范文一:脂肪肝发病机制
脂肪肝发病机制及其“二次打击”假设
脂肪肝是肝脏对各种代谢异常改变产生应激反应引起的肝实质细胞脂肪变 形态学上的脂肪变性(fatty degenera
tion) 、脂肪侵润(fatty infiltration) 、脂肪储积(steatosis)、脂肪沉着(fat deposition) 及脂肪变态(fatty metamaorphc~is)等术
语均含义类同。依病因脂肪肝分为酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver .AFL) 和非酒精性脂肪肝(nomalcoho[ic fatty liver
NAFL) 两类.前者是酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD) 的一种类型;后者可以是一个独立的疫病,但更多见的还是
全身性疾患在肝脏的一种病理过程,近年认为它和非酒精性脂防肝炎
(nonalcoholic steatohepatitis,NASH) 可同视为非酒
精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease.NAF[ D)或非酒精性脂肪储积综合征(normlcoholic steatosis syndrome)的
一种临床类型。脂肪肝可以主要由一种病因引起.也可由多种病因同时作用或先后参与。无论是原发性或继发性脂肪
肝.其发生和发展与多种病理生理改变的级连反应有j ∈,近来重视脂肪肝发病的某些相关因素,并提出形成级连反应的
二次打击假设。
脂肪肝发病的相关因素
1.肝脏脂质代谢障碍:肝脏脂质代谢稳态的变化是构成各种形式脂肪肝的基础,包括肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)增
加,FFA 内源性台成增加、线粒体B 氧化障碍和三酰甘油(TG)运转障碍。脂防氧化代谢主要在线粒体内进行,由于
线粒体DNA(mDNA)映乏组蛋白及非组蛋白的保护,缺乏修复功.易受细胞内氧自由基侵袭,导致mDNA 的碱基对缺
失突变,从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换,诱发肝损伤肝细胞内增多的FFA 本身有很强的细胞毒性,且可通过加
强肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性.引起线粒体功能不全、肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润。
2胰岛索抵抗(insulin res~tance.IR) :大泡型或混合型脂肪肝病变的各种精因几乎普遍存在IR 发病机制 胰岛素
的主要效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织.效应器官对胰岛素的敏感性和(或) 反应性降低.则表现出lR 。由于肝脏
和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平,出现代偿性高胰岛索血症伴多元代谢紊乱的应激反
应 lR 促使外周脂解和肝摄取FFA 增加、脂氧化酶(Lipoxygenases)细胞色素p450 2E1(CYP 2E1)和CYP4A 表
达增高及FFA 的口氧化障碍;线粒体功能不全的发生加剧脂质过氧化反应,导致能量稳态失调;铁吸收增加及其蓄积削
弱了胰岛索效应及网状上皮系统功能;IR 相关激素如瘦素作者单位:200001 上海市第二医科大学仁济医院 上海市消
化疾病研究所基础医学与临床。 (Leptin)、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛索样生长因子等相应增高,以及细胞因子如TNFa 、转化生长因子(TGF )、干扰素 (7.IFN) 及IL-8等增加,进一步升导代谢和免疫功能紊乱
3 CYP 2El和CYP4A 的作用:酒精、高血糖、瘦素及FFA 等均可诱导CYP 2El表达增加.后者通过氧应激和脂
质过氧化反应彳卜导线粒体功能不全及脂肪肝相关病变的发牛。在IR 和多币饱和脂肪酸储积时,过氧化物酶体增殖物
活化受体(pemxisome proliferator.activated receptor ,PPAR a)依赖性的CYP 4EA表达增高也参与作用,近来认为,内毒
素、TNF 等可通过诱导肝脏ppAR n表达减少,引起一系列与脂质代谢有关的蛋白质和酶基固的转录水平降低,促使脂
肪肝的发生发展。
4 氧应激和脂质过氧化反应:氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物(ROS)及其代谢物的产生超
过对其防御或去毒能力。即促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调。线粒体是氧应激和ROS 产生的最大来源
ROS 通过传递1个或2个电子.氧化大分子物质,引起DNA 损害、蛋白质和脂质等氧化和再氧化损害 ROS除直接造成
肝损伤外,另一重要的发病机制是通过脂质过氧化反应引起。脂质过氧化为氧应激增强后发生的ROS 氧化生物膜,
ROS 与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物(LPO).过氧化脂质不仅使内源性ROS 增加、毒性增
加.且可抑制抗氧化等.增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。
5免疫反应:新抗原表达如过氧化脂质诱致膜蛋白变异,己醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加台物及Mallo .
ry 小体具抗原性;淋巴细胞表型改变如CD4/CD6、CD56/CD8和CD25/cD2增高等;体液抗体如NAFLD 的lgM 类抗
体及ALD 的fgA 类抗体的出现;内毒索及TNF a的增高等均可能参与免疫反应介导的发病机制。
6.遗传因素:无论是酒精性或非酒精性,都存在一定的遗传发病因素。肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性 除非
并发基底膜胶原沉着及微血管病变,遗传因素参与致病,常见于HLA DR4、B13和B15表型者。ALD 是多基因遗传病,
乙醇脱氢酶(Pd3H)、CYP 2El、醛脱氧酶(ALDH)均有遗传的多型性.当存在高活性ADH 同工酶、高活性CYP 2E1或低
活性ALDH 时,可致乙醛产生率增加而氧化率减低。
二、脂肪肝发病机制的 二次打击
愈来愈多的证据表明,NASH 与酒精性脂肪肝炎(ASH)可能存在着共同的发病机制。它们两者常存在着胰岛素抵
抗 CYP 2El表达增加、肝细胞ATP 储备减少,肝细胞对168 TNF—a 毒性敏感性增高,低水平内毒素血症、巨噬细胞活化、
细胞因子释放增多及免疫反应异常等多环节的病理生理改变。从病理上看.NASH 几乎难区别于ASH ,临床流行病学
的调查也表明,某些危齄因素对两者都可能起致病作用。如何解释不同病因可产生相似的病理生理及组织变化,且有些
脂肪肝患者不论其何病因,从不进展为脂肪性肝炎和肝纤维化。近来有些作者提出以氧应激和脂质过氧化为轴心的“二
次打击 (two hits)假设,把包括酒精、肥胖、糖尿病、药物及其他代谢异常等病因引起的脂肪肝病变,均纳^“二次打击”统
一发病机制予以解释。许多发病因素通过增加氧化活性和脂质过氧化作为共同致病途径对肝脏实施二次打击.导致脂
肪肝发生及其后病变进展。初次打击(first h :t) 诱发脂肪肝。各种不同病因通过氧应激促使ROS 增加作为发病的基础机箭 线粒体是肝脏
FFA 0氧化、ATP 形成及ROS 形成的主要部位,线粒体在氧化脂舫和其他燃料供给大多数细胞ATP 时,快速形成ROS .
因此,线粒体又是ROS 打击的首要靶子。乙醇、药物、饮食含多不饱和脂肪酸、细胞内FFA 增多、肝细胞CYP 2El表达
增加及胰岛素抵抗等均通过氧应激反应增加ROS 的产生引起氧化或再氧化的损害。胰岛素抵抗因兼有脂解增加、脂舫
酸0氧化增加、氧应激增加、肝细胞对ROS 损害敏感及线粒体结构和功能缺陷等因素存在.易经初攻打击发生脂肪肝。
轻度ROS 增加不足以造成DNA 和肝细胞损害,这与未能足够启动脂质过氧化反应,正常细胞防御机制能与之抗衡有
关,此外,ROS 轻度增高被认为有抗凋亡作用。多数病因引起的脂肪肝,单由氧应激诱致结构和功能改变是可逆的。
第二次打击(second hit)导致脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化。脂肪肝发生后,须经脂质过氧化这一生化和结构破坏
性反应的打击,才能促进病变进展。脂质过氧化增加来自于持久大量的ROS 产生 除原先存在的致氧应激增强的有关
因素继续作用外.另一些新的或附加因素可增加脂质过氧化对肝脏进行第二次打击,如内毒素、铁、许多伴ROS 代谢物
的药物、缺血再灌注、TNF'a 增多、CYP 2El 表达伴PPAR a 表达减少、胰岛素抵抗持续存在、活化的炎症细胞和血管内
皮细胞参与释放ROS 等。LPO 不仅促使ROS 增高,且直接损细胞膜,还可抑制抗氧化系统削弱细胞防御机制。由肝
细胞释放的丙二醛(MDA)和壬烯(HNE)是两个强毒力的脂质过氧化物,它们与枯否细胞及肝细胞释放的细胞因子起进
一步介导肝细胞死亡、Mallory 小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成、肝内炎症细胞浸谰等改变。
双打击假设强调了脂肪肝发病机箭中线粒体、氧应激、脂质过氧化及细胞防御机箭改变的作用及其相互关联的关
系。这无疑会促进相关分子生物学的研究,探寻与NASH 及ASH 遗传敏感性有关的
基因,开拓临床防治对策的新思路。
体外实验和动物模型研究表明,单纯乙醇诱导而不附加其他额外的氧应激来增加脂质过氧化,难发生炎症和纤维化。目
前临床还缺乏氧应激和脂质过氧化的可靠生化标志物,故对疑有炎症和纤维化的脂肪肝患者应进行组织学检查,以期提
供音理有效的治疗。 二攻打击 假设还处于萌芽阶段,尽管提出了基本概念,但总体理论体系仍不够完整,有关这方面
的进展值得引起我们的重视。
范文二:脂肪肝的发病机制_范建高
I SSN 1007-9319 CN 14-1218/R 世界华人消化杂志 W CJ D, 1999; 7(1) :75-76
) 75)
脂肪肝的发病机制
ù范建高 曾民德 王国良
1
2
1
S ubj e c t h e a din g s fatty live r/etiology; fatty liver/p atholo -gy; fatty liver/p hysiopathology; liver cirrhosis
主题词 脂肪肝/病因学; 脂肪肝/病理学; 脂肪肝/病理生理学; 肝硬化
中国图书资料分类号 R 575151 脂肪代谢异常
下列因素可破坏脂肪组织脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡, 引起脂肪肝[1, 2]:1游离脂肪酸(FFA ) 输送入肝增多, 可来自饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加; o肝合成FFA 增加或由碳水化合物(CHO) 合成甘油三酯(T G) ; ?脂肪酸在肝线粒体B 氧化减少; ?极低密度脂蛋白(VL DL ) 合成和分泌减少, 致T G 转运障碍.
