范文一:黄连的药理研究
黄连的药理研究进展
黄 连 为 我 国 常 用 中 药 之 一 , 能 泻 火 、 解 毒 、 清 热 、 燥 湿 , 具 有 抗 微 生 物 、 抗 原 虫 、 抗 炎 、 抗 溃 疡 、 增 加 冠 状 动 脉 血 流 量 及 降 低 血 压 的 作 用 。 人 们 对 黄 连 的 抗 癌 、 抗氧 化 、 保 护 胃 粘 膜 、 抑 制 一 氧 化 氮 ( NO) 生 成 以 及 磷 酸 酶 抑 制 作 用 进 行 了 深 入 的 研 究 , 现 综 述 如 下 。
1 抗 癌 作 用
中 草 药 由 于 其 毒 性 和 成 本 相 对 较 低 , 作 为 一 种 治 疗 癌 症 的 替 代 药 物 正 受 到 医 药 研 究 者 的 极 大 关 注 。
1 1 抗 食 道 癌 细 胞 的 作 用
, 6并 且 诱 发 对 一 种 携 带 了 人 食 道 癌 细 胞 系 ( ECCs) YES, 2( 当 注 射 入 大 鼠 后 能 分 泌 IL癌 症 ) 的 大 鼠 口 服 给 予 黄 连 粉 末 提 取 物 后 , 其 抗 癌 活 性 观 察 结 果 表 明 , 在 摄 入 食 物 和 水 不 变 的 情 况 下 , 黄 连 能 使 患 癌 大 鼠 体 重 减 轻 的 症 状 得 到 改 善 , 且 黄 连 治 疗 组 癌 细 胞 中 IL, 6的 水 平 较 对 照 组 更 低 ( P<0 001)="" 。="" 血="" 清="" 中="" il,="" 6在="" 8只="" 对="" 照="" 大="" 鼠="" 中="" 的="" 4只="" 能="" 检="" 测="" 到="" ,="">0>
, 6。 小 檗 碱 ( 黄 连 的 主 要 成 分 ) 在 体 外 阻 止 YES, 2细 胞 分 而 黄 连 组 大 鼠 中 没 有 检 测 到 IL
泌 IL, 6的 作 用 呈 剂 量 依 赖 性 。 再 通 过 对 逆 转 录 多 聚 酶 链 式 反 应 分 析 结 果 表 明 , 以 浓 度 为 8, 32μ mol/L的 小 檗 碱 处 理 YES, 2细 胞 24h后 , 可 减 少 IL, 6中 mRNA的 表 达 。 由 此 表 明 , 黄 连 可 能 具 有 抗 食 道 癌 的 作 用 , 且 这 种 作 用 与 小 檗 碱 调 节 肿 瘤 IL, 6的 产 生 水 平 是 相 关 的 [1]。
体 外 试 验 证 明 , 黄 连 解 毒 汤 有 抗 食 道 癌 细 胞 作 用 。 经 噻 唑 蓝 法 分 析 结 果 表 明 , 在 黄 连 7种 组 分 中 , 只 有 黄 连 水 提 物 对 两 种 ECCs( YES, 3和 YES, 4) 的 生 长 具 有 抑 制 作 用 , 并 且 呈 剂 量 依 赖 关 系 ( P<0 001)="" ;="" 当="" 不="" 同="" 浓="" 度="" 的="" 黄="" 连="" 提="" 取="" 物="" 与="" 6种="" eccs(="" yes,="" 1,="" yes,="" 6)="" 共="" 培="" 养="" 72h后="" ,="" 其="" 半="" 数="" 有="" 效="" 量="" (="" ed50)="" 分="" 别="" 为="" 2="" 2、="" 3="" 0、="" 0="" 25、="" 2="" 8、="" 2="" 5、="" 0="" 5μ="" g/ml。="" 小="" 檗="" 碱="" 的="" ed50与="" 黄="" 连="" 对="" 6种="" eccs的="" 作="" 用="" 呈="" 正="" 相="" 关="" (="" r="0" 763,="" p="0" 023)="" 。="" 经="" 黄="" 连="" 处="" 理="" 过="" 的="" 癌="" 细="" 胞="" 在="" g0/g1期="" 停="" 滞="" 并="" 且="" 进="" 入="" s期="" 的="" 相="" 对="" 减="" 少="" 。="" 由="" 此="" 表="" 明="" ,="" 黄="" 连="" 的="" 主="" 成="" 分="" 小="" 檗="" 碱="" 有="" 可="" 能="" 成="" 为="" 一="" 种="" 具="" 有="" 开="" 发="" 价="" 值="" 的="" 食="" 道="" 癌="" 治="" 疗="" 药="" 物="" [2]。="">0>
1 2 小 檗 碱 对 人 结 肠 癌 细 胞 中 环 氧 合 酶 , 2转 录 活 性 的 抑 制
环 氧 合 酶 , 2( COX, 2) 在 结 肠 癌 细 胞 中 广 泛 表 达 , 并 且 在 结 肠 的 肿 瘤 生 成 中 起 着 关 键 作 用 , 因 此 , 阻 止 COX, 2转 录 活 性 的 化 合 物 就 可 能 对 结 肠 肿 瘤 的 形 成 具 有 防 治 作 用 。 应 用 β , 半 乳 糖 苷 酶 标 记 基 因 系 统 来 分 析 COX, 2在 人 结 肠 癌 细 胞 中 的 转 录 活 性 , 并 检 测 出 有 多 种 中 草 药 的 主 要 成 分 对 COX, 2具 有 抑 制 作 用 。 如 小 檗 碱 能 有 效 抑 制 COX, 2在 人 结 肠 癌 细 胞 中 的 转 录 活 性 , 其 浓 度 高 于 0 3μ mol/L时 剂 量 与 时 间 呈 依 赖 性 抑 制 关 系 。 由 此 进 一 步 证 实 了 小 檗 碱 的 抗 炎 和 抗 癌 作 用 [3]。
1 3 对 肿 瘤 坏 死 , α 因 子 的 抑 制 作 用
通 过 对 118种 韩 国 常 用 处 方 中 抗 炎 草 药 的 筛 选 , 发 现 黄 连 的 甲 醇 总 提 取 物 在 终 浓 度 为 0 1mg/ml时 就 能 对 由 脂 多 糖 引 发 的 巨 噬 细 胞 系 ( RAW 264 7细 胞 系 ) 50, 的 肿 瘤 坏 死 , α 因 子 ( TNF, α ) 的 产 生 量 起 抑 制 作 用 , 且 能 显 著 抑 制 体 内 TNF, α 的 产 生 [4]。
1 4 黄 连 对 人 肝 细 胞 中 激 活 蛋 白 , 1活 性 的 抑 制 作 用
激 活 蛋 白 , 1( activatior protein, 1, AP, 1) 是 一 种 在 发 炎 和 致 癌 物 形 成 中 起 关 键 作 用 的 转 录 因 子 , 由 其 调 控 的 部 分 基 因 参 与 了 发 炎 和 肿 瘤 的 发 生 , 因 而 有 可 能 成 为 新 的 抗 炎 、 防 癌 药 物 。 有 研 究 发 现 , 小 檗 碱 在 浓 度 高 于 0 3μ mol/L时 可 抑 制 AP, 1活 性 并 呈 剂 量 和 时 间 依 赖 性 ; 而 以 浓 度 10μ mol/L给 药 48h后 , 则 能 完 全 抑 制 AP, 1的 活 性 。 此 即 为 黄 连 中 小 檗 碱 具 有 抗 癌 作 用 的 机 理 [5]。
1 5 对 DNA拓 扑 异 构 酶 ? 、 ? 的 抑 制 作 用
Kobayashi Y等 [6]的 研 究 表 明 , 黄 连 的 水 提 物 具 有 抑 制 哺 乳 动 物 中 DNA拓 扑 异 构 酶 ? 的 活 性 。 对 其 纯 化 后 的 水 提 物 , 经 体 外 生 物 活 性 检 测 表 明 , 其 有 效 成 分 为 表 小 檗 碱 和 groenlandicine。 在 进 一 步 对 具 有 相 似 结 构 的 原 小 檗 碱 型 生 物 碱 进 行 活 性 检 测 时 发 现 , 黄 连
由 此 表 在 加 工 过 程 中 产 生 的 9, 去 甲 小 檗 碱 在 体 外 对 DNA拓 扑 异 构 酶 ? 亦 具 有 抑 制 作 用 。明 , 原 小 檗 碱 型 生 物 碱 也 是 一 类 DNA拓 扑 异 构 酶 ? 、 ? 抑 制 剂 。
2 抗 焦 虑 作 用
2 1 抑 制 大 鼠 嗜 铬 细 胞 瘤 细 胞 中 儿 茶 酚 胺 生 物 合 成
黄 连 可 作 为 一 种 抗 焦 虑 药 应 用 于 临 床 。 黄 连 的 丁 醇 提 取 物 在 浓 度 为 40μ g/ml时 , 可 阻 止 儿 茶 酚 胺 的 生 物 合 成 。 经 硅 胶 柱 层 析 表 明 , 其 丁 醇 提 取 物 的 Fr? 和 Fr? 中 含 有 原 小 檗
? 在 浓 度 为 40μ g/ml时 能 使 嗜 铬 细 胞 瘤 碱 型 生 物 碱 , 如 小 檗 碱 和 巴 马 汀 ( palmatine) 。 Fr
( PC12) 细 胞 中 多 巴 胺 的 合 成 减 少 77, , 其 半 数 抑 制 量 ( IC50) 为 19 5μ g/ml, 同 时 酪 氨 酸 羟 化 酶 的 活 性 也 被 Fr? 抑 制 。 此 外 , 小 檗 碱 和 巴 马 汀 也 能 减 少 PC12细 胞 中 多 巴 胺 的 生 物 合 成 , 其 IC50分 别 为 9 5μ g/ml和 7 7μ g/ml。 这 说 明 黄 连 中 的 原 小 檗 碱 型 生 物 碱 通 过 抑 制 PC12细 胞 中 的 酪 氨 酸 羟 化 酶 活 性 而 阻 止 儿 茶 酚 胺 的 合 成 [7]。
2 2 抑 制 单 胺 氧 化 酶 活 性
单 胺 氧 化 酶 ( MAO) A和 B能 够 催 化 降 解 中 枢 神 系 统 或 表 皮 组 织 中 神 经 /血 管 中 的 胺 。 MAO, A抑 制 剂 ( MAOAI) 在 临 床 上 用 于 治 疗 抑 郁 和 焦 虑 , 而 MAO, B的 抑 制 剂 ( MAOBI) 则 主 要 用 于 防 止 和 治 疗 Parkinson疾 病 。 但 现 有 的 MAOAI、 MAOBI由 于 易 与 其 它 药 物 或 食 物 发 生 相 互 作 用 而 致 副 作 用 发 生 , 如 细 胞 毒 性 、 高 热 、 扩 散 性 的 腔 内 凝 集 、 痉 挛 、 昏 迷 以 及 肌 肉 僵 硬 等 症 。 黄 连 的 甲 醇 提 起 物 对 源 于 小 鼠 线 粒 体 的 MAO, A、 B均 具 有 抑 制 作 用 , 产 生 抑 制 作 用 的 是 原 小 檗 碱 型 生 物 碱 , 如 小 檗 碱 和 药 根 碱 , 其 抑 酶 活 性 主 要 与 A环 上 的 取 代 方 式 有 关 。 药 根 碱 可 非 竞 争 性 抑 制 MAO, A和 B的 活 性 , 其 IC50值 分 别 为 4、 62μ mol/L; 小 檗 碱 可 竞 争 性 抑 制 MAO, A活 性 , 其 IC50为 126μ mol/L[8]。
3 抗 氧 化 和 自 由 基 清 除 作 用
从 阳 光 、 紫 外 线 、 离 子 辐 射 、 化 学 反 应 以 及 新 陈 代 谢 中 产 生 的 活 性 氧 化 物 会 引 起 一 系 列 的 病 理 损 害 , 如 DNA损 伤 、 癌 的 形 成 以 及 与 年 龄 老 化 有 关 的 细 胞 衰 老 等 。 因 此 , 抗 氧 化 物 质 在 治 疗 这 些 疾 病 中 具 有 重 要 的 作 用 , 特 别 是 具 有 抗 氧 化 活 性 和 低 毒 性 的 天 然 药 物 更 受 到 人 们 的 青 睐 。 黄 连 的 水 提 物 不 但 对 小 鼠 红 细 胞 溶 血 和 脂 质 过 氧 化 具 有 明 显 的 抑 制 作 用 , 还 具 有 极 强 的 清 除 超 氧 化 和 羟 基 自 由 基 的 活 性 。 Schinella GR等 [9]考 察 了 中 国 及 地 中 海 沿 岸 20种 传 统 药 材 的 抗 氧 化 活 性 , 发 现 黄 连 在 100μ g/ml浓 度 时 对 羟 基 自 由 基 的 清 除 活 性 高 于 其 它 植 物 提 取 物 。 此 外 , 黄 连 的 止 泻 解 毒 作 用 也 可 能 与 其 抗 氧 化 和 自 由 基 清 除 活 性 有 关 [10]。
3 1 黄 连 甲 醇 提 取 物 对 光 敏 感 的 油 具 有 抗 氧 化 作 用
Kim JP等 对 47种 植 物 甲 醇 提 取 物 中 的 亚 甲 基 蓝 过 敏 或 叶 绿 素 过 敏 的 亚 油 酸 的 光 氧 化 作 用 进 行 研 究 , 以 从 中 筛 选 出 对 光 氧 化 敏 感 的 油 的 强 抗 氧 化 剂 。 结 果 发 现 , 黄 连 对 亚 油 酸 的 亚 甲 基 过 敏 和 叶 绿 素 过 敏 都 表 现 出 极 强 的 抗 氧 化 作 用 , 其 活 性 部 分 极 性 较 大 , 用 甲 醇 提 取 物 经 液 , 液 萃 取 得 到 3个 部 分 , 其 中 丁 醇 部 分 不 仅 对 亚 油 酸 的 抗 氧 化 作 用 最 强 , 还 对 对 照 乳 食 品 ( 50, 大 豆 油 乳 ) 具 有 较 强 的 抗 光 氧 化 作 用 。 经 60λ 波 长 的 荧 光 处 理 后 , 0
3, ( W/W) 的 丁 醇 部 分 能 抑 制 64 9, 的 乳 食 品 的 光 氧 化 作 用 [11]。
3 2 黄 连 中 自 由 基 清 除 剂 的 分 离
以 1, 1- 苯 基 - 2- 间 三 硝 苯 基 肼 作 为 自 由 基 标 准 物 , 从 黄 连 的 甲 醇 提 取 物 中 分 离 出 了 ( , ) 落 叶 松 脂 素 和 反 式 阿 魏 酸 对 羟 基 苯 乙 酯 两 种 自 由 基 清 除 剂 , 且 两 者 均 具 有 超 氧 化 物 歧 化 酶 样 作 用 。 其 中 ( , ) 落 叶 松 脂 素 比 抗 坏 血 酸 的 自 由 基 清 除 活 性 更 强 [12]。
4 胃 粘 膜 保 护 作 用
黄 连 丙 酮 提 取 物 中 的 黄 连 碱 和 8, 氧 黄 连 碱 对 胃 粘 膜 具 有 明 显 的 保 护 作 用 , 而 其 它 原 小 檗 碱 型 生 物 碱 , 如 小 檗 碱 、 氧 化 小 檗 碱 、 巴 马 汀 则 对 由 乙 醇 引 起 的 胃 粘 膜 损 伤 不 具 有 保 护 作 用 [13]。
