范文一:波立维也可用于孕妇的抗血小板治疗
波立维是抗血小板聚集的药物,作用类似于阿司匹林,可用于不能耐受阿司匹林而有需要抗血小板聚集治疗的患者。目前用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。
有关波立维是否能用于孕妇及其对母体和胎儿健康影响的文献很少。我们报道1例在我科就诊、孕前开始用波立维并维持整个孕期、40周成功分娩的33岁女性患者。此患者以前有过缺血性中风和短暂缺血性发作病史,孕前开始用波立维行中风二级预防,分娩前7天停用,未发现并发症,分娩出的婴儿健康,无出血并发症和先天性畸形。分娩后12小时重新加用波立维,未出现任何不良反应。到目前为止,这是波立维用于孕妇中风二级预防的第一篇报道。
我们对孕期用波立维进行文献查询和综述,资料不多,结果发现,孕期用波立维对母亲或新生儿并无明显毒性,但该药的安全性和疗效仍需进一步的研究。
范文二:抗血小板药物作用机制
ESC Expert Consensus Eocument
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents
本文主要阐述抗血小板药物作用机制,明确抗血小板治疗中获益远远大于 出血风险的人群。
血小板病理
血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能,这使它在正常及病理的 凝血机制中占有重要地位。一般说来,血小板的粘附和聚集应算为生理过 程。但当粥样斑块突然破裂时,血小板激活可以导致一系列不可控制的自 身正反馈并放大激活的病理过程,最终引起腔内血栓形成,血管阻塞,一 过性缺血甚至梗死。
现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一些环节,包括粘附、 释放、聚集,在有效地预防动脉血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。
讨论抗血小板治疗前,有必要重提几点:
1. 正常生理循环中,每天新生成 1011 个血小板,机体有需要时这个数量 可以成倍增加。
2. 血小板在循环中最长寿命为 10 天,为无核细胞,以释放颗粒的形式储 有化学因子,细胞因子,及生长因子等。
3. 血小板被激活时,很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶 1,TX 合成酶, 在这些酶的催化下,血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素 (主要为 TXA2)。新生成的血小板尚可诱导表达 COX 的亚型 COX-2 和 PGE 合成酶,血小板生成加速时尤其明显。
4. 活化血小板不能重新合成蛋白,但可将预存的 mRNA 转译为蛋白,如 IL-1β 可在数小时内合成。
因此,在炎症及血管损伤过程中,血小板可能具有以前未曾发现的作用。 抗血小板的治疗也许会影响血小板源性蛋白信号的传导和/或更深层的反 应。
血小板粘附聚集的负性调控环节包括:内皮源性前列环素(PGI2),NO, CD39/ecto-ADPase,和血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)。一些抗 血小板药物作用于这些环节,如阿司匹林和其它的 COX 抑制剂对 PGI2 的 剂量依赖性的抑制。
抗血小板药物的作用机制及临床效果
药物致血小板功能永久性的改变
理想的抗血小板制剂对血小板的作用是:打了就跑,比如在其很短的半衰 期内,失活血小板蛋白,24 小时的服药间期内不能重新合成,如此仍减少 了药物的作用时间及范围,减少了可能的血小板外的效应。
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阿司匹林
阿司匹林可致长时间血小板功能低下,出血时间延长。主要归因于阿司匹林 失活血小板花生四烯酸代谢中的一个关键酶, PGH-合成酶, 打断 PGH2 (TXA2 前体)的合成。人类血小板被各种途径的激动剂(胶原,ADP,血小板激活 因子, 凝血酶等) 激活后, TXA2 通过自身合成释放的方式不断放大激活信号, 并可进一步引起血小板永久性凝集。
阿司匹林可抑制 COX
2/PGE2 合成酶,但所需浓度远远高于抑制 COX1 或称 PGH1 合成酶。因此,对于抗炎和抗血小板不同用途时,阿司匹林剂量不同。
近期一个大型 RCT 试验分析提示:阿司匹林对 MI 及缺血性卒中的预防机制 大部分来自其对 COX1 的抑制。 这些试验对 30-1500mg/d 剂量范围内的阿司 匹林的安全性和有效性进行了评价。发现:
1.
75-100mg/d 剂量时,阿司匹林抗血栓的作用即达饱和,这一点与血小
板 COX1 体内失活试验结果相一致。
2.
人体循环中阿司匹林半衰期仅 20 多分钟,而观察到的其对 COX-1 的抑
制可持续 24-48 小时。反映了 COX-1 的永久性失活及口服一定剂量后 TXA2 受抑制的情况。
也有试验提及阿司匹林其它的一些抗血栓机制,如抗炎作用等。
阿司匹林作为抗血栓药,在临床中用于失活 COX1 效果是非常理想的,它在 极大程度上限制了药物的抗血小板外效应, 包括使 PGI2 失活。 连续低剂量的 阿司匹林对 COX1 的乙酰化作用有累积效应,这样可以解释,阿司匹林 30-50mg/d 的最低有效剂量、
不同剂量阿司匹林对 COX1 及 COX2 的选择性抑制与药物动力学和药效学特 性有关。对 COX1 的抑制主要在门脉系统,发生在肝首过效应之前。另外内 皮源性的 COX2 对阿司匹林不敏感。
阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个:TXA2 介导的血小板功能受损及 PGE2 介导的胃粘膜保护屏障受损。前者是非剂量依赖性的,最小起效剂量为 30mg/天,后者为剂量依赖性的。
阿司匹林在 75-100mg 的抗血栓剂量, 可使上消化道出血的危险性增加 2 倍, 这是采用任何其它手段如肠溶剂、进食时服用等都不能再减少的副作用发生 率。 其它非作用于 COX 系统的抗血小板药发生上消出血的危险度相似。 因此, 当发生血栓性疾病的风险非常小的时候(
保护作用,可不使用抗血栓治疗。
当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时,其更高的剂量对 COX1 的抑制,胃粘膜 出现新的溃疡或原有的溃疡恶化,上消化道出血的危险增加到 4-6 倍。
氯吡格雷 噻氯吡啶
这两个药都属于噻喃磺胺类,可选择性抑制 ADP 介导的血小板凝集而对花生 四烯酸代谢无影响。 对胶原及凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用, 但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻断了由其它激 动剂引起的 ADP 介导的放大效应。
两个药在体外即使加到 500uM 的浓度亦不能抑制血小板, 因此在它们在体内 经过肝脏代谢激活,是发挥药效的必要过程。
氯吡格雷可导致血小板膜上的 ADP 受体 P2Y12 构型不可逆的改变, 从而阻断 该受体介导的腺苷酰环化酶对 ADP 的激活。氯吡格雷对血
小板的抑制作用在 于选择性阻断 ADP 结合部位,但并不改变该结合点的活性。噻喃磺胺类对 ADP 受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药 后的收尾效应。
健康志愿者单次口服氯吡格雷 400mg 后,对 ADP 介导的血小板凝集产生剂 量依赖性的抑制作用,约 40%。400mg 氯吡格雷口服后约 2H 可以检测到其 对血小板凝集的抑制,这个作用持续 48Hr。健康志愿者每日口服氯吡格雷 50-100mg 者,可在第二日检测到对血小板凝集的抑制(25-30%),4-7 天
后达到相对稳定的效果(50-60%)。噻氯吡啶 500mg/天可以有相同的效果, 但它的起效比氯吡格雷慢。
氯吡格雷的药代动力学与阿司匹林非常相似,如阿司匹林在停药后,血小板 功能的完全恢复需要 7 天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应, 表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白(受体或酶)产生不可逆性的失 活作用, 这样的作用在 24 小时的服药间期间不可恢复, 受抑制的血小板蛋白 只能靠新的血小板生成来替代。
这就保证了两个药的药效可以不受其短的药物半衰期影响。初步试验表明氯 吡格雷 50-100mg 可延长出血时间 1.5-2 倍。
在 II 期及 III 期临床试验中 (CAPRIE) , 氯吡格雷 75mg/d 与阿司匹林 325mg/d 相比,氯吡格雷似有更好的效果,另有迹象表明氯吡格雷对患者周围动脉疾 病的患者有尤其好的防止血管事件的作用。CURE 试验中,证明了在阿司匹 林的基础上加用氯吡格雷(首剂 300mg,75mg/d) 长期用于非 ST 段抬高的 ACS 患者病情控制的安全性和有效性。而且,两者的联用已成为冠脉支架植 入术后一个月的标准治疗。最近的 CREDO 试验证明,PCI 后长期使用氯吡格 雷(1 年)可有效降低缺血性事件的发生。
药物致血小板功能可逆性抑制
不同的抗血小板药作用于至少四个不同的血小板蛋白,引起血小板功能可逆 性受抑,如:COX-1,GPIIb/IIIa, PGH2/TXA2(TP)受体,及 ADP 受体 P2Y12。
非阿司匹林的 NAIDS 类药对 COX-1 的抑制作用是否有临床应用价值,对心
血管疾病的预防作用尚未得到证实。
口服 GPIIb/IIIa 受体阻滞剂对该受体部分/不完全的抑制作用, 并没有观察到 临床的预防作用,却带来了剂量依赖性的出血并发症。
必须认识到,完全阻断这些蛋白质,在达到对突然破裂的粥样斑块血栓形成 的有效抑制的同时,势必带来预存的上消化道溃疡出血的并发症。
可逆性 COX-1 抑制剂
大部分非选择性 NAIDS 可通过竞争性抑制 COX-1 起到抑制血小板的作用, 但在抗炎剂量时对 COX-1 的活性抑制也只能达到 70-90%,这样的效应不足 以作为抗血小板治疗用。经过小样本 RCT 试验证明有抗血栓
作用的可逆 COX-1 抑制剂有:sulfinpyrazone(苯磺唑酮),flurbiprofen(氟布洛 芬),indobufen(吲哚布芬), triflusal(三氟柳).这些药在一些欧洲国家有 售,但在美国未被批准为抗血小板治疗。
长期服用 ibuprofen, 而非 rofecoxib (选择性 COX2 抑制剂) , acetaminophen, diclofenac 可对小剂量阿司匹林对血小板的不可逆性抑制有对抗作用。
口服 GPIIb/IIIa 受体阻滞剂
GPIIb/IIIa 受体阻滞剂的静脉制剂对血小板 GPIIb/IIIa 受体短效、高剂量的
阻滞作用。带来了幅射效应,人们希望其口服制剂也能用于对 ASC 患者的长 期治疗。
至今天,已完成的五个大型 RCT(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 AND 2, BRAVO)及对其中四个的荟萃分析,共近 40000 人的结果,提示口服的 GPIIb/IIIa 受体阻滞剂,对心血管事件的预防效果不比阿司匹林好,甚至, 当与阿司匹林合用时,无证据证明其比安慰剂有效,且还增加死亡率。有一 种解释是由于首过效应使 GPIIb/IIIa 受体阻滞剂的生物利用度大大降低,但 这只能解释其临床效果不佳,而不能解释增加的死亡率。当然,在出血事件 增加的同时,急诊血运重建率也有所降低,提示 GPIIb/IIIa 受体阻滞剂口服 仍有一定的临床疗效。
另外的解释是,GPIIb/IIIa 受体阻滞剂本身可以激活血小板,至少在一些患 者如此。GPIIb/IIIa 受体并非一个抑制性受体,而更像一个调节性受体,和 调节因子一样,当与某些配体结合时对细胞有不同的激动作用。这样,当纤 维素原与其结合时,传递的是引起血小板活化和凝集的的生物信号。许多研 究提示某些设计的配体与该受体结合以预防血小板凝集的同时,可能激活某 些活化信号。。更有甚者,口服制剂不能避免这种部分激动作用,如阿昔单 抗被证明可以通过促进 CD40L 的脱落,而有激活血小板并促成凝血前状态的 作用。
TP 拮抗剂
TXA2/PHG2 受体是个 G 蛋白偶联的受体。 TP 拮抗剂 (GR 32191, BMS-180291 ifetroban, BM13.177 sulotroban) 对心血管的保护作用在动物试验得到证实, 然 II/III 期临床试验结果不理想。但由于试验设计的限制,并不能完全否定 这类药的价值。尚有一部分药物(S-18886)目前尚在 II 期临床试验中。
其它 P2Y12 拮抗剂
新的直接 P2Y12 拮抗剂(C69931MX)正在研究中,有望成为比氯吡格雷更 为有效的 ADP 受体阻滞剂。
抗血小板治疗可以预防粥样血栓形成
?