2 激素影响
雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等, 可能通过改变能量代谢来源, 促使CHO 转成脂肪、增加F FA 产生、抑制脂肪酸氧化、减少膜磷脂组成、增加对致病因素敏感性等诱发脂肪肝形成. 已证明, 激素及其伴同的营养状态的改变, 可使肝脂肪生成酶基因表达显著高于脂肪组织, 这是组织特异性反应决定的[1, 3].
3 环境因素
饮食、营养状态、食物污染及HBV 和HCV 感染等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬变有关. 约30%的丙型肝炎有大滴型肝脂变, 脂变程度与丙型肝炎组织学进展无关, 即使HCV 混合HBV 感染, 肝脂肪变性也无明显差别. Carreau et al 认为, HCV 与乙醇对AL D 的发展仅是添加而不是相乘促进关系. 1986年L ieber -Decarli 建立含乙醇(占热卡36%) 流质饮食诱致鼠脂肪肝模型后, 已证明营养成分的质及其组成比例有辅助致病作用, 低蛋白、鱼油和富含亚油酸的玉米油均易诱致脂肪肝伴炎症和纤维化. CHO 可明显增加乙醇代谢速率, 而蛋白质和脂肪缺乏此作用, 鼠慢性喂饲乙醇加不同量CHO, 见血乙醇水平和脂肪肝程度在低CHO 组最高, 高CHO 组却相反[6].
4 遗传因素
无论是酒精性或非酒精性, 都存在一定的遗传发病因素. 肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性, 但如并发基底膜胶原沉着及微血管病变则例外, 遗传因素参与后者的致病, 常见于HLA -DR4、B8和B15表型者. AL D 是多基因遗传性疾病, 乙醇脱氢酶(ADH) 、细胞色素P4502E1(CY P2E1) 或称微粒体乙醇氧化系(M EOS) 、醛脱氢酶(AL DH) 均有遗传多态性, 当存在高活性A DH 同功酶、高活性CY P2E1或低活性AL DH 时, 可致乙
[4, 5]
1
醛产生率增加而氧化率减退. 亚洲人A DH 12/ADH 2基因型频率
在嗜酒者明显高于正常人, 而A DH 2/A DH 2频率在肝硬变者明显高于非肝硬变者; ADH 22等位基因的频率在嗜酒者低于非嗜酒者, A DH 2基因纯合子或杂合子者不善饮, 大量酗酒者多见于
12ADH 12基因杂合子, 肝硬变者A DH 2/ADH 2杂合子明显较1ADH 12/A DH 2纯合子为低. 此外, 肝硬变也见HL AB 8, BW 40,
2
12
B 13, A 2, DR 3和DR 2检出率增加
[5-7]
.
5 氧应激及脂质过氧化损伤
促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激, 可致来自分子氧的游离基或反应性氧(ROS) 产生增加, ROS 与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质(L PO) . 乙醇、缺血再灌注、胆郁、铁、铜及许多伴有ROS 代谢物的药物等, 均可通过氧应激作为重要的发病机制. ROS 可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质, 造成脂质、蛋白质、CHO 及核酸等氧化或再氧化损害, 破坏细胞功能及完整性. LPO 不仅使内源性ROS 增加、毒性增强, 且可抑制抗氧化系, 增加对外源性过氧化物毒害的敏感性. 再生肝的脂肪肝中, LP O 可反映其T G 蓄积改变. LPO 可诱致中性白细胞对脂质的趋化产生炎性浸润, 还可激活枯否细胞和Ito 细胞促进肝纤维化[8]. 作者通过高脂饮食和(或) 酒精、CCl 4性大鼠肝损伤模型研究发现, 肝内脂肪本身与贮脂细胞激活及肝胶原蛋白含量之间并无相关性, 但其可通过增强酒精、CCl 4等对肝脏的脂质过氧化反应, 促进肝纤维化的发生[9]. N anji 和Bonkovsky et al 的实验研究均提示, 脂质过氧化反应可能是脂肪肝诱发脂肪性肝炎和肝纤维化的重要机制[10]. 6 免疫反应[4]
1新抗原的表达:L PO 诱致膜蛋白变异, 乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物; M allory 小体具抗原性; HLA -?在肝细胞、内皮细胞、枯否细胞和Ito 细胞表达; HLA -ò在肝窦内皮细胞、小动脉和中央静脉内皮表达等. o淋巴细胞表型:脂肪肝肝组织内淋巴细胞数量明显减少, CD4/CD8, CD56/CD8和CD25/CD2均见升高. 嗜酒者和AH 的周围血淋巴细胞常表现CD8减少, CD4和CD4/CD8增高, 但也有CD4和CD8均减少者, 乙醇对体外淋巴细胞兴奋呈抑制作用. ?体液抗体:非酒精性肝病抗新抗原的抗体主要是IgM 类, 而酒精性则主要是Ig A 类. 无论是酒精性还是非酒精性, 均可见窦周I gA 沉着, 但酒精性肝病(A LD ) 呈特征性沿肝窦连续型IgA 沉积; 脂肪肝时, 血清IgA 升高仅见于AL D, 但肝硬变不论其病因如何, IgA 均见升高. ?细胞因子相关性损害:淋巴细胞和其他细胞(包括肝细胞) 之间的联络需各种非依赖性附加因子, 其中最重要又最具特征的为细胞间粘附分子-1(ICAM -1; CD54) , 大多数T 细胞反应需通过ICAM -1与存在于白细胞的淋巴细胞功能伴同的抗原1(LF A -1) 相互作用. A LD 的脂肪肝肝细胞未见ICAM -1表达增加, 血清可溶性ICAM -1大致正常, 但AH 的ICA M -1表达增加与肝细胞损害及炎症程度明显相关. ICA M -1的表达增I FN -C , IL 1, IL -6及I L -上
12
上海市第一人民医院消化科 上海市 200080
上海市消化疾病研究所通讯作者 范建高
) 76)
ISSN 1007-9319 CN 14-1218/R 世界华人消化杂志 1999年1月 第7卷 第1期
9 缺氧和肝微循环障碍
长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦, 引起肝细胞缺血坏死, 从而诱发肝纤维化肝硬变. 酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬变的进程和概率不同, 可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关, 肝脏血循环和氧耗改变在脂肪肝发展为肝硬变进程中起重要作用[10]. M atsni et al 发现局灶性脂肪肝常有胃右静脉血流异常和门脉灌注减少. 因此, 局灶性脂肪肝和弥漫性脂肪肝伴正常肝岛可能与局部血流异常有关[15]. 另外, 脂肪肝发生脂肪性肝炎和肝硬变, 还可能与并存慢性HBV , HCV 感染、血色病、Wilson 病、
[10, 17, 18]
血卟啉病以及肝脏铁负荷过重等有关. 总之, 脂肪性肝疾患的发病机制至今尚未完全明确, 上述诸因素可能在脂肪肝发生发展的不同时期起一定作用. 脂肪肝本身和肝纤维化可能是两种并无直接联系的病理学改变, 致病因素的强度和作用时间共同决定脂肪肝和肝纤维化、肝硬变的显型表达. 10 参考文献
1 Chen J, Song W, Redi nger R. Effects o f dietary chol estero l on hepat i c production
of li pids and lipopro tei ns in iso l at e d hamster l iver. Hep atology , 1996; 24:424-431
2 Bachm a n AL, Dubin MD, M oukarzel AA. Choline defici enc y , a cause of he patic steatosis during parenteral nutrition t hat c an be reverse wi t h i ntra v e nous choli ne supplement ation. H ep atology , 1995; 22:1399-1405
3 Schaf fner F. Nonalcoholi c fatt y li v e r:In:H aubrich W, Sc haffner F, Bee k JE,
e ds. Gastroenterology (V ol ume 3) , 5th Ed. W. B Saunders com pany , 1995; 2246-2279
4 M e ndena ll CL. Alcoholi c liver disease . Curr Op in Gastro enterol , 1993; 9:397-345
5 Sheth SG, Gorden FD, Chepra S. Nonalcoho l ic steatohe patitis. A nn Intern Med,
1997; 126:137-145
6 M e nzty E. Interact i on between alcohol and nut rition i n pathogenesi s of alc o holic
l iver dise ase. Sem Li ver Dis, 1991; 11:340-352
7 张尤历. 酒精性肝病. 国外医学消化分册, 1995; 15:209-210
8 T sukamo to H, Ri ppe R, Nie m el a O. Role s of ox i dative stress i n activat i on of
Kupf fe r and Ito cell s in liver fi brog enesis. J Gastroentero l H ep atol , 1995; 10(Sup -pl 1) :S50-52
9 范建高, 曾民德, 李继强, 邱德凯, 李超群. 肝内脂肪和脂质过氧化与肝纤维化
关系的实验研究. 中华内科杂志, 1997; 36:808-811
10范建高, 李继强, 曾民德. 脂肪肝与肝纤维化的关系及其机制. 国外医学消化
分册, 1997; 17:92-95
11陆伦根, 曾民德, 范建高, 李继强, 刘颐. 实验性肝纤维化组织中ICAM -1表达
的研究. 肝脏, 1997; 2:218-220
12范建高, 曾民德. 细胞因子在肝纤维化中的作用. 上海免疫学杂志, 1996; 16:
124-126
13F raser R, Dobbs BR, Rogers WT. Lipopro tei ns a nd the liver sieve:t he rol e o f the
fe nest rated sinuso i dal endotheli um in li poprotein m e t a boli sm, athe rosc lerosis, and c irrhosis. H ep at o logy , 1995; 21:863-87114范建高, 曾民德, 洪健, 陆伦根, 李继强. T G 、VL DL 、OX -VLDL 对L -02和HLF
细胞增殖及合成细胞外基质的影响. 中华消化杂志, 1998; 18:76-78
15Fromenty B, Gri mbert S, M ansouri A, Bea ugrand M, Erlinger S. H epatic m i t o -chondrial DNA deletion in al coholic s:association with m i crovesicular steatosi s.
