范文一:创新药物制剂的研究开发
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创新药物制剂的研究开发
王坚成,张强
(北京大学药学院,北京100083)
[摘要]
创新药物制剂的研究开发对我国新形势下药学科学和医药产业的发展具有重要而特殊的作
用。随着科学技术的发展,药物制剂研究领域中的新材料、新技术、新方法和基础研究等方面都进入了一个新阶段。笔者对创新药物制剂发展形势与研究开发对策进行深入的分析,为国内创新药物制剂的研究开发提供一些新思路。
[关键词]
创新药物;制剂;研究开发
[文献标识码]A
[文章编号]1003—3734(2006)ol一0005一07
[中图分类号]R95;R943
NeWclassofdrug:innoVationandopportunity
WANGJian-eheng,ZHANGQiang
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[Abstract]
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[Keywords]
new
dI.ugs;preparation;researchanddeVelopment
到2003年,我国医药产品的销售额已达
2
1
口服制剂
口服释药产品发展较快的技术主要有5类:
962亿元(约合360亿美元),已进人世界前lo
363亿美元,较上一年增长9%。全世界新释药
位。2004年,全球医药市场销售额估计约为
5
口内速释技术、口服缓控释技术、口服复方制剂、纳米结晶技术和遮味技术。吸收促进剂(Absorp—
tion
系统(DDS)销售额稳步增长,约占整个医药市场的10%以上…。治疗新观念促进了新释药系统的研究开发,新技术推动了制剂新产品的上市。近些年来,随着“八五”、“九五”、“十五”国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的实施等,我国药物新制剂新剂型的研发能力也不断提高,
Enhancers)对口服药物胃肠道吸收促进作用
的研究也比较多。但应用应谨慎,因为吸收促进剂可能使胃肠道中的非药物成分大量进入血液中,产生不良反应等。
1.1
口内速释片
口内速释片可在唾液中几秒之内快速溶解,或
获准生产的新制剂新剂型不断增加。2002—
2004年全国批准上市药品总数中,一类新药所占比例从2.7%增至8%左右,而在所批准的创新药物中获得863资助的项目比例也从38.5%增至50%【2。。
创新药物制剂的研究需要与其他学科相互渗透,针对重大疾病的发病机制,运用生命科学的重要成果,利用计算机科学、生物信息学、化学、材料科学等学科的最新研究成果,开发新的制剂工艺,创立和发展新的药物输送系统。
在口腔内快速崩解。此新剂型对儿童、老年、卧床不起和严重伤残患者最适宜。制备工艺有冻干法、压模法、干法制粒直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法等。多数制法应用了糖类及其衍生物辅料,如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。国外已上市的化学药物口内速释片品种已有50余个,2002年氯雷他定口内速释片的销售额就达3.83亿美元。近年来,国内口腔崩解片的注册品种也大幅度增加,预计在未来5年中我国上市的口内速释片品种将迅速增加。2004年FDA批准上市口腔速崩片制剂见表l。
——,——
万方数据
垦!!!!竺&!婴型!!盟型旦型g!!!!!!∑型:!i盟!:!
表1
品
氯氮平
名
商品名
Fazacjo
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2004年FDA批准上市口腔速崩片制剂
制剂特点
采用Orasolv0DT技术,可快速溶于口内
适应证严重精神分裂症偏头痛阿尔菠海默病
生产厂家
cima/AImoPhann8ceutical
琥珀酸舒马普坦盐酸多奈哌齐
Imilrex
Aricept
D
葛兰素史克卫材制药
可在口内快速崩解
世界上首个治疗阿尔茨海默病的口腔速崩片,改善患者服药顺应性
盐酸卡比多巴/左旋多巴盐酸坦洛新
Parcopa
许瓦茨制药山之内制药
采用RapiTab技术制成,片剂不宜破碎,但易溶于舌上,口感好