近 20 种不同的药物可以通过不同的机制抑制血小板的凝集
?
体外测得的抑制血小板凝集的作用并不等于对粥样血栓的预防效果。
?
已被大型 RCT 充分证明与安慰剂相比确实有效的抗血小板制剂有:阿
司匹林、氯吡格雷及噻氯吡啶的长期口服制剂,阿昔单抗、
替罗非班和 eptifibatide 的短效静脉制剂。
可能自抗血小板治疗获益的人群(table-2)
?
ATT 最近一项 meta 分析表明:对高危人群采用抗血小板长期治疗可以
降低非致死心梗,非致死卒中及心血管事件率达 25%。
?
抗血小板治疗后,严重心血管事件减少的绝对数:心梗史:治疗 2 年,
降低能 36/1000 人。急性心梗,治疗 1 月,38/1000 人。卒中或 TIA 史,治 疗 2 年,36/1000 人。急性缺血性卒中治疗 1 月,9/1000 人。其它高危患者 (包括稳定性心绞痛,周围动脉疾病及房颤)治疗 2 年,22/1000 人。
?
高危组自治疗获益的绝对人数大大超过严重出血并发症的绝对数值, 因
而值得治疗。
缺血性心脏病患者的临床试验
?
试验表明, 氯吡格雷与噻氯吡啶与阿司匹林对比, 用于近期心梗史患者,
阿司匹林有略低的大的血管事件发生率,包括稍低的血管性致死率,但该数 据无统计学差异。
?
慢性稳型心绞痛,阿司匹林 75mg/d,随访 50 个月,可减少终点指标
(心梗或猝死)发生率达 34%,随访中未观察到药物效应随时间的衰减。
?
阿司匹林和噻氯吡定均可使不稳定心绞痛患者心梗及死亡率降低
50%。阿司匹林的有效剂量范围很大,四个与安慰剂对比的试验证明, 75mg-1300mg/d 的剂量范围均有效。
?
阿司匹林与氯吡格雷联合用于非 ST 段抬高的 ACS 患者, 比单独使用阿
司匹林,终点(心血管事件死亡,非致死性心梗及卒中)率可降低 20%,12 个月随访中未观察到药效的衰减。
抗血小板治疗风险与获益的平衡
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对四个大型预防性试验的 meta 分析表明:对冠心病发病风险在 1.5%/
年以上的人群,使用阿司匹林抗血小板治疗是安全且有价值的。
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对低危人群使用阿司匹林为预防手段的获益/风险比尚未有定论。
个体服药的建议
阿司匹林
?
对接受抗血小板治疗获益/风险比高的患者,推荐每日服用阿司匹林
?
因阿司匹林胃肠道副作用对依从性的潜在影响, 推荐使用临床试验证明
的最低有效剂量。
?
现有证据显示 75-100mg/d 的剂量用于高危患者(>=3%/年)长期预防
严重心血管事件发生是有效的。
?
当需要短时立即的抗血小板效用时(如 ACS 或急性缺血性卒中),应
在诊断后立即给予 160mg 负荷量一次服用,以保证对 TXA2 依赖的血小板凝 集的快速完全的抑制。
?
不推荐对使用阿司匹林的患者测定血小板功能以评价抗血小板治疗的
效果。
?
不推荐对使用阿司匹林 75-100mg/d 的患者常规采用质子泵抑制剂或
胃粘膜保护剂,因没有试验证明该方案的有效性。
?
没有充分证据证明其它的 NSAIDS 有心血管保护作用, 因此若因关节炎
等
原因患者需要服用其它的 NSAIDS 时,不应停用阿司匹林。
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因传统的 NSAIDS (如 ibuprofen) 对阿司匹林药物动力学上的相互作用
与干扰,因此服用阿司匹林的患者,若需要加用其它 NSAIDS 治疗,选择性 COX-2 抑制剂更好。
氯吡格雷
?
虽然氯吡格雷可能比阿司匹林更有效, 但尚无足够的试验证据证明该药
优于阿司匹林
?
对不能使用阿司匹林的高危患者(患有冠脉,脑动脉或周围动脉疾病
者),氯吡格雷 75mg/d 是推荐的替代治疗。
?
CURE 试验的结果,使氯吡格雷有了新的适应症,300mg 的负荷量加上
75mg/d 的维持剂量,可用于非 ST 段抬高的 ACS 患者。
双嘧达莫
?
虽然双嘧达莫 200mg bid 与小剂量阿司匹林可以联合用于非心源性缺
血性脑卒中事件患者的初始治疗,但尚无证据推荐此方案用于缺血性心脏病 患者。
阿昔单抗、eptifibatide and tirofiban
?
GPIIb/IIIa 受体阻滞剂用于未预计行早期血运重建术的 ACS 患者, 其获
益/风险比尚不确定。
?
反之, 对行 PCI 的患者, 加用 GPIIb/IIIa 受体阻滞剂以加强抗血小板治
疗的力度,可以有效降低操作相关的血栓栓塞并发症危险。
其它抗血小板制剂
?
Indobufen,triflusal 和 picotamide 在一些欧洲国家尚有出售,因有证
据支持其有效性及安全性,但证据数量相当有限。
?
因为试验设计缺乏力度及统计数据表明, 这些药与阿司匹林相比并没有
可靠证据证明它们,并不推荐使用它们代替阿司匹林治疗。
结论
?
抗血栓治疗有多种方案用于预防心梗、卒中及血管性事件。其中一个重
要任何是保证可以自阿司匹林获益的人群得到治疗。
?
在一些患者阿司匹林使用率低,只是因为 RCT 表明在尚无足够证据表
明在这些患者的应用是必要的,在该领域尚需进一步研究。重要的例子如既 往无动脉栓塞史的糖尿病患者。
?
已接受阿司匹林治疗的高危患者,似乎可自再联用第二种抗血栓制剂
(抗血小板或抗凝)获得更大的益处,这取决于患者的环境。尽管如此的方 案已得到一些 RCT 的证实,尚需要更多的证据。
?