由 于 自 由 基 参 与 了 胃 损 伤 , 因 而 自 由 基 清 除 剂 则 可 能 对 胃 粘 膜 具 有 保 护 作 用 。 经 高 效 液 相 色 谱 法 分 析 表 明 , 黄 连 中 的 黄 连 碱 、 8, 氧 黄 连 碱 、 ( , ) 落 叶 松 脂 素 、 反 式 阿 魏 酸 对 羟 基 苯 乙 酯 具 有 胃 粘 膜 保 护 作 用 。 对 ? Wistar大 鼠 , 口 服 黄 连 碱 和 8, 氧 黄 连 碱 ( 剂 量 为 5ml/kg) , 对 照 组 只 给 予 盐 水 。 胃 粘 膜 损 伤 按 照 Robert的 方 法 造 模 。 结 果 显 示 , 黄 连 碱 和 8, 氧 黄 连 碱 具 有 极 强 的 胃 粘 膜 保 护 作 用 , 其 半 数 有 效 量 ( ED50) 分 别 为 0 1、 1 0mg/kg( 口 服 ) , 并 且 呈 剂 量 依 赖 关 系 ; 另 外 , 其 胃 粘 膜 保 护 作 用 比 西 米 替 丁 和 胃 溃 宁 更 强 。 ( , ) 落 叶 松 脂 素 、 反 式 阿 魏 酸 对 羟 基 苯 乙 酯 具 有 自 由 基 清 除 作 用 , 同 时 对 胃 粘 膜 也 具 有 保 护 作 用 , 并 与 剂 量 有 关 , 其 ED50分 别 为 25、 150mg/kg( 口 服 ) 。 由 此 说 明 自 由 基 清 除 剂 也 具 有 胃 粘 膜 保 护 作 用 。
黄 连 中 以 黄 连 碱 的 胃 粘 膜 保 护 作 用 最 强 , 且 其 含 量 最 高 , 故 认 为 黄 连 的 胃 粘 膜 保 护 作 用 主 要 归 因 于 黄 连 碱 [14]。 在 同 一 研 究 中 , 作 者 还 合 成 了 黄 连 碱 的 几 种 衍 生 物 , 探 讨 了 其 胃 粘 膜 保 护 活 性 与 其 结 构 的 关 系 , 结 果 认 为 儿 茶 酚 骨 架 为 其 活 性 结 构 。
5 抑 制 碱 性 磷 酸 化 酶 作 用
盐 酸 小 檗 碱 对 碱 性 磷 酸 酶 的 抑 制 作 用 与 剂 量 呈 依 赖 关 系 , 其 在 浓 度 为 1 92× 10, 6mol/L时 抑 制 率 可 达 到 50, , 线 性 公 式 为 Y=43 10X, 56 255( r=0 97) 。 因 此 , 小 檗 碱 对 碱 性 磷 酸 酶 的 抑 制 作 用 可 用 于 测 定 血 液 中 小 檗 碱 的 浓 度 , 也 可 用 于 黄 连 的 质 量 标 准 控 制 [15]。
6 抑 制 NO的 生 成
NO是 一 种 具 有 多 种 功 能 的 介 质 , 在 调 节 体 内 各 种 生 理 功 能 上 起 着 重 要 作 用 。 NO水 平 的 异 常 与 炎 症 、 癌 症 、 免 疫 异 常 及 血 管 性 疾 病 等 发 生 密 切 相 关 。 黄 连 在 浓 度 为 47μ mol/L时 能 明 显 抑 制 由 炎 症 刺 激 引 起 的 巨 噬 细 胞 和 肝 肿 瘤 细 胞 中 NO的 生 成 [16]。 黄 连 水 提 取 物 能 明 显 抑 制 TNF, α 、 IL, 1β 诱 导 肝 癌 细 胞 MA, RH7777细 胞 系 中 NO的 生 成 , 并 可 降 低 细 胞 中 诱 生 型 一 氧 化 氮 合 酶 ( iNOS) 蛋 白 和 mRNA的 含 量 。 黄 连 解 毒 汤 对 RAW264和 肝 癌 细 胞 中 NO的 生 成 具 有 极 强 的 抑 制 作 用 , 其 组 方 中 的 黄 连 也 能 抑 制 NO的 生 成 , 但 其 抑 制 程 度 弱 于 全 方 , 提 示 复 方 的 作 用 优 于 单 味 药 [17]。
我 国 ( 尤 以 四 川 、 重 庆 ) 为 黄 连 的 主 产 地 , 其 产 量 约 占 全 世 界 的 80, 。 在 当 前 中 药 走 向 现 代 化 与 国 际 化 的 形 势 下 , 我 国 通 过 黄 连 规 范 化 载 培 技 术 ( GAP) 的 研 究 与 推 广 , 黄 连 的 产 量 明 显 增 加 、 药 材 品 质 明 显 提 高 。 鉴 于 此 , 对 黄 连 及 其 提 取 物 、 活 性 成 分 ( 黄 连 碱 、 小 檗 碱 、 巴 马 汀 等 ) 的 药 理 作 用 进 行 深 入 研 究 显 得 十 分 必 要 。 这 不 仅 为 开 发 高 效 、 安 全 的 具 有 抗 癌 、 抗 炎 、 保 护 胃 粘 膜 的 天 然 药 物 提 供 前 提 , 而 且 能 开 辟 黄 连 的 新 用 途 , 扩 大 其 药 材 需 求 量 , 从 而 解 决 黄 连 因 价 格 高 、 盲 目 扩 大 生 产 而 导 致 的 供 过 于 求 的 矛 盾 。 此 外 , 黄 连 中 具 有 保 护 胃 粘 膜 作 用 的 主 要 成 分 为 黄 连 碱 , 而 黄 连 碱 在 黄 连 的 须 根 中 含 量 较 高 , 但 却 没 有 得 到 充 分 的 开 发 利 用 , 因 而 开 展 对 黄 连 须 根 的 提 取 工 艺 及 提 取 物 药 理 的 研 究 也 具 有 广 阔 的 应 用 前 景 。
范文二:黄连的药理研究进展_余园媛
2006年 2月 重庆大学学报 (自然科学版 ) F e b . 2006 第 29卷第 2期 J o u r n a l o f C h o n g q i n g U n i v e r s i t y (N êtu r êlS c i e n c e E d i t i o n ) V o l . 29 N o . 2
文章编号 :1000-582X (2006) 02-0107-05
黄连的药理研究进展 *
余 园 媛 , 王 伯 初 , 彭 亮 , 王 晶 波 , 曾 辰
(重庆大学 生物工程学院 生物力学与组 织工程教育部重点实验室 , 重庆 400030)
摘 要 :黄连是毛莨科植物黄连 、 三角叶黄连或云连的干燥根茎 , 是中国传统的治疗感染性疾病的 药物 . 黄连对许多细菌 、 真菌以及病毒均有较好的拮抗作用 . 近几年来 , 随着老药新用的提出 , 黄连抗癌 、 降糖 、 调节免疫功能 、 改善心血管功能 、 降血压 、 抗血小板聚集等药效不断被发现 , 其中降低血糖 、 调节心 血管功能和抗癌作用是黄连药理研究的重点 . 随着对黄连药理研究的不断深入 , 药理机制不断地被发 现 , 新配方和新制剂也将在临床中得到广泛的应用 .
关键词 :黄连 ; 抗菌 ; 抗癌 ; 心血管功能 ; 降糖
中图分类号 :R 285文献标识码 :A
黄连 , 毛 莨科植物黄连 (C o p t i s C h i n e s i s F r a n c h ) 、 三角叶黄连 (C o p t i s d e l t o i d e a C . Y . C h e n g e t H i s a o ) 或云 连 (C o p t i s t e e t aW a l l ) 的干燥根茎 . 以上 3种分别习称 “ 味连 ” 、“ 雅连 ” 、“ 云连 ”. 三种黄连均 含有多种生物 碱 , 主要是小蘖碱 (b e r b e r i n e B R ) , 含量高达 3. 6%以 上 . 其次为黄连碱 (c o p t i s i n e ) 、 药根碱 (j a t r o r r h i z i n e ) 、 甲基黄连碱 (w o r e n i n e ) 等 . 黄连主要功能为清热燥湿 、 泻火解毒 . 用于湿热痞满 、 呕吐 、 泻痢 、 黄疸 、 高热神昏 、 心火亢盛 、 心烦不寐 、 目 赤吞酸 、 牙 痛 、 消渴及 痈肿疔 疮 ; 外治湿疹 、 湿疮 、 耳道流脓 [1]. 黄连是一味 古老抗 菌药 , 临床上长期以来用于降热镇 痛 、 抗肠道 细菌感 染 , 近年来发现黄连还有抗心律失常 、 降血脂 、 降血糖 、 抗血小板聚集等药理作用 . 现将黄连的研究及应用作 一综述 .
1 抗菌和抗内毒素作用
黄连的抗菌谱广 , 很多细菌对其都敏感 , 如肺炎双 球菌 、 白喉杆菌 、 金黄色葡萄球菌等 G +菌 , 大肠杆菌 、 伤寒杆菌 、 霍乱弧菌 、 淋球菌等 G -菌 , 以及白色念珠 菌 、 红色毛癣菌等真菌 . 李巧如 , 任健康等 [2]采用体外 筛选的方法 , 测定了黄连 、 大青叶 、 夏枯草等 18种中草 药初提物对金黄色葡萄球菌 、 淋球菌以及白色念珠菌 的最小抑菌量 (M I C ) , 结果显示对金黄色葡萄球菌而 言 , 黄连水提液和醇提液 、 大青叶醇提液 、 冬凌草水提 液和醇提液的 M I C 较小 , 有较强的抑制作用 ; 对于白 色念珠菌 , 只有黄连水提液和醇提液以及丁香醇提液 的作用较强 ; 18种中草药对淋球菌的作用均较强 , 其 中黄连素和冬凌草已经开发成药 . 沈婉琼 , 张建珍 , 林 佩斌 [3]测定了含有黄连素的制剂 (消炎六味合剂 ) 对 金黄色葡萄球菌 、 肺炎克雷伯氏菌 、 普通变形杆菌的抑 制作用 . 其采用液体稀释法药敏实验 , 测得消炎六味合 剂 M I C 分别为 :金黄色葡萄球菌 1∶ 4; 肺炎克雷伯氏 菌 1∶ 4; 普通变形杆菌 1∶ 16; 沙雷氏菌 1∶ 4. 相对应 的最小杀菌量 (M I B ) 分别为 1∶ 4; 1∶ 4; 1∶ 8; 1∶ 4. 说 明消炎六味合剂具有较强的抑菌作用和杀菌作用 . 黄 连不仅对普通细菌有抑制甚至杀灭作用 , 其对特殊细 菌也具有抑制和杀灭作用 . 匡铁吉 , 董梅 , 宋萍等 [4]研 究了 黄连素对 结核分支 杆菌的作 用 . 实 验结果表 明 100μg /mL 的黄连素对结核菌标准株作用 24h , 能够 杀死几乎所有结核杆菌 ; 60μg /mL 黄连素能杀灭标准 株菌群中的大部分菌细胞 , 部分存活的细胞在匡氏琼 脂斜面上的生长延迟 1周以上 ; 30μg /mL 黄连素对所 试结核菌标准株无杀灭作用 , 但对早期生长有弱抑制 作用 ; 3μg /mL 黄连素对结核菌 H 37P V 不但没有抑制 作用 , 还显示出较弱的生长促进作用 . 在体内抗菌筛选 中 , 黄连同样显示了较好的抗菌作用 . 陈国良 , 叶寿山 等 [5]采 用小鼠感 染模型 , 观察 了黄连的 体内抗菌 作 用 , 发现感染金黄色葡萄球菌的小鼠存活率为 66. 7%;
*收稿日期 :2005-10-10
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感染 A 族链球菌的小鼠存活率为 41. 7%.高剂量的黄 连对小鼠感染金黄色葡萄球菌有明显抗菌作用 , 对于 A 族链球菌的抗菌作用较弱 . 这充分说明了黄连的广 谱抗菌作用 . D o n g U n g l e e , Y o u n g J i n k a n g 等 [6]研究了 13代烷基小蘖碱对 L P S 刺激巨噬细胞 的 C O X-Ⅱ , T N F -α以及 I L -12表达的影响 . 结果显示 , 13代烷 基小蘖碱能够降低 L P S 刺激巨噬细胞 的亚硝酸盐的 产生 ; P G E
2
有明显的下降 , I L -12产生明显上升 ; 但是 i N O S , C O X-Ⅱ 和 T N F -α没有太大变化 . 这些充分说 明 , 黄连素能够介导 I L -12的产生 , 从而产生抗感染 、 抗肿瘤的作用 .
黄连不仅对细菌存在抑制作用 , 对内毒素也有很 好的抵抗作用 . 刘志峰 , 李桂生等 [7]考察了 8种中药体 外抗内毒素的作用 . 其采用经典的螯试验 , 定量的测定 了双黄连 、 板蓝根 、 穿琥宁等药物对内毒素的清除率 . 发现双黄连 、 清开灵和板蓝根抗内毒素作用最强 , 稀释 2500倍仍能够清除 70%以上的内毒素 . 姜庆城等 [8]应用在体试验 , 测定了大鼠体内内毒素含量 , 以及镜检 大鼠肝 、 肺 、 肾组织形态的变化情况 . 结果显示黄连的 保护作用同其浓度成正比 , 随着黄连浓度的增加 , 体内 内毒素含量越低 , 大鼠的组织形态变化越小 .
2 抗病毒作用
黄连对很多病毒均有抑制作用 , 如柯萨奇病毒 、 流 感病毒 、 风疹病毒 、 单纯疱疹病毒等 . 李凡等 [9]研究了 黄连对柯萨奇病毒 (B 3、B 4) 、 新型肠道病毒 、 脊髓灰质 炎病毒 Ⅲ 型等 14种病毒的抑制作用 . 将所需病毒用不 同浓度的药液混合后进行体外培养 24h , 发现双黄连 在 1∶ 32, 1∶ 64, 1∶ 128三个稀释浓度均有明显抗病 毒作用 . 之后又测定了黄连对 3种动物模型的保护作 用 :病毒性心肌炎模型 、 胰腺炎模型 、 肺炎模型 . 通过光 镜检查细胞病变 (C P E ) 、 染色摄入法 、 药物对组织细胞 保护率计算以及内脏病理学 、 组织学检查 , 发现黄连对 流感病毒 A 3V , 腺病毒 A d V Ⅲ , 麻疹病毒 M V , 风疹病 毒 R S V , 单纯疱疹病毒 Ⅰ 型 H S V-1, 单纯疱疹病毒 Ⅱ 型 H S V -2, 柯 萨 奇 病 毒 B 3(C V B 3) , 柯 萨 奇 病 毒 B 4(C V B 4) , 柯萨奇病毒 A 16(C V A 16) , 新型肠道病毒 71型 (E V 71) 10种病毒均有直接杀灭作用 , 对细胞的保护 率高达 96%以上 . 在病理组织学检查中 , 黄连对病毒 所致的胰腺炎和心肌炎有明显的保护作用 . 治疗组的 胰腺组织结构基本正常 , 有少量淋巴细胞浸润 , 心肌仅 见小灶状坏死 . 而病毒组的胰腺有大量淋巴细胞及分 叶核细胞浸润 , 心肌大片坏死 . 可见黄连抗病毒不仅在 细胞水平上得以证实 , 即能显著地抑制 、 延缓细胞病变 , 病毒性心肌炎 、 胰腺炎的发生与发展 .
3 非抗菌抗病毒作用
最近几年 , 随着老药新用的推广 , 黄连的应用和研 究已经由抗菌 、 抗病毒向着其他的药效方向发展 , 如降 血糖 、 抗心律失常 、 抗癌 、 调节脂质代谢等等 , 其中又以 前三者为主 .