可在口内快速崩解
帕金森病良性前列腺增生
HamalD
1.2
口服缓、控释制剂
口服缓控释制剂新技术相对比较成熟。主要进
展包括每日1次用药的控释制剂、复方缓控释制剂、脉冲定时给药和结肠靶向给药等。口服控释制剂技术中的一些相对较新的技术也值得关注,如胶囊型骨架片释药系统、具有速释和控释的释药系统、多层片释药系统、各种渗透泵给药系统等。
目前国外已有3个脉冲定时给药的产品上市,包括赛尔(searIe)公司与阿尔扎(Alza)公司利用渗透泵片新技术联合开发的维拉帕米释药系统,加拿大拜维尔(Biovail)公司利用TIMERx双层压片技术开发的每日1次的盐酸地尔硫簿控释制剂(商品名:cardizemxL)以及信赖制药(ReliantPha瑚aceuticals)公司开发的盐酸普萘洛尔控释胶囊(商品名InnoPranxL)。
口服的结肠靶向给药系统主要包括:pH依赖型结肠给药系统、时间依赖型结肠给药系统、生物酶降解型结肠给药系统(主要有偶氮聚合物载体和多糖类聚合物载体两大类)、肠压控制型结肠释药系统和前体药物制剂。其中生物酶降解型结肠给药系统被认为是最有希望的类型,其次是时间依赖型结肠给药系统。尽管pH依赖型结肠给药系统已经有不少产品上市,但很多可能需要重新评价。
1.3
口服复方制剂
复方制剂的发展趋势可能是服用1种制剂的同
时治疗多种疾病。辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平普通制剂(商品名:Nonrasc)2003年销售额为43.36亿美元,因其专利2007年3月失效,该公司将其与阿托伐他汀钙制成复方制剂(商品名:Caduet)。2004年初,美国FDA批准caduet复方制剂可同时治疗高血压和高血脂2种疾病,可望成为未来的“重金矿”药品。国内新复方制剂的研究属于一类新药,研究难度大,成本高.而国外新复方制剂多有专利保护。1.4掩味技术
传统的掩盖药物苦味主要有2种方法:添加矫味剂或对药物原料包衣。前者包括添加芳香剂、甜味剂、酸性氨基酸、脂质和表面活性剂;后者是以各种丙烯酸树脂、蛋白质、预凝胶淀粉、天然胶、环糊精、壳多
——6——
万
方数据糖或其他高分子聚合物对药物原料包衣,制成微粒、微囊或脂质体等。如0rasolv技术制备口腔崩解片时,先用明胶、微晶纤维素等包裹药物成小颗粒进行掩味。近年来,研究人员又开发了20余种掩盖不良味觉的作用机制不同的苦味阻滞剂(bitterblockers)。
传统矫味剂是混淆向大脑发出的味觉信号,而新苦味
阻滞剂则是阻断神经脉冲向中枢传输。其中腺苷酸(AMP)已被美国FDA批准为食品添加剂,Linguagen公司正在向美国FDA申报AMP药用规格。1.5纳米结晶技术
40%以上的潜在药物都存在水溶性差的问题,
这使一些重要的潜在药物品种不能上市或无法充分发挥疗效。美国伊兰公司(Elan)已与几家大制药公司合作,采用纳米结晶技术开发成功2种新制剂上市,该技术将微米药物结晶湿法磨成纳米大小,并通过在颗粒表面吸附特殊的稳定剂使得这些纳米粒稳定,以防止结晶重新结成团块。免疫抑制药西罗莫司的片剂(商品名:Rapamune)就是采用伊兰公司纳米结晶专利技术的首个上市产品。另外,纳米混悬剂(Nanosuspension)也比较引人注目。最近FDA新批准了醋酸甲地孕酮纳米结晶浓缩口服混悬液上市(商品名:MegaceEs)。1.6其他新技术
在口服给药方面,自乳化释药系统/自微乳化释药系统比较引人注目,该系统在增加难溶性药物的生物利用度上有较大的优势。该系统在制备时,先将油相、表面活性剂或辅助表面活性剂溶解成澄清的油状溶液,该溶液体积小,同时为热力学稳定体系,可克服乳剂稳定性差、包装体积大的问题;该系统遇水可自行乳化成细小的乳滴,非常有利于药物的吸收;如果选择适当的油相、表面活性剂或辅助表面活性剂体系,该系统遇水可自行乳化成100nm以下的乳滴,生物利用度可进一步提高,个体差异可进一步降低。该技术的最成功的实例是环孢素口服液和软胶囊。
纳米粒也可明显增加药物的吸收。王学清等‘3。和戴俊东等H。采用不同的高分子材料为载体,制备环孢素A(cyA)纳米粒。结果发现,以生物降