相反,以一种抗血栓药代替另一种同类或作用机制近似的抗血栓药,对
心血管预防作用的改善甚小。
范文三:抗血小板药物作用机制及相关问题
专题笔谈?心血管疾病抗凝抗栓
抗血小板药物作用机制及相关问题
李 娟1,2,李春坚1
DOI:10.7504/nk2014120206 中图分类号:R541.4 文献标志码:A
摘要:抗血小板治疗是冠心病、缺血性脑卒中等血栓栓塞性疾病最重要的治疗措施之一。近十余年,随着抗栓领域基础研发及临床研究的逐步深入,出现了诸多新的抗血小板药物。文章综述了各种抗血小板药物的作用机制及临床应用中的相关问题,为实施规范化、个体化抗血小板治疗提供参考。关键词:抗血小板药物;作用机制;个体化治疗
Mechanisms and associated issues of the anti-platelet agents. LI Juan*, LI Chun-jian. *Department of cardiology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, ChinaCorresponding author:LI Chun-jian, E-mail:lijay@njmu.edu.cn@126.com
Abstract: Anti-platelet therapy is one of the most important treatments for thrombotic and embolic diseases such as coronary artery disease and ischemic stroke, etc. Accompanied by the advances of the basic research and clinical studies in the field of anti-thrombotic treatment, many new anti-platelet agents emerged in the recent 10 years. This review summarizes the mechanisms and associated clinical issues of each anti-platelet agent in order to provide references for the standard or individualized anti-platelet treatments.Keywords: anti-platelet agent; mechanism; individualized treatment
李春坚,教授、主任医师、博士生导师。南京医科大学第一附属医院冠心病中心副主任。兼任中国医师协会心血管内科分会抗栓治疗委员会委员;德国Heidelberg大学和加拿大McMaster大学访问学者;江苏省六大高峰人才,江苏省333
高层次人才。
1 血小板激活的重要环节
1.1 黏附 血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附。当血管内皮细胞受损时,血小板即可黏附于内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上的糖蛋白 (GP)、内皮下成分 (主要是胶原纤维)和血浆血管性血友病因子 (vWF)的参与。血小板膜GPIb是参与黏附的主要糖蛋白。血管受损后,内皮下胶原暴露,vWF首先与胶原纤维结合,引起vWF变构,然后血小板膜上的GPIb与变构的vWF结合,从而使血小板黏附于胶原纤维上。
1.2 聚集 血小板与血小板之间的相互黏着,称为血小板聚集。这一过程需要纤维蛋白原、Ca2+和血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的参与。在致聚剂的作用下,血小板被激活,GPⅡb/Ⅲa分子上的纤维蛋白原受体暴露,在Ca2+的作用下纤维蛋白原可与之结合,从而充当桥梁作用、连接相邻的血小板、使血小板聚集。目前已知多种生理和病理性致聚剂,前者主要有二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、五羟色胺(5-HT)、组胺、胶原、凝血酶、血栓素A2(TXA2)等;后者主要有细菌、病菌、免疫复合物、药物等。已知在血小板膜上存在各种致聚剂的相应受体,致聚剂与之结合后,
斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的基本病理改变,抗栓尤其是抗血小板治疗是急性冠脉综合征最重要的干预措施。血小板无细胞核、是产生于骨髓巨核细胞胞浆的碎片。其在循环中的最大生存周期约10 d。在正常情况下,血小板在血液循环中处于非激活状态,而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂、内皮下的基质暴露、出现活化因子时,血小板即可被激活并在生理止血过程中起重要作用。
作者单位:1.南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)心脏科,南京 210029;2.东南大学附属南京市第二医院ICU,南京 210003
通信作者:李春坚,电子信箱:lijay@njmu.edu.cn
通常引起血小板内第二信使的变化,通过一系列胞内信息传递过程导致血小板聚集。总之,凡能降低血小板内环腺苷酸(cAMP)浓度、提高游离Ca2+浓度的因素,均可促进血小板聚集;反之则可抑制血小板聚集。
1.3 释放 血小板激活后将储存在致密体、α-颗粒或溶酶体内的物质排出的现象,称为血小板释放或血小板分泌。从致密体释放的物质主要有ADP、ATP、5-HT、Ca2+;从α-颗粒释放的物质主要有β-血小板球蛋白、血小板因子4 (PF4)、vWF、纤维蛋白原、血小板因子V(PF5)、凝血酶敏感蛋白、血小板源性生长因子等。被释放的物质除来自于血小板颗粒外,还包括血小板临时合成的物质,如TXA2。血小板释放的物质可进一步促进血小板的活化、聚集,加速止血过程。
1.4 收缩 血小板具有收缩能力。血小板的收缩与血小板的收缩蛋白有关。在血小板中存在着类似肌肉的收缩蛋白系统,包括肌动蛋白、肌球蛋白、微管和各种相关蛋白。血小板活化后,胞质内Ca2+浓度增高可引起血小板的收缩反应。当血凝块中的血小板发生收缩时,可使血块回缩。若血小板数量减少或功能减退,可使血块回缩不良。
1.5 吸附 血小板表面可吸附血浆中多种凝血因子。当血管内皮破损时,血小板便粘附和聚集于破损的局部,通过上述吸附作用使局部凝血因子浓度升高,这有利于血液凝固和生理止血。2 抗血小板药物的作用机制及相关问题
抗血小板药物就是针对血小板激活的各个环节和相关靶点研发而成的,故在机制上可作用于血小板激活、黏附、聚集的各个阶段,现就各种抗血小板药物作用机制及相关问题进行介绍。
2.1 环氧化酶(COX)抑制剂 阿司匹林可促进COX-1活性部位第529位丝氨酸乙酰化,不可逆抑制COX-1的活性。COX-1在前列腺素类生物合成的初始步骤中起着关键作用,它可催化花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2),而PGH2是TXA2的直接前体。阿司匹林抑制COX-1的结果是导致TXA2生成减少,而TXA2是强烈的血小板致聚物,TXA2生成减少终影响到血小板的聚集和释放反应。
目前,阿司匹林是动脉粥样硬化性疾病最基础的抗血小板药物。但阿司匹林在应用过程中亦存在如下主要问题:(1)胃肠道损伤;(2)阿司匹林哮喘;(3)阿司匹林抵抗等。
2.1.1 胃肠道损害 阿司匹林所引起的胃肠道损害包括溃疡、出血甚至穿孔等。关于阿司匹林对胃肠黏膜损伤的机制尚不完全清楚。目前认为阿司匹林可能主要影响了胃肠道黏膜的防御功能。(1)抑制胃肠道COX-1:胃肠黏膜COX-1可催化花生四烯酸形成前列腺素(PG),而PG特别是PGE2具有扩张血管、增加胃肠黏膜血流、促进黏液和碳酸氢盐分泌的作用。阿司匹林可抑制胃肠道COX-1,干扰PG合成,进而减弱PG对胃肠黏膜的保护作用。(2)阿司匹林可穿透胃肠黏膜上皮细胞膜,破坏黏膜屏障,对胃肠黏膜产生直接损伤。(3)阿司匹林可抑制血小板聚集,削弱机体的止血机制,诱发出血。
阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内(30~1300 mg/d)没有剂效关系,这是因为血小板无核,每个血小板COX-1含量趋于恒定,低剂量阿司匹林对血小板COX-1的抑制已经饱和。相反,阿司匹林的消化道不良反应存在剂效关系,这是因为上消化道黏膜为有核细胞,阿司匹林对有核细胞COX-1的抑制程度与用药剂量和给药间期相关。研究显示,服用75 mg/d阿司匹林与150 mg/d相比胃肠道出血可减少30%,与300 mg/d比可减少40%。OASIS-7研究显示:服用阿司匹林300~325 mg/d较75~100mg/d并没有减少急性冠脉综合征(ACS)患者的血栓性事件,反而增加了出血事件[1]。PLATO研究发现:当阿司匹林与替格瑞洛联合使用时,较大剂量(300 mg/d)的阿司匹林还可能“掩盖”了替格瑞洛的临床疗效[2]。故目前在冠心病二级预防中推荐使用小剂量(75~100 mg/d)阿司匹林。对于既往有消化道溃疡或胃肠道出血病史的患者,加用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。
2.1.2 阿司匹林哮喘 患者在服用阿司匹林后数分钟或数小时内发生哮喘,被称为阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘的发生率2%~3%,其机制较为复杂。既往认为这是因患者对阿司匹林过敏所致,但在阿司匹林哮喘时患者血清IgE并不升高,抗原皮试阴性,因此过敏机制已被否定。目前比较公认的观点是:(1)阿司匹林通过抑制气道环氧酶,使前列腺素E合成减少,导致前列腺素E扩张支气管的作用减弱;(2)合成前列腺素E的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成过多的白细胞三烯D4、C4、E4、F4,而白细胞三烯(尤其是D4)具有很强的支气管收缩效应,从而引发哮喘。阿司匹林哮喘往往发作剧烈,少数
患者还可能出现黏膜充血、荨麻疹乃至血管神经性水肿等。过敏体质患者发病来势凶猛,如不及时抢救,可能出现生命危险。这类患者大多合并有过敏性鼻炎,鼻息肉等,所以此类患者应慎用阿司匹林。2.1.3 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗(又称阿司匹林低反应性)可分为临床抵抗和实验室抵抗两方面。临床抵抗是指阿司匹林不能完全阻止患有心脑血管疾病高风险的人群发生缺血性或血栓性事件。实验室抵抗是指阿司匹林不能有效抑制血小板TXA2的生成或抑制依赖于血小板源性TXA2的血小板聚集。阿司匹林抵抗可能的机制包括:(1)遗传因素:包括COX-1基因、GPⅡb/Ⅲa受体基因及P2Y1受体基因的多态性;(2)剂量不足、患者依从性差、代谢率增高或治疗时间过短;(3)吸烟;(4)非甾体抗炎药的影响:非甾体抗炎药与COX-1的某些部位有较强的亲和力,使阿司匹林不能乙酰化COX-1,导致阿司匹林对血小板聚集的抑制作用减弱;(5)胶原、ADP、凝血酶、肾上腺素等致聚剂的影响和血小板对这些物质的敏感性增强;(6)COX-2;阿司匹林对COX-2的抑制作用仅为COX-1的1/170。在炎症等因素刺激下,上述有核细胞或新生血小板COX-2表达增加,生成大量TXA2,后者可恢复被阿司匹林抑制的血小板的聚集功能。(7)异前列烷:高胆固醇血症、糖尿病、肥胖等患者血液中的异前列烷水平升高,而异前列烷是一种非COX依赖的类前列腺素作用复合物,具有强烈的血小板聚集作用,且该途径不能被阿司匹林所阻断;(8)手术、感染、出血等继发血小板更新加速;(9)其他如高龄、女性、慢性肾功能不全、低色素水平、肥胖、高血压等也可能与阿司匹林抵抗有关。2.2 ADP受体抑制剂 ADP是重要的血小板聚集激动剂,在血小板浆膜表面有P2Y1和P2Y12两个ADP受体,它们分别与不同的G蛋白耦连。ADP与P2Y1受体结合后,后者与Gq蛋白耦连激活磷酯酶C,从而导致Ca2+从细胞外流入细胞内,细胞内Ca2+浓度升高进一步激活蛋白激酶C导致血小板变形和聚集。ADP与P2Y12受体结合后,P2Y12受体与Gi蛋白耦连,通过腺苷环化酶─血管舒张因子刺激磷蛋白(VASP)通路激活纤维蛋白原受体(GPⅡb/Ⅲa受体),诱导血小板聚集。P2Y12是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体。ADP受体拮抗剂是临床重要的抗血小板药物。据上市时间分为3代:一代为噻氯匹定,二代为氯吡格雷,三代包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、依利瑞洛等。
2.2.1 噻氯匹定 噻氯匹定为前体药,需通过体内代谢产生活性代谢产物起到抑制血小板聚集的作用,噻氯匹定的活性代谢产物与ADP受体P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制ADP诱导的血小板第一聚集时相和第二聚集时相,最终抑制血小板GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合。因为噻氯匹定有较高的不良反应发生率(如中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜),噻氯匹定已逐步被氯吡格雷取代。2.2.2 氯吡格雷 与噻氯匹定类似,氯吡格雷亦为前体药,口服后在小肠吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P-糖蛋白调控,吸收后85%~95%被羧化酶水解为非活性的羧酸类代谢产物SR26334,仅10%~15%经肝脏细胞色素P450(CYP450)酶系代谢为活性产物。氯吡格雷活性代谢产物R-130964在经过肝脏循环时通过共价键不可逆地和血小板表面的ADP受体(P2Y12)结合,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,促进cAMP依赖的VASP磷酸化,抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合,进而抑制血小板的聚集。此外,氯吡格雷还能阻断继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化后引起的血小板活化扩增,从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。
