价研究资料后,应根据核准的申报的工艺组织生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送工作办公室指定的药品检验机构进行复核检验。药品检验机构收到样品后,应按照公布的评价方法、标准及质量标准对样品进行复核,并将复核结果报药品生产企业所在地省级药品监督管理部门。 涉及处方、工艺变更的,相关补充申请涉及的注册检验也由该药品检验机构承担。 省级药品监督管理部门收到药品检验机构复核结果后,将研究资料、现场检查及检验报告一并报工作办公室。
(五)审查仿制药质量一致性评价资料,公布质量一致性评价信息 工作办公室收到一致性评价研究资料后,组织专家委员会进行审查。经审查符合要求的,报国家食品药品监督管理局批准,由国家食品药品监督管理局对外公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。 经审查不符合要求的,由工作办公室告知药品生产企业及其所在地省级药品监督管理部门。
四、工作计划
(一)201X年,开展工作调研,完成前期准备工作,启动15个基本药物品种质量一致性评价的试点。
(二)201X年,全面启动仿制药质量一致性评价,发布相关技术指导原则、工作程序,完善工作制度,开展50个基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。
(三)201X年,全面开展其他基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。
(四)201X年,全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。基本完成201X年,201X年部署的质量一致性评价品种的质量一致性审查工作。
(五)201X,2020年,全面完成基本药物质量一致性审查,开展
并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作。
五、保障措施
(一)成立仿制药质量一致性评价工作办公室。负责仿制药质量一致性评价工作的具体实施和技术审查。组织制定仿制药质量一致性评价的技术指导原则、方法、标准及一致性评价申报资料要求,组织对药品生产企业提交的一致性评价资料进行审查。工作办公室设在中国食品药品检定研究院。
(二)成立专家评审委员会。成立仿制药质量一致性评价专家审评委员会,协助工作办公室审定仿制药质量一致性评价工作的相关技术指导原则、方法和标准,审评企业提交的仿制药质量一致性评价资料,并对重大技术问题进行把关。
(三)建立专门信息管理平台。建立仿制药质量一致性评价电子信息专栏,公布工作方案、技术指导原则、评价方法和标准及通过仿制药质量一致性评价的品种信息,引导和规范企业开展研究,保证质量一致性评价工作的公开、透明。
(四)严格工作纪律。各有关单位要选派政治素质高、业务能力强的人员参加仿制药质量一致性评价工作。要对参加人员加强业务培训和廉政、保密教育,统一尺度,严格标准,严明工作纪律,确保一致性评价工作公平、公正。
篇三:
FDA仿制药一致性评价指导原则 仿制药一致性评价指导原则 目录 I. 简介 II. 背景 III. 一致性 A. 一致性定义 B. 一致性范围内的指南
1. 在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题
有关FDA仍在考虑中的问题
3. 更适合通过其他机制回复的问题 C. 一致性范围外的指南
1. 一致性定义中的特殊情况
一致性范围外的主题
3. 一致性范围外的实体 IV. 提交一致性评价 A 如何提交一致性评价 B 一致性评价的内容 C 特殊类型的一致性评价
1. 非活性成分
Q1Q2 制剂
3. 要求多个审核原则的一致性评价 D. ?一致性评价审核原则 V. FDA和提交一致性评价的请求者之间的沟通 该指南代表了FDA对该主题目前的看法。它并不会赋予任何人任何权利,也不会约束FDA或公众,如果有替代的方法能够满足法律法规的要求,可以使用替代的方法,如果想探讨替代的方法,请联系该指南首页中FDA负责执行该指南的工作人员。 I. 简介 该指南描述了仿制药生产商以及相关行业向FDA提交仿制药一致性评价,同时描述了FDA针对这些问题提供交流过程。该指南作为201X《仿制药申报者付费法案》(简称GDUFA)实施的一部分。 FDA的指南文件不会构成任何法律强制职责,而是代表了FDA对该主题的目前想法,仅作为参考意见,除非引用了特定的法规或法定要求。该指南中“should”表示的是建议执行的内容,而不是必须执行的。 II. 背景 201X年7月9日 GDUFA被总统作为法律签署。制定GDUFA的目的是希望公众能够越来越快速地获得安全且有效的仿制药,同时降低制药成本。为了应对一系列的监管挑战,在FDA以及仿制药行业代表的讨论中奠定了GUDFA的基础。GUDFA体现了在公开过程(包括定期公开会议、会议纪要、对来自公众诉讼的评论)接收到的信息。商定后的建议被发送到国会,国会举行有关GUDFA(包括来自FDA、仿制药行业和其他利益相关方的证词)的听证会。 GUDFA要求FDA和人用仿制药生产商必须符合相应要求,承担相应义务。依据GDUFA、FDA承诺了明确的提升目标和绩效目标,这些内容在GDUFA承诺书中都有描述。GDUFA承诺书包括FDA承诺在固定时间内回复所咨询问题的详细内容。特别是,FDA承诺了如下内容:
? 201X财年,70%一致性评价会在提交日期4个月内得到FDA回