竖垒!翌!!!!竺坠!里璺!竺!型!!望坐竖!兰竺壁垒!!竺!:!!型竺:!解材料聚乳酸(PLA)和肠溶材料羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMcP)制备纳米粒,与新山地明比可避免表面活性剂crem叩horRH40所带来的毒性与过敏反应,同时生物利用度没有显著差异,消除缓慢,具有一定的长效作用,有望改善药物的体内分布,开发为一种新的CyA口服制剂。另外,还选用pH敏感材料Eu-dragit为载体,采用改良的乳化-溶剂扩散技术(QEsD),制备pH敏感性口服纳米粒,仍以新山地明为参比,显著改善cyA的口服吸收,提高其口服生物利用度,亦有希望成为促进cyA口服吸收的有效载体。2注射剂
注射剂虽然不是一种新制剂,但近年在品种与包装类型上都有一些重要的进展。如在品种上先后出现了脂质体注射剂、治疗性单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、基因治疗药物的注射剂、凝胶型注射剂等;而在注射装置与包装方面则出现了单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等。这里主要对部分新型载体系统的注射剂进行介绍。2.1微球注射剂
将药物结合于微球载体中,通过皮下或肌肉给药,使药物缓慢释放,改变其体内转运过程,延长在体内的作用时间(可达1~3个月),大大减少了用药次数,明显提高患者用药的顺应性。目前用于制备缓释微球的骨架材料主要有PLGA和PLA,其中又以PLGA更常用。PLGA和PLA是被FDA批准的可用于人体的生物降解性材料。PLGA在体内降解生成乳酸和羟基乙酸,最终成为二氧化碳和水,对人体无害。它除具有良好的生物相容性、无免疫反应、安全性高外,更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件来调节聚合物在体内的降解速度。2.1.1蛋白与多肽类药物的微球注射剂
由于微
球注射给药剂量有限,应选择一些日剂量小的药物。
通常蛋白多肽类药物一般剂量很小,且需长期用药。微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合,微球中药物的包封率要高,释药时突释效应要小,释药模式要稳定,释药时间要达到要求。另外,影响微球释药的因素非常多,包括骨架材料的种类和比例、制备工艺、微球形态、结构、粒径大小与分布、微球药物的包封率和载药量、微球药物的状态与载体之间的相互作用等等。常采用复乳-液中干燥法、低温喷雾溶剂提取法等制备微球。已有不少相关产品上市
万
方数据主垦堑垫盘查!!!!生筮!!鲞筮!塑
(表2),更多的产品(包括大分子与小分子药物的微球)正在开发或审批中。
表2
已开发的部分控释型注射剂
传统的疫苗接种一般
需要多次才能完成,而且相隔时间较长,因而辍种率较高。疫苗的微球注射剂因其生物相容性好,释药速率便于调节等优点而逐渐受到重视。目前,wHO领导的研究小组已经提交了破伤风类毒素微球注射剂的配方和动物实验结果。该长效制剂有2种微球组成,一种粒径较小,含量高,PLGA中两单体比例为50:50;另一种粒径较大,含量低,PLGA中两单体比例为75:25;注射后分2次释药,一次即开始的突
释,另一次是注射后3~1l周释药;接种该微球制剂
后小鼠体内可产生比溶液剂更高的抗体水平。脂质体因生物相容性好,一直受到人们的关注。经过20多年的研究,先后克服了脂质材料的质量问题,脂质体的大生产制备工艺问题,脂质体的包封率问题和稳定性问题等,第一个产品两性霉素脂质体在国外上市,以后又有多柔吡星、柔红霉素等获准上市,硝酸益康唑脂质体凝胶也在欧洲问市。国内目前有两性霉素和紫杉醇脂质体批准生产。到目前为止,在FDA注册的脂质体产品还有顺铂、白介素一2、内在sFDA注册的有羟基喜树碱脂质体、利巴韦林随着载体材料的改进和脂质体表面修饰,相继出现了多种类型的脂质体制剂,如免疫脂质体、长循环脂质体、导向肽偶联脂质体、pH和热敏感脂质体、乙二醇(PEG)及其衍生物等通过脂质锚镶嵌到脂质内皮系统的识别与吸收,增加脂质体在体内循环,延长药物作用时间。如多柔吡星(Dox)普通制剂需一——1——
2.1.2疫苗的微球注射剂2.2脂质体注射剂
类胰岛素生长因子、前列腺素E。、长春新碱等。国脂质体和硝酸益康唑脂质体等。
磁性脂质体等。长循环脂质体将亲水性大分子如聚体膜上,在脂质体表面又形成亲水层,由此降低网状周3次给药,caelyx通过新颖的聚乙二醇化脂质体将盐酸多柔吡星进行包载,可使其在体内比多柔吡
竖垒!璺竺!曼』竺竺!旦呈!!!型!!些!坚g!兰竺竺垒!!竺!:!三型竺:!