Gast roenterolo gy , 1995; 108:193-200
16范建高, 曾民德, 洪健, 李继强, 邱德凯. 不饱和脂肪酸对L -02和H LF 细胞增
殖及合成细胞外基质的影响. 世界华人消化杂志, 1998; 6:502-504
17范建高, 曾民德. 酒精性肝病与乙型肝炎和丙型肝炎. 山东医药, 1995; 35:41
-42
18范建高, 曾民德, 江绍基. 维生素A 与肝纤维化. 国外医学消化分册, 1996; 16:
10-12
调节有关, 这种调节可能通过改变蛋白激酶C 活性介导. 酒精性脂肪肝患者血浆中T N F A , IL6水平明显高于正常及慢性肝病患者. 作者等对CCl 4、高脂饮食和(或) 酒精性大鼠慢性肝损伤模型肝组织中ICAM -1表达的研究显示, CCl 4、高脂饮食加酒精所致肝纤维化可能是通过ICAM -1表达增加而引起的炎症及免疫反应有关[11]. 在大鼠酒精性肝损伤中, 枯否细胞来源的细胞因子T N F A , IL 2, IL 6, T GF B 水平升高, 而给予枯否细胞功能抑制剂或抗T N F 抗体可减轻肝损伤的发生, 提示细胞因子参与酒精性脂肪肝的肝细胞损害. EGF 可促进高脂饮食诱发的实验动物血T G 升高并贮积肝内, FG F 具有诱致血管新生、炎症反应及促使早期脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞等作用, 也参与EG F 刺激肝肿大及脂肪肝的形成[12].
7 肝筛改变
肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构(即肝筛) , 其对脂质代谢具有选择性, 以维持肝脏结构的正常; 肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬变[10]. Fraser et al 研究发现, 在酒精、CCl 4等导致肝损伤之前, 常先有内皮细胞窗孔变多变大, 结果导致从肠道而来的大分子的脂质, 如富含T G 的乳糜微粒(CM ) 及其大的残核, 不经外周处理直接进入Disse 间隙与窦周肝细胞、Ito 细胞等大量接触, 肝细胞可能由此从血液中摄取大量T G, 导致肝细胞脂肪变; 同时, T G, VL DL , O X -VL DL , 特别是后者可刺激窦周细胞合成ECM , 引起内皮细胞基底膜形成及其窗孔变小变少, 导致肝窦周细胞脂质交换及代谢障碍, 视黄醇代谢异常和I to 细胞激活转化, 肝纤维化形成[13]. 大鼠酒精性、CCl 4性脂肪肝肝内T G 与饮食中脂肪酸组成的相似性高于脂肪细胞; 以及作者通过体外细胞培养研究发现, CM , V LDL 和O X -VL DL 可刺激人肝细胞、成纤维细胞株以及大鼠肝细胞、Ito 细胞细胞外基质(ECM ) 的mRN A 表达及翻译, 均支持这一假说[14]. 因此, 肝筛改变可能是脂肪肝和肝纤维化发生机制中的共同环节.
8 游离脂肪酸的作用
肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的B 氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用. 脂肪氧化代谢主要在线粒体内进行, 由于线粒体DN A(mDNA ) 缺乏组蛋白及非组蛋白保护, 缺乏修复功能, 易受细胞内氧自由基等侵袭, 导致mDN A 的碱基对缺失突变, 从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换, 诱发肝损伤[15]. 临床上, 脂肪性肝炎时血液和肝细胞内FFA 常增多, 而FFA 有很强的细胞毒性, 可通过加强T N F 等细胞因子的毒性, 引起生物膜损伤, 导致线粒体肿胀和变性及通透性增加, 肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润. 作者通过体外细胞培养研究发现, 油酸、亚油酸可促进肝细胞和成纤维细胞增殖及合成ECM [16]. 因此, 肝细胞脂肪氧化功能下降和F FA 增多与脂肪性肝炎和肝纤维化有关.
范文三:脂肪肝的发病机制与防治
暨第二届肝病耄嘉主瞿言震案雾鍪茎柔套喜蒌论文集 暨第二届肝病治疗进展与临床药学学术研讨会,(巳,‘,嗣慝 脂肪肝的发病机制与防治 胡克章,黄正明(解放军第,,,医院药学部药理研究室,北京,,,,,,) 摘要 目的阐述脂肪肝的发病机制与防治措施。方法查阅近几年来国内外的相关资料,并进行归纳和总结。结果酒精性脂肪肝的发生、发展与掖技捌浯晃镆胰?泄兀环蔷凭脂肪肝的发生、发展与肝内脂肪合成与排出动态平衡失调、激素紊乱、脂肪酸的,一氧化障碍、肝筛的结构改变等有关;脂肪肝的治疗目前还缺乏有效的方案和药物,养成良好的生活和饮食习惯、长期锻炼、定期体检对于脂肪肝的防治和早期发现有重要意义。结论脂肪肝的发病机制复杂,还有待进一步阐明;预防和早期发现是脂肪肝防治的关键;开发抗脂肪肝中、西新药势在必行。 关键词脂肪肝发病机制预防治疗 脂肪肝(,,,,, ,,,,,)是由,种或者多种原因引发的以肝脏脂类物质(一般是甘油三酯)蓄积为病理改变的肝脏疾病。在临床上,肝细胞中脂肪蓄积量超过肝湿重,,或者在组织学上肝实质脂肪变大于,,,时称为脂肪肝。肝细胞内的脂肪蓄积量占肝湿重,,一,,,,光镜下有三分之一以上的肝细胞有脂肪滴时为轻度脂肪肝。肝细胞内的脂肪蓄积量占肝湿重,,,,,,,,光镜下有三分之二的肝细胞有脂肪滴时为中度脂肪肝。肝细胞内的脂肪蓄积量占肝湿重的,,,一,,,,光镜下几乎全部的肝细胞有脂肪滴时为重度脂肪肝。脂肪肝根据是否由饮酒引起分为酒精性脂肪肝(,,;,,,,,; ,,,,, ,,,,,,,,,)和非酒精性脂肪肝,,,—,,—,,,,,,; ,,,,, ,,,,,,,,,,)。酒精性脂肪肝是酒精性肝炎、酒精性肝硬化的前期病理改变。非酒精性脂肪肝分为单纯脂肪肝、脂腑,生肝炎、脂肪性肝硬化。单纯脂肪肝是脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化的早期病理过程。流行病学研究显示脂肪肝在我国的发病率是,(,,一,,(,,,发病年龄呈现年轻化趋势。脂肪肝的治疗目前还缺乏有效的方案和药物。因此,脂肪肝的预防、早期诊断、及时治疗非常重要。本文对脂肪肝的发病机制、防治方面的研究作一综述。, 酒精性脂肪肝的发病机制 乙醇是酒精性脂肪肝的主要致病因素。过量饮酒使乙醇在肝脏代谢的过程中消耗大量辅酶与细胞色素,造成肝脏代谢紊乱,导致脂肪在肝脏的代谢障碍而形成酒精性脂肪肝。有报道称,,晦天摄入的乙醇量,,,,,即相当于,,度白酒,,,,,或啤酒,,,,,,,,连续饮,年,则脂肪肝发生率可高达,,(,,,其中,,,,,,,者可发展为肝硬化,,,一,,最终可发展为肝癌。健康成人短期内大量饮酒,,,,,,,,,,,持续,,,,天,也可诱发脂肪肝。乙醇的代谢产物乙醛有肝脏毒性,还能与体内蛋白结合成为抗原引发免疫反应损伤肝脏,可能参与了脂肪肝的发病。,,,,,,,,,, ,,,,,,,,等,,研究发现乙醛通过削弱过氧化物酶体增殖物激活受体,,(,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,—,;,,,,,,, ,,;,,,,, ,,,,,,,,,,—,)的功能和增加固醇调节元件结合蛋白一,(,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,—,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,一,)的表达促使肝脏脂肪堆积。,,,,一仅是维持机体正常脂肪酸代谢的关键,脂肪酸是,,,,—,的配体,当脂肪酸的水平增加时,,,,,一仅被激活,诱导脂肪酸代谢酶合成增加,调节脂肪酸到正常水平,,,,,。,,,,,一,是转录因子,,,,,,家族中的一员,能诱导与脂肪合成有关的酶基因的表达,例如脂肪酸合酶、,,,、,,,