复。 ? 201X财年,70%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。 ? 2017财年,90%一致性评价会在提交日期2个月内得到FDA回复。 ? 如果一致性评价需要临床部门的信息,那么上述目标期限需要多延长一个月。 GDUFA承诺书中描述了“一致性评价”如下:
针对一些问题,FDA仿制药办公室通过一种受控文件的形式为制药企业和相关行业提供帮助。请见 。一致性评价不包括:
公民请愿、复议申请和终止申请。 该指南针对以下内容提供了详细信息和建议:
? ? ? 什么样的咨询FDA认为是符合GDUFA承诺的一致性评价。 ? 什么样的信息可以包括在一致性评价中。 ? FDA在与一致性评价的申请者进行交流时会提供什么样的信息。 本指南的许多建议包含了以往FDA回复一致性评价的经验,具体请见上述GDUFA承诺书中引用的网页。 III. 一致性 A.一致性的定义 正如GDUFA承诺书中所详述的,仿制药申报者付费计划的目标是
(1) 确保仿制药的安全性
(2)通过提高仿制药的可用性加快其进入市场
(3)另外,通过改进FDA与企业的交流及对企业的反馈,提升透明度,从而推进仿制药进入市场。上述目标对公众健康都有直接的好处。GDUFA承诺书中所谓的FDA和企业之间的一致性评价其实就是支持这些目标的一种机制。 GDUFA承诺书对一致性评价没有给出明确的定义,但是FDA决定对该术语进一步规定,以便最大程度上支持GDUFA这些目标的实现。为此,FDA对一致性评价给出的定义如下:
一致性评价是由或代表仿制药生产商或相关行业提交给FDA的书面文件,主要咨询的是有关仿制药研发的特定内容。 我们相信我们对一致性评价的定义可以涉及到仿制药生产商和相关行业(例如:
执行生物分析或生物等效性临床试验的合同研究机构、APIs生产商和辅料生产商)在开始药物研发时会出现的普遍问题,从而有助于仿制药生产商和相关行业获得FDA的定向指导,同时,还可以确保《仿制药申报者付费法案》所支持的FDA资源主要集中在促进和推进仿制药的研发。有关该定义范围内和范围外的一些主题实例请见下文第4节的C和D部分。 B. 一致性范围内的指南
1. 在待处理的公民请愿、复议申请和终止申请中提出的一致性问题如果提交的一致性评价中所提出的问题和待处理的公民请愿、复议申请及终止申请的一个或多个主题相同或相关,那么GDUFA承诺书中对于一致性评价的回复期限由FDA回复待处理请愿书的日期开始计算。相反,如果提交的公民请愿、复议申请及终止申请中所提出的问题和待处理的一致性评价的一个或多个主题相同或相关,那么回复期限由FDA回复相关的公民请愿、复议申请及终止申请的日期开始计算。例如:
如果201X年提交的一致性评价和待处理的请愿书中问题相关,且FDA在201X年对该请愿书做出回复,那么原本在201X年4个月之内的回复将在201X年对请愿书做出回复后的4个月之内回顾。FDA会通知咨询人一致性评价中所提出的问题是否和公民请愿、复议申请及终止申请中的主题问题相关。当FDA对公民请愿、复议申请及终止申请做出回复后,将开始着手考虑一致性评价。
有关FDA仍在考虑中的问题 有时FDA在一致性评价的目标回复日期截止时,仍在考虑一致性评价中的问题,无法做出科学合理的决定或是没有明确的临床共识,那么FDA将通知咨询人因为还没有做出决定而错过了目标回复日期。这种情况下,在FDA给出回复前,一致性评价保持公开状态。
3.更适合通过其他机制回复的问题 在一些情况下,一致性评价机制可能不是获得FDA回复的最佳机制。例如,前ANDA会议(具有更强的迭代性)可以提供一个很好的讨论会,来讨论一些问题(包括:
复杂产品的表征方法或临床关键生物等效性考虑因素)。其他普通主题更适合作为监管科学计划的一部分考虑,例如:
证明新类型产品生物等效性的体外数据的预期用途。对于这些问题,FDA将告知咨询人使用建议的替代方式,而不采用一致性评价的方式。 C. ?一致性范围外的指南
1. 一致性定义中的特殊情况 通常,在一致性评价定义中有三类咨询,FDA对这三类咨询的处理和对其他有关仿制药研发咨询的处理
不同,这三类咨询分别是
(1) 咨询某药品生物等效性研究设计的意见(生物等效性指导咨询);
(2)申请对生物等效性临床方案的审核(临床方案咨询);
(3)在ANDA提交前申请展开会议讨论仿制药的研发(前ANDA会议咨询)。如下所述,FDA将根据现在的做法对这些咨询进行回复,但回复日期不会考虑GDUFA承诺书中的目标日期。 首先,FDA会根据《行业指南:
对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程来处理生物等效性指导咨询。FDA在上述指南中发布了对特定产品的生物等效性建议,这些建议的适用性在联邦公告中有说明,FDA在指定时间内会公开接受各方对这些建议的评论。在《行业指南:
对特定产品的生物等效性建议》中的公用流程建立前,FDA对有关生物等效性研究指导的咨询都是单个回复的。由于有关生物等效性研究的信息只提供给咨询这些信息的人,这样FDA的相关负责人员在审核ANDA中生物等效性数据和有关生物等效性方法建议的一致性评价时,就会有很大负担。而该公用流程提高了透明度,并为公众提供了一个发表有关生物等效性研究建议的平台,使得FDA的资源得到了更高效的利用。 有了这一公用流程,FDA就可以预先制定和发布新药指南,而不需要等待各个咨询人对生物等效性方法的咨询了。正如GDUFA承诺书中所述,FDA期望该过程能够持续推进生物等效性方法对仿制药研发企业的可用性。但是该公用流程所涉及的咨询回复时间和一致性评价的回复时间不同,但FDA认为为了符合GDUFA中一致性评价的目标回复日期而避开使用该公用流程,是不合理的。咨询人可以将仿制药的生物等效性指导咨询提交至GeneriDrugs@fda.hhs.gov,这样FDA就可以继续考虑将这些咨询问题优先用于生物等效性指南的制定中。 第