星普通制剂滞留时间长,有利于药效的发挥,而且使用更为方便(每月1次)。现在第三代脂质体(靶向型长循环脂质体)正在研究与开发中。2.3纳米粒注射剂
2005年1月,美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(商品名:Abraxane)上市,用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。其批准上市标志着可采用ABI专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成,不含不良反应严重的表面活性剂。由于本品采用纳米粒技术,可以普通静脉插管30min将治疗剂量的甚至更多的紫杉醇释至体内。而以cremophor—EL为表面活性剂的紫杉醇制剂Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药进行预防治疗以避免过敏反应,而且输注时间长达3h。用于诊断的磁性纳米粒注射剂已在临床上应用多年。2.4储库型控释注射剂
斯基制药公司(skyepha啪a)研究开发的储库泡
沫型长效释药专利技术成功地应用于阿糖胞苷缓释注射剂(商品名:Depocyt),由基质内充满分散的充水小室脂粒组成。脂粒粒径为10~30pm,混悬于生理氯化钠溶液中,混悬液像脱脂乳,可用细针头注射。充水小室含有药物,是脂粒的构成主体。脂质采用了诸如磷脂和三酰甘油等天然物质。调节作为药物载体的脂质可控制释药时间在1~30d。注射后,含药微粒逐渐降解,延长药物释放时间,可2周注射1次,由此大大减少了对患者生活的干扰,降低频繁注射带来的危险,还降低医疗费用。最重要的是缓释使阿糖胞苷在脑脊液中保持高浓度,还可延缓疾病的加重。最近,美国FDA还批准了硫酸吗啡储库泡沫型长效注射剂(商品名:DepoDur,原名:DepoMorphine)上市,用于治疗大手术后的疼痛。2.5无针注射释药系统
无针释药系统的释药原理是采用经皮释药的粉末/液体喷射手持器具,利用高压气体(氦气等)将药物粉末/液滴瞬时加速至750m?s~,经皮肤细胞进入皮内。它可控制释药深度,且可将大分子(如抗原)直接释放至表皮内,而普通针头注射是难以办到的。如在表皮与真皮结合处应用疫苗,可产生很强的免疫反应。生物喷射公司(Bioject)上市了用于释放小儿人生长激素(serono公司生产)的无针头给药器,商品名为saizen。2003年初,医药家庭公司(The
MedicalHouse
PLc)已在英国、法国、德国、
一8一
万
方数据史国逝麴苤查!!堕生筮!!鲞筮!塑
爱尔兰和意大利等30多个国家销售Mhi一500胰岛素无针头注射释药系统(配有人源化或动物胰岛素,10mL管形瓶)。单剂量最多可释出胰岛素100单位中的70单位,可替代针筒或笔式注射器注射胰岛素。无针头给药器系统将得到快速发展,年销售额目前为4亿美元,2010年将增至20亿美元。3透皮释药系统
透皮治疗系统(TTs)是控释制剂的一种特例。TTs可产生持久、恒定和可控的血药浓度,减轻不良反应;避免首过效应,提高生物利用度;减轻注射用药的痛苦;用药及停药方便;减少给药次数和剂量。促进药物透皮吸收的手段有药剂学、化学和物理学的方法。当前,世界透皮制剂市场新剂型主要有贴片、凝胶剂和喷雾剂等,大多用于激素替代治疗(绝经期综合征、骨质疏松症、性腺机能减退)、心血管疾病(高血压、心绞痛)和中枢神经系统疾病(烟瘾、晕动病、疼痛、炎症)。贴剂的发展趋势包括长效化和复方制剂。近年上市的新品种有复方水杨酸/三氯生贴片、周效雌二醇透皮贴片、雌二醇(地屈孕酮)贴片复合包装制剂、雌二醇凝胶剂、硝酸异山梨酯透皮喷雾剂、复方左炔诺孕酮(雌二醇)透皮控释贴片、奥昔布宁透皮贴片和丁丙诺啡透皮基质型透皮贴片等p。。增加药物透皮吸收的药剂学方法还包括柔性脂质体等,也有一定的进展。
应用物理学方法促进药物透皮吸收的研究与开发进展较快。离子导人技术以温和的电流通过皮肤促进药物释放,可在预定的时间内(数分钟至数日)控制药物释放,增加药物的透皮速率。如表面麻醉乳膏和普通贴片释放利多卡因和肾上腺素,需长达
1
h才能使皮肤麻木,而离子导人产品(Lidosite)只
需10min。阿尔扎公司用此类技术开发了透皮贴片(E—TRANs),已上市的品种有芬太尼贴剂(商品名:Duragesic)。美国佐治亚技术大学的科研人员正在开发可在皮肤特定层微观注射释药的方法。此方法结合了皮下注射器与透皮贴片的双重优点,由数十至数百枚中空显微针(简称微针)组成1~2cm。的透皮贴片,微针具有刺穿角质层的长度,可使微量级药物进入体内。将微针与电子控制的微泵连接还可按释药程序释药,还可随时调节或中止给药。微针开创者Prausnitz教授预测在未来5年内微针给药器具即可在临床应用。其他物理方法包括超声导入和电穿孑L技术等,也在研究与开发中。
吸入剂
目前定量吸人剂(MDI)主导了全球吸入剂销售
4