2.2.2.1 氯吡格雷的胃肠道损害 Ziegelin等发现对于没有胃肠道出血史的患者,服用氯吡格雷后胃肠道出血的发生率明显低于阿司匹林,但在有胃肠道出血史的患者中,氯吡格雷和阿司匹林的胃肠道损害发生率无明显差别[3]。这两种药物致胃肠道损害程度的差异可能与两者引发胃肠道不良反应的机制不同有关。氯吡格雷主要通过抑制血小板释放促血管生成因子,从而抑制血管生成,其抗血管生成效应阻碍胃肠道溃疡面的愈合及加重由幽门螺杆菌等引起的小溃疡的扩大和恶化,引发胃肠道出血等严重并发症。
2.2.2.2 氯吡格雷低反应性 研究显示,即使在阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的情况下,仍有约10%的患者发生各种血栓性事件,包括支架内血栓形成[4]。现已知氯吡格雷的抗血小板聚集作用存在显著的个体差异,部分患者在服用常规剂量(75mg/d)氯吡格雷时血小板聚集率未能被抑制到理想水平,即氯吡格雷低反应性(CLR)。类似的定义有氯吡格雷抵抗、氯吡格雷无应答、氯吡格雷无反应、氯吡格雷反应变异、以及治疗期血小板高活性状态等。氯吡格雷低反应性定义为:(1)通过血小板
VASP磷酸化分析,血小板反应指数(PRI)>50%;(2)通过VerifyNow检测P2Y12反应单位>235;(3)通过光学血小板聚集仪检测5 μmol/L ADP诱导的血小板聚集率>46%;(4)通过多层分析仪(multiplate analyzer)检测ADP诱导的血小板聚集>468聚集单位/min[5]。目前,至少有大于40项研究入选超过20000例患者的资料证实,CLR与冠心病患者的缺血事件显著相关,尤其是支架植入术后急性和亚急性支架内血栓事件[6]。本课题组检测了1000余例植入支架的冠心病患者,将5 μmol/L ADP诱导的血小板聚集率(PLADP)> 46%定义为CLR,结果发现CLR发生率为18.7%,1年内CLR者发生死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中的风险是氯吡格雷正常反应者的4.4倍(3.79%对0.87%)。
氯吡格雷低反应性的机制可能包括:(1)基因多态性。现已知,细胞色素P450 2C19(CYP2C19)是氯吡格雷主要代谢酶之一。编码CYP2C19的基因位于第10号染色体(10q24.1-24.3),存在27个单核苷酸多态性(SNPs),分别被命名为*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*17等。其中*1为功能正常的野生型等位基因,*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8等为功能缺失型等位基因,*17为功能获得型等位基因。因而,CYP2C19*17被称为超代谢者, CYP2C19*1为强代谢者,功能缺失型等位基因杂合体为中间代谢者,功能缺失型等位基因纯合体为弱代谢者(亚州人群弱代谢者99%为*2、*3),功能获得型等位基因和缺失型等位基因同时存在的杂合体为未知代谢者[7]。研究显示:CYP2C19基因多态性可解释氯吡格雷疗效12%的个体差异性[8]。但是否可据CYP2C19基因多态性指导个体化抗血小板治疗目前还缺少临床证据。其他相关基因多态性:与氯吡格雷吸收相关的ABCB1(ATP-binding cassette subfamily B member1)基因、与氯吡格雷活化相关的CYP3A4、CYP3A5、对氧磷酶1(PON1)基因以及编码氯吡格雷受体的基因P2Y12等)对CLR的影响研究结论尚不一致。(2)药物之间的相互作用。CYP2C19酶的抑制剂(氯霉素、西米替丁、吲哚美辛、酮康唑、丙磺舒等)可能直接减弱CYP2C19酶的活性,影响氯吡格雷的抗血小板作用。已知质子泵抑制剂与氯吡格雷在肝脏均需通过CYP2C19途径代谢,有报道质子泵抑制剂可能因竞争氯吡格雷的代谢通路而影响其抗血小板作用[9]。而随机对照研究显示质子泵抑制剂与氯吡格雷联合使用并未增加冠心病患者的临床事件[10]。故对于
服用阿司匹林和氯吡格雷的患者,如既往有消化道溃疡或出血史、或需联合使用抗凝药、非甾体类消炎镇痛药等,相关指南推荐可联合质子泵抑制剂预防消化道副反应,但不推荐常规联合使用质子泵抑制剂[11]。(3)其他因素:ADP释放增加、血小板产生增多及更新加快、血小板对肾上腺素反应性增强、超重、高龄、女性等均可能与氯吡格雷低反应性相关。2.2.3 普拉格雷 普拉格雷是一种新型口服的P2Y12受体抑制剂,目前已在美国以及欧洲上市。普拉格雷也是一种前体药,需在肠道吸收水解、并经肝脏CYP450(以CYP34A、CYP2B6为主,部分为CYP2C19、CYP2C9)代谢生成活性产物R-138727发挥作用。因R-138727可经CYP450系统的多种酶代谢产生、且代谢步骤简短,故普拉格雷起效快、疗效个体差异小、药物相互作用少。研究显示:普拉格雷的抗血小板聚集作用强度为氯吡格雷的10倍以上[12]。普拉格雷主要应用于急性冠脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)前后,推荐负荷剂量为60 mg,维持量为10 mg/d,体重75岁的患者使用普拉格雷,建议外科手术前停药7 d。
2.2.4 替格瑞洛 替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类新型ADP受体拮抗剂,其为原形药,无需经肝酶代谢即可与P2Y12受体可逆性结合,具有起效迅速、抗血小板活性个体差异小、停药后血小板功能恢复快的优点。替格瑞洛以及其代谢活性产物主要经肝脏清除,研究显示肾功能损害以及轻度肝损者无需调整剂量[14]。PLATO研究入选了非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI,中-高危)和ST段抬高心肌梗死(STEMI,如果直接PCI)的ACS患者18624例,治疗6~12个月后,侵入性亚组中替格瑞洛组主要终点事件(心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中)的发生率显著低于氯吡格雷组(10.65%对8.95%),且心肌梗死和心血管死亡两项次要终点在替格瑞洛组亦显著低于氯吡格雷组[15]。该药目前已经在全球多地区上市,多数指南推荐替格瑞洛用于行PCI治疗的ACS患者(Ⅰ,B),推荐负荷剂量180 mg,维持剂量90 mg每日2次。其主要不良反应包括:(1)出血。(2)呼吸困难。(3)心动过缓异。
2.2.5 坎格瑞洛 坎格瑞洛结构类似三磷酸腺苷(ATP),在机体内可逆性抑制血小板P2Y12受体。与替格瑞洛相似,坎格雷洛亦为原形药、不需要经肝脏代谢即可直接产生抗血小板作用。坎格瑞洛起效快,药效强度与静脉注射剂量呈正比,半衰期为3~5min,停止给药后血小板功能可在60 min内恢复[16]。Steg等的荟萃分析共入组25107例患者,经统计分析发现,与氯吡格雷比较,坎格雷洛显著降低一级终点事件(全因死亡、心肌梗死、48 h缺血驱动的血运重建及支架内血栓)19%,显著降低支架内急性血栓事件发生率41%;显著降低二级复合终点事件(全因死亡、心肌梗死及48 h缺血驱动的血运重建)发生率19%,且作用优势可持续至30 d,坎格雷洛仅轻度增加GUSTO定义的轻度出血[17]。但坎格瑞洛为静脉制剂,这在一定程度上限制了其临床广泛使用。2.2.6 依利格雷 依利格雷是一种新型的可逆性ADP P2Y12受体拮抗剂,有静脉及口服两种剂型。静脉注射后即刻产生抗血小板作用,可更好地满足急诊PCI的需求。此药目前仍处临床研究阶段。已有资料显示:依利格雷100 mg或150 mg,每日2次口服与氯吡格雷首剂300 mg或600 mg负荷后以75 mg 每日1次口服相比具有更强的血小板抑制作用;但依利格雷研究组较氯吡格雷研究组患者手术穿刺部位的出血并发症增多(11.5%对6.3%)[18]。
2.3 血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂 血小板GPⅡb/Ⅲa受体是一种膜结合蛋白,由α和β两个亚单位组成,每个亚单位都有胞外区、跨膜区和胞内区。每个血小板表面约有(5~8)万个GPⅡb/Ⅲa受体。GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原受体,在血小板活化并发生聚集的最后阶段,血小板膜暴露出GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合部位,在vWF存在的条件下,通过纤维蛋白原使血小板相互连接并最终发生聚集。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原或vWF结合是血小板聚集过程种的最后共同途径。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂均为静脉制剂,包括:阿昔单抗(Abciximab)、依替巴肽(Eptifibatide)、替罗非班(Tirofiban)、拉米非班(Lamifiban)等。其中,阿昔单抗是一种嵌入性单克隆抗体,依替巴肽是一种环状七肽,替罗非班、拉米非班是一种可选择性结合于GPⅡb/Ⅲa受体的酪氨酸非肽类衍生物。
早期研究发现GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂可显著降低PCI围术期缺血事件的发生。但近年的临床研究提示:对于高危的ACS患者,PCI术前常规给予
GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂治疗的疗效并不优于在导管室根据罪犯血管血栓负荷决定的选择性给药;对于非PCI患者常规应用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的获益仍不明确[19]。2.4 磷酸二酯酶抑制剂
2.4.1 双嘧达莫 又名潘生丁,1960年作为血管扩张剂应用于临床,随后体外实验发现双嘧达莫具有抑制血小板聚集的作用,因此逐渐被应用作为抗血小板药物。其主要的作用机制是抑制血小板磷酸二酯酶,进而激活血小板腺苷环化酶,使血小板内cAMP浓度增高,起到抗血小板聚集作用。但随着新型抗血小板药物的涌现,潘生丁在冠心病中的应用已较少见。
2.4.2 西洛他唑 西洛他唑是喹啉类衍生物,其本身及代谢产物通过抑制血小板磷酸二酯酶的活性(特别是磷酸二酯酶Ⅲ),进而抑制cAMP的降解和转化、导致血管内及血小板cAMP浓度升高,最终起到扩张血管和抑制血小板聚集的作用。我们新近对19个随机对照研究进行了Meta分析,共纳入7464例患者,结果发现:对于冠状动脉支架植入术后的患者,以西洛他唑为基础的三联抗血小板(阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑)治疗较常规的双联抗血小板(阿司匹林,氯吡格雷)治疗显著减少了最小管径的晚期丢失和支架内再狭窄的发生,降低了靶血管或靶病变的再次血运重建率。但与双联抗血小板治疗相比,三联抗血小板治疗未显著减少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓等主要终点事件[20]。因此,西洛他唑应适用于植入支架后有再狭窄高风险的冠心病患者,如合并糖尿病、小血管、长病变、分叉病变PCI后等。
2.5 凝血酶受体拮抗剂 凝血酶不仅参与机体正常的凝血过程,同时也是重要的血小板激活物,因而在血栓形成过程中起关键作用。凝血酶主要是通过血小板表面的血小板蛋白酶-激活受体(PAR) PAR-1和PAR-4介导血小板激活。PAR-1拮抗剂可有效抑制凝血酶引起的血小板激活而不影响凝血酶介导的纤维蛋白形成,且起效迅速,作用持久。2012年ACC公布了PAR-1拮抗剂Vorapaxar的临床研究结果。该研究共入选26449例既往有心肌梗死、缺血性卒中或外周动脉疾病病史的患者,按1∶1随机给予Vorapaxar(2.5 mg/d)或安慰剂。随访3年发现,与安慰剂组比较,Vorapaxar组主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)、次要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中或因再发缺血导致紧急冠状动
脉血运重建)显著低于对照组(9.3%对10.5%,11.2%对12.4%)。但与安慰剂组比较,Vorapaxar组GUSTO定义的中、重度出血显著增加(4.2%对2.5%)。两组致死性出血发生率差异无统计学意义(0.3%对0.2%)。另一PAR-1拮抗剂Atopaxar的相关研究尚在进行中。
综之,抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病、特别是心脑血管疾病最重要的治疗措施之一,阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物仍在临床一线发挥重要作用,但均存在各自的缺陷或不足之处,如药物抵抗、消化道损伤、出血风险等。在临床实践中,我们应当根据患者的具体情况,实施个体化的治疗方案,这包括选择合适的药物和剂量、监测药物疗效、观察不良反应、及时调整治疗方案等。随着新型抗血小板药物的研发,我们期待有更优秀的抗血小板药物不断涌现,以期在显著提高抗栓疗效的同时不增加更多的出血风险。
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2014-11-30收稿 本文编辑:高 森
范文四:抗血小板药物作用机制及应用
抗血小板药物作用机制及应用
中国实甩医刊 年 月第 卷第 期. . , .