二,FDA不会把临床方案咨询作为一致性评价考虑,所以也不会考虑目标回复日期。这些临床方案咨询是申请对活体生物等效性研究、药物代谢动力学研究、药效动力学研究、临床终点研究的临床方案进行审核,而进行这些研究的目的是证明仿制药的生物等效性。通常
FDA不把这些咨询作为一致性评价考虑,因为对这些咨询的回复需要更多时间和资源,并且需要邀请仿制药办公室以及药品评估和研究中心的其他办公室中各个学科专业的人员进行讨论。尽管FDA没有把临床方案咨询作为一致性评价考虑,也没有考虑目标回复日期,但是建议将临床方案咨询提交至GeneriDrugs@fda.hhs.gov,以便相应学科专业的人员快速对其进行审核。FDA也会尽快对临床方案咨询做出回复。 第
三,FDA不会把前ANDA会议咨询作为一致性评价考虑,所以也不会考虑目标回复日期。因为这些咨询和一致性评价的用途是不同的,而且包括的信息
范文四:一致性评价
一致性评价的气息让不少公司不少战友憋足了气,接下来会怎样发展我不想做任何预测或评论。但对于固体仿制药,如需做体外溶出曲线考察评价,则首推采用F2因子,这点已经无疑。近来与同事讨论F2相关方法,各有秉持,虽不是什么大分歧,终归还是不利于工作的开展。因此笔者有意翻阅谢沐风老师撰写的溶出系列,读后虽觉已多方考虑,但难免无法涵盖工作中遇到的所有情况,故又查找相关的国外文献进行解疑。自己稍稍总结之后又将谢老师几十页的溶出贴从头学习一遍,且做为“实战”丰富经验。在此将我的一点心得贴出,希望能为大家的工作稍作一些补充(不仅限于一致性评价,对于3类6类药的开发也适用)。同时也恳请大家分享一些相关的心得经验。
一、基础原理
1.F2因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。不妨先看其中的计算原理,Rt为参比制剂的溶出量,Tt为自研样品的溶出量,(Rt-Tt)2是同一时间点,参比制剂与自研样品的溶出量的差值的平方。此刻应该注意到接下来是直接除以n(即样本数),故所谓的F2=50时所代表的10%的偏差是指,所取样品点平均相差10个百分点的标示溶出量,即平均偏差,而不是平均相对偏差。以下将列举一组数据作为解释(见表一)。
常见的问题是如何取点。谢沐风老师的溶出系列里面已经分列多种情况,但我思考的是究竟不同选点意味着什么?请见表二。
表二 4个自研样品与参比制剂的F2值
此处不用在意选点是否符合要求,列举这些并计算旨在揭示选点的奥妙。参比制剂在第四个时间点溶出85%,计算时随着超过85%的点的增加,F2值有增加的趋势。样品2的F2之所以减少,是因为74与72两者之间代表的偏差极小,而且样品2的曲线与参比制剂的曲线近似平行,可视为正常波动。而48到52、32与36那却是个质的不一样。也因此才有超过85%只取一个点。
表三中,样品1与参比制剂各点差值均不超过8%,F2计得60.03;样品2在第1个点有15%的差异,其他点均少于8%,F2计得51.09;样品3在第3个点有超过12%的差异,其他点均少于10%,F2计得51.20;样品4在第1个点有超过19%的差异,其他点完全一致,F2计得50.06;样品5在第2个点有超过17%的差异,其他点均少于10%,F2计得48.05。由此可看出,F2因子其实是有很大的局限性的,因为其计算原理是平均了所有选取点的偏差。
表三 5个自研样品与参比制剂的F2值
一般来说,在接近溶出平台后,自研样品与参比制剂的差值相对前面会比较小,这也从本质上说明高溶出点选择越多,F2将越趋向增大。不同的内在品质体现在整个过程而非终点,因此选点必须有品质的代表性。(注意,此处是说代表性,而非谢沐风老师提及的尽量以等分原则选点)何谓品质的代表性?比如说延迟释放(有5至15分钟溶出缓慢,一般低于10%,而后开始较大幅度溶出)、拐点、溶出平台等。笔者有一比较“直观”的想法,就是仅依靠最少的选取点既可重现曲线的大致趋势。一般来说,速释片是一条平躺的抛物线(如图二),所以可选取5、20、30分钟;又如一些“S”型的(如图二),则可选取10、20、30、45分钟。(以上仅针对图中具体情况所选)依据这种“直观”的取点,往往跟谢沐风老师的推荐取点是一致的。
2.按照“直观”的取点,还是有几点需要说的:
2.1尽量选取能体现“细节”的点,即有代表性,仅依靠最少的选取点既可重现参比制剂曲线的大致趋势。而“最少”也限制了取点的数量。
2.2溶出平台选取靠近85%的点,必要时可低于85%。因为溶出建立的是体内—体外相关性,原则上一致性就是要同时起效,而后是缓慢的平台期,故选取已处平台期的点意义不大。亦可选平台期的点,另外规定某时间点的溶出限度(此点可不算入F2计算点,类似质量标准,但不是质量标准,
只是作为一种评价的
附加要求)。必要时可低于85%是指根据曲线特殊情况而定,不应成为抬高F2值的理由
图二常见溶出曲线
2.3不要被线性思维所束缚,溶出曲线是往往是弯曲的,即使是线性的零级缓控释也不多见,这也是为什么笔者不采用等量溶出原则。同样适用于F2的评价值(也是一条曲线)。
二、换个话题,另外讨论一下一些常见的问题,以及笔者的想法
1.在15至30分钟达到85%以上