竺!!!!!!!!!!!!!!!型!!望竺g!!!!!!!!!:!!型!:!的市场,估计有超过7000万患者使用,上市产品多用于治疗哮喘的抗过敏药、气管解痉剂和肾上腺皮质激素类。
为消除氯氟烷类抛射剂对大气臭氧层的影响,蒙特利尔条约国专家组已提出至2005年全面禁止使用该类抛射剂。为达此目的,美国FDA提出将吸人剂分为2种治疗型制剂:MDIB一激动剂和吸入皮质激素类药物,每类先在1个产品中逐渐停止使用氯氟烷,再推广至全部产品。国外不少厂商已开发了新给药器具及无氯氟烷抛射剂,经毒性试验批准的无氯氟烷抛射剂有HFA一134a,HFA一227等。已上市无氯氟烷的沙丁胺醇MDI有Airomir(3M公司)、saltanol(葛兰素一威尔康公司)和ProventilHFA(先灵-普劳公司)等。随着科学技术的发展,许多不需使用抛射剂的吸入剂或吸入装置逐渐研究开发成功。
从发展趋势看,吸人给药将不仅用于单纯的肺部或局部给药,还包括通过肺部达到全身性吸收,特别是用于大分子药物的全身给药。中药吸人剂目前还处于一个研究发展阶段,它有可能成为一个很好的中药制剂和给药途径。4.1干粉吸入剂
国外20世纪70年代就开始研究干粉吸入装置,目前已有多种不同类型的吸入装置进入临床使用,如单剂量、多剂量干粉吸入器。胶囊式干粉吸人器为第一代吸入装置,而贮库型吸人装置是比较受欢迎的产品。干粉吸入剂的主要优势在于不需使用抛射剂,且预装的药物干燥粉末稳定性好等。
近10年来,粉雾剂迅速发展,除粉末吸入装置日布霉素)、生物技术药物及基因药物发展,并有多种复内克塔治疗公司/辉瑞公司/安万特公司(Aven-贝斯帕克公司(Bespak)新近完成了Exubera释药器Nordisk公司的AERx肺部释药美国杜拉公司开发了肺部干粉吸入系统spi一
万
方数据生国堑垫盘查!!!!生筮!!鲞筮!塑
ros,目前正在研制3种不同包装的干粉释放系统:30个剂量的盒式系统,16个剂量泡罩碟式系统和单剂量系统。spiros系统采用分散干粉的电池动力呼吸触动的推进器,将均匀的药物剂量释至肺部而与患者吸力大小无关。杜拉公司计划将30个剂量的盒式系统应用于沙丁胺醇和倍氯米松,将16个剂量泡罩碟式系统应用于异丙托澳,并陆续申请上市∞。。近年来,国内也成功地开发了不需抛射剂的新型干粉吸入剂,已批准的药物有硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯米松等。液体吸收剂的关键是保证较高的药物肺部沉积率。美国爱罗金(AeroGen)公司拥有新颖的液体气雾剂专利技术,特点是小巧、轻便和无抛射剂。此电子控制液体气雾剂给药器被开发成2种特殊的产品,其中AeroDose为单剂或多剂液体吸人剂,用于肺部释放一系列呼吸系统药物、蛋白质和肽类药物,有较高的下呼吸道或肺深部沉积率,释放大分子药物优于其他肺部释药新技术(如干粉吸入剂),可降低单位剂量的费用、提高剂量准确性和蛋白质稳定性。AeroNeb为无噪音、轻便和易携带的喷雾剂,可稳定喷散释出大小一致的小药滴,美国FDA已批准了此给药器具。目前拥有较大市场的是Aer0
Dose
吸入剂,已与制药公司签订了一些合作协议,正在研和基因治疗药物等的吸入剂。
近年来,新上市的鼻腔吸人剂不断增多,其市场Immune)的鼻腔喷雾给药流感病毒活疫苗(商品名:FluMist)被美国FDA批准后,成为美国首个用于健康成人的鼻腔喷雾给药流感疫苗。美国研究人员正在研究鼻腔不断增多。施瓦茨制药公司与鼻技术制药公司(NastechPharmaceutical)合作,上市了维生素B12鼻创新药物制剂的发展形势与对策创新药物制剂的发展形势
目前,全球DDS的研究呈现明显的增长态势。
中,较著名的公司有强生公司子公司阿尔扎(Alza)、——q——
益增多外,品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素(如妥方粉雾剂上市,如伯克纳(丙酸倍氯米松)和色甘酸钠粉雾剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂等。
tis)的胰岛素吸入剂Exubera已在欧洲申请上市。具的工业化生产。正在研发的肺部胰岛素给药产品还有:安万特公司/礼来公司的AIR肺部释药产品,Aradigm公司/Novo产品,Kos制药公司的胰岛素吸入剂,Baxter公司的ProMaxx胰岛素微球肺部吸入剂,百时美施贵宝公司和Qdose公司的胰岛素吸人剂等,各公司对非注射胰岛素制剂展开了激烈的竞争。当然,使用频率较高的干粉吸入剂的毒性问题应该引起高度的重视。
4.2液体吸入剂
究抗哮喘药、蛋白多肽类药物(如胰岛素和降钙素)将不断扩大。医学免疫公司(MedsARs疫苗。在未来5年中上市的鼻腔疫苗品种将腔用凝胶剂(商品名:Nascobal),用于治疗维生素B,:缺乏症。安万特公司(Aventis)采用氢氟烷抛射剂开发了曲安缩松鼻用气雾剂,并于2004年被批准上市,用于治疗过敏性鼻炎引起的鼻症状。
55.1