3. 1 对糖尿病的改善作用
糖尿病高血糖的顽固性和并发症的严重性 , 是糖 尿病预防和治疗的重点 . 寻找有效的降糖药和治疗糖 尿病并发症的药物 , 成为糖尿病治疗的关键 . 天然植物 提取的黄连素 , 对血糖的调节作用 , 近 2年倍受降糖药 物研究者的重视 . 王睿等 [10]研究工作者 , 比较了黄连 素同传统的降糖药物二甲双胍的降糖效果 , 发现黄连 素的降糖作用优于二甲双胍 . 不仅如此 , 黄连素对糖尿 病并发症 :心脑血管的损伤 、 神经系统损伤 、 肾损伤等 均有改善作用 . 刘长山等 [11]研究了黄连对糖尿病神经 病变的作用机制 , 发现黄连在体内外均能够抑制醛糖 还原酶 (A R ) 活性 , 而在临床研究中黄连对 A R 活性的 抑制作用更加明显 . 患者在降糖药物的基础上应用黄 连素治疗 4周后 , 患者 A R 活性明显下降 ; 正中神经 、 腓总 神 经 运 动 传 导 速 度 (M N C V ) 、 感 觉 传 导 速 率 (S N C V ) 得到明显改善 ; 膀胱剩余尿量显著减少 , 这些 周围神经病变的指标在治疗前后改善相当明显 . 这为 临床很好地应用和推广黄连提供依据 .
3. 2 对心脑血管疾病的改善作用
3. 2. 1 对心血管疾病的改善作用
黄连对心血管的作用广泛 , 主要表现在抗心律失 常 、 抗心力衰竭 、 治疗心肌炎等等 .
康巧真等 [12]给予 17名患有充血性心力衰竭的患 者口服黄连素 , 采用四道生理记录仪 , 观察黄连素对心 力衰竭患者的即刻治疗反应 . 结果显示服用黄连后平均 外周阻力由原来的 (0. 02848±0. 00653)N ·s ·c m -5降至 (0. 02169±0. 00756) N·s ·c m -5, 下 降 23. 9%;每博输出量由平均 (36. 3±9. 0)m L 增加到 (55±19. 3) m L ; 心脏 指数由 平均 (1. 83±0. 46) L ·m i n ·m 2增至 (2. 56±0. 74)L ·m i n ·m 2, 增加 26. 9%;射血分 数由 49%±13%增至 64. 4%±21%,并且心脏功能在 服用黄连素 0. 5h 开始得到改善 , 2h 达高峰 , 5h 仍有 作用 . 可以看出黄连对人类充血性心力衰竭均有增加 心肌收缩力 , 降低外周阻力 , 改善心功的作用 . 曹国扬 等 [13]将心先安和黄连素联合应用 , 通过观察患者 24h 总心博数 (T H R ) 、 平均心率 (M H R ) 、 最长窦性 R-R 间期 (L S R-R ) 、 最短窦性 R-R 间期 (S S R-R ) 4个 , . 结
108重庆大学学报 (自然科学版 ) 2006年
果 显示 , 患 者 在使 用 黄连 素 后 T H R 和 M H R 增 加 , L S R-R 和 S S R-R 均缩短 , 疗效显著 . 郑凌云等 [14]应 用心肌细胞缺血模型 , 阐述了黄连对缺血再灌注心肌 细胞的保护作用 . L D H 是细胞浆中的酶类 , 其漏出反 映了细胞膜的完整性 ; M D A 为细胞内脂质过氧化反应 的最终产物 ; S O D 是机体内清除超氧化物阴离子的专 一酶 , 它的升高与降低反应机体清除超氧阴离子的能 力 . 试验结果显示 , L D H 和 M D A 随着黄连素浓度的升 高而降低 , 提示黄连素具有稳定细胞膜结构 , 防止细胞 坏死的作用 ; 而 S O D 随黄连素浓度升高而升高 , 表明 黄连素对心肌细胞确有很好的抗活性氧损伤的作用 . Z e n g X i a n g h o n g 等 [15]则将黄连素应用于临床 , 治疗由 原发性心肌肥大引起的充血性心力衰竭 . 将 156名充 血性心力衰竭患者分为三组 , 一组给予常规治疗心力 衰竭的药物 :心血管收缩素 、 酶抑制剂 、 地高辛 、 利尿剂 以及钾盐 ; 一组除了给予常规药物外 , 还给予黄连素 ; 剩下的患者给予安慰剂 . 结果显示 , 常规药物组的跑步 测试心功 、 左室射血分数均有改善 ; 黄连素组跑步测试 心功有所改善 , 左室射血分数明显提高 , 呼吸窘迫情况 也得到很好的改善 , 死亡率明显地下降 . 由此可见 , 黄 连素可 以 有效 地提 高 原发 性 心肌 肥 大患 者 的生 活 质量 .
3. 2. 2 对脑血管疾病的改善作用
脑卒中作为脑血管患者主要死因之一 , 倍受心脑 血管疾病专家的重视 . 而在引起脑卒中的病因中 , 脑缺 血又占第一位 . 黄连素对急性脑缺血 、 缺氧 , 具有较好 的改善作用 . 徐静华等 [16]采用双侧颈总动脉结扎致脑 缺氧 、N a N O 2缺氧 、K C N 致缺氧 、 常压密闭耐缺氧等实 验模型 , 观察黄连解毒汤对小鼠急性脑缺血缺氧的影 响 . 结果显示 , 低 、 中 、 高剂量的黄连解毒汤能明显延长 双侧颈总动脉结扎小鼠存活时间 ; 中 、 高剂量能够明显 延长 N a N O 2致缺 氧小鼠 存活时 间 ; 低 、 中 、 高剂量 对 K C N 所致缺氧小鼠出现翻正反射的潜 伏期无明显影 响 , 但中 、 高剂量可以通过提高小鼠对氧的利用能力使 小鼠存活时间延长 . 因此 , 黄连素具有一定的抗小鼠脑 缺血缺氧作用 .
3. 3 降血压的作用
黄连对各种原因引起的高血压均有较好的改善作 用 . 李运伦等 [17]运用自发性高血压大鼠模型 , 观察了 黄连的降压效应及作用机制 . 他们通过给自发性高血 压大鼠模型灌服不同剂量的黄连清降合剂 , 给药后 2~ 4h 达峰效应 , 降压时对心率无明显的影响 ; 给大鼠多 次灌服用药则有显著的抗高血压作用 , 未见明显的耐 药现象 . 可见 , 黄连降压作用明显且稳定 . 他们还采用 / 因子系统 (N O ) 、R A S 系统 、 氧衍生自由基系统和细胞 因子系 统的 功 能 . 在 研究 中 , 用 药后 模 型 大鼠 血 浆 (清 ) E T 、N O 、S O D 、T N F -α的变化 , 为降压效应机制 判断提供了可靠的依据 . 黄连对高血压的疗效不仅表 现在动物试验中 , 临床中黄连制剂对高血压的作用同 样明显 . 李云伦等 [18]还用清肝宁心 、 泻火解毒的黄连 清降合剂治疗原发性高血压 46例 , 以牛黄降压丸作为 对照 , 治疗 26例 . 结果显示 , 治疗组降压疗效明显优于 对照组 , 其降压作用呈明显的时效关系 . 给药后 3~6h 最为明显 , 其能够改善症状 、 左室舒张功能 、 心肌缺血 , 纠正血脂 、 血糖代谢紊乱 , 降低血液粘稠度 , 而且无明 显的不良反应 .
3. 4 抗癌作用
王光平等 [19]应用 c D N A 表达芯片研究了黄连对 C N E 1鼻咽癌基因表达的影响 . 在研究中 , 将移植在裸 鼠上的鼻咽癌取下后 , 采用高通量的 c D N A 表达芯片 杂交并用激光共聚焦扫描仪分析基因表达 , 通过逆转 录 -聚合酶链式反应半定量技术进一步分析差异表达 基因的表达 . 结果显示 , 黄连处理移植瘤裸鼠 30d 后 , 移植瘤明显减小 , 其抑瘤率为 29. 5%.同时 , 移植瘤组 织基因表达也发生显著变化 :C N E 1鼻咽癌移植瘤组 织有 147条基因表达发生改变 , 其中包括 102条下调 表达的基因和 45条上调表达的基因 . 而且 , 在 R T -P C R 半定量技术分析中 , 证实 3条基因为真正差异表 达 , 它 们 分别 是 M A D 3, H 731和 C H K 1基 因 . 其 中 , M A D 3和 H 731基因表达上调 , C H K 1基因表达 下调 . 因此 黄连可通 过调节移 植瘤基因 的表达 , 从而抑 制 C N E 1鼻咽癌裸鼠移植瘤的生长 . K u o C h i l i 等 [20]研究 了黄连素在体内 和体外对 C O X-2以及 A P -1的合 成的影响 , 从而阐明黄连素抗癌的部分作用机制 . 结果 显示 , 黄连素能够 抑制 P G E 2的合成 , 但对 C O X s 酶的 活性 没有影响 . 黄连 素能够抑 制人体表 皮癌细胞 中 C O X-2的表达 , 并对 A P -1在口腔癌细胞中的表达 存在明显的抑制作用 . 在小鼠在体的抗癌抗炎测试中 , 黄连素有 着较好 的抗癌和 抗炎作用 . N o r i y a s uM i t a n i 等 [21]还研究了黄连素对刘易斯肺癌 (L L C ) 转移性淋 巴癌的作用 . 黄连组小鼠给药 14d 后 , 发现转移癌细 胞的生长同黄连素的剂量呈反比 , 但对原发癌细胞的 生长没有明 显作用 ; 加入抗癌药 物 C P T -11的 黄连 组 , 对原发癌细胞和转移癌细胞均存在抑制作用 . 这说 明 , 黄连的抗癌作用还是具有一定的局限性 .
3. 5 免疫调节作用
随着对各种疾病研究的发展 , 人们发现人体免疫 系统在这些疾病的产生和发展中扮演着非常重要的角 ,
109
第 29卷第 2期 余园媛 , 等 : 黄连的药理研究进展
胞的作用 . 何贤辉等 [22]将正常人外周血全血进行体外 培养 , 测定黄连素对 T 细胞体外活化和增殖的影响以 及作用机制 . 结果显示黄连素对 T 细胞早期活化抗原 C D 69和中期活化抗原 C D 25的表达有明显抑制效应 , 提供了黄连素抑制 T 细胞活化的直接证据 . 另外 , 黄 连素对 P K C 或其下游的信号途径有影响 ; 并可以通过 下调粘附分子表达而抑制淋巴细胞与血管内皮细胞间 的粘附作用 , 从而影响淋巴细胞再循环 . 可见黄连素对 T 细胞的 活化 和增 殖均 有明 显的作 用 . E k a t e r i n a K . M a r i n o v a 等 [23]通过采用裸鼠作为实验模型 , 研究了黄 连素对肾性免疫性疾病的影响 . 黄连素治疗组 (治疗 组 ) 在造模前 , 先给予裸鼠一定剂量的黄连素 , 再用牛 管状基底细胞膜作为抗原 , 诱发自身免疫性肾炎 . 结果 显示 , 治疗组裸鼠肾脏的损伤程度明显比模型组轻 . 外 周血细胞分析 , 治疗组 C D 3+, C D 4+, C D 8+以及 s l g 淋 巴细胞较模型组有明显的减少 ; 未造模仅给予黄连素 组的 C D 3+, C D 4+, C D 8+以及 T 淋巴细胞也有明显的 减少 . 说明黄连素对此模型存在免疫抑制作用 , 这为黄 连素治疗各种临床自身免疫性肾炎提供了可靠依据 . 3. 6 抗血小板聚集作用
近几年发现 , 黄连能够降低血小板的聚集 , 从而达 到抗血栓的作用 . 付晓春等 [24]利用动物的在体实验 , 观察了黄连解毒汤的抗血栓作用 . 他们通过给小鼠和 家兔灌服黄连解毒汤 , 1h 后 , 发现小鼠体外凝血时间 显著延长 , 家兔的血浆凝血酶原时间 、 白陶土活化部分 凝血活酶时间及凝血酶时间均有显著延长 , 并能显著 抑制 A D P 引起的血小板聚集 . 结果表明 , 黄连解毒汤 通过干扰内源性凝血系统因子的活性 , 从而使纤维蛋 白的生成受到抑制 ; 此外 , 黄连解毒汤还通过干扰外源 性凝血系统因子的活性 , 使纤维蛋白原向纤维蛋白的 转变受到抑制 .
4 黄连的毒副作用与配伍禁忌
黄连虽然存在很广泛药理作用 , 但还是存在一定 的毒副作用 . 张德付 [25]报道了 , 从 1997年至 2000年 双黄连粉针剂静滴所引起的 3例异常反应 . 1例是类 阿托品反应 :患者因感冒就诊 , 静滴双黄连粉针剂后出 现面赤 、 口干 、 心悸 , 随即出现四肢阵发性抽搐 , 双瞳孔 散大等症状 . 另 2例患者仍然是以感冒就诊 , 静滴双黄 连粉针剂后 , 出现过敏性紫癜和过敏性皮疹 .
黄连同多种西药存在配伍禁忌 , 临床多有报导 . 朱 惠平 [26]将 2支双 黄连 注 射液 加入 0. 9%生 理盐 水 250m L 中 , 再加入 硫酸庆大霉素注射 液 2支 , 即刻产 生白色混浊 ※ 淡黄色混浊 , 放置 1h 后可见棕色小沉 渣 , , 春 [27]在临床应用中观察了黄连的配伍禁忌 , 发现黄连 与乳糖酸红霉素 、 氨基糖甙类抗生素 、 庆大霉素 、 链霉 素 、 卡那霉素存在配伍禁忌 .
5 研究展望
黄连是一味具有广泛药效作用的中药 , 在国内外 用于多种疾病的治疗 , 且新的药效又不断被发现 . 尤其 是其较好的抗癌 、 降血糖和改善心脑血管功能的药效 , 越来越受到人们的重视 . 且黄连的分布地区较广 , 栽培 简便 , 资源丰富 . 因此 , 对黄连进行深入研究 , 扩大其药 效作用 , 将有很大的社会效益和广泛的开发前景 .
参考文献 :
[1] 中华人民共和 国卫生部药典委员会 . 中华人民 共和国药 典 [M ]. 北京 :人民卫生出 版社 , 化学工 业出版 社 , 1990. 275-276.
[2] 李巧如 , 任健康 , 刘宗 智 , 等 . 18种 中草药抗菌 作用的筛 选 [J ]. 陕西中医 , 2002, 23(6) :555-556.
[3] 沈婉琼 , 张建珍 , 林佩斌 . 消炎六味 汤合剂体外 抗菌作用 的研究 [J ]. 广东药学 , 2003, 13(4) :34-35.
[4] 匡铁吉 , 董梅 , 宋萍 , 等 . 黄 连素 对结核 分枝 杆菌的 体外 抑菌作用 [J ]. 中国中药杂志 , 2001, 26(12) :867-868. [5] 陈国良 , 叶寿山 , 刘 家骏 , 等 . 金 地蓝消 毒片 对小鼠 感染 模型的体内抗 菌作用观察 [J ]. 安 徽医 学 , 2002, 23(5) : 5-7.
[6] L E EDU , K A N GYJ .E f f e c t s o f 13-a l k y l -s u b s t i t u t e dB e r -b e r i n e A l k a l o i d s o n t h e E x p r e s s i o n o f C O X -Ⅱ , T N F -α, i N O S a n dI L -12P r o d u c t i o ni nL P S -s t i m u l a t e dM a c r o p h a g e s [J ]. L i f e S c i e n c e s , 2003, 73(3) :1401-1412.