很多人在这里不知道如何取点。一般来说,研究曲线会做5、10、15、20、30、45分钟的点,其中20分钟经常受忽视,按照谢老师的文献指导,比较F2时是没有用到这个点的。这个点真的重要吗?抑或真的不重要?另一个容易纠结的是5和10分钟如何抉择?笔者认为,直接采用“直观”的取点方法,即取关键点(仅依靠最少的选取点既可重现曲线的大致趋势)则可以很好的解决问题。依照此方法,可能出现5、10、20分钟的组合。而5、10分钟,谢老师的原则是按等量溶出选其中一个,但笔者认为,只要精密度满足要求,根据曲线趋势为何不能取?关于精密度,后面再说。
回到20分钟这个点的疑问,20分钟真的可以选吗?请对此有疑惑的战友拿出你们自己的数据算算,由于在接近溶出平台时两条曲线的差值往往接近,无论最终选20还是30,对于F2的影响不大。你说F2值为63或64、72或73等等有差别吗?批间波动都比这个大了,完全可以拿另一批验证一下我的说法。如若算得差别很大,多半是曲线本来就不相似或接近不相似。完全没必要浪费时间纠结在这里。做分析就是玩可接受范围内的误差。至此,可以理解为何谢老师只取30分钟。但笔者还是认为,这涉及到放宽条件的事,精益求精的战友欢迎大胆使用20分钟的点。
仅为抛砖引玉,其他情况有兴趣的欢迎讨论。
2.关于条件放宽
放宽条件是必须满足一定前提的,一般认为可通过提高转速或添加表面活性剂。转速模拟的是肠胃的蠕动,不同年龄、不同生理状况蠕动强度不一样;表面活性剂模拟的是食物或类似胆汁等其他分泌物。我国偏向学习美国,通过提高转速放宽,而日本是通过添加或增加表面活性剂放宽。笔者更赞同日本的做法,因为
病患可能蠕动减慢了,但是胆汁还是会分泌的,通过增加少量的表面活性剂与体内情况更相似。但如何抉
择还是应根据实际情况而定。
前文提到的20分钟点涉及的放宽条件,是另一种情况。日本曾经把15至30分钟溶出量达85%的情况建议取点15、30、45分钟,这样会导致有两个超过85%,谢老师多次提到这是因为日本有意放宽了仿制的门槛。同样的,选用30分钟而放弃20分钟,前文说过对F2影响不大(对于不相似的曲线的影响,可能是从不相似变成相似),但总的影响还是趋向偏大居多。同样的放宽情况也见于转速,一般采用50、75、100转,最高不高于150转。相信精益求精的战友会有疑惑如果是60转、65转就满足要求,是放宽到75转还是采用60或65转?笔者认为,这其实比较教科书化的思维了,过于强调精确了,是不是还要试一下59、61转更加精细呢?如果换了一批参比制剂这转速又不适合了呢?搞研究就是玩可接受范围内的误差。所谓可接受,就是一个度的范围。相信放宽到75转也仅是一个经过衡量的度的放宽,目的是减低门槛和减少一些不必要的研究。
3.关于参比制剂的曲线
3.1应明确进行对参比制剂剖析的方法与质量标准的方法不是一回事。进口标准、原研标准很有可能是原研厂家的烟雾弹,跟专利烟雾弹如出一辙;FDA的溶出度数据库推荐方法系厂家申报递交资料里面的信息,而时过境迁,由上市商品的数据支撑,不断优化处方工艺,可能已经不适用了;厚生省的橙皮书,也是不少战友的参考资料之一,但出于原辅料的差异,厂家的不断优化等原因,也只是仅供参考。原则上,应根据不同参比制剂剂型选取桨法、篮法或沉降篮,50转起步,不添加表面活性剂,至少选择符合原研国家适用药典规定的4个pH对参比制剂进行剖析解读,不符合要求再逐步放宽条件。此方为正道。
3.2所谓的符合要求,主要有三方面:一是最终溶出度在85%以上;二是要有区分力;三是精密度。
3.2.1最终溶出度在85%以上不是绝对的要求,在极限状态下无法满足也可终止试验。
3.2.2什么是区分力,笔者的解释是通过溶出曲线展示了足够的细节。注意是足够,而不是所有。一般来说溶出时间越长细节越多,但在满足需求的情况下,能在相对较短时间内溶出完全,一样可以可取,且事半功倍。
3.2.3什么是精密度,是指每一个时间点6片或12片的RSD。这是最容易被忽视,而且常常理解错误。常见有人问需要测定多少片?统计学上,RSD的计算需满足n≥5,也就是说做6片得出的数据是符合统计学RSD要求的。而对于6片或12片是否满足样本对总体的反映,可通过Bootstrap统计学方法验证,鉴于个人水平且没有在此验证的必要,略去不说。
坛上也常见有人用一到两片原研做参比制剂。正确与否笔者认为不可一概而论,应看参比制剂在此溶出方法的精密度。一般来说,各点的RSD应小于10%(内控至少应该到8%)。如若精密度满足不了要求,视情况而定可提高转速或适量添加表面活性剂。为什么要强调这个呢?研究本身就有很多不确定性,做仿制的,你总该把你要仿制的东西是什么看清楚,在以后遇到问题的时候,可以很清楚知道不是参比制剂的问题,进而再分析是处方问题还是分析方法问题。有人说做参比制剂成本高,难道做小试的成本就不高?参比制剂贵的,原料药肯定也贵,做一次小试的成本都够做一个pH的曲线了。笔者认为,工欲善其事必先利其器。有多少人是做了大量工作之后出现问题又回去补做。只要研究后确定参比制剂在此方法下是稳定表现的,以后即使仅使用1片也是可认为是有代表性的。这样做当然有风险,但是做研究不就是玩可接受范围内的风险。那些同一点参比制剂相差极大依旧进行自研样品研究的战友,你的风险笔者接受不了。 另外,F2的要求的第一个点RSD不大于20%,其他点不大于10%。应与曲线本身各点的RSD要求区分开来。
4.溶出曲线是为了建立体内—体外相关性,因为做BE的成本和风险比较大,体外溶出曲线在一定程度上表现出了药品内在品质。但并不是所有的药品都需要做BE,对于BCSI类及某些情况下的III类,其溶出度在0.1NHCl中15min时为85%即可保证药物的生物利用度不受溶出限制(但仍需进行溶出曲线的研究),此时药物吸收的限速步骤为胃排空时间,部分I类甚至可以申请豁免BE。因此III类只有当通透性为吸收速率限制步骤时才可能存在有限的体内-体外相关性。II类的溶出度可能是药物吸收的限制步骤,才有可能存在较好的体内-体外相关性。IV类应用于口服制剂可能存在严重的问题,当然,有些也可以做成缓控释。所以溶出相似,BE不一定成功,而BE失败,则可以在溶出曲线上得到反映。即使溶出曲线做到相似,最终