,综 述抗血小板药物作用机制及应用
高珂 李凌
【摘要】 阿司匹林作为传统的抗血小板药物,对心血管疾病的一级预防、二级预防有着极其重要的地位,可降
低心血管事件的发病率及病死率,是心血管疾病治疗的“基石”。近年来新型抗血小板药物的研发及应用,可通过
不同途径更有效抑制血小板聚集、血栓形成,有效地减少动脉粥样硬化性血管事件,进行血运重建治疗的患者,也
可以降低术后心血管事件的发生率。
【关键词】 抗血小板药物;联合治疗
动脉粥样硬化血管事件的发病是由于不稳定的粥样硬化 随机双盲安慰剂对照试验,内科医生健康研究 共入
斑块及其纤维帽受到机械因素、低密度脂蛋白 或其他损 选 例无心肌梗死、脑梗死、短暂性脑缺血发作 病
伤内皮的因素,使纤维帽破裂、诱发血小板粘附,最终导致血管 史的美国健康男性内科医师,分别接受阿司匹林 /隔日
的次全或完全性闭塞,发生急性血管事件不稳定型心绞痛、急 或安慰剂治疗,随访 年,结果显示阿司匹林具有显著疗效,使
性心肌梗死等 。可知血管内皮损伤,血小板的激活、聚集是动 首次心肌梗死风险降低 %,首次致死性心肌梗死发生率降低% 。
脉粥样硬化血栓形成发生机制中的关键环节,也是血栓形成的
启动因素。因此抗血小板治疗可以有效地预防动脉粥样硬化年女性健康研究 评价了阿司匹林对近 万例
女性血管事件一级预防的作用,结果显示小剂量阿司匹林降低
疾病患者发生心脑血管不良事件。
女性首次脑梗死发生率达 %,对? 岁的老年女性,阿司匹
抑制花生四烯酸 代谢途径的药物
林具有降低心肌梗死及脑梗死的双重作用。
阿司匹林:阿司匹林 , 被称为抗血小板药物的
特异性受体抑制剂
“常青树”,是环氧化酶抑制剂,其进入血小板后,通过它的乙酰
基与含有 个氨基酸的酶活性中心发生不可逆结合,使血小 . 噻氯匹定:噻氯匹定是噻吩并匹啶类衍生
板内的环氧化酶 上第 位丝氨酸残基乙酰化,破坏酶 物,其体内活性代谢产物可抑制腺苷二磷酸 诱导的血小
的活性中心,可不可逆地抑制 转化为前列腺素 、 板聚集,主要通过与受体发生不可逆结合而竞争
性抑制,它对诱导的第一聚集时相和第二聚集时相
前列腺素 ,从而使血小板血栓素 : : 合成
均有抑制作用;它也可抑制血小板的释放反应,还可以抑制由
减少 。、胶原、血小板活化因子 等所引起的血小板聚集和释年首次报道了
阿司匹林对前列腺素合成具有
放,其最终作用是干扰血小板 /? 受体与纤维蛋白原 抑制作用,年国际抗栓临床试验协作组 的一项大
结合,从而抑制血小板的激活 。
型荟萃分析表明服用小剂量阿司匹林 ? 的心血管 研究中入选 例冠状
动脉内支架植入的患者,
事件高危患者可明显降低非致死性心肌梗死和血管性死亡 随机分为分为华法林 阿司匹林组 例,阿司匹林组 % 。 例,噻氯匹定 阿斯匹林组 例,结果显示,噻氯匹定联合阿 研究共纳入例受
试者,所有人选者均具有 项
司匹林治疗组的死亡、心肌梗死、血栓形成、血管重建术的危险 或多项心血管疾病高危因素。其中例为女性,平均年龄 性比其他两组明显减少,与阿司匹林组相比下降 %,与阿司 . 岁,平均随访 . 年。观察小剂量阿司匹林
匹林 华法林组相比下降 % 。
能否降低高危患者首次心血管疾病的发生率。结果显示,小 经皮冠状动脉介入治疗时, 和噻氯匹啶联合用药与标 剂量阿司匹林能显著降低心血管病病死率和总心血管事件发 准抗凝治疗相比,能显著降低早期死亡、急性心肌梗死、 生率 。
靶血管再次血运重建等不良心脏事件 的发生率 。
一 研究中, 段抬高的心肌梗死患者每日服用阿司匹
因为噻氯匹定的较高的不良反应发生率, 世纪初,氯吡
林治疗 个月可使死亡的相对危险下降 %,非致死
格雷全面的取代了噻氯匹定,在抗血小板药物中占据了主导
性再梗死降低 %。在心肌梗死 内进行联合溶栓治疗,病
地位。
死率下降达 % 。
. 氯吡格雷:氯吡格雷在体内的活性代谢产物可以选择性、
不可逆地与血小板表面的受体结合,使 不可逆失: . /.. .?.. . 】
作者单位:郑州大学第一附属医院心内科 活,减少受体结合位点,但是不影响受体的亲和力,阻断 年 月第 卷第 期 . : : :
/ 或氯吡格雷 负荷量,维持量/ 治疗, 对腺苷酸环化酶的抑制作用,促进环腺苷酸 依赖
与氯吡格雷治疗组比较,普拉格雷组主要心脑缺血事件』父险显
的舒血管物质磷酸蛋白 的磷酸化,抑制纤维蛋白原与
著低于氯吡格雷 . % .% , ? 研究中普
血小板糖蛋白 ?/? 受体结合,进而抑制血小板的聚集。
此外,氯吡格雷还能阻断继发的 介导的糖蛋白 拉格雷出血的发生率显著增高 . % . % ,在年龄? ?/ 复合物的活化后引起的血小板活化扩增,从而抑 岁、体质量并且有脑卒中或短暂性脑缺血病史的患者,
出血发生率最高;对 ?支架研究的分析结果显
制其他激动剂诱导的血小板聚集。它对血栓素 :、前列环素
示,在接受冠状动脉支架的患者,普拉格雷使支架内血栓
合成及磷脂酶活性没有影响。
在研究中, 内发生 段抬高的例 的发生率降低 %。
. 替卡格雷:替卡格雷 是血小板受体 患者,随机接受氯吡格雷 首次剂量为 ,之后 可逆的拮抗剂,其不经肝脏代谢直接作用于血小板 / 或安慰剂治疗。主要有效终点为血管造影中梗死 受体。血小板功能研究表明,服用替卡格雷或
相关动脉闭塞、在造影前任何原因引起的死亡或心肌梗死
的复发。结果表明:主要有效终点发生率 . % 氯吡格 ,对血小板的抑制率显著高于服用氯吡格雷。 研究是首个在?患者中比较替卡格雷与氯吡
雷组明显低于安慰剂组 . % ,危险性降低 %。氯毗
格雷疗效的大样本随机对照临床研究。该研究人选了 例
格雷使梗死相关动脉闭塞的危险降低 %,使心肌梗死复 ?患者,随机接受三种抗血小板方案治疗,替卡格雷
发的危险降低 % 。研究中 例患者在接受冠状动脉内支架植 ,替卡格雷或氯吡格雷 继以,
结果表明, 周时三组总的出血事件发生率比较差异无统计学
入术后被随机分为三组:氯吡格雷负荷剂 ,之后
意义 分别为 . %、 . %、 .% 三组心性死亡发生率差异/阿司匹林 / 组,氯吡格雷/阿
无统计学意义 . ,但接受替卡格雷治疗者 发生率
司匹林 / 组,噻氯匹定, 次/阿司匹林
有降低趋势 分别为 . %、. %、 . % 。/ 组,治疗 周,比较三种治疗方案对进行了冠状动
血小板抑制与患者转归研究? 入选 例
脉内支架植入术的患者的疗效。结果显示,严重不良心脏事件 患者,在阿司匹林治疗的基础上,比较替卡格雷与氯吡格
心源性死亡、心肌梗死、靶血管血运重建 三组均较低 分别
雷的疗效,结果显示,主要心血管复合终点包括心血管死亡、
为. %,. %, . % ,且差异无统计学意义 .。
心肌梗死和脑卒中 在替卡格雷治疗组降低 % . %
研究说明了氯吡格雷较噻氯匹定在安全性及耐受性方面有显
. % ,而严重出向的发生率与氯吡格雷相比差异无统计学
著的优越 。
意义 . 。对 例 患者的亚组分析显示,在? 、 、 ?三项大规模随机对照研
接受的 患者,与氯吡格雷相比,替卡格雷不仅降低
究的汇总分析结果表明,经皮冠状动脉介入 术前给予氯
心血管复合终点,而且使全因死亡及支架内血栓形成的发生率
吡格雷负荷量治疗可显著降低围术期心肌梗死和主要不良心
脏事件的发生率。 显著降低,同时不增加大出血的风险。 研究结果显示,
替卡格雷与氯吡格雷相比在临床疗效方面显示出更大的优势。 经皮冠状动脉介入治疗指南推荐稳定型冠心病 拟行的患者,至少术前 服用负荷量,最 增高血小板内的药物
好是术前 服用, 段抬高心肌梗死 患者直接、
西洛他唑,双嘧达莫:血小板内三磷酸腺苷 经腺苷
非 段抬高性急性冠状动脉综合征患者即刻或稳定
酸环化酶作用生成,经磷酸二酯酶作用降解为 .