专门从事释药系统研发的公司已有350多家。其阿尔科姆斯(Alkermes)、阿特里克斯(Atrix)、卡迪
!!!!!苎!!!竺!!!!!!!望!!壁垫堕!!!!:!!!!:!纳尔保健(cardinalHealth)、西玛(cima)、伊兰(E1an)、尤兰德(Eurand)、爱的发(Ethypharm)、内科塔治疗(NektarTherapeutics)、斯基制药(Skyepha—rma)和希瑞(Shire)等公司。与国际相比,我国医药产业创新能力还很差。国内专门从事创新药物制剂的研究单位还不多,主要是大专院校和国家级药物研究所,凭借国家有限的科研基金在从事一部分新剂型的研究,主要是追踪性的。目前医药生产企业在创新药物制剂的研究开发方面投入的资金非常有限,主要进行药物制剂的仿制或二次开发。目前我国市售的新释药系统在整个医药市场的比重很小,估计在5%以下。从国际、国内药品市场发展趋势来看,虽然创新药物制剂的研究开发正面临着严峻的挑战,但也蕴藏着巨大的机遇和商业价值。5.2创新药物制剂的开发策略”。5.2.1专利即将到期的药品
至2007年,全球价
值800亿美元“重金矿”药品面临专利陆续到期,为国内医药产品开发提供了良好的机遇。在今后几年内,可以瞄准专利相继到期的原医药市场销售的“重金矿”药物,通过剂型改进推出新产品,抢占市场。当然也会有一些重金矿型药物制剂的专利到期,同样是一种机会。
5.2.2
新的中药制剂我国植物和海洋生物资源
丰富,受外来竞争的影响较小,因此新型中药制剂的研究与开发为我国新药开发拓展了道路。据对近
2
000种中医药文献的不完全统计,中医各科有名称
和无名称的方剂达13万以上。挖掘民间存在的大量秘方,重视中医方剂复方的综合效应,借鉴日本对汉方制剂研究的经验等,可选择一些传统剂型进行剂型改进。也可将先进的制剂技术应用于目前市售的中药制剂,研究新剂型,投资小见效快。中药制剂的二次开发,将是一个潜在的巨大市场。5.2.3治疗重大疾病的药物制剂H‘
在创新制剂
研发品种选择上可以重点偏向于开发一些重大疾病的治疗药物,集中主要技术力量和有限的资本重点开发一些拳头产品,如癌症治疗药、糖尿病治疗药、心血管药物、中枢神经系统药物、肝炎治疗药物、流感治疗药物、艾滋病治疗药物等方面的创新制剂。目前,我国癌症患者治疗每年要花掉数百亿元,每死亡5例患者中就有1例是死于癌症。癌症治疗的发展趋势将不再是简单地将药物制成不同给药途径的新制剂,而是靶向给药;治疗途径不仅是补充常规的化疗和放疗,还需要防止损伤正常组织和产生耐药性。据预测,癌症释药系统市场将从目前的30亿美一10一
万
方数据生国堑药苤查!!堕生筮!!鲞笠!坦
元(单抗销售额约为10亿美元)增至2007年的154亿美元、2012年的235亿美元。随着人们生活水平的日益提高,糖尿病患者人数也在急剧上升。目前我国胰岛素市场规模约为4亿元,年均增长率为24.4%,这将意味着糖尿病治疗药物市场将为制药工业带来了巨大的机会。5.2.4新的复方制剂
将已有的药物进行有效的
组合,制成复方制剂可能是一个很好的发展趋势。现有药物的价值可能并没有完全开发出来,特别是当2种或2种以上的现有药物组合在一起时,可能会产生一些新的药理作用,或者使原有的作用得到增强,安全性得到提高等。复方制剂还有一个特点就是可以有多种比例的组合,以实现不同临床的治疗需求。尽管新复方制剂的研究与开发工作量很大,对我们是一个巨大的挑战,但同时可能产生新的知识产权和新的技术壁垒,并最终获得巨大的经济效益。
5.2.5
新剂型的研究开发将已有的药物开发成
新的药物制剂,也是一个重要的研究方向。国外一个原料药一般有8~10个制剂,我国一般在4种以下。我国生产原料药1400多种,总产量居世界第2位,制剂70多种,共3500多个品种规格;而美国制剂品种规格15万个(为我国的43倍),德国6万多
个(为我国的17倍)¨1。应用新技术、新辅料、新工艺,将现有药物的传统剂型(片剂、注射剂、胶囊剂等)发展成缓释控释制剂(缓释胶囊、缓释骨架片、渗透泵片、释微丸、控释散剂、透皮控释剂)和靶向制剂(脂质体、微球制剂、纳米粒制剂、单抗或受体靶向药物)等,是新药研发尤其是国内新药的主要途径和来源。但是,在开发新剂型的过程中应充分注意药物性质和临床要求等,提供充足的立项依据,如头孢菌素和喹诺酮类是浓度依赖型抗感染药,不宜做成缓控释制剂。
5.2.6开发新的给药装置在某些给药途径中,给药装置是至关重要的。对于一些黏膜给药系统(如肺部、鼻腔、眼部、口腔、阴道等)都可以考虑应用新的给药装置,来达到不同的治疗目的。如吸入剂的各种装置,其效果有很大的差异。选择合适的给药装置是解决肺部给药的关键。由InnoVate
Biomed
公司研究的干粉吸入器,沉积率达30%,是一般吸入器的3倍。迄今已有近10个粉雾剂品种进入国内市场,包括Glaxo公司的泡囊型粉雾剂喘宁碟(Diskhaler),Astra的贮库型粉雾剂博列康尼“都保”(Turbuhaler)和普米克“都保”(Turbuhaler)等H1。需长期给药的宜选用多剂量贮库型装置,主药性质