还是要做BE。笔者认为不妨结合API的理化性质,药动药代等方面深入研究,或者查找文献支持,做出体内-体外相关性(即溶出曲线)的分析评价。
5.剂量倾泻(dose-dumping)
目前尚无要求,所以也是经常被忽视的。对于速释制剂,从以上各溶出介质中确定一最具区分力的介质(通常为溶出最慢的介质),采用100转测定原研品溶出曲线(或添加一定浓度的表面活性剂),仿制品在该条件下的溶出曲线应与原研品一致。对于缓控释制剂,分别在100转和200转条件下测定pH6.8释放曲线,仿制品在该两条件下的溶出曲线应与原研品一致。
一些为了达到溶出一致,在处方中添加了一些表面活性剂,或者通过其他工艺仿了个七八成相似,一般溶出看不出,只需要在剂量倾斜试验中一试,毕露无疑。精益求精,不妨把精力放在这边。笔者愚见,见笑了。
6.说点题外话,谢沐风老师的溶出系列里面有计算F2因子的EXCEL模板。算是小巧精美,笔者认为可以用,但不推荐。好的模板还比利刃,可以很好弥补功力不足,但若惯了依赖这类巧器,休想在数据处理上再有寸进。处理一次试验的F2不难,几十条几百条曲线又如何?笔者一向喜欢对公式进行理解,计算单个F2时直接在excel里面输入公式(F2的计算公式远不用那个模板里面那么复杂,只要设计得当,一个单元格足以计算),处理起几十F2只需稍稍设计,一拉便可算得。工欲善其事必先利其器,最好的利器就是自己。想来这不也与“仿品种不是仿标准”如出一辙?不依赖既有标准及工具,独立思考并剖析问题,沿着前人的路走着实难有超越的时候。
三、在经过一段时间的学习后,渐渐形成自己的想法。在与同事交流时,通常不是一上来就看曲线看条件看选点。我会比较倾向于花个一两分钟的时间,查查API各个官能团的pKa、BCS分类、logP、logD等等化学参数,大致可了解一下API的情况,再去看溶出方法是否筛选合适,再去分析讨论溶出曲线的选点与计算。个人偏好,仅供参考。
这一段时间本人作为国家仿制药一致性评价专家组成员参加了数次研讨会,溶出曲线的测定与比较着实是我们专家组深入思考的一个命题。您文中观点,本人几乎均赞同;并有以下思考,愿与您和众人共同分享:
1. 出具的溶出数据建议采用三位有效数字。
2. 当原研制剂具有延迟释放情形时,仿制制剂也应具有该情形,两者平均延迟时间不得过3~5min,并各自减去延迟时间后再行比较。关于该点,在本人翻译的《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中有详尽描述,建议参阅……。
3. 体外溶出曲线如何比较、即如何确定f2因子比较时间点,唯有日本在“药品品质再评价工程”中有明确规定,其他皆无。盖因曲线比较用于研发时,由于其后有生物等效性试验(BE试验)作为最终评判标准,且美国等国允许进行“预BE试验(采用6~12位人体受试者)”,故研发时体外溶出曲线比较可较为模糊。
当用于仿制药质量一致性评价时,由于出发点已改为“当仿制制剂体外多条溶出曲线与原研制剂均一致时,则被认为两者体内生物利用度也一致,则可豁免BE试验”,故此时的比较应严格、全面、甚至有时苛刻,以提高目的性的概率。
总之,无论最终中检院仿制药一致性评价办公室如何确定和选择某品种的比较方法与时间点,对于该品种的所有仿制药企业而言均是一视同仁,公平一致的,且该技术要点的确定也会经专家组讨论决定,故请放心。
4. 文中“搞研究就是玩可接受范围内的误差。所谓可接受,就是一个度的范围”以及“这样做当然有风险,但是做研究不就是玩可接受范围内的风险”的两句话,令本人怦然心动、惺惺相惜!这与我在讲课中多次提到的“分析人员的最高境界是——酒肉穿肠过、佛祖心中留,即把握住误差就把握了分析工作精髓的观点”同出一辙、所见略同,让我不禁想知道您的庐山真面目!呵呵~~
5. “进口标准、原研标准(中的溶出度试验)很有可能是原研厂家的烟雾弹,跟专利烟雾弹如出一辙”,这一观点本人也有切身感受。引申至:国外药典的原料药质量标准项下(个别制剂的进口质量标准也如此)将多个杂质结构式均清楚告知,且可花钱购买,就说明杂质研究绝非所谓的“高科技”,因为真正的高科技是不可能全球公开的,所以那些也是烟雾弹,以起到移花接木、(将他人研发)导入歧途的作用。遗憾的是:国内部分药学人员对其趋之若鹜、奉为圭臬,甚至在仿制药研发中对有关物质的研究陷入刻舟求剑、缘木求鱼的窘境。
6. 经多年实践,本人体会到:对于速释制剂而言,最理想的溶出曲线形状应是“45min~120min”溶出量达约85%左右,这样的曲线既不快、也不慢,是最具区分力的。望您领悟……
7. 研发的前提是:知己知彼,百战不殆,故对原研制剂的“剖析测定”举足轻重(主要是多条溶出曲线和有关物质——即杂质谱)。这种解读应包含批内与批间。只有了解了原研制
剂批内与批间这些指标的波动度,才能科学理性地指导并确定自我仿制品研发的深度与程度,否则易陷入以偏概全、断章取义的窠臼中。
8. 对于原研制剂溶出曲线的测定,不必强求一次性试验6个单位,完全可于不同天分别进行。而越是这种作法,越代表对自我测定的稳定性与重现性的自信力!只要最终均值是6~12片计算所得即可。