[7] 刘志峰 , 李桂生 , 傅风华 , 等 . 8种中药注射剂体外抗内毒 素作用的观察 [J ]. 中草药 , 2002, 33(1) :58-59.
[8] 姜庆城 , 王彦美 , 陈 同刚 , 等 . 双 黄连注 射液 在生物 体内 抗细菌内毒素 的效果观察 [J ]. 中国医院药学 杂志 , 2002, 22(5) :276-278.
[9] 李凡 , 易世红 , 赵春艳 , 等 . 双黄连粉针剂抗病毒作用 [J ]. 中草药 , 2002, 33(1) :52-55.
[10] 王睿 , 顾月荣 . 黄连降糖胶囊与二 甲双胍治疗 对 2型糖 尿病疗效 比较 [J ]. 中医 药 学刊 , 2003, 21(7) :1189-1190.
[11] 刘长山 , 王秀军 . 黄连素对醛糖还 原酶活性的 抑制及防 治糖尿病 神 经 病变 的 临 床 意义 [J ]. 中 国 中 药 杂 志 , 2002, 27(12) :950-952.
[12] 康巧真 , 叶菲 . 黄 连素治疗 充血性 心力衰 竭 17例疗效 观察 [J ]. 中国自然医学杂志 , 2002, 4(2) :83-84. [13] 曹国扬 . 心先安 联合黄连 素治疗 病态窦 房结综 合征 43例临床观察 [J ]. 中 西 医结 合 心 脑血 管 病杂 志 , 2003, 1172.
110重庆大学学报 (自然科学版 ) 2006年
[14] 郑凌云 , 周祖玉 . 黄连素对缺血再 灌注心肌细 胞损伤的
保护作用 [J ]. 四 川 大学 学 报 (医 学版 ) , 2003, 34(3) :452-454.
[15] Z E N GX H , Z E N G XJ .E f f i c a c y a n dS a f e t y o f B e r b e r i n e
f o r C o n g e s t i v e H e a r t F a i l u r e S e c o n d a r y t o I s c h e m i c o r I d i o -p a t h i c D i l a t e dC a r d i o m o y o p a t h y [J ]. T h eA m e r i c a n I o u r n a l o f C a r d i o l o g y , 2003, 92(7) :173-176.
[16] 徐静华 , 于庆海 , 蔡爽 , 等 . 黄连解 毒汤对小鼠 急性脑缺
血 、 缺氧的影 响 [J ]. 沈阳 药 科大 学学 报 , 2003, 2(3) :132-134.
[17] 李运伦 . 黄连 清降 合剂对 自发 性高血 压大 鼠影响 的实
验研究 [J ]. 山东中医杂志 , 2002, 21(7) :421-425.
[18] 李运伦 . 黄连清降合剂治 疗原发性高血压 46例临床研
究 [J ]. 中 医杂志 , 2003, 44(3) :199-201.
[19] 王光平 , 唐发清 . 应用 c D N A 表达 芯片研 究复方 黄连对
C N E 1鼻咽癌移植瘤基因 表达 的影响 [J ]. 湖南医 科大 学学报 , 2003, 28(4) :347-352.
[20] K U O CL , C H I CW.T h eA n t i -i n f l a m m a t o r y P o t e n t i a l o f
B e r b e r i n e i nV i t r oa n d i n V i v o [J ]. C a n c e r L e t t e r s , 2004, 203(9) :127-130.
[21] M I T A N I N , M U R A K A M I K , Y A M A U R AT . I n h i b i t o r y E f f e c t
o f B e r b e r i n eo n t h eM e d i a s t i n a l L y m p hN o d eM e t a s t a s i s P r o d u c e d b y O r t h o t o p i cI m p l a n t a t i o no f L e w i s L u n g C a r c i -n o m a [J ]. C a n c e r L e t t e r s , 2001, 165(11) :359-427.
[22] 何贤辉 , 曾耀英 , 徐丽慧 , 等 . 黄连素对 T 淋巴 细胞活化
和增殖的 抑 制 作 用 [J ]. 中 国 病 理 生 理 杂 志 , 2002, 18(10) :1183-1186.
[23] M A N R I N O V A EK , N I K O L O V A D B, P O P O V A D N , e t
a l .S u p p r e s s i o no f E x p e r i m e n t a l A n t o i m m u n eT u b u l o i n t e r -s t i t i a l N e p h r i t i s i nB A L B /Cm i c e b y B e r b e r i n e [J ].I m m u -n o p h a r m a c o l o g y , 2000, 48(12) :9-16.
[24] 付晓春 , 王 敏伟 . 黄连 解毒 汤的 抗血 栓作 用 研究 [J ].
沈阳药科大学学报 , 2001, 18(6) :425-427.
[25] 张德付 . 双黄连 粉针剂 静脉注 射致异 常反 应 3例 [J ].
中医研究 , 2001, 14(5) :58-59.
[26] 朱惠平 . 双黄 连注 射液与 硫酸 庆大霉 素注 射液存 在配
伍禁忌 [J ]. 中国民间疗法 , 2003, 11(10) :45-46.
[27] 张佳思 , 向国春 . 双黄连粉针剂在 临床应用中 配伍禁忌
的观 察 [J ]. 中 国 局 解 手 术 学 杂 志 , 2001, 10(4) :411-412.
A d v a n c e s i nP h a r m a c o l o g i c a l S t u d i e s o f C o p t i s C h i n e s i s
Y UY u a n -y u a n , WA N G B o -c h u , P E N GL i a n g , WA N G J i n g -b o , Z E N G C h e n
(K e y L a b o r a t o r y f o r B i o m e c h a n i c s a n d T i s s u e E n g i n e e r i n g U n d e r t h e S t a t e M i n i s t r y o f E d u c a t i o n ,
C o l l e g e o f B i o e n g i n e e r i n g , C h o n g q i n g U n i v e r s i t y , C h o n g q i n g 400030, C h i n a )
A b s t r a c t :C o p t i s C h i n e s i s i s t h e d r y r h i z o m a o f r a n u n c u l a c e o u s C o p t i s C h i n e s i s F r a n c h o r C o p t i s d e l t o i d e a C . Y . C h e n g e t H i s a o , o r C o p t i s t e e t a W a l l . I t i s t h e t r a d i t i o n a l C h i n e s e h e r b , w h i c h i s u s e d i n t h e c o n t a g i o u s d i s e a s e s . I n r e c e n t y e a r s , i t s n e w p h a r m a c o l o g i c a l a c t i o n s h a v e b e e n r e p o r t e d , w h i c h a r e a n t i t u m o u r , h y p o g l y c e m i c r e s p o n s e , i m m u n o l o r e g u l a t i o n , i m p r o v i n g t h e f u n c t i o n s o f c a r d i o v a s c u l a r . T h e i m p o r t a n t p h a r m a c o l o g i c a l f u n c t i o n s o f C o p t i s C h i n e s i s a r e h y p o g l y c e m i c r e s p o n s e , i m p r o v i n g t h e f u n c t i o n s o f c a r d i o v a s c u l a r , a n t i t u m o u r . W i t h t h e d e e p l y r e s e a r c h i n g o f C o p t i s C h i n e s i s p h a r m a -c o l o g y , a n dt h ec o n t i n u o u s f o u n d i n go f p h a r m a c o l o g i c a l m e c h a n i s m , n e w p r e p a r a t i o nw i l l b ew i d e l ya p p l i e di nt h e c l i n i c . K e y w o r d s :C o p t i s C h i n e s i s ; a n t i b a c t e r i a l ; a n t i t u m o u r ; c a r d i o v a s c u l a r f u n c t i o n ; h y p o g l y c e m i c r e s p o n s e
(编辑 李 胜春 )
111
第 29卷第 2期 余园媛 , 等 : 黄连的药理研究进展
范文三:黄连的药理研究进展(1)
? 694? China Pharmac y 2004Vol. 15No. 11中国药房 2004年第 15卷第 11期
? 综述讲座 ?
黄连的药理研究进展
代国友 1*, 潘晓鸥 1, 罗红霞 2(11四川大学华西医院药剂科 , 成都市 610041; 21西南交通大学生物工程系 , 成 都市 610041)
中图分类号
R 285
文献标识码 A 文章编号 1001-0408(2004) 11-0694-03
黄连为我国常用中药之一 , 能泻火 、 解毒 、 清热 、 燥湿 , 具有 抗微生物 、 抗原虫 、 抗炎 、 抗溃疡 、 增加冠状动脉血流量及降低 血压的作用 。 人们对黄连的抗癌 、 抗氧化 、 保护胃粘膜 、 抑制一 氧化氮 (NO ) 生成以及磷酸酶抑制作用进行了深入的研究 , 现 综述如下 。
1抗癌作用
中草药由于其毒性和成本相对较低 , 作为一种治疗癌症的
替代药物正受到医药研究者的极大关注 。 111抗食道癌细胞的作用
对一种携带了人食道癌细胞系 (-(大鼠后能分泌 IL -6) 提取物后 , , 情况下 , , 且黄连 治疗组癌细胞中 -6(P <01001) 。="" 血="" 清中="" il="" -6在="" 8只对照大鼠中的="" 4只能检测到="" ,="" 而黄连组大鼠="" 中没有检测到="" il="" -6。="" 小檗碱="" (黄连的主要成分="" )="" 在体外阻止="" yes="" -2细胞分泌="" il="" -6的作用呈剂量依赖性="" 。="" 再通过对逆转="" 录多聚酶链式反应分析结果表明="" ,="" 以浓度为="" 8~32μmol/l="" 的="" 小檗碱处理="" yes="" -2细胞="" 24h="" 后="" ,="" 可减少="" il="" -6中="" mrna="" 的="" 表达="" 。="" 由此表明="" ,="" 黄连可能具有抗食道癌的作用="" ,="" 且这种作用与="" 小檗碱调节肿瘤="" il="" -6的产生水平是相关的="">01001)>
体外试验证明 , 黄连解毒汤有抗食道癌细胞作用 。 经噻唑 蓝法分析结果表明 , 在黄连 7种组分中 , 只有黄连水提物对两 种 ECCs (YES -3和 YES -4) 的生长具有抑制作用 , 并且呈剂 量依赖关系 (P <01001) ;="" 当不同浓度的黄连提取物与="" 6种="" eccs="" (yes="" -1~yes="" -6)="" 共培养="" 72h="" 后="" ,="">01001)>
(ED 50) 分别为 212、 310、 0125、 218、 215、 015μg /ml 。 小檗碱的 ED 50与黄连对 6种 ECCs 的作用呈正相关 (r =01763, P =01023) 。 经黄连处理过的癌细胞在 G 0/G 1期停滞并且进入 S 期
的相对减少 。 由此表明 , 黄连的主成分小檗碱有可能成为一种 具有开发价值的食道癌治疗药物 [2]。
112-转录活性的抑制
-2(CO X , 并且在 , X -2转录活 。 应用 β-CO X -2在人结肠癌细胞中 , 并检测出有多种中草药的主要成分对 CO X -2具 有抑制作用 。 如小檗碱能有效抑制 CO X -2在人结肠癌细胞中 的转录活性 , 其浓度高于 013μmol/L 时剂量与时间呈依赖性 抑制关系 。 由此进一步证实了小檗碱的抗炎和抗癌作用 [3]。 113对肿瘤坏死 -α因子的抑制作用
通过对 118种韩国常用处方中抗炎草药的筛选 , 发现黄连 的甲醇总提取物在终浓度为 011m g /ml 时就能对由脂多糖引 发的巨噬细胞系 (RAW 26417细胞系 ) 50%的肿瘤坏死 -α因 子 (TN F -α) 的产生量起抑制作用 , 且能显著抑制体内 TN F -α的产生 [4]。
114黄连对人肝细胞中激活蛋白 -1活性的抑制作用
激活蛋白 -1(activatior p rotein -1, A P -1) 是一种在发 炎和致癌物形成中起关键作用的转录因子 , 由其调控的部分基 因参与了发炎和肿瘤的发生 , 因而有可能成为新的抗炎 、 防癌 药物 。 有研究发现 , 小檗碱在浓度高于 013μmol/L 时可抑制 A P -1活性并呈剂量和时间依赖性 ; 而以浓度 10μmol/L 给药
表 4
黄芪多糖含量测定结果 (m g /ml)
T ab 4
Determination results of the content of astra g alus
p ol y saccharides(m g /ml)
批号
12001001
931409214492192001002931889314093164001003
96126
94135
95130
3讨论
测定黄芪甲苷含量时 , 如将精密量取的黄芪注射液浓缩后 仅采用正丁醇的水饱合液提取制得供试品溶液 , 则所得的样品 杂质峰多 , 基线略有漂移 , 因此不宜采用 。
黄芪多糖主要为葡萄糖 , 因此 , 可采用以葡萄糖或葡聚糖 作对照品的苯酚 -浓硫酸法 [4]、 蒽酮 -浓硫酸法 [5]或水解后用 碘量法等测定其含量 , 但一般多采用后两种方法。 采用蒽酮 -浓
硫酸法时 , 由于其线性试验回归方程为 C =918481A +018314(r =019663) , 浓度线性范围为 315~1615μg /ml , 线性关系不 好 , 故不宜采用 。
参考文献
[1]赵灵芝 , 朱丹妮 , 严永清 1HPL C -EL SD 法测定黄芪甲苷 的含量 [J]1药物分析杂志 , 1999, 19(6) :4031
[2]王智华 , 胡蓓莉 , 洪筱坤 1几种黄芪属植物的生物活性成 分的比较研究 [J]1药物分析杂志 , 1995, 15(增刊 ) :3121[3]毛丽珍 , 徐世芳 , 唐红芳 1天赐胶囊中多糖的含量测定 [J]1中草药 , 2001, 32(3) :2151
[4]赵新先 1中药注射剂 [M ]1第 1版 1北京 :人民卫生出版 社 , 1998:127~1281
[5]
南京药学院 1分析化学 [M ]1北京 :人民卫生出版社 , 1979:181~1821
(收稿日期 :2003-10-29
修回日期 :2003-12-19)
*主管药师 , 硕士。 研究方向 :药房管理。 电话 :028-85422096
中国药房
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48h 后 , 则能完全抑制 A P -1的活性 。 此即为黄连中小檗碱具
有抗癌作用的机理 [5]
。
115对 D NA 拓扑异构酶 Ⅰ 、 Ⅱ 的抑制作用
K oba y ashi Y 等 [6]
的研究表明 , 黄连的水提物具有抑制哺 乳动物中 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ 的活性 。对其纯化后的水提物 , 经体外生物活性检测表明 , 其有效成分为表小檗碱和 g roen 2landicine 。 在进一步对具有相似结构的原小檗碱型生物碱进行 活性检测时发现 , 黄连在加工过程中产生的 9-去甲小檗碱在 体外对 DNA 拓扑异构酶 Ⅱ 亦具有抑制作用 。 由此表明 , 原小 檗碱型生物碱也是一类 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ 、 Ⅱ 抑制剂 。