柠檬酸盐裂解酶(,,, ;,,,,,, ,,,,,)等【,,。在乙醛的诱导下,,,,,,,功能降低,,,,,,—,表达加强,与脂肪代谢相关的酶合成减少,与脂肪合成相关的酶表达增加,脂肪合成增加。乙醇引起的内毒素血症可能与酒精性脂肪肝的发病有关,内毒素(,,,,,— ,,;,,,,,,,,,,,,,)可以刺激肝巨噬细胞(,,,,,,, ;,,,,,,)释放肿瘤坏死因子,,,,,, ,,;,,,,,,,—,,),白介 渤,。逻,,,,年,月中国?天津素,,(,,,,,,,,,,,一,,,,一,)等细胞因子和炎症介质,,,。,,,—,,与细胞膜上的,,,—,,受体结合,增加肝内活性氧的形成,诱导肝细胞凋亡。,,一,是炎症趋化因子,使中性粒细胞聚集在炎性部位,加重肝细胞损伤。周玉生【,等报道酒精性脂肪肝大鼠模型的血清中,,,—,,、,,一,的水平明显高于正常组,,,,—,、,,一,对肝脏的损伤可能是酒精性脂肪肝发生的重要机制之一。酒精性脂肪肝是酒精性肝炎、酒精性肝硬化等酒精性肝病的早期病理改变,大量摄入乙醇引发脂肪肝的同时,在各种细胞因子、炎性介质的作用下,使酒精性脂肪肝向酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、肝硬化转变。,非酒精性脂肪肝的发病机制,(,肝脏脂肪动态平衡失调 肝脏是机体合成脂肪的主要场所之一,但肝脏本身不存储脂肪。脂肪在肝脏合成后被肝细胞以极低密度脂蛋白(,,,,)的形式分泌到血液中。在正常的生理条件下,脂肪在肝脏的合成与分泌处于动态平衡,不会有脂肪在肝脏的蓄积。如果脂肪在肝脏的动态平衡被打乱,就会造成脂肪在肝脏的堆积引发脂肪肝。引起肝脏脂肪动态平衡失调的主要原因有以下: 第一摄人过量的高脂类、高糖饮食:甘油和脂肪酸是合成脂肪的原料。长期大量进食高脂类的食物,在小肠生成和吸收的游离脂肪酸和甘油增加,进人血液的脂肪乳糜微粒也增加,最终使肝脏摄取大量的脂肪酸合成脂肪。当脂肪在肝脏合成的量超过肝脏的转运能力时就造成脂肪的蓄积,形成脂肪肝。冯爱娟例等研究表明高脂肪饮食能引起体内脂肪酸结合蛋白(,,,,, ,,,,, ,;,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,—,,,,),,型脂肪酸转运蛋白(,,,,, ,;,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,)表达增强,最初是一种适应性反应,随着,,,,,,、,,,,,表达的进一步加强,导致肝脏脂肪代谢失衡,引起脂肪肝。,, ,,,,—,,,,等,,,报道高脂肪饮食可诱导解偶联蛋白,(,,;,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,一,)的表达,减少,,’,的合成,加速脂肪肝的形成。另外,高糖饮食的过量摄人使糖酵解生成的,一磷酸甘油的量增加,给肝脏脂肪的合成提供大量原料。 第二极低密度脂蛋白合成与分泌障碍:脂肪在肝脏内质网合成后与载脂蛋白、磷脂、胆固醇等结合生成极低密度脂蛋白,然后由肝细胞分泌进入血液。载脂蛋白, ,,,(,,,,,,,,,,,,,,,,,,,)是参与形成极低密度脂蛋白的主要载体蛋白,,,,,,,,的合成不足会导致极低密度脂蛋白合成与分泌障碍,使肝脏合成的脂肪不能及时排出而蓄积形成脂肪肝。姚华,,等报道,,,,基因具有明显的多态性,,,,,基因中, ,,,,在轻度非酒精性脂肪肝的发生中起一定的遗传作用,等位基因,一可能参与了非酒精性脂肪肝的发病。樊锦秀,,,,等报道老年人非酒精性脂肪肝的发生有一定的基因和家族聚集性,,,,,型是遗传易感基因,并且载脂蛋白,(,,,,)基因, ,,位点与,,,位点密码子的搭配及纯或杂合子和脂肪肝的发生及其疾病程度有密切关系。基因多态性的研究有望从分子水平
阐明脂肪肝的发病机制。,(,激素的影响,(,(,胰岛素抵抗 自从,,,,年,,,,,,首先观测到高血压患者胰岛素水平高于正常,随后研究发现肥胖、糖尿病、血脂异常及其相关的冠心病及脂肪肝患者均有不同程度的胰岛素水平增加即胰岛素抵抗(,,,,,,, ,,—,,,—,,,;,,,,)以来,胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的关系受到人们的重视。有研究表明胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝形成的独立危险因素,,,,。蔡葵【,,,等报道非酒精性脂肪肝患者存在明显的脂代谢紊乱和胰岛素抵抗,并指出胰岛素抵抗主要通过两个途径导致肝细胞内脂肪储积:胰岛素抵抗导致血清中游离脂肪酸(,,,)增多,而肝细胞摄人过多脂肪酸导致线粒体氧化超载,使肝细胞内脂肪酸的储存增加;增多的,,,又可通过抑制胰岛素的信号传导并减少胰岛素的清除,加重胰岛素抵抗。,(,(,瘦素与,,,,的关系 瘦素(,,,,,,)是由,,基因编码,位于人类染色体,?,,(,位点上,由,,,个氨基酸组成,分子量约,,,,的多肽激素,,,,。瘦素通过短型瘦素受体使,,,一,酪氨酸磷酸化,激活磷脂酰肌醇一,激酶(,,,,),在;,,,的协同作用下激活蛋白激酶,(,,,),再通过对磷酸二酯酶,,(,,,,,)的调节影响细胞内;,,,的水平,进 暨第二届肝病薯嘉主:墨考,国,,案雾鍪差案翥喜蒌论文集 暨第二届肝病治疗进展与床药学学术研讨会,巳—,禾而调节肝细胞内的代谢【,,】。,,,,, ,【,,等报道,,,,患者血清中瘦素浓度低,肝细胞中有脂肪沉积,经补充瘦素后肝脏脂肪沉积好转,说明瘦素缺乏是发生,,,,的原因。另有报道称,,,,患者血清中的瘦素水平显著增高及存在瘦素抵抗,血清中的高水平内源性瘦素不仅无助于肥胖患者的体重控制,还可引起胰岛素抵抗,,,,,并通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症,产生与胰岛素相关的肝内脂肪贮积,还可通过改变胰岛素信号传送,增加肝细胞内脂肪酸,使之转变成甘油三酯,进而发展成脂肪肝,用。,(,(,其他激素的影响 肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等脂解激素能激活激素敏感性甘油三酯脂肪酶(,,,,,,,—,,,—,,,,,, ,,,,,,;,,,,, ,,,,睛,,,,,),加强脂肪的动员,促进体内脂肪细胞中的脂肪分解为甘油和脂肪酸进入血液,使肝脏摄取过多的脂肪酸合成脂肪,导致脂肪肝的形成。另外,有报道称前列腺素,,的减少可能与脂肪肝的发生有关,,司。,(,脂肪酸的,一氧化障碍 肝脏是脂肪酸,,一氧化的主要场所之一。当肝内脂肪酸,一氧化障碍时,肝脏中游离脂肪酸堆积和肝细胞合成脂肪增加,导致脂肪肝的发生。脂肪酸的,一氧化在线粒体中完成,线粒体损伤或功能障碍时,使进入线粒体中的脂肪酸不能被正常氧化,引起脂肪酸的,一氧化障碍。,,, ,,,,,,等【,,发现,一氧脂肪酸通过强烈抑制线粒体脂肪酸氧化而导致脂肪肝的发生。另外,长链脂肪酸在线粒体外活化后需肉碱(;,,,,,,,,,,一,,羟一,一三甲氨基丁酸)的转运才能进人线粒体进行氧化,肉碱合成不足会诱发脂肪酸 ,一氧化障碍。,(,肝筛与脂肪肝? 肝窦内皮细胞(,,,)胞浆不连续,有许多小孔,呈筛孑,状结构称肝筛。肝筛通常是开放的,对乳糜微粒具有过滤作用,体积小的乳糜微粒能透过肝筛被肝细胞代谢,富含甘油,酯的体积大的乳糜微粒残体(直径大于,,,,,)不能透过肝筛而被转运至外周组织代谢。脂肪肝时肝筛常表现为筛孑,变大,数目减少,说明各种原因引起的肝筛结构改变可能与脂肪肝有关。,脂肪肝的防治,(,脂肪肝的预防 脂肪肝是肝脏脂肪代谢疾病,早期的病理表现为肝脏脂
肪和游离脂肪酸的堆积,不易被发现和引起重视,导致脂肪肝发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。因此,脂肪肝的预防和早期发现非常重要。人们在日常生活中根据实际情况制定合理的饮食结构和养成良好的生活习惯,不酗酒和不长期大量吃高脂肪、高糖饮食可以预防脂肪肝的发生。经常锻炼能有效改善人体脂质代谢,促进机体新陈代谢,加速脂质转运、分解和排泄,对脂肪肝的预防和症状改善有帮助。定期体检(如定期对身体作,,或,超检查)有助于脂肪肝的早期发现和及时治疗,防止病情的进一步发展。,(,脂肪肝的治疗 轻度脂肪肝是可逆的,如果肝功能正常,不需用药物治疗,,,】。在改掉不良生活习惯、调整饮食结构、加强锻炼后,病理表现一般会消失。中、重度脂肪肝常有血清氨基转移酶和血清月日红素升高以及碱性磷酸酶(,,,)和,—,,的异常〔,,,,表明肝脏有不同程度的损伤或肝功能改变,需用药物进行对因对症治疗。目前,用于治疗脂肪肝的西药有调血脂药物、磷脂、马洛替酯、熊去氧胆酸(,,,,)、牛黄酸、谷胱甘肽(,,,)等。调血脂药包括阴离子交换树脂(如考来烯胺)、苯氧酸类(如氯贝丁酯)、娴酸类(如烟酸)、,一羟一,甲戊二酰辅酶,(,,,—,,,)还原酶抑制剂(如洛伐他汀)等,主要用于高脂血症脂肪肝的治疗。袁围炜,,,用辛伐他汀治疗,,例高脂血症脂肪肝患者,个月,发现在不影响肝功能的情况下,血清,,、,,均显著下降。磷脂能增加细胞膜的流动性和稳定性,有保护肝细胞的作用。马洛替酯能促进蛋白质合成,纠正低蛋白血症,有改善肝功能和脂质代谢的作用。熊去氧胆酸能降低血脂,并能稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子,改善肝功能。牛黄酸具有维持组织渗透压,稳定细胞膜,抗脂质过氧化等作用。谷胱甘肽能清除自由基,在 洳, ,,,,年,月中国?天津 维持肝细胞线粒体结构和功能方面有作用,有利于肝脏脂肪酸,一氧化的正常进行。在中药治疗脂肪肝 方面,肝脂消颗粒剂例、健脾消导活血化瘀法,笛,、益肾软坚煎,冽等有抑制自由基生成、抗脂质过氧化等作 用。三七降低血清中,,,—,、,,,,,,(瘦素)的水平可能是其有效防止酒精性脂肪肝发生的重要机制之一 ,,,,。糖肝煎(由白芍、当归、柴胡、茯苓、茵陈等药物制备)有改善,,、降糖和改善肝脏组织病理学作用,其机 制可能与降低模型大鼠肿瘤坏死因子、白介素一,的表达,增加脂联素的表达等一个或多个途径有关团,。祛 湿化瘀方(由茵陈、虎杖、姜黄等中药组成)对;;,高脂低蛋白饮食复合因素诱导拇笫蠓蔷凭脂肪肝 有非常显著的治疗作用,其作用机制与降低肝脏,,,含量,降低内源性,,的合成,改善脂质代谢,降低 ,,,毒性有关例。 ,展望 脂肪肝是由单个或多个病因造成的主要以脂肪在肝细胞中蓄积为病理改变的肝脏疾病。到目前为 止,脂肪肝的发病机制还未研究透彻。酒精性脂肪肝的发生、发展与乙醇及其代谢物乙醛之间有密切关 系。非酒精性脂肪肝的发病机制复杂,肝内脂肪的合成与排出动态平衡失调;胰岛素、瘦素等与脂肪代谢 有关的激素的紊乱;脂肪酸的,,一氧化障碍;肝筛的结构改变等都与脂肪肝的发生和发展有关。酒精性脂 肪肝和非酒精性脂肪肝组织病理学变化存在相似之处〔,,,发病机制是否存在共同之处需进一步证实。脂 肪肝的治疗目前还缺乏有效的方案和药物,预防和早期发现是防治脂肪肝的关键。随着研究的深入,脂肪 肝的发病机制有望得到进一步阐明,在加深对脂肪肝认识的同时,为开发抗脂肪肝新药提供理论依据。 参考文献 〔,】李兆林,孙秀发,王建平,等(饮酒与脂肪肝发病关系及其影响因素的病例对照研究【,〕(中国慢性病预防 与控制,,,,,,,,(,):