9. 关于剂量倾泻试验,综合美国FDA/CDER部门公布的、各品种生物等效性试验审评书中“Dissolutiontest method”项下要求,在缓控释制剂中几乎皆有,而在普通速释制剂中极少收载,引申至:溶出曲线条数比较得越多、越全面、越多层次、多角度,就越可使仿制制剂的研发不断深入,并最终促使内在品质无限趋近于原研制剂,这一点是与有关物质研究截然相反的。后者研究应把握好“度”,做到“有所为有所不为(如0.05~0.10%以下的杂质峰无需积分、也就无需研究)”,绝非是做得越多越好、越深越好。该观点愿与您和同仁们共勉!
10.您的“不因循守旧、不抱残守缺”,开放交流的创新精神与学习思想,本人十分欣赏;因唯有如此,才能不断推陈出新、持续超越。
11.最后的版记独具匠心,这也是国内所有制药人的心愿:让广大民众服用上我国自行出品的品质优良、价廉物美的仿制药;同时也是国家开展仿制药一致性评价工作的目的和宗旨。该项工作的大幕不久将拉开,期待众人齐心协力,共同开创我国制药产业的春天与未来!
第一、我觉得你的直观比较法,可以归纳为常规f2因子与日本的直接比较法的结合-----即根据实际测定的RLD曲线选择有代表性的点。而这个对于我们日常溶出曲线的比较很实用,就像你说的制剂的溶出为线性的可能太小----日本和USP的相关指南中也提到尽量选择均
匀分布的点(USP的可以在有关变更申请的问答文件中看到)。
第二、关于点的选取,速释制剂三个点~四个点,具体看情况而定。对于你给出的第一条曲线,你的建议是3个点,而我觉得其是四个点也是可以的。另外,对于f2选点的建议---选取平台之后的点会导致f2“虚假的增大”,但是对于溶出居中的点,我觉得可以选取。对于多的这个点,具体对f2的影响有多大,有待以后实验数据的积累总结。
第三、关于溶出条件的放宽。你的解释让我对于---你的搞研究就是玩可接受范围内的误差和谢老师的搞分析就是把握误差的观点,一下子理解的很透彻。非常感谢。
第四、对于原研的溶出解剖需要多少片来进行。本人在实际工作中所接触的RLD片剂溶出曲线中,发现RLD片在溶出中的RSD%很小,通常可以控制在5%以下。其实在这种情况下,在进行前期的方法建立时,特别是RLD很昂贵的情况下,可以“大胆”采用较少的RLD进行处方工艺的开发。这个貌似又回到的可接受误差的话题上了。
第五、剂量倾泻。你提到的剂量倾泻是日本的做法。我在此补充以下美国的做法及意义。美国的做法是采用加入不同量的乙醇进行试验。
试验条件 0.1N HCl 900mL
每15分钟取样,直至2h。
0% 乙醇 ---正常条件
5% 乙醇 ---beer
20% 乙醇 ---mixed drink
40% 乙醇 --- neat liquor(烈酒)
*
*剂量倾泻案例 *FDA要求将氢吗啡酮(Palladone)撤出市场*因它发现与乙醇同用后能导
致严重和可能致死的副作用。2004年9月第一次被批准上市,并已有标准的类阿片警告该药不能与乙醇同时使用。一份由公司主办的评价使用乙醇的潜在反应时收集到的新资料显示,与乙醇同用时其缓释的机制被破坏,从而导致一时剂量增加即活性成份迅速释放进入血流。
第六、关于API的理化性质。我查看过许多《日本溶出度数据库》,发现它的许多标准介质都是接近pKa的。这个与你的做法有些相似。呵呵。其实这个就回到了我们经常提到的一个观点:溶出介质不要过酸或者过碱。
第七、讲一下水介质。对于非pH依赖性的制剂可选择水为标准介质。但是非pH依赖性的制剂不建议。因为除了API的pH-溶解度曲线,还有辅料的pH-溶解度曲线。而水是没有缓冲能力的,这个可能在溶出过程中产生不可控的潜在问题。在选择水介质进行处方工艺开发的过程时,建议测定介质的pH---实验过程中pH的变化,对于其他介质只要测定开始和结束就行了。我查看过许多《日本溶出度数据库》中的品种,它里面收载了许多非pH依赖性的制剂选择水为标准介质。这个有没有可能就是烟雾弹呢?---特别对于喜欢直接套用各种标准中的溶出度方法的人。
范文五:药品一致性评价
山西远扬医药科技有限公司
信息简报(第七期)
SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候,我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配,这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏,更为严重的是,就连我们在仿制人家的原研药物的时候,也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。
叫响“做制药大国,还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号,但这不单单要在新药上有所建树,更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。
《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布,这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划,到“十二五”末,药品标准和药品质量大幅提高,药品监管体系进一步完善,药品安全保障能力整体接近国际先进水平,药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。
规划首次明确提出,全面提高仿制药质量:对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药,分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成,未通过质量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求,将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究,作为申报再注册的依据,