2抗焦虑作用
211抑制大鼠嗜铬细胞瘤细胞中儿茶酚胺生物合成
黄连可作为一种抗焦虑药应用于临床 。 黄连的丁醇提取物 在浓度为 40μg /ml 时 , 可阻止儿茶酚胺的生物合成 。 经硅胶柱 层析表明 , 其丁醇提取物的 Fr Ⅱ 和 Fr Ⅲ 中含有原小檗碱型生 物碱 , 如小檗碱和巴马汀 (p almatine ) 。 Fr Ⅲ 在浓度为 40μg /ml 时能使嗜铬细胞瘤 (PC 12) 细胞中多巴胺的合成减少 77%, 其 半数抑制量 (IC 50) 为 1915μg /ml , 同时酪氨酸羟化酶的活性也 被 Fr Ⅲ 抑制 。 此外 , 小檗碱和巴马汀也能减少 PC 12细胞中多 巴胺的生物合成 , 其 IC 50分别为 915μg /ml 和 717μg /ml 。 明黄连中的原小檗碱型生物碱通过抑制 []212(A 和 皮组织中神经 /。 MAO -A 抑制剂 (MAOA I ) 在临 床上用于治疗抑郁和焦虑 , 而 MAO -B 的抑制剂 (MAOB I ) 则 主要用于防止和治疗 Parkinson 疾病 。但现有的 MAOA I 、 MAOB I 由于易与其它药物或食物发生相互作用而致副作用 发生 , 如细胞毒性 、 高热 、 扩散性的腔内凝集 、 痉挛 、 昏迷以及肌 肉僵硬等症 。 黄连的甲醇提起物对源于小鼠线粒体的 MAO -A 、 B 均具有抑制作用 , 产生抑制作用的是原小檗碱型生物碱 , 如小檗碱和药根碱 , 其抑酶活性主要与 A 环上的取代方式有 关 。 药根碱可非竞争性抑制 MAO -A 和 B 的活性 , 其 IC 50值 分别为 4、 62μmol/L ; 小檗碱可竞争性抑制 MAO -A 活性 , 其
IC 50为 126μmol/L [8]
。
3抗氧化和自由基清除作用
从阳光 、 紫外线 、 离子辐射 、 化学反应以及新陈代谢中产生 的活性氧化物会引起一系列的病理损害 , 如 DNA 损伤 、 癌的 形成以及与年龄老化有关的细胞衰老等 。 因此 , 抗氧化物质在 治疗这些疾病中具有重要的作用 , 特别是具有抗氧化活性和低 毒性的天然药物更受到人们的青睐 。 黄连的水提物不但对小鼠 红细胞溶血和脂质过氧化具有明显的抑制作用 , 还具有极强的
清除超氧化和羟基自由基的活性 。 Schinella GR 等 [9]
考察了中 国及地中海沿岸 20种传统药材的抗氧化活性 , 发现黄连在 100μg /ml 浓度时对羟基自由基的清除活性高于其它植物提取 物 。 此外 , 黄连的止泻解毒作用也可能与其抗氧化和自由基清 除活性有关 [10]。
311黄连甲醇提取物对光敏感的油具有抗氧化作用
Kim J P 等对 47种植物甲醇提取物中的亚甲基蓝过敏或 叶绿素过敏的亚油酸的光氧化作用进行研究 , 以从中筛选出对 光氧化敏感的油的强抗氧化剂 。 结果发现 , 黄连对亚油酸的亚 甲基过敏和叶绿素过敏都表现出极强的抗氧化作用 , 其活性部 分极性较大 , 用甲醇提取物经液 -液萃取得到 3个部分 , 其中 丁醇部分不仅对亚油酸的抗氧化作用最强 , 还对对照乳食品 (50%大豆油乳 ) 具有较强的抗光氧化作用 。 经 60
λ波长的荧光 处理后 , 013%(W/W ) 的丁醇部分能抑制 6419%的乳食品的
光氧化作用 [11]。
312黄连中自由基清除剂的分离
以 1, 1— 苯基 — 2— 间三硝苯基肼作为自由基标准物 , 从 黄连的甲醇提取物中分离出了 (+) 落叶松脂素和反式阿魏酸 对羟基苯乙酯两种自由基清除剂 , 且两者均具有超氧化物歧化 酶样作用 。 其中 (+) 落叶松脂素比抗坏血酸的自由基清除活性
更强 [12]
。
4胃粘膜保护作用
黄连丙酮提取物中的黄连碱和 8-氧黄连碱对胃粘膜具
有明显的保护作用 , 而其它原小檗碱型生物碱 , 如小檗碱 、 氧 化小檗碱 、巴马汀则对由乙醇引起的胃粘膜损伤不具有保护 作用 [13]。
由于自由基参与了胃损伤 , 因而自由基清除剂则可能对胃 粘膜具有保护作用 。 经高效液相色谱法分析表明 , 黄连中的黄
连碱 、 8-氧黄连碱 、 (+) 落叶松脂素 、 。 对 口服黄连碱和 8-(剂量为 5ml/g ) 。 胃粘膜损伤按 照 。 , -氧黄连碱具有 , (ED 50) 分别为 011、 10g /) , 并且呈剂量依赖关系 ; 另外 , 其胃粘膜保护 。 (+) 落叶松脂素 、 反式阿魏酸 对羟基苯乙酯具有自由基清除作用 , 同时对胃粘膜也具有保护 作用 , 并与剂量有关 , 其 ED 50分别为 25、 150m g /k g (口服 ) 。 由 此说明自由基清除剂也具有胃粘膜保护作用 。
黄连中以黄连碱的胃粘膜保护作用最强 , 且其含量最高 , 故认为黄连的胃粘膜保护作用主要归因于黄连碱 [14]。 在同一 研究中 , 作者还合成了黄连碱的几种衍生物 , 探讨了其胃粘膜 保护活性与其结构的关系 , 结果认为儿茶酚骨架为其活性结构。
5抑制碱性磷酸化酶作用
盐酸小檗碱对碱性磷酸酶的抑制作用与剂量呈依赖关系 ,
其在浓度为 1192×10-6
mol/L 时抑制率可达到 50%, 线性公 式为 Y =43110X +561255(r =0197) 。 因此 , 小檗碱对碱性磷 酸酶的抑制作用可用于测定血液中小檗碱的浓度 , 也可用于黄 连的质量标准控制 [15]。
6抑制 NO 的生成
NO 是一种具有多种功能的介质 , 在调节体内各种生理功 能上起着重要作用 。 NO 水平的异常与炎症 、 癌症 、 免疫异常及 血管性疾病等发生密切相关 。 黄连在浓度为 47μmol/L 时能明 显抑制由炎症刺激引起的巨噬细胞和肝肿瘤细胞中 NO 的生 成 [16]。 黄连水提取物能明显抑制 TN F -α、 IL -1β诱导肝癌细 胞 MA -R H 7777细胞系中 NO 的生成 , 并可降低细胞中诱生 型一氧化氮合酶 (iNOS ) 蛋白和 mRNA 的含量 。 黄连解毒汤对 RAW 264和肝癌细胞中 NO 的生成具有极强的抑制作用 , 其 组方中的黄连也能抑制 NO 的生成 , 但其抑制程度弱于全方 ,
提示复方的作用优于单味药 [17]。
我国 (尤以四川 、 重庆 ) 为黄连的主产地 , 其产量约占全世 界的 80%。 在当前中药走向现代化与国际化的形势下 , 我国通 过黄连规范化载培技术 (GA P ) 的研究与推广 , 黄连的产量明显 增加 、 药材品质明显提高 。 鉴于此 , 对黄连及其提取物 、 活性成 分 (黄连碱 、 小檗碱 、 巴马汀等 ) 的药理作用进行深入研究显得 十分必要 。 这不仅为开发高效 、 安全的具有抗癌 、 抗炎 、 保护胃 粘膜的天然药物提供前提 , 而且能开辟黄连的新用途 , 扩大其 药材需求量 , 从而解决黄连因价格高 、 盲目扩大生产而导致的 供过于求的矛盾 。 此外 , 黄连中具有保护胃粘膜作用的主要成
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分为黄连碱 , 而黄连碱在黄连的须根中含量较高 , 但却没有得 到充分的开发利用 , 因而开展对黄连须根的提取工艺及提取物 药理的研究也具有广阔的应用前景 。
参考文献
[1]
Iizuka N , Mi y amoto K , Hazama S , et al 1Anticachectic effect s of Co p tidis rhizoma , an anti -inflammator y herb , on eso p ha g eal cancer cells t hat p roduce inter 2leukin 6[J]1Cancer L et t , 2000, 158(1) :351
[2]
Iizuka N ,Mi y amoto K ,Okita K , et al 1Inhibitor y effect of Co p tidis Rhizoma and berberine on t he p roliferation of human eso p ha g eal cancer cell lines[J]1Cancer L et t , 2000, 148(1) :191
[3]
Fukuda K ,Hibi y a Y ,Mutoh M , et al 1Inhibition b y be-rberine of c y cloox yg enase -2t ranscri p tional activit y in human colon cancer cells[J]1J Et hno p harm acol , 1999, 66(2) :2271
[4]
Cho J Y , Park J , Y oo ES , et al 1Inhibitor y effect of li g 2nans f rom t he rhizomes of Co p tis j a p onica var 1dissecta on t umor necrosis factor al p ha p roduction in li p o p ol y sa-ccharide stimulated RAW 26417cells[J]1A rch Res , 1998, 21(1) :121
[5]
Fukuda K , Hibi y a Y , M of tivator he p 2atoma a , 65(4) :3811
[6]
K oba y ashi , Fu j ii N , et al 1Inhibitors of DNA to p oisomerase Ⅰ and Ⅱ isolated f rom t he Co p tis rhizomes[J]1Pl ant a Med , 1995, 61(5) :4141
[7]
Lee M K , Kim HS 1Inhibitor y effect s of p rotoberberine alkaloids f rom t he root s of Co p tis j a p onica on cate 2cholamine bios y nt hesis in PC 12cells[J]1Pl ant a Med , 1996, 62(1) :311
[8]
K on g LD , Chen g CH , Tan RX 1Monoamine oxidase in 2
hibitors f rom rhizoma of Co p tis chinensis[J]1Pl ant a Med , 2001, 67(1) :741
[9]
Schinella G R , Tournier HA ,Prieto J M , et al 1Antioxi-dant activit y of anti -inflammator y p lant ext ract s [J]1L i f e S ci , 2002, 70(9) :10231
[10]
Liu F ,N g TB 1Antioxidative and f ree radical scaven g in-g activities of selected medicinal herbs[J]1L i f e S ci , 2000, 66(8) :7251
[11]
Kim J P ,J un g M Y , Kim J P 1Anti p hotooxidative activit y of p rotoberberines derived f rom Co p tis j a p onica makino in t he chloro p h y ll -sensitized p hotooxidation of oil [J]1J A g ric Food Chem , 2000, 48(4) :10581
[12]
Hirano H , Takashi T , Toshio Y , et al 1Isolation of f ree radical seaven g er f rom Co p tidis Rhizoma [J]1N at u ral Medici nes , 1997, 51(6) :5391
[13]
Hirano H , Takashi T , Toshio Y , al 1Gast ric mucous p rotective Co p tidis Rhizoma ]1N at u ral , , (61
[H , , Gast ric -muco-p y of co p tisine derivatives [J]B ull , 2001, 24(11) :12771
[H , Fumihiko Y , Toshio A , et al 1Estimate of berberine content in Co p tidis Rhizoma b y utilizin g in 2hibitor y activit y of berberine on mouse p lasma alkaline p hos p hatase [J]1N at u ral Medici nes , 1994, 48(2) :1651[16]
Suzuki H , Takaboshi K , Kawakami T , et al 1对由炎症 刺激引起的巨噬细胞和肝肿瘤细胞 NO 生成的抑制作用 [J]1和汉医药杂志 , 1996, 13(2) :1651
[17]
Fukuda K , Hibi y a Y ,Mutoh M , et al 1汉方制剂及生药 对 NO 生成的调节作 [J]1和汉医药杂志 , 1998, 15(1) :221
(收稿日期 :2003-11-22
修回日期 :2004-02-07)
各有关医院药学部门 :
卫生部于 2002年 1月颁布了《医疗机构药事管理暂行规 定》 , 文件规定医疗机构要 “ 逐步建立临床药师制” , 药师要参与 临床药物治疗 。 临床药师制的实施 , 关键是人才 。 为完善医院在 职药师医药知识与临床实践技能的培养与提高 , 使部分有条件 的药师逐步向临床药师方向转变 , 中华医院管理学会药事管理 专业委员会将于 2005年 3月在天津举办《 2005年医院药师论 坛 — — — 在职临床药师培养与实践》 学术交流会 , 现将有关征文 事宜通知如下 :1学术会议主题
以在职临床药师培养和参与临床药物治疗为主要内容 , 探 讨与交流我国临床药学的发展方向和如何提高临床药师的临 床实践技能等问题 。 2征文范围
211在职临床药师培养的实施与体会 ;
212药师参与临床药物治疗工作的体会与难点 ;
213门诊或病房药房实施以病人为中心药学技术服务的经 验与体会 ;
214影响我国临床药学和临床药师工作进展的相关因素与对
策 ;
215
临床药师工作规范和评价体系 。 3征文要求
311围绕征文内容精心选题 , 文稿内容注重理论与实践的结 合 , 数据确切 ;
312论文在 3000字左右 (未公开发表过 ) , 并附有 400~500字的论文摘要 ;
313请附电子版 , 截稿日期 2005年 2月 15日 。 4其他事宜
411来稿请寄 :北京市西城区西直门南大街 2号成铭大厦 A 座 6S 中华医院管理学会药事管理专业委员会收 邮编 :
100035; 412联系人 :李喜西 颜青 ;
413
E -mail :y aoshi 66@vip 1sina 1com 。
中华医院管理学会药事管理专业委员会
2004年 10月 19日
《 2005年医院药师论坛 — — — 在职临床药师培养与实践》 征文通知
范文四:黄连的药理研究进展_余园媛
2006年2月第29卷第2期
重庆大学学报(自然科学版)
JournalofChongqingUniversity(NêturêlScienceEdition)
Feb.2006 Vol.29 No.2
文章编号:1000-582X(2006)02-0107-05
黄连的药理研究进展
*
余园媛,王伯初,彭 亮,王晶波,曾 辰
(重庆大学生物工程学院生物力学与组织工程教育部重点实验室,重庆 400030)
摘 要:黄连是毛莨科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎,是中国传统的治疗感染性疾病的药物.黄连对许多细菌、真菌以及病毒均有较好的拮抗作用.近几年来,随着老药新用的提出,黄连抗癌、
降糖、调节免疫功能、改善心血管功能、降血压、抗血小板聚集等药效不断被发现,其中降低血糖、调节心血管功能和抗癌作用是黄连药理研究的重点.随着对黄连药理研究的不断深入,药理机制不断地被发现,新配方和新制剂也将在临床中得到广泛的应用.关键词:黄连;抗菌;抗癌;心血管功能;降糖 中图分类号:R285 黄连,毛莨科植物黄连(CoptisChinesisFranch)、三角叶黄连(CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHisao)或云连(CoptisteetaWall)的干燥根茎.以上3种分别习称“味连”、“雅连”、“云连”.三种黄连均含有多种生物碱,主要是小蘖碱(berberineBR),含量高达3.6%以上.其次为黄连碱(coptisine)、药根碱(jatrorrhizine)、甲基黄连碱(worenine)等.黄连主要功能为清热燥湿、泻火解毒.用于湿热痞满、呕吐、泻痢、黄疸、高热神昏、心火亢盛、心烦不寐、目赤吞酸、牙痛、消渴及痈肿疔
[1]
疮;外治湿疹、湿疮、耳道流脓.黄连是一味古老抗菌药,临床上长期以来用于降热镇痛、抗肠道细菌感染,近年来发现黄连还有抗心律失常、降血脂、降血糖、抗血小板聚集等药理作用.现将黄连的研究及应用作一综述.