,,( 【,〕,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,(,,,,,,,(,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,;,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,; ,,,,, ,,,,,,,:,,,,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,〔,〕(,,;,,,,, ,,,,,,,:,( 【,】,,,,, ,(,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,,,, ,,(,,,,;,,,, ,,;,,,,,,, ,, ,,;,,,,,; ,,,,, ,,,,,:,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,, ,,;,,,,, ,,,,,〔,〕(,,;,,,,,,,,,,,,:,,( 〔,〕,,, ,,,,,,,,, ,(,,,,,(,,,,;,,,, ,,;,,,,,,, ,, ,,;,,,,,; ,,,,, ,,,,,:,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,〔,〕(,,;,,,,,,,,,,,,:,,( 〔,〕 施军平,邬菊英,潘红英,等(酒精性脂肪肝患者血浆,,、,,,—,水平变化及,临床意义〔,】(浙江中医学 院学报,,,,,,,,(,):,,( 【,】 周玉生,阳学风(酒精性脂肪肝大鼠血清,,,—,,、,,,,水平的变化〔,】(中国基层医药,,,,,,,,(,): ,,,( 〔,】冯爱娟,陈东风(肝细胞,,,,,,、,,,,,在大鼠非酒精性脂肪肝形成中的表达及意义〔,】(中国肝脏病 杂志,,,,,,,,(,,):,,,( 【,】 ,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,(,,,,;,,,, ,,,,;, ,, ,,,, ,,, ,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,, , ,, ,,,, ,,,, ,,,,,;,,,,,; ,,,,, ,,,,,〔,】(,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,海保叮梗?〔,】 姚华,李玉华,朱滨,等(非酒精性脂肪性肝病相关基因的单核苷酸多态性研究【,】(癌变畸变突变, ,,,,,,:,,,,( 【,,】樊锦秀,金国健,朱慧民,等(老年人非酒精性脂肪肝与载脂蛋白,基因的多态性关系得研究【,】(中华 老年医学杂志,,,,,,,,(,):,,,( 〔,,】关静,杨瑛,刘献成,等(非酒精,生脂肪肝与胰岛素抵抗的关系研究,,】(中国医师杂志,,,,,,,(,):,,,( 【,,〕蔡葵,何玉怡(非酒精性脂肪肝与脂代调,紊乱及胰岛素抵抗的关系忉(江西医学检验,,,,,,,,(,):,,,(“,,,; 暨第二届肝病治疗进展与临床药学学术研讨会,巳,禾 暨第二届肝病薯嘉主震言震案蠢誓差柔套喜鍪论文集,纠 ,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,, ,,(,,,,,,,,,,,;,,, ,,,,;,, ,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,;,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,〔,】(,;,,,;,,,,,,,,,,:,,,(阻卅 ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,(,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,;,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,, ;,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,;,,,, ,
, ,,,,,,;,,,,〔,〕(, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,:,, ,,,(,习 ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,, ,,(,,,,, ,,,,,, ,,,,, ;,, ,, , ,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,;,,, ,,,,,, ,, ,,,,,;,,,,,; ,,,,, ,,,,,〔,】(, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,:,, ,( 卢震亚,王群燕,饶伟强,等(瘦素抵抗与男性非酒精性脂肪肝的关系叽临床肝胆杂志,,,,,,,,(,):,,(,口 ?刀 李武,谭凌卉,钱纯(血清瘦素与脂肪肝发病的相关性研究【,】(湖南师范大学学报(医学版),,,,,,, (,):,,(口踟 ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,(,—,,,,,,,,; ,;,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,; ,;,,,,,,,;,, ,,,,, ,,,,, ,, ,,;,〔,〕(,,,,,,,,,,,,,,,,,(,):,,,(,卅 ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,(,,,,,,,,,,, ,,,,;,, ,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,;,,, ,, ,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,;,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,, ,;,, ,,,,,,,,, ,, ,,,〔,〕(,,,;,,,,;,, ,,,,,,;,,,,,,,,,,,,,:,,,( 陆伦根(肝筛与脂肪肝【,】(中华肝胆病杂志,,,,,,,(,):,,,( 康大夫(轻度脂肪肝要不要吃药,,,(健身科学,,,,,,(,,):,,( 靖丽丽,孙悦月旨肪肝的诊断防治进展〔,】(齐齐哈尔医学院学报,,,,,,,,(,):,,( 袁国炜月旨肪肝患者降脂治疗,,例临床分析【,】(山西医药杂志,,,,,,,,(,):,,,(眩皿皿口口 叫,刁列卅 董志刚,马晓燕,宫成军,等(肝脂,肖颗粒剂对脂肪肝大鼠肝微粒体、线粒体脂质过氧化损伤的影,向,,〕( 中国中医药信息杂志,,,,,,,,(,):,,(口习 彭立生,贺劲松,周大桥,等(健脾消导、活血化瘀法对大鼠脂肪肝防治作用的机制研究(中医研究, ,,,,,,,(,):,,(口卅 刘晓红,吕宗舜,王绪林(益肾软坚煎抑制脂肪肝脂质过氧化的实验研究【,】(潍坊医学院学报, ,,,,,,,(,):,,,(口刀 何蓓晖,项柏康,蔡丹莉,等(三七对酒精性脂肪肝大鼠血清,,,一仅、,,,,,,水平的影响,,】(浙江中医 学院学报,,,,,,,,(,):,,(皿踟 胡爱民,郑云,肖风英,等(糖肝煎治疗,型糖尿病并脂肪肝的实验研究,,】(中西医结合肝病杂志, ,,,,。,,(,):,,(口叼 张慧,冯琴,胡义扬,等(祛湿化瘀方对,,,,复合高脂低蛋白饮食诱导的大鼠脂?/B>肝的防治作用【,】( 上海中医药杂志,,,,,,,,(,):,,(,叫 史洪涛(陈东风,李陶,等(非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞色素,,,, ,,,基因及其表达的意义〔,〕(中华 肝脏病杂志,,,,,,,,(,):,,,(.