为何要对仿制药进行一致性评价
中国有句谚语作了生动而精辟的回答:“话传三遍假成真,药方抄三遍吃死人。”
对仿制药进行一致性评价,通俗地讲,就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的,但其科学含量更高,方法更复杂,工作更艰巨。
现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛,甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中,“含量”这一指标没有任何“技术含
量”,因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说,从他多年的从业经验来看,几乎没有该项不合格的样品。
再如,我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求,而无准确度要求。故相当一部分企业迫于恶劣的市场竞争环境,采取了“低限投料”方式来争取更大利润。而这仍能堂而皇之的通过检查。
我国药典拟定“含量均匀度”为A+1.8S
2.2S)
还有针对有关物质检测,我国药典对没有针对性制定系统适用性试验与目标杂质限度,很多实验条件无法满足测定要求,检不出杂质,或杂质限度拟定出发点只是为了让产品合格而定,因此该项检测仍是容易合格。
更为重要的是,对于固体制剂最为核心的评价指标“溶出度”,由于我国长期对该实验认知的偏颇,很多品种的拟定皆是为了让其合格,采用的是没有区分力的实验条件,如拟定可溶解度高的溶出介质、严重背离人体正常生理状态的高转速(100~200转)、溶出介质中添加有机溶剂或高浓度的表面活性剂、溶出限度拟定宽松等,仍是未能很准确地把握关键点,检测自然容易合格。而国外的质量标准或检测要求,皆是尽可能拟定高溶出限度。
其实,我国仿制药水平参差不齐还是有其历史原因的。在1996年之前,我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产,当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年,地方标准升为国家标准后,统一换发了文号,都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大,正是一致性评价的一个重点。
1996年之后,虽然很多药物是按照新药批准的,但其实这所谓的“新药”大多数是仿制国外的药物。这类品种都是按照法规做了一些“实验”,也未要求做生物等效性实验。而且监管部门往往会同时批准很多厂家生产。
2007年,我国修订《药品注册管理办法》,之后上市的仿制药,有些品种虽然完成了生物等效性研究,但由于当时对对照药的选择没有非常明确的规定,结果可能出现一种奇特的现象:一家仿制原研药,达到了90%,虽然是等效了,但
实际只相当于原研药80%的生物利用度,越仿制越低。
谢沐风认为,我国仿制药制剂的质量水平不但比日本落后30年,比美国落后40年,甚至与近邻印度相比,也有10年的差距,而且这样的差距还在不断加大。
扭转“仿标准”的错误认知,强调“等效性”
我国作为仿制药生产和使用大国,在新修订的《药品注册管理办法》实施前,对仿制药的认识均停留在“仿标准”,以标准的一致来代替产品质量的一致。在这种认识的指导下,仿制药与被仿制药的对比研究不可能全面深入,不可能保障仿制药与被仿制药的质量与疗效一致。
中国医科院药物研究所副所长杜冠华认为,现行的质量标准只是控制成分,控制含量,控制外观性状,这其实是追求末节而不是根本,只反映了药品的一个侧面,而真正的药品质量标准要做的是仿制药能够与原研药一样做到药效稳定、一致。而我国的仿制药能做到化学等同已非易事,根本无从提起做到生物等同、安全等同、临床等同。
事实上,在2007年SFDA重新修订《药品注册管理办法》之前,基于我国医药产业的技术能力和生产管理水平以及对仿制药的认知程度,仿制药的医药学研究基础比较薄弱,原辅料质量的控制、剂型的选择、处方及工艺参数的筛选、试验稳定性等方面的研究深度不够。此外,由于早期对仿制药的审评标准也不够严格,仿制药与被仿制药相比,质量上存在一定差距。
一直以来,业内普遍认为我国部分仿制药质量与国际先进水平存在较大的差距“。这一看法在进行了4年的“全国评价性抽验工作”中进行的“探索性研究”中已被证明。此次结果显示,部分产品与原研药存在一定差距,主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上,而这两项指标是反应药品等效的重要指标。研究人员仅在体外实验中就已发现,仿制药制剂的体外多条溶出曲线与原研品比皆相差甚远。研究人员指出,如果体外溶出曲线都相差甚远,可以想见,这样的仿制药与原研药在体内生物利用度上的差距会有多大。
专家指出,我国对于药品质控质保的要求并不能完全揭示内在质量的差距。例如,在我国目前的评价体系中,溶出度试验仅是采用一个介质、一个时间点、一个限度来控制,与日美发达国家相比,显得简单也不尽完美。
一位在某药企从事仿制药物研发的研究人员说,他在对原研药和国产首家或具有市场代表性仿制药的溶出(释放)曲线对比研究时发现,大部分国产的仿制药仅仅只有质量标准中规定的介质的曲线能与原研药达到一致,其他介质的f2值基本上达不到50(f2因子需大于50),特别是难溶性药物,相似因子值更低。