患者择期术前,如果临床允许,第 次药物干预后立即服 磷酸腺苷。血小板功能受血小板内的调节。西洛他唑、
用负荷量 。 //经皮冠状动脉介入治疗指 双嘧达莫可抑制磷酸二酯酶使血小板内的含量增
南推荐,在 术前或术开始,应给患者服用负荷 加 ,同时西洛他唑对、胶原、。 上腺素、 和凝血酶诱
剂量的氯吡格雷。对术前 ? 内接受过溶栓治疗者,可给 导的血小板聚集均有抑制作用,又直接扩张动脉。
予 氯吡格雷。最新的中国经皮冠状动脉介入治疗指南 最近,韩国急性心肌梗死注册 在例 段抬
建议术前应当给予负荷剂量氯吡格雷。术前 或更早服 高心肌梗死置入药物支架患者对三联抗血小板治疗 阿司匹林
用者,通常给予负荷量。 氯吡格雷 西洛他唑,西洛他唑至少服用 个月 和传统的
. 普拉格雷:普拉格雷是第 代血小板受体不可逆的
双抗血小板 阿司匹林 氯吡格雷 治疗进行了对比分析,结果
阻滞剂,它也需要经肝脏代谢后发挥作用,其活性 表明 个月时两者主要出血事件相似,但三联抗血小板治疗组
代谢产物对诱导的血小板聚集具有很强的抑制作用 约 的心性死亡、全因死亡和总 均显著低于双抗血小板组,
是氯吡格雷的 倍 ,实验室研究表明对氯吡格雷抵抗患者,
亚组分析表明年龄岁、女性和糖尿病患者获益更大。
普拉格雷治疗亦可达到理想的血小板聚集抑制。 一 研究入选了既往有缺血陛脑卒中或 的患者?试验 入选了 例急性冠状动脉综例,随机分为阿司匹林组、双嘧达莫缓释剂组、阿司匹林
双嘧达莫缓释剂组和安慰剂组。随访 年,与安慰剂组相比,
合征 患者,随机接受普拉格雷 负荷量,维持量
范文五:抗血小板药物作用机制及相关问题_李娟
专题笔谈 ? 心血管疾病抗凝抗栓
抗血小板药物作用机制及相关问题
李 娟 1,2,李春坚 1
DOI:10.7504/nk2014120206 中图分类号:R541.4 文献标志码:A
摘要 :抗血小板治疗是冠心病、 缺血性脑卒中等血栓栓塞性疾病最重要的治疗措施之一。近十余年 , 随着抗栓领域 基础研发及临床研究的逐步深入 , 出现了诸多新的抗血小板药物。文章综述了各种抗血小板药物的作用机制及临 床应用中的相关问题 , 为实施规范化、 个体化抗血小板治疗提供参考。 关键词 :抗血小板药物 ; 作用机制 ; 个体化治疗
Mechanisms and associated issues of the anti-platelet agents. LI Juan*, LI Chun-jian. *Department of cardiology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, ChinaCorresponding author:LI Chun-jian, E-mail:lijay@njmu.edu.cn@126.com
Abstract: Anti-platelet therapy is one of the most important treatments for thrombotic and embolic diseases such as coronary artery disease and ischemic stroke, etc. Accompanied by the advances of the basic research and clinical studies in the field of anti-thrombotic treatment, many new anti-platelet agents emerged in the recent 10 years. This review summarizes the mechanisms and associated clinical issues of each anti-platelet agent in order to provide references for the standard or individualized anti-platelet treatments.Keywords: anti-platelet agent; mechanism; individualized treatment
斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化 病变急剧进展及发生心脏事件的基本病理改变 , 抗 栓尤其是抗血小板治疗是急性冠脉综合征最重要的 干预措施。血小板无细胞核、 是产生于骨髓巨核细 胞胞浆的碎片。其在循环中的最大生存周期约 10 d。 在正常情况下 , 血小板在血液循环中处于非激活状 态 , 而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂、 内皮下的基质暴露、 出现活化因子时 , 血小板即可被 激活并在生理止血过程中起重要作用。
1 血小板激活的重要环节
1.1 黏附 血小板与非血小板表面的黏着称为血小板 黏附。当血管内皮细胞受损时 , 血小板即可黏附于 内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上的糖蛋 白 (GP)、 内皮下成分 (主要是胶原纤维 ) 和血浆血管 性血友病因子 (vWF)的参与。血小板膜 GPIb 是参 与黏附的主要糖蛋白。血管受损后 , 内皮下胶原暴 露 ,vWF 首先与胶原纤维结合 , 引起 vWF 变构 , 然 后血小板膜上的 GPIb 与变构的 vWF 结合 , 从而使 血小板黏附于胶原纤维上。
1.2 聚集 血小板与血小板之间的相互黏着 , 称为血 小板聚集。这一过程需要纤维蛋白原、 Ca 2+和血小 板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲ a 的参与。在致聚剂的作用 下 , 血小板被激活 ,GPⅡb/Ⅲa 分子上的纤维蛋白原 受体暴露 , 在 Ca 2+的作用下纤维蛋白原可与之结合 , 从而充当桥梁作用、 连接相邻的血小板、 使血小板聚 集。目前已知多种生理和病理性致聚剂 , 前者主要 有二磷酸腺苷 (ADP)、 肾上腺素、 五羟色胺 (5-HT)、 组 胺、 胶原、 凝血酶、 血栓素 A 2(TXA2) 等 ; 后者主要有 细菌、 病菌、 免疫复合物、 药物等。已知在血小板膜 上存在各种致聚剂的相应受体 , 致聚剂与之结合后 ,
作者单位:1.南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院) 心脏科,南京 210029;2.东南大学附属南京市第二医院ICU,南京 210003
通信作者:李春坚,电子信箱:lijay@njmu.edu.cn
李春坚 , 教授、 主任医师、 博士生 导师。南京医科大学第一附属医院冠心 病中心副主任。兼任中国医师协会心血 管内科分会抗栓治疗委员会委员 ; 德国 Heidelberg 大 学 和 加 拿 大 McMaster 大 学访问学者 ; 江苏省六大高峰人才 , 江 苏省 333
高层次人才。
通常引起血小板内第二信使的变化 , 通过一系列胞 内信息传递过程导致血小板聚集。总之 , 凡能降低 血小板内环腺苷酸 (cAMP)浓度、 提高游离 Ca 2+浓度 的因素 , 均可促进血小板聚集 ; 反之则可抑制血小 板聚集。
1.3 释放 血小板激活后将储存在致密体、 α-颗粒 或溶酶体内的物质排出的现象 , 称为血小板释放 或血小板分泌。从致密体释放的物质主要有 ADP、 ATP、 5-HT、 Ca 2+; 从 α-颗粒释放的物质主要有 β-血小板球蛋白、 血小板因子 4 (PF4)、 vWF、 纤维蛋白 原、 血小板因子 V(PF5)、 凝血酶敏感蛋白、 血小板源 性生长因子等。被释放的物质除来自于血小板颗粒 外 , 还包括血小板临时合成的物质 , 如 TXA 2。血小 板释放的物质可进一步促进血小板的活化、 聚集 , 加 速止血过程。
1.4 收缩 血小板具有收缩能力。血小板的收缩与血 小板的收缩蛋白有关。在血小板中存在着类似肌肉 的收缩蛋白系统 , 包括肌动蛋白、 肌球蛋白、 微管和 各种相关蛋白。血小板活化后 , 胞质内 Ca 2+浓度增 高可引起血小板的收缩反应。当血凝块中的血小板 发生收缩时 , 可使血块回缩。若血小板数量减少或 功能减退 , 可使血块回缩不良。
1.5 吸附 血小板表面可吸附血浆中多种凝血因子。 当血管内皮破损时 , 血小板便粘附和聚集于破损的 局部 , 通过上述吸附作用使局部凝血因子浓度升高 , 这有利于血液凝固和生理止血。
2 抗血小板药物的作用机制及相关问题
抗血小板药物就是针对血小板激活的各个环节 和相关靶点研发而成的 , 故在机制上可作用于血小 板激活、 黏附、 聚集的各个阶段 , 现就各种抗血小板 药物作用机制及相关问题进行介绍。
2.1 环 氧 化 酶 (COX)抑 制 剂 阿 司 匹 林 可 促 进 COX-1活性部位第 529位丝氨酸乙酰化 , 不可逆抑 制 COX-1的活性。COX-1在前列腺素类生物合成 的初始步骤中起着关键作用 , 它可催化花生四烯酸 转化为前列腺素 H 2(PGH2), 而 PGH 2是 TXA 2的直接 前体。阿司匹林抑制 COX-1的结果是导致 TXA 2生 成减少 , 而 TXA 2是强烈的血小板致聚物 ,TXA 2生成 减少终影响到血小板的聚集和释放反应。
目前 , 阿司匹林是动脉粥样硬化性疾病最基础 的抗血小板药物。但阿司匹林在应用过程中亦存在 如下主要问题 :(1)胃肠道损伤 ;(2)阿司匹林哮喘 ;(3)阿司匹林抵抗等。 2.1.1 胃肠道损害 阿司匹林所引起的胃肠道损害包 括溃疡、 出血甚至穿孔等。关于阿司匹林对胃肠黏 膜损伤的机制尚不完全清楚。目前认为阿司匹林可 能主要影响了胃肠道黏膜的防御功能。(1)抑制胃肠 道 COX-1:胃肠黏膜 COX-1可催化花生四烯酸形成 前列腺素 (PG),而 PG 特别是 PGE 2具有扩张血管、 增 加胃肠黏膜血流、 促进黏液和碳酸氢盐分泌的作用。 阿司匹林可抑制胃肠道 COX-1, 干扰 PG 合成 , 进而 减弱 PG 对胃肠黏膜的保护作用。(2)阿司匹林可穿 透胃肠黏膜上皮细胞膜 , 破坏黏膜屏障 , 对胃肠黏 膜产生直接损伤。(3)阿司匹林可抑制血小板聚集 , 削弱机体的止血机制 , 诱发出血。