范文四:脂肪肝的发病机制与防治
解放军药学学报第24卷第5期脂肪肝的发病机制与防治 胡克章 ?433? 文章编号:1008-9926(2008)05-0433-04中图分类号:11965文献标识码:A
脂肪肝的发病机制与防治
胡克章①,黄正明
(①解放军第302医院药学部药理研究室北京100039)
摘要:目的阐述脂肪肝的发病机制与防治措施。方法查阅近几年来国内外的相关资料,并进行归纳和总结。结果酒 精性脂肪肝的发生、发展与乙醇及其代谢物乙醛有关;NAFL的发生、发展与肝内脂肪合成与排出动态平衡失调、激素紊乱、脂 肪酸的口-氧化障碍、肝筛的结构改变等有关;脂肪肝的治疗目前还缺乏有效的方案和药物,养成良好的生活和饮食习惯、长期 锻炼、定期体检对于脂肪肝的防治和早期发现有重要意义。结论脂肪肝的发病机制复杂,还有待进一步阐明;预防和早期 发现是脂肪肝防治的关键;开发抗脂肪肝中、西新药势在必行。
关键词:脂肪肝;发病机制;预防;治疗
脂肪肝(fatty liver)是由~种或者多种原因引发的以肝脏 脂类物质(一般是甘油三酯)蓄积为病理改变的肝脏疾病。在 临床上,肝细胞中脂肪蓄积量超过肝湿重5%或者在组织学上 肝实质脂肪变>30%时称为脂肪肝。肝细胞内的脂肪蓄积量 占肝湿重5%一10%,光镜下有1/3以上的肝细胞有脂肪滴时 为轻度脂肪肝。肝细胞内的脂肪蓄积量占肝湿重10%一 25%,光镜下有2/3的肝细胞有脂肪滴时为中度脂肪肝。肝 细胞内的脂肪蓄积量占肝湿重的25%~50%,光镜下几乎全 部的肝细胞有脂肪滴时为重度脂肪肝。脂肪肝根据是否由饮 酒引起分为酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)和非酒精 性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)。酒精性脂肪肝是 酒精性肝炎、酒精性肝硬化的前期病理改变。NAFL分为单纯 脂肪肝,脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。单纯脂肪肝是脂肪性肝 炎、脂肪性肝硬化的早期病理过程。流行病学研究显示脂肪 肝在我国的发病率是5.2%一11.4%,发病年龄呈现年轻化趋 势。脂肪肝的治疗目前还缺乏有效的方案和药物。因此,脂 肪肝的预防、早期诊断、及时治疗非常重要。本文对脂肪肝的 发病机制、防治方面的研究作一综述。
1酒精性脂肪肝的发病机制
乙醇是酒精性脂肪肝的主要致病因素。过量饮酒摄入的乙 醇在肝脏代谢的过程中消耗大量辅酶与细胞色素,造成肝脏代 谢紊乱,导致脂肪在肝脏的代谢障碍而形成酒精性脂肪肝。有 报道…每天摄入的乙醇量>409,即相当于50度白酒100ml或啤 酒1500ml,连续饮5年,则脂肪肝发生率可高达57.7%,其中 20%一30%者可发展为肝硬化,2%-3%最终可发展为肝癌。健 康成人短期内大量饮酒100—2009?d~,持续0~12d,也可诱发 脂肪肝。乙醇的代谢产物乙醛有肝脏毒性,还能与体内蛋白 结合成为抗原引发免疫反应损伤肝脏,可能参与了脂肪肝的 发病。Vishnudutt Purohita等旧’研究发现乙醛通过削弱过氧 化物酶体增殖物激活受体a(peroxisome prolixferator-activated receptor alpha,PPAR.Q)的功能和增加固醇调节元件结合蛋 白-1(sterol regulatory element-binding protein,SREBP-1)的表 达促使肝脏脂肪堆积。PPAR.a是维持机体正常脂肪酸代谢 的关键,脂肪酸是PPAR.(It的配体,当脂肪酸的水平增加时, PPAR—a被激活,诱导脂肪酸代谢酶合成增加,调节脂肪酸到 正常水平旧J J。SREBP-I是转录因子SREBPs家族中的一 员,能诱导与脂肪合成有关的酶基因的表达,例如脂肪酸合 酶、ACC、ATP柠檬酸盐裂解酶(ATP citrate lyase)等H1。在 乙醛的诱导下,PPAR.a功能降低,SREBP一1表达加强,与脂 肪代谢相关的酶合成减少,与脂肪合成相关的酶表达增加, 脂肪合成增加。乙醇引起的内毒素血症可能与酒精性脂肪 肝的发病有关,内毒素(ET,Endotoxine)可以刺激肝巨噬细胞 (kupffer cell,KC)释放肿瘤坏死因子(Turner Necrosis Factor, TNF-俚),白介素.8(intedeukin-8,IL-8)等细胞因子和炎症介 质
中药舒胸缓释胶囊的研究[C].广州:全军第十四届药学学术 论文汇编,2006.96
[53]郎轶咏.隋广志,史亚柱,等.pH敏感型接枝共聚物瓜耳胶一g. 丙烯酰胺一丙烯酸的制备及表征[c].广州:全军第十四届学 术会议论文汇编,2006.162 [54]蒋青峰,陈建海,陈志良,等.控缓释制剂载体材料聚己内酯的 制备及表征[J].华西药学杂志,2004,19(4):260
(收稿日期:2007-02-01;修回日期:2008-03-20) (本文编辑狄亚敏)
①作者简介:胡克章(1983?),男,四川乐山人,硕士研究生。研究方向:抗脂肪肝新药研究。Tel:(010)66933461;E—mail:hkzOlY)@ydmo.嘲 通讯作者:黄正明,Tel:(010)66933233
万 方数据
?434? 并放军药学学报2008年10月 第24卷第5期Pharm J Chin PLA Vol 24No』o Oct 2008
2NAFL的发病机制
2.1肝脏脂肪动态平衡失调肝脏是机体合成脂肪的主要 场所之一,但肝脏本身不存储脂肪。脂肪在肝脏合成后被肝 细胞以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式分泌到血液中。在正 常的生理条件下,脂肪在肝脏的合成与分泌处于动态平衡, 不会有脂肪在肝脏的蓄积。如果脂肪在肝脏的动态平衡被 打乱,就会造成脂肪在肝脏的堆积引发脂肪肝。引起肝脏脂 肪动态平衡失调的主要原因有以下:
(1)摄入过量的高脂类、高糖饮食甘油和脂肪酸是合成 脂肪的原料。长期大量进食高脂类的食物,在小肠生成和吸收 的游离脂肪酸和甘油增加,进入血液的脂肪乳糜微粒也增加,最 终使肝脏摄取大量的脂肪酸合成脂肪。当脂肪在肝脏合成的量 超过肝脏的转运能力时就造成脂肪的蓄积,形成脂肪肝。冯爱 娟等¨o研究表明高脂肪饮食能引起体内脂肪酸结合蛋白(1iver fatty acid binding protein,L-FABP),4型脂肪酸转运蛋白(fatty acid transport protein 4,FATP4)表达增强,最初是一种适应性反 应,随着L-FABP、FATP4表达的进一步加强,导致肝脏脂肪代谢 失衡,引起脂肪肝。C,u xiao-hong等旧1报道高脂肪饮食可诱导 解偶联蛋白2(uncoupling protein 2,UCP-2)的表达,减少ATP的 合成,加速脂肪肝的形成。另外,高糖饮食的过量摄入使糖酵解 生成的3.磷酸甘油的量增加,给肝脏脂肪的合成提供大量原料。 (2)VLDL合成与分泌障碍脂肪在肝脏内质网合成后与载脂 蛋白、磷脂、胆固醇等结合生成VLDL,然后由肝细胞分泌进入血 液。载脂蛋白B100(apolipoprotein,ApoB)是参与形成极低密度 脂蛋的主要载体蛋白,ApoBl00的合成不足会导致VLDL合成 与分泌障碍,使肝脏合成的脂肪不能及时排出而蓄积形成脂肪 肝。姚华等一1报道ApoB基因具有明显的多态性,ApoB基因中 B Mspl毛E轻度NAFL的发生中起一定的遗传作用,等位基因M-可能参与了NAFL的发病。樊锦秀等。101报道老年人NAFL的发 生有一定的基因和家族聚集性,E2/3型是遗传易感基因,并且 载脂蛋白E(ApoE)基因112位点与158位点密码子的搭配及纯 或杂合子和脂肪肝的发生及其疾病程度有密切关系。基因多态 性的研究有望从分子水平阐明脂肪肝的发病机制。
2.2激素的影响
2.2.1胰岛素抵抗 自从1966年Welbom首先观测到高 血压患者胰岛素水平高于正常,随后研究发现肥胖、糖尿病、 血脂异常及其相关的冠心病及脂肪肝患者均有不同程度的 胰岛素水平增加即胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)以来, 胰岛素抵抗与NAFL的关系受到人们的重视。有研究表明 胰岛素抵抗是NAFL形成的独立危险因素¨“。蔡葵等¨20报 道NAFL患者存在明显的脂代谢紊乱和胰岛素抵抗,并指出 胰岛素抵抗主要通过两个途径导致肝细胞内脂肪蓄积:胰岛 素抵抗导致血清中游离脂肪酸(FFA)增多,而肝细胞摄入过 多脂肪酸导致线粒体氧化超载,使肝细胞内脂肪酸的储存增 加;增多的FFA又可通过抑制胰岛素的信号传导并减少胰 岛素的清除,加重胰岛素抵抗。
2.2.2瘦素与NAFL的关系瘦素(Leptin)是由ob基因编 码,位于人类染色体7q31.3位点上,由167个氨基酸组成, 分子量约16ku的多肽激素¨3‘。瘦素通过短型瘦素受体使 IRS—l酪氨酸磷酸化,激活磷脂酰肌醇-3激酶(P13K),在 cAMP的协同作用下激活蛋白激酶B(PKB),再通过对磷酸 二酯酶3b(PDE3B)的调节影响细胞内cAMP的水平,进而 调节肝细胞内的代谢¨“。Serin E等J纠报道NAFL患者血 清中瘦素浓度低,肝细胞中有脂肪沉积,经补充瘦素后肝脏 脂肪沉积好转,说明瘦素缺乏是发生NAFL的原因。另有报 道称NAFL患者血清中的瘦素水平显著增高及存在瘦素抵 抗,血清中的高水平内源性瘦素不仅无助于肥胖患者的体重 控制,还可引起胰岛素抵抗【1“,并通过胰岛素抵抗和高胰岛 素血症,产生与胰岛素相关的肝内脂肪贮积,还可通过改变 胰岛素信号传送,增加肝细胞内脂肪酸,使之转变成甘油三 酯,进而发展成脂肪肝ⅢJ。
2.2.3其他激素的影响肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖 素等脂解激素能激活激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sen. sitive triglyceride lipase,mL),加强脂肪的动员,促进体内脂肪 细胞中的脂肪分解为甘油和脂肪酸进入血液,使肝脏摄取过多 的脂肪酸合成脂肪,导致脂肪肝的形成。另外,有报道称前列腺 素匝的减少可能与脂肪肝的发生有关¨…。
2.3脂肪酸的卢一氧化障碍肝脏是脂肪酸卢-氧化的主要场 所之一。当肝内脂肪酸口-氧化障碍时,肝脏中游离脂肪酸堆积 和肝细胞合成脂肪增加,导致脂肪肝的发生。脂肪酸的口-氧化 在线粒体中完成,线粒体损伤或功能障碍时,使进入线粒体中的 脂酸不能被正常氧化,引起脂肪酸的口-氧化障碍。Jon Skorve 等Ⅲo发现3.氧脂肪酸通过强烈抑制线粒体脂肪酸氧化而导致 脂肪肝的发生。另外,长链脂肪酸在线粒体外活化后需肉碱 (carnitine,L-口羟-r-三甲氨基丁酸)的转运才能进入线粒体进行 氧化,肉碱合成不足会诱发脂肪酸口.氧化障碍。
2.4肝筛与脂肪肝泅1肝窦内皮细胞(SEC)胞浆不连续, 有许多小孔,呈筛孔状结构称肝筛。肝筛通常是开放的,对 乳糜微粒具有过滤作用,体积小的乳糜微粒能透过肝筛被肝 细胞代谢,富含甘油三酯的体积大的乳糜微粒残体(直径大 于300nto)不能透过肝筛而被转运至外周组织代谢。脂肪肝 时肝筛常表现为筛孔变大,数目减少,说明各种原因引起的 肝筛结构改变可能与脂肪肝形成有关。
3脂肪肝的防治
3.1脂肪肝的预防脂肪肝是肝脏脂肪代谢疾病,早期的病 理表现为肝脏脂肪和游离脂肪酸的堆积,不易被发现和引起 重视,导致脂肪肝发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。因 此,脂肪肝的预防和早期发现非常重要。人们在日常生活中 根据实际情况制定合理的饮食结构和养成良好的生活习惯, 不酗酒和不长期大量吃高脂肪、高糖饮食可以预防脂肪肝的 发生。经常锻炼能有效改善人体脂质代谢,促进机体新陈代 谢,加速脂质转运、分解和排泄,对脂肪肝的预防和症状改善 有帮助。定期体检(如定期对身体作CT或B超检查)有助于 脂肪肝的早期发现和及时治疗,防止病情的进一步发展。
万 方数据
解放羊药学学报2008年lO月第24卷第5期Phorm J Chin PLA Vol 24No 10Oct 2008?435?