谢沐风指出,我国溶出度试验标准拟定的出发点大多是“为了让药品合格”,这与发达国家“通过拟定严格的溶出度质量标准,或者说拟定出能够真正反映药品内在优良品质的质量标准,来促使制药企业进行深入研究”的理念背道而驰。
药品有效性问题,是体现制药行业作为高科技行业的核心所在。国家启动仿制药一致性评价工作,不是为了评价而评价,而是要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”:不仅化学等效,而且生物等效,治疗等效。换言之,就是让仿制药担当起“替代”原创药的责任和义务,而不允许貌合神离的“替身”招摇过市。一致性评价的目的,就是要“替代”,不要“替身”;保留“有效的合格药”,剔除“合格的无效药”。
一致性评价的实施构想
“我们目前在评价性抽验、再注册、中药注射剂质量评价等方面已经积累了经验,为执行一致性工作提供了可行性。”SFDA药品注册司副巡视员李茂忠介绍了仿制药一致性评价工作的组织实施设想:
SFDA将以提高与淘汰相结合,政府引导推动与企业主动作为相结合,全面统筹与重点推进相结合为总体思路,以基本药物品种为重点,开展仿制药质量一致性评价工作,组织国家实验室和相关机构启动质量比对研究工作,同时引导和指导企业自行开展产品与被仿产品(原研药)的质量比对研究工作,促进仿制药品质量的持续提高,推动产品不断升级。达到质量一致性要求的,将得到药品在招标采购、定价、报销等方面的优惠政策;达不到要求的,将予以淘汰。
SFDA将结合仿制药注册审评审批工作建立仿制药参比制剂目录、建立上市药品溶出曲线数据库和仿制药处方信息数据库;成立专门机构及专家委员会,建立专门信息管理平台,落实专项工作经费,建立健全与相关部委间的沟通机制;同时加强产品生产现场的监督检查,逐步建立和完善药品质量一致性评价的长效机制。
“这项工作是国务院高瞻远瞩提出的惠民工程,为整体提升我国仿制药质量
提供了契机,是一次历史性机遇,任务十分艰巨,意义十分重大。” 国家食品药品监督管理局(SFDA)药品注册司司长张伟表示。
一致性评价的难度
杜冠华冷静指出,仿制药一致性评价工作,听起来很好,做起来难度其实非常大。
目前,我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18.7万个,其中,化学药品批准文号12.1万个,绝大多数为仿制药。而根据SFDA开展的药品质量评价性抽验结果显示,部分仿制药与被仿制药质量上存在差距。
开展仿制药一致性评价是一件千辛万苦的难事。其难之一,涉及的数量多。我国仿制药生产企业和品种众多,在基本药物中,仅570个化药品种就涉及3.3万个批准文号,2400余家药品生产企业,可以想象,工作量十分巨大。其难之二,拥有的经验少。对我们而言,这项工作是一项全新的工作,没有现成的经验可以借鉴。其难之三,承受的压力大。经过评价,将有一批药品因达不到要求而必须退市,触及企业的实际利益必将承受巨大的压力。“仿制药一致性评价涉及文号企业数量大、相关工作经验少、承受压力大,我们应该清醒地认识到这项工作的长期性、艰巨性和复杂性。”SFDA副局长吴浈表示。
其实,开展仿制药一致性评价是国际通行的做法。美国在1938年实施食品药品和化妆品安全性评价法,淘汰安全性不足的药物,而1971年启动生物等效性评价,此后经历10多年,淘汰了6000个品种。自1949年,英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品,到1975年,对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品(包括4000种专有处方药)进行评价审查。
用世界眼光来看待我国开展的仿制药一致性评价工作,说是一次“历史的补课”甚为贴切。从这个意义上讲,做好这项工作,正是在为国药走向世界,参与国际合作与竞争而创造条件,提供契机。
有专家指出,要避免像当年中药注射剂安全性再评价那样,高标准严要求的开始,却雷声大雨点小的结局,在仿制药一致性评价工作开始的时候,先做好顶层设计,才是最关键的桥段。
一致性评价的进展
SFDA局长尹力已明确指出,2013年中和2015年底,SFDA将牵头对规划执行情况进行中期评估个终期考核,评估和考核结果向国务院报告。
目前,SFDA一方面正在组织有关机构和专家研究制定仿制药质量一致性评价的工作实施方案和技术要求,据悉,即将组建“一致性评价办公室”,设置在中检院。另一方面将赴相关省开展调研工作,听取企业的意见和建议。将选择口服固体制剂作试点,积累一致性评价的经验,探索评价药品临床疗效差异的办法,实现仿制药质量达到被仿制药的水准。
总之,2012年将启动试点,积累经验,探索体内外评价药品临床疗效差异的办法,积极稳妥推进质量一致性评价的全面开展。这项工作的开展,给我们两方面的启示:一、我们作为药物研究机构,在开展口服固体制剂仿制药的开发时,有必要修正我们以前的开发思维,真正理解国家在仿制药开发上“同”的含义,在仿制药生物利用度上做好工作,开发出高质量的仿制药(生物等同、临床等同、安全等同)。二、这项工作涉及大部分制药企业,而我们山西制药企业,因大部分规模小,技术力量薄弱,自身独立开展这项工作都有一定难度,这就为我们提供了市场机会,通过这项工作既可以锻炼我们的技术力量,密切我们和制药企业的联系,提升我们在山西制药企业的知名度,也可以引导我们树立起以市场为导向的开发思维,围绕市场需求去做开发立项。
(市场信息部 李倩编辑)
转载请注明出处范文大全网 » 一致性评价文件,最终版已出台