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不稳定的则宜选择单剂量给药装置。吸人剂的给药装置发展很快,有胶囊型、泡囊型、贮库型等多种选择,可以适应不同患者的需要。
5.2.7
的主要原因之一。
我们相信,随着新技术、新工艺、新辅料的不断发展,新型药物制剂将会不断地涌现,创新药物制剂的市场前景是美好的。我们希望通过对国内外药品新剂型、新技术的总结以及对创新药物制剂发展形’势与对策的分析,为国内创新药物制剂的研究开发提供一些思路。
[作者简介]
王坚成(1974一),男,博士,讲师j联系电话:
(010)82802683,E—ma订:wan90c@bjmu.edu.。[通讯作者]
张强(1958一),男,教授,博士生导师,主要从
改变给药途径分析现有药物品种可以发
现,多数药品的给药途径还是比较单一的。因此可以根据临床用药的需要,适当的开发一些新给药途径的药物。由于多肽与蛋白质药物的体内外不稳定性,半衰期短,易受酶降解破坏等原因,如胰岛素、胸腺肽、干扰素等药物,临床主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针。为解决长期用药的问题。克服注射剂的不便和缺点,发展适宜给药途径的非注射传输系统是药剂学面对的挑战。目前,国内外研究者正在努力寻找鼻腔、肺部、口服、透皮等给药系统,以期找到合适的给药途径解决蛋白多肽类药物注射给药途径中存在的问题。小分子药物也同样可以改变给药途径,如剂量小、作用强的某些口服或注射制剂,可以改为透皮给药贴剂等。同样,应该提供详实的试验数据等,以说明改变给药途径的合理性。
6
事药物新剂型与新技术研究。联系电话:(010)8280279l,
E—mail:zqdodo@bjmu.edu.。
文
献
[
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参考
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结语
总体上看,我国创新药物制剂研究开发是紧跟
[4]
戴俊东,王学清,张涛,等.环包素ApH敏感纳米粒的制备与大鼠口服药代动力学[J].药学学报,2004,39(12):1023一1027.
国际先进水平的,在有些领域还比较超前,但仍然存在不少的问题,主要表现在研究开发经费投入较少,创新思路不够广泛,缺少多学科合作等,因此真正的源头创新工作比较少。对于发展中国家来讲,这也可能是正常的,是必须要经过的一个阶段。
对一些全新的释药系统(DDS)而言,成功是需要时间的。脂质体从发现到上市经过了25年;纳米粒研究了30年,目前只有少数品种。事实上,新的DDS的研究是要以大量的基础研究为前提,这一点往往会被忽视。创新药物制剂的研究离不开与其他学科的相互交叉,离不开其他学科的最新研究成果,对比不重视或重视不足,是我国创新药物制剂落后
:9][8][6][5]
王坚成,张强.2004年我国药剂学研究进艮[J].中国药学年鉴,2005(待出版)
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new
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编辑:王宇梅/接受日期:2005一09—29
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关于举办全国中药药剂学术会议的通知为推进我国中药现代化、产业化,发展中药制剂技术,振兴民族医药、促进中药
事业健康发展,由中国药学会主办、湖北省药学会等承办的全国中药药剂学术会议定于2006年第二季度在湖北省武汉市召开,届时将邀请我国中药药剂领域著名专家和学者作专题报告。
征文内容:中药制剂研究现状及发展趋势;中药新制剂新技术;中药质量标准研究;中药药物动力学研究;中药指纹图谱研究;中药新药研究中应注意问题探讨;其他与中药药剂有关内容。
每位参会代表限交一篇未公开发表的论文,每篇字数控制在4000字以内(宋体,小4号字),摘要、关键词及参考文献均应符合要求,格式请参照《中国药学杂志》,文责自负。论文必须以w0RD格式E—mail至son自c4@tom.,以便于制作论文集。论文投稿截止日期:2006年4月30日。
时间:2006年第二季度,地点:湖北省武汉市。具体时间和参会地点请见2006年4月底发出的第二轮通知。可从中国药学会网站(.cpa.org.)查询本次会议情况和我会举办的学术活动情况。
联系人:武汉大学人民医院药学部宋金春,地址:武汉市武昌解放路238号,邮编:430060,电话:027—8804747l;027—67835931,传真:027—88047471,E—mail:son自c4@tom.。
万方数据
范文二:药物制剂开发研究流程
药物制剂开发研究流程
By 二师兄
(1)前期准备工作(处方前研究):