3.2脂肪肝的治疗轻度脂肪肝是可逆的,如果肝功能正 常,不需用药物治疗【2¨。在改掉不良生活习惯、调整饮食结 构、加强锻炼后,病理表现一般会消失。中、重度脂肪肝常有 血清氨基转移酶和血清胆红素升高以及碱性磷酸酶(AKP) 和r-GT的异常旧j,表明肝脏有不同程度的损伤或肝功能改 变,需用药物进行对因对症治疗。目前,用于治疗脂肪肝的 西药有调血脂药物、磷脂、马洛替酯、熊去氧胆酸(UDCA)、 牛磺酸、谷胱甘肽(GSH)等。调血脂药包括阴离子交换树脂 (如考来烯胺)、苯氧酸类(如氯贝丁酯)、烟酸类(如烟酸)、 3一羟.3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(如洛伐 他汀)等,主要用于高脂血症脂肪肝的治疗。袁国炜∽¨用辛 伐他汀治疗16例高脂血症脂肪肝患者6个月,发现在不影 响肝功能的情况下,血清TC、TG均显著下降。磷脂能增加 细胞膜的流动性和稳定性,有保护肝细胞的作用。马洛替酯 能促进蛋白质合成,纠正低蛋白血症,有改善肝功能和脂质 代谢的作用。熊去氧胆酸能降低血脂,并能稳定肝细胞膜和 抑制单核细胞产生细胞因子,改善肝功能。牛磺酸具有维持 组织渗透压,稳定细胞膜,抗脂质过氧化等作用。谷胱甘肽 能清除自由基,在维持肝细胞线粒体结构和功能方面有作 用,有利于肝脏脂肪酸口一氧化的正常进行。在中药治疗脂 肪肝方面,肝脂消颗粒荆ⅢJ、健脾消导活血化瘀法ⅢJ、益肾 软坚煎哺。等有抑制自由基生成、抗脂质过氧化等作用。三 七降低血清中TNF?位、Leptin(瘦素)的水平可能是其有效防 止酒精性脂肪肝发生的重要机制之一口“。糖肝煎(由白芍、 当归、柴胡、茯苓、茵陈等药物制备)有改善IR、降糖和改善 肝脏组织病理学作用,其机制可能与降低模型大鼠肿瘤坏死 因子、白介素_6的表达,增加脂联素的表达等一个或多个途 径有关Ⅲo。祛湿化瘀方(由茵陈、虎杖、姜黄等中药组成)对 CCI。高脂低蛋白饮食复合因素诱导的大鼠NAFL有非常显 著的治疗作用,其作用机制与降低肝脏FFA含量,降低内源 性TG的合成,改善脂质代谢,降低FFA毒性有关∽J。
4展望
脂肪肝是由单个或多个病因造成的主要以脂肪在肝细 胞中蓄积为病理改变的肝脏疾病。到目前为止,脂肪肝的发 病机制还未研究透彻。酒精性脂肪肝的发生、发展与乙醇及 其代谢物乙醛之间有密切关系。NAFL的发病机制复杂,肝 内脂肪的合成与排出动态平衡失调;胰岛素、瘦素等与脂肪 代谢有关的激素的紊乱;脂肪酸的卢?氧化障碍;肝筛的结构 改变等都与脂肪肝的发生和发展有关。酒精性脂肪肝和 NAFL组织病理学变化存在相似之处mJ,发病机制是否存在 共同之处需进一步证实。脂肪肝的治疗目前还缺乏有效的 方案和药物,预防和早期发现是防治脂肪肝的关键。随着研 究的深入,脂肪肝的发病机制有望得到进一步阐明,在加深 对脂肪肝认识的同时.为开发抗脂肪肝新药提供理论依据。
参考文献:
【1]李兆林,孙秀发,王建乎,等.饮酒与脂肪肝发病关系及其影响因素
的病例对照研究[J].中国慢性病预防与控制,2002,10(1):乃 [2]Vishnudutt Purohita.Denise Russoa.Paul M.Coaesb.Role of fatty liver,dietary fatty acid supplements,and obesity in the progres-sion of alcoholic liver di刚擅8e:introduction and 8unlmal了of the symposium[J].Alcohol,2004,34:3
[3]David W.Crabb,Andrea Galli,Monika Fischer,et a1.Moleealar mechanisms of alcoholic fatty liver:role of peroxisome proliferater-activated receptor alpha[J].Alcohol,2004,34:35
[4]Min You,David W.Crabb.Molecular mechanisms of alcoholic fatty liver:role of sterol regulatory element—binding proteins[J]. Alcohol,2004.34:39
[5]施军平,邬菊英。潘红英。等.酒精性脂肪肝患者血浆El
[6]周玉生,阳学风.酒精性脂肪肝大鼠血清TNF-a、IL-8水平的 变化[J].中国基层医药。2006,13(3):459
[7]冯爱娟,陈东风.肝细胞L—FABP、FATP4在大鼠NAFL形成中 的表达及意义[J].中国肝脏病杂志,2005,13(10):776
[8]Gu Xiao-hong,办∞g Yun—dong,Fen Ai-ju∞.Inductive effect of h袖 fat diet 011uncoupling pI啦eill 2in rats with nonalcoholic细够liver [J].Chinese Journal ofClinical Rehabilitation,2006,10(32):169 [9]姚华,李玉华,朱滨,等.非酒精性脂肪性肝病相关基因的 单核苛酸多态性研究【J].癌变畸变突变,2006,5:0230
[10]樊锦秀,金国健.朱慧民,等.老年人NAFL与载脂蛋白E基因的 多态性关系得研究[J].中华老年医学杂志,2006,25(6)..428 [11]关静,杨瑛.刘献成,等.NAFL与胰岛素抵抗的关系研究 [J].中国医师杂志,2006,8(1):100
[12]蔡葵,何玉怡.NAFL与脂代谢紊乱及胰岛素抵抗的关系 [J].江西医学检验,2006,24(4):335
[13]HalaasJL,Gajiwala KS,Maffei M,et a1.Weight—reducingeffects 0f the plasma protein encoded by the obese gene[J].&/ence, 1995。269:543
[14]Zhao AZ,Shinohera MM,Huang DM,et a1.Bomfeldt leptin in-duces insulin—like signaling that antagonizes cAMP elevation by ghcagon in hepatocytes[J】.J Biol Chert,2000。275:l 1348 [15]Serin E,Ozer B,Gumurddu Y,et a1.Serum leptin
level∞be a negative markaf of hepatecyte dam丑ge in nonalcoholic fatty liver [J].J Cast roenterol,2003,38:471
[16]卢震亚,王群燕,饶伟强,等.瘦素抵抗与男性NAFL的关系 [J].临床肝胆杂志,2006,22(1):39
[17]李武。谭凌卉,钱纯.血清瘦素与脂肪肝发病的相关性研 究[J].湖南师范大学学报(医学版),2006,3(1):47
[18]Tomonori Nakanishi,Daichi Oikawa,TomoyIIl,i Koutoku,et a/.r ?Linolenic Acid Prevents Conjugated Linoleic Add—Induced Fatty Liver in Mice[J].Nutrition,2004,20(4):390
[19]Jon Skorve,Daniel Asiedu.Comparative effects of oxygen and sul—
fur-substituted
fatty acids Oil sclalm hpids
and mitochondrial and peroxisomal岫acid oxidation in rat[J].Biochemical
Pharmacology,1992,42:815
[20]陆伦根.肝筛与脂肪肝[J].中华肝胆病杂志,2000,8(2):115 [21]康大夫.轻度脂肪肝要不要吃药[J】.健身科学,2006,(01): 43
[22]靖丽丽,孙悦.脂肪肝的诊断防治进展[J].齐齐哈尔医学 院学报,2007,28(1):80
万 方数据
?436?