文献标识码:A
液和醇提液的MIC较小,有较强的抑制作用;对于白色念珠菌,只有黄连水提液和醇提液以及丁香醇提液的作用较强;18种中草药对淋球菌的作用均较强,其中黄连素和冬凌草已经开发成药.沈婉琼,张建珍,林佩斌
[3]
测定了含有黄连素的制剂(消炎六味合剂)对
金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、普通变形杆菌的抑制作用.其采用液体稀释法药敏实验,测得消炎六味合剂MIC分别为:金黄色葡萄球菌1∶4;肺炎克雷伯氏菌1∶4;普通变形杆菌1∶16;沙雷氏菌1∶4.相对应的最小杀菌量(MIB)分别为1∶4;1∶4;1∶8;1∶4.说明消炎六味合剂具有较强的抑菌作用和杀菌作用.黄连不仅对普通细菌有抑制甚至杀灭作用,其对特殊细菌也具有抑制和杀灭作用.匡铁吉,董梅,宋萍等研究了黄连素对结核分支杆菌的作用.实验结果表明100μg/mL的黄连素对结核菌标准株作用24h,能够杀死几乎所有结核杆菌;60μg/mL黄连素能杀灭标准株菌群中的大部分菌细胞,部分存活的细胞在匡氏琼脂斜面上的生长延迟1周以上;30μg/mL黄连素对所试结核菌标准株无杀灭作用,但对早期生长有弱抑制作用;3μg/mL黄连素对结核菌H37PV不但没有抑制作用,还显示出较弱的生长促进作用.在体内抗菌筛选中,黄连同样显示了较好的抗菌作用.陈国良,叶寿山等
[5]
[4]
1 抗菌和抗内毒素作用
黄连的抗菌谱广,很多细菌对其都敏感,如肺炎双球菌、白喉杆菌、金黄色葡萄球菌等G菌,大肠杆菌、伤寒杆菌、霍乱弧菌、淋球菌等G菌,以及白色念珠菌、红色毛癣菌等真菌.李巧如,任健康等采用体外
筛选的方法,测定了黄连、大青叶、夏枯草等18种中草药初提物对金黄色葡萄球菌、淋球菌以及白色念珠菌的最小抑菌量(MIC),结果显示对金黄色葡萄球菌而言,黄连水提液和醇提液、大青叶醇提液、冬凌草水提
[2]
-+
采用小鼠感染模型,观察了黄连的体内抗菌作
用,发现感染金黄色葡萄球菌的小鼠存活率为66.7%;
*
收稿日期:2005-10-10
-,女,,,.
108
重庆大学学报(自然科学版) 2006年
感染A族链球菌的小鼠存活率为41.7%.高剂量的黄连对小鼠感染金黄色葡萄球菌有明显抗菌作用,对于A族链球菌的抗菌作用较弱.这充分说明了黄连的广谱抗菌作用.DongUnglee,YoungJinkang等研究了
13代烷基小蘖碱对LPS刺激巨噬细胞的COX-Ⅱ,TNF-α以及IL-12表达的影响.结果显示,13代烷基小蘖碱能够降低LPS刺激巨噬细胞的亚硝酸盐的产生;PGEL-12产生明显上升;但是2有明显的下降,IiNOS,COX-Ⅱ和TNF-α没有太大变化.这些充分说明,黄连素能够介导IL-12的产生,从而产生抗感染、抗肿瘤的作用.
黄连不仅对细菌存在抑制作用,对内毒素也有很好的抵抗作用.刘志峰,李桂生等
[7]
[6]
病毒性心肌炎、胰腺炎的发生与发展.
3 非抗菌抗病毒作用
最近几年,随着老药新用的推广,黄连的应用和研
究已经由抗菌、抗病毒向着其他的药效方向发展,如降血糖、抗心律失常、抗癌、调节脂质代谢等等,其中又以前三者为主.3.1 对糖尿病的改善作用
糖尿病高血糖的顽固性和并发症的严重性,是糖尿病预防和治疗的重点.寻找有效的降糖药和治疗糖尿病并发症的药物,成为糖尿病治疗的关键.天然植物提取的黄连素,对血糖的调节作用,近2年倍受降糖药物研究者的重视.王睿等
[10]
考察了8种中药体研究工作者,比较了黄连
外抗内毒素的作用.其采用经典的螯试验,定量的测定了双黄连、板蓝根、穿琥宁等药物对内毒素的清除率.
发现双黄连、清开灵和板蓝根抗内毒素作用最强,稀释2500倍仍能够清除70%以上的内毒素.姜庆城等
[8]
素同传统的降糖药物二甲双胍的降糖效果,发现黄连素的降糖作用优于二甲双胍.不仅如此,黄连素对糖尿
病并发症:心脑血管的损伤、神经系统损伤、肾损伤等均有改善作用.刘长山等
[11]
研究了黄连对糖尿病神经
应用在体试验,测定了大鼠体内内毒素含量,以及镜检
大鼠肝、肺、肾组织形态的变化情况.结果显示黄连的保护作用同其浓度成正比,随着黄连浓度的增加,体内内毒素含量越低,大鼠的组织形态变化越小.
病变的作用机制,发现黄连在体内外均能够抑制醛糖
还原酶(AR)活性,而在临床研究中黄连对AR活性的抑制作用更加明显.患者在降糖药物的基础上应用黄连素治疗4周后,患者AR活性明显下降;正中神经、腓总神经运动传导速度(MNCV)、感觉传导速率(SNCV)得到明显改善;膀胱剩余尿量显著减少,这些周围神经病变的指标在治疗前后改善相当明显.这为临床很好地应用和推广黄连提供依据.3.2 对心脑血管疾病的改善作用3.2.1 对心血管疾病的改善作用
黄连对心血管的作用广泛,主要表现在抗心律失常、抗心力衰竭、治疗心肌炎等等.
[12]
康巧真等给予17名患有充血性心力衰竭的患者口服黄连素,采用四道生理记录仪,观察黄连素对心力衰竭患者的即刻治疗反应.结果显示服用黄连后平均
-5
外周阻力由原来的(0.02848±0.00653)N·s·cm降至(0.02169±0.00756)N·s·cm,下降23.9%;每博输出量由平均(36.3±9.0)mL增加到(55±19.3)mL;心脏指数由平均(1.83±0.46)L·min·m
2
增至(2.56±0.74)L·min·m,增加26.9%;射血分数由49%±13%增至64.4%±21%,并且心脏功能在服用黄连素0.5h开始得到改善,2h达高峰,5h仍有作用.可以看出黄连对人类充血性心力衰竭均有增加心肌收缩力,降低外周阻力,改善心功的作用.曹国扬等
[13]
2
-5
2 抗病毒作用
黄连对很多病毒均有抑制作用,如柯萨奇病毒、流感病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒等.李凡等研究了
黄连对柯萨奇病毒(B、新型肠道病毒、脊髓灰质3、B4)炎病毒Ⅲ型等14种病毒的抑制作用.将所需病毒用不同浓度的药液混合后进行体外培养24h,发现双黄连在1∶32,1∶64,1∶128三个稀释浓度均有明显抗病毒作用.之后又测定了黄连对3种动物模型的保护作用:病毒性心肌炎模型、胰腺炎模型、肺炎模型.通过光镜检查细胞病变(CPE)、染色摄入法、药物对组织细胞保护率计算以及内脏病理学、组织学检查,发现黄连对流感病毒A,腺病毒AdVⅢ,麻疹病毒MV,风疹病3V毒RSV,单纯疱疹病毒Ⅰ型HSV-1,单纯疱疹病毒Ⅱ型HSV-2,柯萨奇病毒BCVB,柯萨奇病毒3(3)BCVB,柯萨奇病毒ACVA,新型肠道病毒714(4)16(16)型(EV10种病毒均有直接杀灭作用,对细胞的保护71)率高达96%以上.在病理组织学检查中,黄连对病毒所致的胰腺炎和心肌炎有明显的保护作用.治疗组的胰腺组织结构基本正常,有少量淋巴细胞浸润,心肌仅见小灶状坏死.而病毒组的胰腺有大量淋巴细胞及分叶核细胞浸润,心肌大片坏死.可见黄连抗病毒不仅在细胞水平上得以证实,即能显著地抑制、延缓细胞病变,[9]
将心先安和黄连素联合应用,通过观察患者24h
总心博数(THR)、平均心率(MHR)、最长窦性R-R
间期(LSR-R)、最短窦性R-R间期(SSR-R)4个,.结
第29卷第2期 余园媛,等: 黄连的药理研究进展
109
果显示,患者在使用黄连素后THR和MHR增加,LSR-R和SSR-R均缩短,疗效显著.郑凌云等
[14]
因子系统(NO)、RAS系统、氧衍生自由基系统和细胞因子系统的功能.在研究中,用药后模型大鼠血浆(清)ET、NO、SOD、TNF-α的变化,为降压效应机制判断提供了可靠的依据.黄连对高血压的疗效不仅表
现在动物试验中,临床中黄连制剂对高血压的作用同样明显.李云伦等
[18]
应
用心肌细胞缺血模型,阐述了黄连对缺血再灌注心肌细胞的保护作用.LDH是细胞浆中的酶类,其漏出反
映了细胞膜的完整性;MDA为细胞内脂质过氧化反应的最终产物;SOD是机体内清除超氧化物阴离子的专一酶,它的升高与降低反应机体清除超氧阴离子的能力.试验结果显示,LDH和MDA随着黄连素浓度的升高而降低,提示黄连素具有稳定细胞膜结构,防止细胞坏死的作用;而SOD随黄连素浓度升高而升高,表明黄连素对心肌细胞确有很好的抗活性氧损伤的作用.
[15]
ZengXianghong等则将黄连素应用于临床,治疗由原发性心肌肥大引起的充血性心力衰竭.将156名充血性心力衰竭患者分为三组,一组给予常规治疗心力衰竭的药物:心血管收缩素、酶抑制剂、地高辛、利尿剂以及钾盐;一组除了给予常规药物外,还给予黄连素;剩下的患者给予安慰剂.结果显示,常规药物组的跑步测试心功、左室射血分数均有改善;黄连素组跑步测试心功有所改善,左室射血分数明显提高,呼吸窘迫情况也得到很好的改善,死亡率明显地下降.由此可见,黄连素可以有效地提高原发性心肌肥大患者的生活质量.3.2.2 对脑血管疾病的改善作用
脑卒中作为脑血管患者主要死因之一,倍受心脑血管疾病专家的重视.而在引起脑卒中的病因中,脑缺血又占第一位.黄连素对急性脑缺血、缺氧,具有较好的改善作用.徐静华等
[16]
还用清肝宁心、泻火解毒的黄连
清降合剂治疗原发性高血压46例,以牛黄降压丸作为
对照,治疗26例.结果显示,治疗组降压疗效明显优于对照组,其降压作用呈明显的时效关系.给药后3~6h最为明显,其能够改善症状、左室舒张功能、心肌缺血,纠正血脂、血糖代谢紊乱,降低血液粘稠度,而且无明显的不良反应.3.4 抗癌作用
王光平等应用cDNA表达芯片研究了黄连对CNE1鼻咽癌基因表达的影响.在研究中,将移植在裸鼠上的鼻咽癌取下后,采用高通量的cDNA表达芯片杂交并用激光共聚焦扫描仪分析基因表达,通过逆转录-聚合酶链式反应半定量技术进一步分析差异表达基因的表达.结果显示,黄连处理移植瘤裸鼠30d后,移植瘤明显减小,其抑瘤率为29.5%.同时,移植瘤组织基因表达也发生显著变化:CNE1鼻咽癌移植瘤组织有147条基因表达发生改变,其中包括102条下调表达的基因和45条上调表达的基因.而且,在RT-PCR半定量技术分析中,证实3条基因为真正差异表达,它们分别是MAD3,H731和CHK1基因.其中,MAD3和H731基因表达上调,CHK1基因表达下调.因此黄连可通过调节移植瘤基因的表达,从而抑制
[20]
CNE1鼻咽癌裸鼠移植瘤的生长.KuoChili等研究了黄连素在体内和体外对COX-2以及AP-1的合成的影响,从而阐明黄连素抗癌的部分作用机制.结果显示,黄连素能够抑制PGEOXs酶的2的合成,但对C活性没有影响.黄连素能够抑制人体表皮癌细胞中COX-2的表达,并对AP-1在口腔癌细胞中的表达存在明显的抑制作用.在小鼠在体的抗癌抗炎测试中,黄连素有着较好的抗癌和抗炎作用.NoriyasuMitani等
[21]
[19]
采用双侧颈总动脉结扎致脑
缺氧、NaNOCN致缺氧、常压密闭耐缺氧等实2缺氧、K验模型,观察黄连解毒汤对小鼠急性脑缺血缺氧的影
响.结果显示,低、中、高剂量的黄连解毒汤能明显延长双侧颈总动脉结扎小鼠存活时间;中、高剂量能够明显延长NaNO低、中、高剂量对2致缺氧小鼠存活时间;KCN所致缺氧小鼠出现翻正反射的潜伏期无明显影响,但中、高剂量可以通过提高小鼠对氧的利用能力使小鼠存活时间延长.因此,黄连素具有一定的抗小鼠脑缺血缺氧作用.3.3 降血压的作用
黄连对各种原因引起的高血压均有较好的改善作用.李运伦等
[17]
还研究了黄连素对刘易斯肺癌(LLC)转移性淋
巴癌的作用.黄连组小鼠给药14d后,发现转移癌细
胞的生长同黄连素的剂量呈反比,但对原发癌细胞的生长没有明显作用;加入抗癌药物CPT-11的黄连组,对原发癌细胞和转移癌细胞均存在抑制作用.这说明,黄连的抗癌作用还是具有一定的局限性.3.5 免疫调节作用
随着对各种疾病研究的发展,人们发现人体免疫系统在这些疾病的产生和发展中扮演着非常重要的角,运用自发性高血压大鼠模型,观察了
黄连的降压效应及作用机制.他们通过给自发性高血
压大鼠模型灌服不同剂量的黄连清降合剂,给药后2~4h达峰效应,降压时对心率无明显的影响;给大鼠多次灌服用药则有显著的抗高血压作用,未见明显的耐药现象.可见,黄连降压作用明显且稳定.他们还采用/
110
胞的作用.何贤辉等
[22]
重庆大学学报(自然科学版) 2006年
将正常人外周血全血进行体外春
[27]
在临床应用中观察了黄连的配伍禁忌,发现黄连
培养,测定黄连素对T细胞体外活化和增殖的影响以及作用机制.结果显示黄连素对T细胞早期活化抗原CD69和中期活化抗原CD25的表达有明显抑制效应,提供了黄连素抑制T细胞活化的直接证据.另外,黄连素对PKC或其下游的信号途径有影响;并可以通过下调粘附分子表达而抑制淋巴细胞与血管内皮细胞间的粘附作用,从而影响淋巴细胞再循环.可见黄连素对T细胞的活化和增殖均有明显的作用.EkaterinaK.Marinova等
[23]
与乳糖酸红霉素、氨基糖甙类抗生素、庆大霉素、链霉素、卡那霉素存在配伍禁忌.
5 研究展望
黄连是一味具有广泛药效作用的中药,在国内外用于多种疾病的治疗,且新的药效又不断被发现.尤其是其较好的抗癌、降血糖和改善心脑血管功能的药效,越来越受到人们的重视.且黄连的分布地区较广,栽培简便,资源丰富.因此,对黄连进行深入研究,扩大其药效作用,将有很大的社会效益和广泛的开发前景.参考文献:
[1] 中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药
典[M].北京:人民卫生出版社,化学工业出版社,1990.275-276.
[2] 李巧如,任健康,刘宗智,等.18种中草药抗菌作用的筛
选[J].陕西中医,2002,23(6):555-556.
[3] 沈婉琼,张建珍,林佩斌.消炎六味汤合剂体外抗菌作用
的研究[J].广东药学,2003,13(4):34-35.
[4] 匡铁吉,董梅,宋萍,等.黄连素对结核分枝杆菌的体外
抑菌作用[J].中国中药杂志,2001,26(12):867-868.[5] 陈国良,叶寿山,刘家骏,等.金地蓝消毒片对小鼠感染
模型的体内抗菌作用观察[J].安徽医学,2002,23(5):5-7.