阿 司 匹 林 的 抗 栓 作 用 在 较 宽 的 剂 量 范 围 内 (30~1300 mg/d)没有剂效关系 , 这是因为血小板无 核 , 每个血小板 COX-1含量趋于恒定 , 低剂量阿司 匹林对血小板 COX-1的抑制已经饱和。相反 , 阿 司匹林的消化道不良反应存在剂效关系 , 这是因为 上消化道黏膜为有核细胞 , 阿司匹林对有核细胞 COX-1的抑制程度与用药剂量和给药间期相关。研 究显示 , 服用 75 mg/d阿司匹林与 150 mg/d相比胃 肠道出血可减少 30%,与 300 mg/d比可减少 40%。 OASIS-7研究显示 :服用阿司匹林 300~325 mg/d较 75~100mg/d并没有减少急性冠脉综合征 (ACS)患者 的血栓性事件 , 反而增加了出血事件 [1]。PLATO 研 究发现 :当阿司匹林与替格瑞洛联合使用时 , 较大 剂量 (300 mg/d)的阿司匹林还可能 “掩盖” 了替格瑞 洛的临床疗效 [2]。故目前在冠心病二级预防中推荐 使用小剂量 (75~100 mg/d)阿司匹林。对于既往有消 化道溃疡或胃肠道出血病史的患者 , 加用胃黏膜保 护剂、 H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃 肠道出血并发症。
2.1.2 阿司匹林哮喘 患者在服用阿司匹林后数分钟 或数小时内发生哮喘 , 被称为阿司匹林哮喘。阿司 匹林哮喘的发生率 2%~3%,其机制较为复杂。既往 认为这是因患者对阿司匹林过敏所致 , 但在阿司匹 林哮喘时患者血清 IgE 并不升高 , 抗原皮试阴性 , 因 此过敏机制已被否定。目前比较公认的观点是 :(1)阿司匹林通过抑制气道环氧酶 , 使前列腺素 E 合成 减少 , 导致前列腺素 E 扩张支气管的作用减弱 ;(2)合成前列腺素 E 的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作 用下生成过多的白细胞三烯 D4、 C4、 E4、 F4, 而白细 胞三烯 (尤其是 D4) 具有很强的支气管收缩效应 , 从而引发哮喘。阿司匹林哮喘往往发作剧烈 , 少数
患者还可能出现黏膜充血、 荨麻疹乃至血管神经性 水肿等。过敏体质患者发病来势凶猛 , 如不及时抢 救 , 可能出现生命危险。这类患者大多合并有过敏 性鼻炎 , 鼻息肉等 , 所以此类患者应慎用阿司匹林。 2.1.3 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗 (又称阿司匹林 低反应性 ) 可分为临床抵抗和实验室抵抗两方面。 临床抵抗是指阿司匹林不能完全阻止患有心脑血管 疾病高风险的人群发生缺血性或血栓性事件。实验 室抵抗是指阿司匹林不能有效抑制血小板 TXA 2的 生成或抑制依赖于血小板源性 TXA 2的血小板聚集。 阿司匹林抵抗可能的机制包括 :(1)遗传因素 :包括 COX-1基因、 GPⅡb/Ⅲ a 受体基因及 P2Y1受体基 因的多态性 ;(2)剂量不足、 患者依从性差、 代谢率增 高或治疗时间过短 ;(3)吸烟 ;(4)非甾体抗炎药的影 响 :非甾体抗炎药与 COX-1的某些部位有较强的亲 和力 , 使阿司匹林不能乙酰化 COX-1, 导致阿司匹 林对血小板聚集的抑制作用减弱 ;(5)胶原、 ADP、 凝 血酶、 肾上腺素等致聚剂的影响和血小板对这些物 质的敏感性增强 ;(6)COX-2;阿司匹林对 COX-2的 抑制作用仅为 COX-1的 1/170。在炎症等因素刺激 下 , 上述有核细胞或新生血小板 COX-2表达增加 , 生成大量 TXA 2, 后者可恢复被阿司匹林抑制的血小 板的聚集功能。 (7)异前列烷 :高胆固醇血症、 糖尿病、 肥胖等患者血液中的异前列烷水平升高 , 而异前列 烷是一种非 COX 依赖的类前列腺素作用复合物 , 具 有强烈的血小板聚集作用 , 且该途径不能被阿司匹 林所阻断 ;(8)手术、 感染、 出血等继发血小板更新加 速 ;(9)其他如高龄、 女性、 慢性肾功能不全、 低色素水 平、 肥胖、 高血压等也可能与阿司匹林抵抗有关。 2.2 ADP受体抑制剂 ADP是重要的血小板聚集激 动 剂 , 在 血 小 板 浆 膜 表 面 有 P2Y1和 P2Y12两 个 ADP 受体 , 它们分别与不同的 G 蛋白耦连。ADP 与 P2Y1受体结合后 , 后者与 Gq 蛋白耦连激活磷酯酶 C, 从而导致 Ca 2+从细胞外流入细胞内 , 细胞内 Ca 2+浓 度升高进一步激活蛋白激酶 C 导致血小板变形和聚 集。ADP 与 P2Y12受体结合后 ,P2Y12受体与 Gi 蛋 白耦连 , 通过腺苷环化酶─血管舒张因子刺激磷蛋 白 (VASP)通路激活纤维蛋白原受体 (GPⅡb/Ⅲa 受 体 ), 诱导血小板聚集。P2Y12是 ADP 诱导血小板聚 集反应中的主要受体。ADP 受体拮抗剂是临床重要 的抗血小板药物。据上市时间分为 3代 :一代为噻 氯匹定 , 二代为氯吡格雷 , 三代包括普拉格雷、 替格 瑞洛、 坎格瑞洛、 依利瑞洛等。 2.2.1 噻氯匹定 噻氯匹定为前体药 , 需通过体内 代谢产生活性代谢产物起到抑制血小板聚集的作 用 , 噻氯匹定的活性代谢产物与 ADP 受体 P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制 ADP 诱导的血小板 第一聚集时相和第二聚集时相 , 最终抑制血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原结合。因为噻氯匹定 有较高的不良反应发生率 (如中性粒细胞减少、 血小 板减少性紫癜 ), 噻氯匹定已逐步被氯吡格雷取代。 2.2.2 氯吡格雷 与噻氯匹定类似 , 氯吡格雷亦为 前体药 , 口服后在小肠吸收受到 ABCB1基因编码 的 质 子 泵 P-糖 蛋 白 调 控 , 吸 收 后 85%~95%被 羧 化酶水解为非活性的羧酸类代谢产物 SR26334, 仅 10%~15%经肝脏细胞色素 P450(CYP450)酶系代谢 为活性产物。氯吡格雷活性代谢产物 R-130964在 经过肝脏循环时通过共价键不可逆地和血小板表面 的 ADP 受体 (P2Y12)结合 , 阻断 ADP 对腺苷酸环化 酶的抑制作用 , 促进 cAMP 依赖的 VASP 磷酸化 , 抑 制纤维蛋白原与血小板糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 受体结合 , 进而抑制血小板的聚集。此外 , 氯吡格雷还能阻断 继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 复合物的活 化后引起的血小板活化扩增 , 从而抑制其他激动剂 诱导的血小板聚集。
2.2.2.1 氯吡格雷的胃肠道损害 Ziegelin等发现对于 没有胃肠道出血史的患者 , 服用氯吡格雷后胃肠道 出血的发生率明显低于阿司匹林 , 但在有胃肠道出 血史的患者中 , 氯吡格雷和阿司匹林的胃肠道损害 发生率无明显差别 [3]。这两种药物致胃肠道损害程 度的差异可能与两者引发胃肠道不良反应的机制不 同有关。氯吡格雷主要通过抑制血小板释放促血管 生成因子 , 从而抑制血管生成 , 其抗血管生成效应 阻碍胃肠道溃疡面的愈合及加重由幽门螺杆菌等引 起的小溃疡的扩大和恶化 , 引发胃肠道出血等严重 并发症。
2.2.2.2 氯吡格雷低反应性 研究显示 , 即使在阿司 匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的情况下 , 仍 有约 10%的患者发生各种血栓性事件 , 包括支架 内血栓形成 [4]。现已知氯吡格雷的抗血小板聚集 作用存在显著的个体差异 , 部分患者在服用常规剂 量 (75mg/d)氯吡格雷时血小板聚集率未能被抑制 到理想水平 , 即氯吡格雷低反应性 (CLR)。类似的 定义有氯吡格雷抵抗、 氯吡格雷无应答、 氯吡格雷无 反应、 氯吡格雷反应变异、 以及治疗期血小板高活性 状态等。氯吡格雷低反应性定义为 :(1)通过血小板
VASP 磷酸化分析 , 血小板反应指数 (PRI)>50%;(2)通 过 VerifyNow 检 测 P2Y12反 应 单 位 >235;(3)通 过光学血小板聚集仪检测 5 μmol/L ADP诱导的血 小 板 聚 集 率 >46%;(4)通 过 多 层 分 析 仪 (multiplate analyzer) 检测 ADP 诱导的血小板聚集 >468聚集单 位 /min[5]。 目 前 , 至 少 有 大 于 40项 研 究 入 选 超 过 20000例患者的资料证实 ,CLR 与冠心病患者的缺血 事件显著相关 , 尤其是支架植入术后急性和亚急性 支架内血栓事件 [6]。本课题组检测了 1000余例植入 支架的冠心病患者 , 将 5 μmol/L ADP诱导的血小板 聚集率 (PLADP )> 46%定义为 CLR, 结果发现 CLR 发 生率为 18.7%,1年内 CLR 者发生死亡、 非致死性心 肌梗死、 脑卒中的风险是氯吡格雷正常反应者的 4.4倍 (3.79%对 0.87%)。
氯吡格雷低反应性的机制可能包括 :(1)基因 多 态 性。 现 已 知 , 细 胞 色 素 P450 2C19(CYP2C19)是氯吡格雷主要代谢酶之一。编码 CYP2C19的基 因 位 于 第 10号 染 色 体 (10q24.1-24.3),存 在 27个 单核苷酸多态性 (SNPs),分别被命名为 *1、 *2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8、 *17等。其中 *1为功能正常的野 生 型 等 位 基 因 ,*2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8等 为 功 能 缺失型等位基因 ,*17为功能获得型等位基因。因 而 ,CYP2C19*17被称为超代谢者 , CYP2C19*1为强 代谢者 , 功能缺失型等位基因杂合体为中间代谢者 , 功能缺失型等位基因纯合体为弱代谢者 (亚州人群 弱代谢者 99%为 *2、 *3),功能获得型等位基因和缺 失型等位基因同时存在的杂合体为未知代谢者 [7]。 研究显示 :CYP2C19基因多态性可解释氯吡格雷疗 效 12%的个体差异性 [8]。但是否可据 CYP2C19基 因多态性指导个体化抗血小板治疗目前还缺少临床 证据。其他相关基因多态性 :与氯吡格雷吸收相关 的 ABCB1(ATP-binding cassette subfamily B member1)基因、 与氯吡格雷活化相关的 CYP3A4、 CYP3A5、 对 氧磷酶 1(PON1)基因以及编码氯吡格雷受体的基因 P2Y12等 ) 对 CLR 的影响研究结论尚不一致。(2)药 物之间的相互作用。CYP2C19酶的抑制剂 (氯霉素、 西米替丁、 吲哚美辛、 酮康唑、 丙磺舒等 ) 可能直接减 弱 CYP2C19酶的活性 , 影响氯吡格雷的抗血小板作 用。已知质子泵抑制剂与氯吡格雷在肝脏均需通过 CYP2C19途径代谢 , 有报道质子泵抑制剂可能因竞 争氯吡格雷的代谢通路而影响其抗血小板作用 [9]。 