拜放军药学_学报第24卷第5期中药成方体内代谢方法学研究新进展
巩芳
文章编号:1008-9926(2008)05-0436-03
中图分类号:R969.1
文献标识码:A
中药成方体内代谢方法学研究新进展
巩芳①②,杨明会③,高
月
(①军事医学科学院放射医学研究所药理毒理研究室北京100850;⑦总后勤部卫生部药品仪器检验所北京100071; ④解放军总医院中医科北京100853)
摘要:目的探讨中药复方药动学的研究方法。方法对中药复方药动学从传统研究方法到最新研究方法进行了综述研 究,并同时认为新方法、新技术、基因组学、蛋白质组学、代谢组学等方面的研究是未来中药复方药动学的研究方向。结论 基因组学、蛋白质组学与代谢组学的共同联合应用,将明显加快中药复方药动学的研究进展。 关键词:中药复方药动学;基因组学;蛋白质组学;代谢组学
中药是中华民族传承几千年的优秀产物,每一味都包含 着许多我们已知和未知的诸多成分,其成份之复杂,只有通 过现代的高技术来逐一分析。对于单味中药就如此,那么对 于一个复方,我们所不能预知的成分以及它们之间的相互作 用则更值得我们去分析与探索。通过近几十年现代药学分 析技术的快速发展,中药的药代动力学为我们揭开了中药层 层神秘的面纱。药代动力学主要研究药物的吸收、分布、代 谢和排泄,主要侧重于用数学模型来定量描述药物在体内的 动态过程,是研究阐明中药作用机理必不可少的环节,有助 于揭示复方药效的物质基础、方剂组方原理及配伍规律。对 指导临床合理用药等具有重要意义。
1
中药复方药动学的传统研究方法
中药药动学的传统研究方法大多为以下这两类方法组
成,即生物效应法(效应药动学)和血药浓度法(成分药动 学)。
1.1生物效应法…由以下几种效应法所组成:(1)毒理效 应法:是将血药浓度多点动态测定原理与用动物急性死亡率 测定蓄积性的方法结合,估测药物的体存率和表观半衰期, 以研究中药药动学的方法。(2)药理效应法:smolen【21在70年代提出以药理效应法来测定药动学参数。在一定的条件 下,体内药量与药理效应存在对应关系,药理指标常能定量 地反映药物在体内的动态过程。只要选择适当的药理指标,
就可以间接的求算半衰期、达峰时间等药动学参数。(3)微 生物指标法(琼脂扩散法):具有抗菌活性的中药复方制剂选 择适宜的实验菌株利用微生物法测定体液中的样品浓度,拟 合模型,计算药动学参数
接进样;(2)引入外来因素少,减少误差;(3)实验条件简单, 易于控制;(4)无毒,不使用有机溶剂;(5)费用低廉;(6)高 效,可同时处理大批量血样。但通过周玲莉怕1等的实验表 明,如联合药物累积法,可综合反映中药复方药动学规律。 2中药复方药动学的新研究方法
2.1
中药血清药理学 中药血清药理学是近年来逐渐发展起
来的研究中药药效较为科学的一种方法,它是由日本学者田代 真一‘71于1987年首次提出的,是为了研究中药复方而诞生的一 种新的体外实验方法,是以含药血清在体外的药理效应来反映
袁国炜.脂肪肝患者降脂治疗3l例l临床分析[J].山西医药 杂志.1999,28(3):239
董志刚,马晓燕,宫成军。等.肝脂消颗粒剂对脂肪肝大鼠肝 微粒体、线粒体脂质过氧化损伤的影响[J].中国中医药信息 杂志,2006,13(3):33
彭立生,贺劲松,周大桥,等.健脾消导、活血化瘀法对大鼠脂 肪肝防治作用的机制研究[J].中医研究,2006,19(3):17刘晓红,吕宗舜,王绪林.益肾软坚煎抑制脂肪肝脂质过氧化 的实验研究[J].潍坊医学院学报,2006,28(4):276
何蓓晖,项柏康,蔡丹莉,等.三七对酒精性脂肪肝大鼠血清1’iF.
俚、Lepti.水平的影响[J].浙江中医学院学报。2005,29(3):56
[28】胡爱民,郑云,肖风英,等.糖肝煎治疗2型糖尿病并脂肪
肝的实验研究[J].中西医结合肝病杂志,2006,16(2):90
[29]
张息,冯琴,胡义扬,等.祛湿化瘀方对CCl4复合高脂低 蛋白饮食诱导的大鼠脂肪肝的防治作用[J].上海中医药杂 志,2006,40(3):52
[30]史洪涛,陈东风,李陶,等.NAFL大鼠肝细胞色素P450
2El
基因及其表达的意义[J].中华肝脏病杂志,2005,13(2):154
(收稿日期:2007-05-28;修回日期:2007-07.10)
(本文编辑魏萍)
①作者简介:巩芳(1979.),女,安徽合肥人,主管药师,在读硕士。研究方向:中药药理。Tel:(OlO)66949072
1J
1J
1i
∞
M
笛
拍 ”
万 方数据
范文五:脂肪肝、酒精肝的发病机制
1. 脂肪肝发病机理
脂肪肝到底是怎么形成的呢?(见图2-7)
食物中的脂肪经水解酶消化后,其乳糜微粒(主要成分是甘油三酯)被小肠上皮吸收进入血液中,之后进入肝脏进行代谢。转运至肝脏的甘油三酯与载脂蛋白结合成极低密度脂蛋白(VLDL)颗粒泌入血液。
如果甘油三酯产生量多,或载脂蛋白量少,就会造成甘油三酯在肝内的堆积,形成脂肪肝。
上图表示的是脂肪在肝脏中的生化代谢途径,分别解析了摄入食物脂肪时、人体动员储存的脂肪时、摄入碳水化合物和蛋白质太多时,肝细胞对脂肪的分解代谢。从一系列生物化学反应中,深入分析引起脂肪肝的原因,以下将针对每一个原因进行详细的论述。
(1)当人体摄入食物脂肪后,脂肪经胃肠消化吸收后以甘油三酯(就是我们所说的脂肪)的形式进入血液,然后随血液进入肝脏,同时肝脏合成载脂蛋白,甘油三酯与载脂蛋白结合,载脂蛋白就像马车一样,将脂肪运出肝脏。
如果脂肪摄入太多,进入肝脏的甘油三酯太多,肝脏来不及合成足量的载脂蛋白与其结合,就会造成甘油三酯在肝脏中堆积,如果堆积超出了肝脏的代谢调节能力,就会导致脂肪肝。
得了脂肪肝,就意味着肝细胞已经被脂肪填充的鼓鼓的,没有空间、没有能力进行正常的蛋白质代谢、糖代谢和脂肪代谢,以致于吃进去的东西不能被利用,而是转化成脂肪堆积在皮下,人也越来越胖,这就形成了一个恶性循环,出现“喝口凉水都长肉”的尴尬局面。
(2)当营养不良时,肝脏缺乏合成载脂蛋白的原料,导致载脂蛋白严重不足,吃进去的脂肪和从皮下组织等位置被动员的脂肪,被运输到肝脏进行分解代谢,但是,当甘油三酯进入肝脏后,肝脏却因为载脂蛋白的不足而无法合成,无法将脂肪搬运出去,从而造成脂肪在肝脏中的堆积,引起脂肪肝。这也正是用饿自己的手段来减肥不科学的地方。
(3)很多人认为既然不想长胖、害怕得脂肪肝,那就不吃肉,多吃点别的高蛋白低脂肪的食物,殊不知,人体是很神奇的,吃进去的糖、蛋白质、脂肪等营养物质都是可以互相转化的,如果这些东西能够合理配置,就不会影响肝功能的正常运行。只有吃得太多,各种物质而又无法相互转换,身体用不完,才会转化成脂肪储存在身体的各个部位。
(4)还有一些因素,比如:酒精、药物都会导致脂肪肝。我们都知道这些东西伤身体,但是到底伤了哪?伤了以后会有什么后果?
我们都知道吃进去的东西都要经过肝脏,当酒精、药物进入肝脏时,会刺激肝细胞发生一系列反应,这些反应生成的生化产物都是有毒性的,如果它的量在肝脏的解毒能力范围之内,肝脏会解除毒性,但是如果超出了肝细胞的能力,肝细胞就会被伤到,受伤了的肝细胞变成了有病的细胞,没办法继续从前的正常工作,脂肪不能被很好地代谢利用,只能堆积在肝脏中,人就得了脂肪肝。
2. 酒精性脂肪肝形成机理
对于酒精性的脂肪肝的形成,则主要由于酒精能作用于肝细胞,影响肝细胞内的脂肪代谢。
(1)酒精影响脂肪酸的正常代谢。进入体内的酒精90%在肝脏代谢,酒精在肝细胞中能促进脂肪酸合成,减弱脂肪酸氧化,使脂肪在肝细胞中堆积,最终导致脂肪肝形成。
(2)酒精能加强肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性。
(3)酒精可以引发过氧化损伤
在急性酒精中毒和慢性酒精性肝病形成及发展过程中,体内过量酒精及其代谢产物——乙醛、脂质过氧化物、活性氧、活性氮、自由基等对肝细胞及其他组织器官的氧化攻击是促使人体酒精损害的罪魁祸首。
因此,抗氧化和中和各种过氧化物及酒精有害代谢产物,是保护肝脏,缓解和消除酒精中毒的重要途径。
3.酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的区别
酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的区别酒精性脂肪肝是指由于饮酒引起的脂肪肝(又称为酒精肝)非酒精性脂肪肝是指由于饮酒之外的其它原因引起的脂肪肝。
它们只是由于引发的原因不同,而结果都是影响了肝脏的脂肪代谢,造成脂肪在肝细胞内的堆积。在显微镜下观察其表现是一样的。
4.中医对肝的认识
中医与西医对人体脏腑的认识的不同,但也有某些联系。中医对脏腑的认为,不仅仅指实质脏器,更重要的是从生理学、病理学观点认识的。根据《黄帝内经》,肝的生理机能有主疏泄,藏血,主筋爪,开窍于目,及肝胆相表里。肝藏血,是指肝只有贮藏血液和调节血量的功能。其疏泄,在生理上关系到人的精神、情志活动。如肝属木,生条发达,气血安和,疏泄宣畅,则可保持正常情志,所以情绪的好坏与肝病的好坏有关。 肝的疏泄功能可以调节气机,有助于脾气升,胃气降,胆汁旺。肝功能受损时,则出现“肝气犯胃”上腹胀,消化不良等症状。肝与脾胃也有相关。肝主筋爪是筋膜有赖于肝血滋养。肝血足,则筋强力壮,手足有力。肝开窍于目,若肝血不足常出现视物模糊夜盲,肝阳上亢则头痛目眩,肝火上炎则目赤肿痛。肝与胆相表里,肝的疏泄功能正常与否,直接影响胆汁分泌。另外,肝与肾、心脏、肺都有着密不可分的关系。正如中医所说:“临床所见的杂病中,肝病十居六七。