[6] LEEDU,KANGYJ.Effectsof13-alkyl-substitutedBer-berineAlkaloidsontheExpressionofCOX-Ⅱ,TNF-α,iNOSandIL-12ProductioninLPS-stimulatedMacrophages[J].LifeSciences,2003,73(3):1401-1412.
[7] 刘志峰,李桂生,傅风华,等.8种中药注射剂体外抗内毒
素作用的观察[J].中草药,2002,33(1):58-59.[8] 姜庆城,王彦美,陈同刚,等.双黄连注射液在生物体内
抗细菌内毒素的效果观察[J].中国医院药学杂志,2002,22(5):276-278.
[9] 李凡,易世红,赵春艳,等.双黄连粉针剂抗病毒作用[J].
中草药,2002,33(1):52-55.
[10] 王睿,顾月荣.黄连降糖胶囊与二甲双胍治疗对2型糖
尿病疗效比较[J].中医药学刊,2003,21(7):1189-1190.
[11] 刘长山,王秀军.黄连素对醛糖还原酶活性的抑制及防
治糖尿病神经病变的临床意义[J].中国中药杂志,2002,27(12):950-952.
[12] 康巧真,叶菲.黄连素治疗充血性心力衰竭17例疗效
观察[J].中国自然医学杂志,2002,4(2):83-84.
[13] 曹国扬.心先安联合黄连素治疗病态窦房结综合征43
例临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2003,1172.
通过采用裸鼠作为实验模型,研究了黄
连素对肾性免疫性疾病的影响.黄连素治疗组(治疗组)在造模前,先给予裸鼠一定剂量的黄连素,再用牛管状基底细胞膜作为抗原,诱发自身免疫性肾炎.结果显示,治疗组裸鼠肾脏的损伤程度明显比模型组轻.外周血细胞分析,治疗组CD3,CD4,CD8以及slg淋巴细胞较模型组有明显的减少;未造模仅给予黄连素组的CD3,CD4,CD8以及T淋巴细胞也有明显的减少.说明黄连素对此模型存在免疫抑制作用,这为黄连素治疗各种临床自身免疫性肾炎提供了可靠依据.3.6 抗血小板聚集作用
近几年发现,黄连能够降低血小板的聚集,从而达到抗血栓的作用.付晓春等利用动物的在体实验,观察了黄连解毒汤的抗血栓作用.他们通过给小鼠和家兔灌服黄连解毒汤,1h后,发现小鼠体外凝血时间显著延长,家兔的血浆凝血酶原时间、白陶土活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间均有显著延长,并能显著抑制ADP引起的血小板聚集.结果表明,黄连解毒汤通过干扰内源性凝血系统因子的活性,从而使纤维蛋白的生成受到抑制;此外,黄连解毒汤还通过干扰外源性凝血系统因子的活性,使纤维蛋白原向纤维蛋白的转变受到抑制.
[24]
+
+
+
+
+
+
4 黄连的毒副作用与配伍禁忌
黄连虽然存在很广泛药理作用,但还是存在一定的毒副作用.张德付
[25]
报道了,从1997年至2000年
双黄连粉针剂静滴所引起的3例异常反应.1例是类阿托品反应:患者因感冒就诊,静滴双黄连粉针剂后出现面赤、口干、心悸,随即出现四肢阵发性抽搐,双瞳孔散大等症状.另2例患者仍然是以感冒就诊,静滴双黄连粉针剂后,出现过敏性紫癜和过敏性皮疹.
黄连同多种西药存在配伍禁忌,临床多有报导.朱惠平
[26]
将2支双黄连注射液加入0.9%生理盐水
250mL中,再加入硫酸庆大霉素注射液2支,即刻产生白色混浊※淡黄色混浊,放置1h后可见棕色小沉渣,,
第29卷第2期 余园媛,等: 黄连的药理研究进展[14] 郑凌云,周祖玉.黄连素对缺血再灌注心肌细胞损伤的
保护作用[J].四川大学学报(医学版),2003,34(3):452-454.
[15] ZENGXH,ZENGXJ.EfficacyandSafetyofBerberine
forCongestiveHeartFailureSecondarytoIschemicorIdio-pathicDilatedCardiomoyopathy[J].TheAmericanIournalofCardiology,2003,92(7):173-176.
[16] 徐静华,于庆海,蔡爽,等.黄连解毒汤对小鼠急性脑缺
血、缺氧的影响[J].沈阳药科大学学报,2003,2(3):132-134.
[17] 李运伦.黄连清降合剂对自发性高血压大鼠影响的实
验研究[J].山东中医杂志,2002,21(7):421-425.
[18] 李运伦.黄连清降合剂治疗原发性高血压46例临床研
究[J].中医杂志,2003,44(3):199-201.
[19] 王光平,唐发清.应用cDNA表达芯片研究复方黄连对
CNE1鼻咽癌移植瘤基因表达的影响[J].湖南医科大学学报,2003,28(4):347-352.
[20] KUOCL,CHICW.TheAnti-inflammatoryPotentialof
BerberineinVitroandinVivo[J].CancerLetters,2004,203(9):127-130.
111
[21] MITANIN,MURAKAMIK,YAMAURAT.InhibitoryEffect
ofBerberineontheMediastinalLymphNodeMetastasisProducedbyOrthotopicImplantationofLewisLungCarci-noma[J].CancerLetters,2001,165(11):359-427.
[22] 何贤辉,曾耀英,徐丽慧,等.黄连素对T淋巴细胞活化
和增殖的抑制作用[J].中国病理生理杂志,2002,18(10):1183-1186.
[23] MANRINOVAEK,NIKOLOVADB,POPOVADN,et
al.SuppressionofExperimentalAntoimmuneTubulointer-stitialNephritisinBALB/CmicebyBerberine[J].Immu-nopharmacology,2000,48(12):9-16.
[24] 付晓春,王敏伟.黄连解毒汤的抗血栓作用研究[J].
沈阳药科大学学报,2001,18(6):425-427.
[25] 张德付.双黄连粉针剂静脉注射致异常反应3例[J].
中医研究,2001,14(5):58-59.
[26] 朱惠平.双黄连注射液与硫酸庆大霉素注射液存在配
伍禁忌[J].中国民间疗法,2003,11(10):45-46.
[27] 张佳思,向国春.双黄连粉针剂在临床应用中配伍禁忌
的观察[J].中国局解手术学杂志,2001,10(4):411-412.
AdvancesinPharmacologicalStudiesofCoptisChinesis
YUYuan-yuan,WANGBo-chu,PENGLiang,WANGJing-bo,ZENGChen
(KeyLaboratoryforBiomechanicsandTissueEngineeringUndertheStateMinistryofEducation,
CollegeofBioengineering,ChongqingUniversity,Chongqing400030,China)
Abstract:CoptisChinesisisthedryrhizomaofranunculaceousCoptisChinesisFranchorCoptisdeltoideaC.Y.ChengetHisao,orCoptisteetaWall.ItisthetraditionalChineseherb,whichisusedinthecontagiousdiseases.Inrecentyears,itsnewpharmacologicalactionshavebeenreported,whichareantitumour,hypoglycemicresponse,immunoloregulation,improvingthefunctionsofcardiovascular.TheimportantpharmacologicalfunctionsofCoptisChinesisarehypoglycemicresponse,improvingthefunctionsofcardiovascular,antitumour.WiththedeeplyresearchingofCoptisChinesispharma-cology,andthecontinuousfoundingofpharmacologicalmechanism,newpreparationwillbewidelyappliedintheclinic.Keywords:CoptisChinesis;antibacterial;antitumour;cardiovascularfunction;hypoglycemicresponse
(编辑 李胜春)
范文五:黄连的药理研究进展
黄连的药理研究进展 114内蒙古中医药
黄连的药理研究进展
张瑞芬'苏和
关键词:黄连;药理研究;综述
中图分类号:R285.6文献标识码:B
黄连为毛茛科植物黄连(CoptischinensisFranch.),三角 叶黄连或云南黄连的干燥根茎.始载于《神农本草经》,分 味连,雅连,云连3个主要品种.主产于重庆石柱者,称味 连,因其根茎多分支,形似鸡爪,故有称为鸡爪连;主产于四 川洪雅和眉山者,称雅连.而味连和雅连统称为川连;产于 云南德钦,维西,腾冲等地者,品质稍次于川连,称云连【IJ. 三种均含有多种生物碱,主要是小檗碱(berberlne,简称Ber, 也叫黄连素),含量高达3.6%以上.其次为黄连碱(cop— tisine),药根碱(jatrorrhi~ne),甲基黄连碱(worenine)等. 黄连为我国常用中药之一,能泻火,解毒,清热,燥湿,现 代药理研究显示黄连具有抗菌,抗内毒素,抗病毒,增强免 疫,解热,抗溃疡,降血糖,解毒等作用.近年来,国内外对黄 连进行了多方面的研究,现将其药理作用作一综述. 1抗病原微生物作用
1.1抗菌作用:陈群等研究中药黄连的提取物为质粒消 除剂,用携带R质粒的多重耐药性大肠杆菌El02株为靶细 胞,进行体外R质粒消除作用的实验研究.发现黄连具有消 除大肠杆菌R质粒的作用,经黄连作用24h,消除率为2. 42%;延长作用时间至48h,其消除提高率为22.57%.细菌 丢失的耐药性可表现为单一或两种耐药性的丧失.陈波华 等通过纸片法抑菌实验发现黄连能抑制幽门螺旋菌生长,
其效果甚至超过某些抗菌素.陈芝芸等?通过琼脂平板稀 释法对常用中药100味进行了体外抑制幽门螺旋茵的研究, 发现黄连等对幽门螺旋菌有高度抑制作用.李娟等研究 表明,黄连有较强的抑幽门螺杆菌作用,但其杀菌作用机制 较为复杂,可能是小檗碱抑制细菌的生长与呼吸,抑制细菌 的葡萄糖及糖代谢中间产物的氧化过程,可能是小檗碱抑制 细菌的生长与呼吸,抑制细菌的葡萄糖及糖代谢中间产物的 氧化过程,特别是脱氧反应,从而杀灭细菌.吴静等研究 进一步说明,黄连抑制幽门螺杆菌(HelicobacterpyloriH.py-
loft)的作用或许不是依赖某一单一成分的作用,而是由多种 成分互相协作共同达到抗菌的效果.陈国良等采用小鼠 感染模型,观察了黄连的体内抗菌作用,发现感染金黄色葡 萄球菌的小鼠存活率为66.7%;感染A组链球菌的小鼠存 ?内蒙古自治区中蒙医医院(010020)
2009年9月15日收稿
文章编号:1006—0979【2010)O3—0114一o4 活率为41.7%.高剂量的黄连对小鼠感染金黄色葡萄球菌 有明显抗菌作用,对于A族链球菌的抗菌作用较弱.匡铁吉 等研究了黄连素对结核分枝杆菌的作用.实验结果表明 100lIll黄连素能杀灭标准株菌群中的大部分茵细胞,部 分存活的菌细胞在匡氏琼脂斜面上的生长延迟1周以上; 30~g/mt黄连素对所试结核菌标准株无杀灭作用,但对早期 生长有弱抑制作用;3t,,/ml黄连素对结核菌标准株H37RV 不但没有抑制作用,还显示出较弱的生长促进作用.常明向 等采用琼脂稀释法对香连丸的抗菌作用进行了拆方研究, 发现单用黄连对金葡萄茵,志贺氏痢疾杆菌,福氏痢疾杆菌 有较强的抗菌作用,而香连丸煎剂较单用黄连弱.姜广水 等_l通过实验研究发现黄连水煎液提取物对所实验的两种 牙周致病菌的生长均有强的抑制作用,提示黄连可用于各型
牙周炎的治疗.在体内抗菌筛选中,黄连同样显示了较好的 抗茵作用.这充分说明了黄连的广谱抗菌作用. 1.2抗病毒作用:马伏英用柯萨奇B3病毒(CB3V)感染 BAL—A/C小鼠建立CB3V心肌炎动物模型,用黄连,黄芩, 栀子及复方制剂对感染鼠进行治疗,表明4种药物均有抗病 毒心肌炎作用.英国学者研究从脱脂的蓖麻子粉和脱脂的 黄连粉的混合物中提取有效成分,含黄连素,不含蓖麻子白 蛋白和蓖麻碱为最好,此有效成分具有抗HIV的抗病毒活 性,可用于治疗艾滋病.
1.3抗真菌作用:刘强等-l研究表明,黄连具有体外抑制 白色念珠菌生长的作用.其机理可能是药物作用于真菌细 胞的细胞壁,改变其选择性渗透的性质,进而弥散入细胞内, 与核的细胞膜部分磷脂成分结合,导致细胞器消失. 1.4抗寄生虫作用:黄连还有一定的杀寄生虫的作用.对 阿米巴原虫有抑制作用,杨婧等?报道黄连素在体外对对 阴道毛滴虫(TrichomonasVaginalis,Tv)均有明显的抑制和杀 灭作用.
1.5抗内毒素作用:黄连不仅对细菌存在抑制作用,对内毒 素也有很好的抵抗作用.刘志峰等口副考察了8种中药体外 抗内毒素的作用.其采用经典的鲎试验,定量的测定了双黄 连,板蓝根,清开灵等药物对内毒素的清除率.发现双黄连, 清开灵和板蓝根抗内毒素作用最强,稀释250厶倍仍能够消 除70%以上的内毒素.姜庆城等?应用在体试验,测定了 2010年第3期l15
大鼠体内毒素含量,以及镜检大鼠肝,肺,肾组织形态的变化 情况.结果显示黄连的保护作用同其浓度成正比,随着黄连 浓度的增加,体内内毒索含量越低,大鼠的组织形态变化越 小.
2对血液系统的作用
2.1对血小板聚集和释放的抑制作用:小檗碱对二磷酸腺 苷(ADP),花生四烯酸(AA),胶原等诱导的血小板聚集和 ADP释放均有不同程度的抑制作用.且以对胶原诱发的聚 集和诱导的血小板抑制作用最强,其疗效几乎与双嘧达莫合 并阿司匹林相媲美,且副作用小,易被病人接受.研究表明, BR在防治脑,心动脉血栓性疾病有十分重要的价值.黄伟 民等【l'研究三黄合剂(黄芪,黄连,黄芩)对大鼠ADP(二磷 酸腺苷)诱导的血小板聚集有抑制作用,在体外试验中能抑 制ADP,ADR(肾上腺索)诱导的血小板聚集.其治疗血小 板高聚集率患者的有效率为88.7%,与肠溶阿司匹林50rag/ d的疗效相当.
2.2对红细胞渗透脆性的影响:林娜等将黄连与黄芩, 甘草配伍的各种合煎液通过灌胃给药途径,应用至G6PD) 缺陷大鼠模型中,检测红细胞渗透脆性的变化,发现黄连与 黄芩,甘草适当配伍,对降低G6PD缺陷大鼠红细胞渗透脆 性有一定意义.
3对心脏血管系统的作用
3.1对心脏及血液动力学作用:陈志强等【l刚研究指出,静 注Ber对犬心有强的正性肌力作用,使心律减慢,舒张压下 降,脉压增加,总外阻力下降,每搏输出量增加. 3.2抗心肌缺血作用:李亦秀.加研究指出Ber可提高小鼠 耐缺氧的能力,使兔实验性心肌梗死范围和程度减少. 3.3抗心律失常作用:黄连中的小檗碱有明显抗心律失常 作用.能防治乌头碱,电刺激及冠状动脉结扎所致的实验动 物室性心律失常,并呈明显的量效关系.临床上用黄连素片 治疗各种原因的心律失常.张永施?应用小檗碱1.5,2. 0g/d,分3,4次口服,14d为1疗程治疗频发室性早搏22 例,总有效率达90%.黄伟民应用小檗碱治疗经1,6种 抗心律失常药治疗无效的顽固性心律失常,取得比较满意效
果.以往研究认为,小檗碱可延长动作电位时程和功能 不应期,使期前冲动不易引起折返激动并中止折反的持续进 行,而发挥抗心律失常作用.谷维素能明显增加Ber口服生 物利用度.二者混合制成的黄谷素口服可对抗大鼠乌头碱, 冠脉结扎诱发的心律失常.黄谷素抑制延迟外向钾电流和 尾电流是其抗心律失常机制].