而随机对照研究显示质子泵抑制剂与氯吡格雷联合 使用并未增加冠心病患者的临床事件 [10]。故对于 服用阿司匹林和氯吡格雷的患者 , 如既往有消化道 溃疡或出血史、 或需联合使用抗凝药、 非甾体类消炎 镇痛药等 , 相关指南推荐可联合质子泵抑制剂预防 消化道副反应 , 但不推荐常规联合使用质子泵抑制 剂 [11]。(3)其他因素 :ADP释放增加、 血小板产生增 多及更新加快、 血小板对肾上腺素反应性增强、 超 重、 高龄、 女性等均可能与氯吡格雷低反应性相关。 2.2.3 普拉格雷 普拉格雷是一种新型口服的 P2Y12受体抑制剂 , 目前已在美国以及欧洲上市。普拉 格 雷 也 是 一 种 前 体 药 , 需 在 肠 道 吸 收 水 解、 并 经 肝 脏 CYP450(以 CYP34A、 CYP2B6为 主 , 部 分 为 CYP2C19、 CYP2C9) 代谢生成活性产物 R-138727发 挥作用。因 R-138727可经 CYP450系统的多种酶 代谢产生、 且代谢步骤简短 , 故普拉格雷起效快、 疗 效个体差异小、 药物相互作用少。研究显示 :普拉格 雷的抗血小板聚集作用强度为氯吡格雷的 10倍以 上 [12]。普拉格雷主要应用于急性冠脉综合征 (ACS)和经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)前后 , 推荐负荷剂量 为 60 mg,维持量为 10 mg/d,体重 <60 kg的患者维持="" 量为="" 5="" mg/d。一项随机、="" 双盲、="" 双模拟、="" 平行对照的="" triton-timi38研究显示="" ,="" 相比氯吡格雷、="" 普拉格="" 雷可使支架术后主要心血管事件降低="" 19%,但普拉="" 格雷组因不良反应停药率高于氯吡格雷组="" (2.5%对="" 1.4%)[13]。不推荐="">75岁的患者使用普拉格雷 , 建议 外科手术前停药 7 d。
2.2.4 替格瑞洛 替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类新 型 ADP 受体拮抗剂 , 其为原形药 , 无需经肝酶代谢 即可与 P2Y12受体可逆性结合 , 具有起效迅速、 抗 血小板活性个体差异小、 停药后血小板功能恢复快 的优点。替格瑞洛以及其代谢活性产物主要经肝脏 清除 , 研究显示肾功能损害以及轻度肝损者无需调 整剂量 [14]。PLATO 研究入选了非 ST 段抬高心肌梗 死 (NSTEMI,中 -高危 ) 和 ST 段抬高心肌梗死 (STEMI,如果直接 PCI) 的 ACS 患者 18624例 , 治疗 6~12个 月后 , 侵入性亚组中替格瑞洛组主要终点事件 (心 血管原因引起的死亡、 心肌梗死和卒中 ) 的发生率显 著低于氯吡格雷组 (10.65%对 8.95%),且心肌梗死 和心血管死亡两项次要终点在替格瑞洛组亦显著低 于氯吡格雷组 [15]。 该药目前已经在全球多地区上市 , 多数指南推荐替格瑞洛用于行 PCI 治疗的 ACS 患者 (Ⅰ,B), 推荐负荷剂量 180 mg,维持剂量 90 mg每日 2次。 其主要不良反应包括 :(1)出血。 (2)呼吸困难。 (3)心动过缓异。
2.2.5 坎 格 瑞 洛 坎 格 瑞 洛 结 构 类 似 三 磷 酸 腺 苷 (ATP),在机体内可逆性抑制血小板 P2Y12受体。与 替格瑞洛相似 , 坎格雷洛亦为原形药、 不需要经肝脏 代谢即可直接产生抗血小板作用。坎格瑞洛起效快 , 药效强度与静脉注射剂量呈正比 , 半衰期为 3~5min, 停止给药后血小板功能可在 60 min内恢复 [16]。Steg 等的荟萃分析共入组 25107例患者 , 经统计分析发 现 , 与氯吡格雷比较 , 坎格雷洛显著降低一级终点 事件 (全因死亡、 心肌梗死、 48 h缺血驱动的血运重 建及支架内血栓 )19%,显著降低支架内急性血栓事 件发生率 41%;显著降低二级复合终点事件 (全因死 亡、 心肌梗死及 48 h缺血驱动的血运重建 ) 发生率 19%,且作用优势可持续至 30 d,坎格雷洛仅轻度增 加 GUSTO 定义的轻度出血 [17]。但坎格瑞洛为静脉 制剂 , 这在一定程度上限制了其临床广泛使用。 2.2.6 依利格雷 依利格雷是一种新型的可逆性 ADP P2Y12受体拮抗剂 , 有静脉及口服两种剂型。静脉 注射后即刻产生抗血小板作用 , 可更好地满足急诊 PCI 的需求。此药目前仍处临床研究阶段。已有资 料显示 :依利格雷 100 mg或 150 mg,每日 2次口服 与氯吡格雷首剂 300 mg或 600 mg负荷后以 75 mg 每日 1次口服相比具有更强的血小板抑制作用 ; 但 依利格雷研究组较氯吡格雷研究组患者手术穿刺部 位的出血并发症增多 (11.5%对 6.3%)[18]。
2.3 血 小 板 GPⅡb/Ⅲ a 受 体 抑 制 剂 血 小 板 GPⅡb/Ⅲa 受体是一种膜结合蛋白 , 由 α和 β两 个亚单位组成 , 每个亚单位都有胞外区、 跨膜区和胞 内区。每个血小板表面约有 (5~8)万个 GPⅡb/Ⅲa 受 体。GPⅡb/Ⅲ a 是 纤 维 蛋 白 原 受 体 , 在 血 小 板 活 化 并 发 生 聚 集 的 最 后 阶 段 , 血 小 板 膜 暴 露 出 GPⅡb/Ⅲa 受体的纤维蛋白原结合部位 , 在 vWF 存 在的条件下 , 通过纤维蛋白原使血小板相互连接并 最终发生聚集。血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受体与纤维蛋 白原或 vWF 结合是血小板聚集过程种的最后共同 途径。GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂均为静脉制剂 , 包括 :阿昔单抗 (Abciximab)、 依替巴肽 (Eptifibatide)、 替罗 非班 (Tirofiban)、 拉米非班 (Lamifiban)等。其中 , 阿 昔单抗是一种嵌入性单克隆抗体 , 依替巴肽是一种 环状七肽 , 替罗非班、 拉米非班是一种可选择性结合 于 GPⅡb/Ⅲa 受体的酪氨酸非肽类衍生物。
早期研究发现 GPⅡb/Ⅲ a 受体抑制剂可显著 降低 PCI 围术期缺血事件的发生。但近年的临床研 究提示 :对于高危的 ACS 患者 ,PCI 术前常规给予 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂治疗的疗效并不优于在导管 室根据罪犯血管血栓负荷决定的选择性给药 ; 对于 非 PCI 患者常规应用 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂的获益 仍不明确 [19]。
2.4 磷酸二酯酶抑制剂
2.4.1 双嘧达莫 又名潘生丁 ,1960年作为血管扩张 剂应用于临床 , 随后体外实验发现双嘧达莫具有抑 制血小板聚集的作用 , 因此逐渐被应用作为抗血小 板药物。其主要的作用机制是抑制血小板磷酸二酯 酶 , 进而激活血小板腺苷环化酶 , 使血小板内 cAMP 浓度增高 , 起到抗血小板聚集作用。但随着新型抗 血小板药物的涌现 , 潘生丁在冠心病中的应用已较 少见。
2.4.2 西洛他唑 西洛他唑是喹啉类衍生物 , 其本身 及代谢产物通过抑制血小板磷酸二酯酶的活性 (特 别是磷酸二酯酶 Ⅲ), 进而抑制 cAMP 的降解和转化、 导致血管内及血小板 cAMP 浓度升高 , 最终起到扩 张血管和抑制血小板聚集的作用。我们新近对 19个随机对照研究进行了 Meta 分析 , 共纳入 7464例 患者 , 结果发现 :对于冠状动脉支架植入术后的患 者 , 以西洛他唑为基础的三联抗血小板 (阿司匹林、 氯吡格雷及西洛他唑 ) 治疗较常规的双联抗血小板 (阿司匹林 , 氯吡格雷 ) 治疗显著减少了最小管径的 晚期丢失和支架内再狭窄的发生 , 降低了靶血管或 靶病变的再次血运重建率。但与双联抗血小板治疗 相比 , 三联抗血小板治疗未显著减少患者的死亡、 非 致死性心肌梗死、 缺血性卒中和支架内血栓等主要 终点事件 [20]。因此 , 西洛他唑应适用于植入支架后 有再狭窄高风险的冠心病患者 , 如合并糖尿病、 小血 管、 长病变、 分叉病变 PCI 后等。
2.5 凝血酶受体拮抗剂 凝血酶不仅参与机体正常的 凝血过程 , 同时也是重要的血小板激活物 , 因而在 血栓形成过程中起关键作用。凝血酶主要是通过血 小板表面的血小板蛋白酶 -激活受体 (PAR) PAR-1和 PAR-4介导血小板激活。PAR-1拮抗剂可有效 抑制凝血酶引起的血小板激活而不影响凝血酶介导 的纤维蛋白形成 , 且起效迅速 , 作用持久。2012年 ACC 公布了 PAR-1拮抗剂 Vorapaxar 的临床研究结 果。该研究共入选 26449例既往有心肌梗死、 缺血 性卒中或外周动脉疾病病史的患者 , 按 1∶ 1随机给 予 Vorapaxar(2.5 mg/d)或安慰剂。随访 3年发现, 与 安慰剂组比较 ,Vorapaxar 组主要复合终点事件 (心 血管死亡、 心肌梗死或卒中 )、 次要终点事件 (心血管 死亡、 心肌梗死、 卒中或因再发缺血导致紧急冠状动
脉血运重建 ) 显著低于对照组 (9.3%对 10.5%,11.2%对 12.4%)。但与安慰剂组比较 ,Vorapaxar 组 GUSTO 定义的中、 重度出血显著增加 (4.2%对 2.5%)。两 组致死性出血发生率差异无统计学意义 (0.3%对 0.2%)[21]。另一 PAR-1拮抗剂 Atopaxar 的相关研究 尚在进行中。
综之 , 抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病、 特别 是心脑血管疾病最重要的治疗措施之一 , 阿司匹林、 氯吡格雷等抗血小板药物仍在临床一线发挥重要作 用 , 但均存在各自的缺陷或不足之处 , 如药物抵抗、 消化道损伤、 出血风险等。在临床实践中 , 我们应当 根据患者的具体情况 , 实施个体化的治疗方案 , 这 包括选择合适的药物和剂量、 监测药物疗效、 观察不 良反应、 及时调整治疗方案等。随着新型抗血小板 药物的研发 , 我们期待有更优秀的抗血小板药物不 断涌现 , 以期在显著提高抗栓疗效的同时不增加更 多的出血风险。
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2014-11-30收稿 本文编辑 :高 森
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