3.4对脑损伤的保护作用:脑缺血使脑内兴奋性氨基酸如 谷氨酸(Glu)大量增多.Ber可明显抑制Glu诱导的脑细胞
,抑制Glu引起细胞内钙离子升高.可能是其 C一高表达
治疗脑缺血性疾病的机制之一(.何百成等研究结果 显示,黄连总生物碱呈剂量依赖性阻遏铝负荷导致的小鼠学 习记忆能力降低(跳台潜伏期明显长于模型组,水迷官寻台 时间缩短),明显减少海马神经元核同缩和神经元丢失;小檗 碱和尼莫地平也有类似黄连总生物碱的作用.上述结果提 示黄连总生物碱对铝负荷致神经冗退行性变有确定的阻遏 作用;其主要的有效成分可能是小檗碱.
4降血压作用
BR有明显降压作用.静注给药可降低动脉压,尤其是 舒张压,且与剂量呈正相关.降压机理主要是竞争性阻断血 管平滑肌上B受体,使外周血管阻力降低所致.临床上 用黄连索片(0.6—1.8g/d)对I,?期高血压疗效较好,对肾 性及先兆子痫等继发性高血压也有一定效果,对?期及重症 高血压疗效较差.
5降血糖作用
黄连碱,BR均有降血糖作用.对正常小鼠及自发性糖 尿病KK小鼠均有降血糖作用].其降糖作用可能为受体 后效应,它可以抑制注射葡萄糖引起的血糖升高,其作用通 过抑制糖原异生或促进糖酵解途径实现.研究还发现,BR 对胰岛B细胞有修复作用.BR的降血糖机制不十分明确,
但临床上用黄连素治疗消渴症已历史悠久.叶菲等研究 中药黄连及其复方对实验动物血糖的影响,发现黄连具有较 强的降血糖作用,在治疗消渴病的中药方中选出0.8g/kg黄 连与黄芪,女贞子,麦冬配伍组成新复方,使其仍具有较好的 降血糖作用.同时还可以提高机体的刚果红廓清能力,表明 其可能有提高机体免疫力的作用,对糖尿病及其慢性并发症 的防治可能有一定意义.王忠琳选用《万病回春》中黄连 地黄汤治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,2型糖尿病)属 气阴两虚,燥热兼瘀血者3O例,显效率30.0%,有效率46. 7%,总有效率76.7%.该方能显着改善糖尿病临床症状,对 糖尿病多种并发症也有较好的疗效.且能改善血脂,血液流 变学的异常指标,调节血清胰岛索的异常释放.其降糖机理 主要与增强胰岛细胞膜上受体对葡萄糖的敏感性和改善胰 岛素的素外周抵抗有关.
6降血脂作用
BR降血脂作用最初是在实验性治疗非糖尿病动物模型 中发现的,研究表明,它能明显地降低血清甘油三酯(TG), 总胆固醇(TC)及极低密度脂蛋白胆固醇(VIDI—C)的含 量.勾祥辉用BR0.5g【id饭后口服治疗高血脂症,有效率 达90%.BR的降血脂作用与提高机体抗氧化能力和促进 脂类代谢有关.左彦方等研究对高脂饲料喂养引起的兔 高脂血症,小檗碱灌胃给药后血中TC及LDL—C显着降低. 小檗碱对实验性2型糖尿病小鼠脂代谢异常具有明显的调 节作用,可降低血清TC,TG,LDL,C含量,升高血清中HDL —
C的含量.黄连素降脂的作用机制与西药他汀不同, 是通过提升低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达而实现. 另一项研究也表明,黄连素可活化AMP酶,从上游控制LDL 116内蒙古中医药
受体表达,从而达到抑制脂质合成的目的】.在临床治疗 方面,黄连素治疗高脂血症已取得了确切的疗效.37].治 疗后TC,TG,LDL—C均显着下降,HDL,C明显升高. 7抗肿瘤作用
早在20世纪7O年代日本学者就提出了BR及其类似物 有抗肿瘤作用.林青采用台盼蓝排染法观察了BR对人 白血病细胞(K562)的生长抑制作用.结果表明,BR对人 K562细胞具有明显细胞毒作用和抑制生长作用.Ber不论 在体外和体内试验对小鼠肉瘤S180都有明显抑制作用.黄 连对鼻咽癌和宫颈癌,裸鼠移植瘤也有抑制作用.Iizuka N等.如对一种携带了人食道癌细胞系(ECCs)YFS一2(当注 射人大鼠后能分泌IL一6并且诱发癌症)的大鼠口服给予黄 连粉末提取物后,其抗癌活性观察结果表明,在摄入食物和 水不变的情况下,黄连能使患癌大鼠体重减轻的症状得到改 善,且黄连治疗组癌细胞中IL一6的水平较对照组更低(P< 0.001).血清中IL一6在8只对照大鼠中的4只能检测到, 而黄连组大鼠中没有检测到IL,6.小檗碱(黄连的主要成 分)在体外阻止YES,2细胞分泌IL,6的作用呈剂量依赖 性.再通过对逆转录多聚酶链式反应分析结果表明,以浓度 为8—32tmol/L的小檗碱处理YFS一2细胞21h后,可减少 IL一6中mRNA的表达.由此表明,黄连可能具有抗食道癌 的作用,且这种作用与小檗碱调节肿瘤IL,6的产生水平是 相关的.ChoJ等通过对118种韩国常用处方中抗炎草 药的筛选,发现黄连的甲醇总提取物在终浓度为0.1mg/ml 时就能对由脂多糖引发的巨噬细胞系(RAW264.7细胞系) 50%的肿瘤坏死一a因子(TNF—a)的产生量起抑制作用,且 能显着抑制体内TNF,a的产生.激活蛋白,1(activatior
protein一1,AP,1)是一种在发炎和致癌物形成中起关键作 用的转录因子,由其调控的部分基因参与了发炎和肿瘤的发
生,因而有可能成为新的抗炎,防癌药物.有研究发现], 小檗碱在浓度高于0.3txanol/L时可抑制AP,l活性并呈剂 量和时间依赖性;而以浓度101xmol/L给药48h后,则能完全 抑制AP—l的活性.此即为黄连中小檗碱具有抗癌作用的 机理.
8增强免疫作用
随着对各种疾病研宄的发展,人们发现人体免疫系统在 这些疾病的产生和发展中扮演着非常重要的角色.黄连对 免疫系统的影响较为复杂,既有作用性质上的差异,也有剂 量效应的异同.总的效应是增强单核吞噬细胞系统功能,抑 制细胞和体液免疫功能.黄连能兴奋网状内皮系统,提高巨 噬细胞和白细胞的吞噬能力,提高机体免疫力,促进淋巴细 胞转化.黄连对免疫系统韵影响.主要表现在对T淋巴 细胞的作用.何贤辉等研究表明黄连素对T细胞早期活 化抗原CD69和中期活化抗原CI)25的表达有明显抑制效 应.另外,黄连素对蛋白激酶c(PKC)或其下游的信号途径 有影响;并可以通过下调黏附分子表达而抑制淋巴细胞与血 管内皮细胞间的黏附作用,从而影响淋巴细胞再循环.耿东 升等刮在小鼠的整体及离体试验中,探索黄连素对免疫系 统的影响.结果表明,黄连素可增强腹腔巨噬细胞和人全血 白细胞吞噬白葡萄球菌的功能,促进小鼠腹腔巨噬细胞产生 白细胞介素一1(IL一1),抑制脾细胞产生白细胞介素一2(IL 一
2)和抑制T和B淋巴细胞转化I力口速小鼠网状内皮系统 对炭粒的廓清速率,抑制小鼠血清溶血素的产生和小鼠足跖 迟发型超敏反应,从而增强小鼠非特异免疫反应,抑制细胞 和体液免疫功能.
黄连是一味具有广泛药效作用的中药,在国内外都有许 多用法,且新的药效又不断被发现,且黄连分布地区较广,栽
培简便,资源丰富.因此,对黄连进行深入研究,扩大其药效 作用,将有很大的社会效益和广泛的开发前景. 参考文献
[1]黄煌.黄连的药理研究进展[J].中国社区医师,2003,19 (1):32—34.
[2]陈群,陈南菊,王胜眷.黄连对大肠杆菌R质粒消除作用 的实验研究[J].中国中西医结合杂志,1996,16(1):37
—
38.
[3]陈渡华,刑洪君,张影.等.浅述黄连等中药抑制幽门螺杆 茵生长的实验研究[J].时珍国药研究,1996,7(1)115— 116.
[4]陈芝芸,项柏康,朱林喜,等.100味中药对幽门螺杆菌抑 茵作用的实验研究[J].时珍国药研究,1996,7(1):25— 16.
[5]李娟,傅颖媛.IgY,黄近,太子参影响幽门螺杆菌感染小 鼠胃黏膜的变化[J].中国临床康复,2006,10(31):78— 80.
[6]吴静,王克霞,李朝品等.黄连与盐酸小檗碱对幽门螺杆 茵的体外抗茵活性[J].中药药理与临床,2006,22(2): 37—38.
[7]陈国良,叶寿山,刘家骏等.金地蓝消毒片对小鼠感染模 型的体内抗茵作用观察[J].安徽学医,2002,23(5):5— 7.
[8]匡铁吉,董梅,宋萍等.黄连素对结核分枝杆菌的体外抑 茵作用[J].中国中药杂志,2001,26(12):867—868. [9]常明向,严劲松,刘小平,等.香连丸组方抗茵作用研究 [J].时珍国药研究,1999,10(1):7—8.
[10]姜广水,吴钦贞.黄连提取物对牙周致病茵的抑制作用
[J].山东医药,2000,40(18):41. [11]马伏英.黄连等中药抗实验性小鼠柯萨奇B3病毒性心 肌炎的实验研究[J].武警医学,1998.9(4):187—190. [12]刘强,李力,陈枝岚.黄迮体外抗白色念珠茵的实验研究 [J].中国药业,2004,13(10):26,27.
2010年第3期1l7
[13]卢玉娟,李相忠,武庆科等.土槿皮等三种中药抗真菌作 用的超微结构观祭[J].中华医学杂志,1983,63(1): 14.
[14]扬婧,傅预嫒.黄岑苷,黄连素体外杀灭阴道毛滴虫的实 验研究[J].中国中医药信息杂志,2006,13(4):37— 47.
[15]刘志峰,李桂生,傅风华等.8种中药注射剂体外抗内素 作用的观察[J].中草药,2002,33(1):58—59.
[16]姜庆城,王彦美,陈同刚等.双黄连注射液在生物体内抗 细菌内毒素的效果观察[J].中医院药学杂志,2002,22 (5):276—278.
[17]黄伟民,严建,豫珏,等.三黄台荆抑制血小板聚集作用 的临床与实验研究[j].中国中西医结合杂志,1995,15 (8):465—467.
[18]林挪,高小山,李建荣,等.黄连配伍黄岑,甘草对GrPD 缺陷大鼠红细胞渗透脆性的影响[J].中国中药杂志, 1998,23(10):630,632.
[19]陆志强,王道生.小檗碱的心血管药理作用[J].现代应 用药学,1987,(3):49.
[20]李亦秀,李文汉.小檗胺抗心肌缺血药理实验研究[J]. 实用中西医结合杂志,1994,7(8):16. [21]张永施.应用黄连素治疗频发室早22例[J].实用中西 医结合杂志,1994,7(8):16.
[22]黄伟民.黄连素治疗室性快速性心律失常[J].中华心 血管病杂志,1990,l8(3):155. [23]张群英.四氢小檗碱抗心律失常作用及其机理探讨 [J].江苏医药,1993,15(3):138. (24]杨宝峰,罗大力,包立华,等.黄谷素抗心律失常作用及 其机制[J].中国药理学通报,1996,12(3):274. [25]吴俊芳.小檗碱抑制谷氨酸引起的新生大鼠脑细胞C— f袁达及游离钙的升高[J].中国药理学通报,1997,13 (1):50.
[26]何百成等.黄连总生物碱对铝致神经元退变的保护作 用[J].中国药理学通报.2008,24(6):800—4.
[27]国家中医药管理局科技教育司.中药药理学[M].北京: 中国中药出版社.1997.15.
[28]李真.生地黄连液对四氧嘧啶小鼠影响的研究[J].辽 宁中医杂志,2000,27(12):574. [29]叶菲,中竹芳,谢明智.中药黄连及其复方对实验动物 血糖的影响[J].中国实验方剂学杂志,1999,5(3):23 ,
26.
[3O]王忠琳.黄连地黄汤治疗?型糖尿病的研究[J].山东 中医学院,1995,19(3):185—189.
[31]勾祥辉.黄连素治疗高血脂59例[J].人民军医,1995 (2):35.
[32]左彦方,郭毅,姜听,等.小檗碱对兔动脉粥样及其血脂 的影响[J].中国脑血管病杂志,2006,3(5):204,207. [33]王立琴,张洁,冷萍.黄连素对实验性2型糖尿病小鼠脂 代谢异常的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2003,1(8):467,468.
[34]JKongWeiJ,AbidiP,eta1.Berberineisanovelcholesterol
—-
loweringdrugworkingthroughauniquemechanismdis—
tinctfromstatlns[J].NatMed.2004,10(12):1344,
1351.
【35]jBrusqJM,Ance~nN,GrondinP,etal,Inhibitionoflipia synthesisthroughactivationofAMP—Kinase:ariadditional
mechanismforthehypolipidemieeffectsofBe~eHne[J]. JLipidRes.2006.47(6):1281,1288.
[36]勾祥辉,张永学.黄连素治疗高脂血症59例[J].人民
军医,1995,(2):35—06.
[37]魏敬,蒋建东,吴锦丹,等.盐酸小檗碱的调脂作用的研
究[j].中华糖尿病杂志,2005,13(1):49—52.
[38]林青.小檗碱对K562细胞生长的抑制作用[J].福建医
学院.1996(4):309
[39]黄林清.小檗碱抗肿瘤作用实验研究[J].中国药理学
通报,1997,13(2):189
[40]IizukaN,MiyamotoK,HazamaS,eta1.Anticachecticdffects ofCoptidisrhizoma,ananti—inflammatoryherb.onesopha—
gealcacercellsthatproduceinterleukin6[J].Cancer Lett,2000,158(1):35
[41]Coptisjaponicavar.dissectaontumornecrosisfactorMpha productioninlipopolysaecharidestimulatedRAM264.7cell [J].ArchPhaFinRes,1998,21(1):12
[42]FukudaK,HibiyaY,MutohM,eta1.Inhibitionofactivator proteinIactivitybyberberineinhumanhepatomaceHs [J].PlantaMed,1999,65(4):381.
[43]林义明,刘娟,彭代国.中国兽医免疫学[M].重庆:西南
农业大学(荣昌校区)动物医学系中兽医教研室,2003,
42
[44]何贤辉,曾耀英,徐丽慧等.黄连素对T淋巴细胞活化 和增殖的抑制作用[J].中国病理生理杂志,2002,18 (10):I183一IQ186
[45]耿东升,刘发,刘学彬等.硫酸黄连素对免疫系统的影响 [J].中国药理学通报,1996,12(60536—539.