a :文献检索,如果是三类or 六类,通过文献检索查询国外处方构成,有那些成分如稀释剂是什么,润湿剂,黏合剂是什么等等,常用的文献检索工具有各国家药典,Merck 索引,FDA ,EMEA , Drugfuture,百度,Google (千万不要小看百度和google ,这两个异常强大)等网络工具。通过这些资料的收集,能对原料药和其制剂的专利家族信息,原料药测试方法,药物杂质,溶出方法等进行充分的了解,对后续的工作有指导意义。
b :参比制剂的购买,必须是原研厂家可做参比药物的规格,本品种为300mg ,最好能每个规格选择至少3批不同批号的产品用于对照制剂研究。评价的项目有片形,颜色,刻字,包装规格,包装材质,密封系统,棉花和干燥剂,片重,厚度,硬度,水分含量,脆碎度,崩解时限,含量,杂质等。
c :辅料采购,对原研药处方组成进行分析后确定使用了的辅料,同时采购可能需要用到的辅料。
d :包装材料的采购,参照原研厂家的包装,并结合目前国内及公司本身情况,拟定包材种类,进行采购。
e :API 的采购,同时进一步了解原料药理化性质,如结构式,分子量,晶型,结晶习惯,溶解度,稳定性,LogP , PKa,熔点,粒径分布,堆/实密度,可压缩性,流动性,吸湿性,比表面积等一列的数据。评价原料药稳定性数据,残留溶剂,原料药的质量标准,原料药的含量,杂质等。注意化学纯度和光学纯度,可以以先采购小样,然后检测择优选择。
f :API 原料采购回后:测定其物理化学性质后,重点考察其稳定性及与辅料的配伍研究。
I :根据文献资料所述,选择合适的辅料同原料药按照一定的比列,在不同的外界条件下进行该实验,目的在于在较短时间内寻找到同原料药搭配相对比较稳定的辅料。
II :(差示扫描热分析DSC )测量药物热焓和温度随程序温控的变化。具体研究药物纯度,多晶形及亚稳态,无定形态。快速检测原料药同辅料之间是否
有反应。
III :(高效液相分析HPLC )将不同加速条件下得到的样品进行检测,确认是否有降解产物产生。经过该步骤的分析检测,以及数据综合分析,基本确定在处方筛选中所用的辅料种类。尽量选用原创药同样的物料。固体制剂,辅料允许和原创药不同。注射剂,辅料必须同原创药一致。
注:以上包材 ,辅料采购规格都需药用级。
(2)处方工艺研究
a :原料API ,辅料检验,出具检验报告书。
b :参比制剂的检验,对参比制剂进行全面的检测。本制剂为片剂,故对参比制剂的含量、有关物质、溶出度(溶曲)进行了研究,确定研究目标。 c :处方工艺研究
A :由于原料药本身的可压性和流动性均较差,因此剂量较小的药物,可以忽略原料药的可压性和流动性而直接采用直接压片。而对于剂量较大的药物,可以通过湿法制粒来改善其流动性和可压性,下表列出适合直接压片和湿法制粒的药物规格范围供参考。当然具体还要根据药物的理化性质来确定。
直接压片
规格
1-5 mg
6-10 mg
20 mg 片重范围 100-140 mg 200-280 mg 300 mg 规格 0.5-50 mg 100-250 mg 750 mg 湿法制粒 片重范围 100-200 mg 300-550 mg 850-980 mg
I :(直接压片)直接压片工艺关键在于辅料的选择。主要考查混合均匀性,流动性和可压性等,当然也包括其它必检项目如含量,杂质,溶出等。
II :(湿法制粒)选择合适的混合设备和批量,预混时间,制粒所需的润湿剂用量,制粒终点的确定,水分的限度,干燥温度的选择,干燥时间和水分的量化关系等。颗粒的测试和片的检测项目项目同直接压片。
注:目前研发的产品大多倾向于用直接压片的方法,其优点在于耗时短,工艺可靠性高,粉尘可控,劳动强度小。
B :辅料相容性试验,取参比制剂中的辅料及可能用到的辅料,将辅料与主药按一定比例混合,取一定量,参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法,在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、有关物质等。
C :处方筛选(单因素试验)
I :首先选择参比制剂的处方初步确定了自己的处方(两者相同)。
II :确定了初始处方后对各辅料的量进行初步确定(主药是稀释剂)。 III :对处方中的黏合剂、润滑剂等的用量进行考察,确定各自用量(指标:
可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分、溶出曲线等)。
D :工艺研究及优化 对影响制剂产品质量的工艺参数等进行研究,如:混合工艺,制粒用的筛网大小,压片的初步工艺,包衣工艺,包衣增重等。 确认两个或三个最佳处方工艺,分别作出小样,和原研产品对比进行影响因素研究,初步确定处方工艺。
以湿法制粒为例,处方优化需要评价项目有:
I :制粒过程的优化
制粒混合时间,搅拌桨和切刀速度,润湿剂的加入速率和用量,整粒目数的选择,颗粒粒径分布同压片的关系。
II :干燥的优化
干燥温度范围的选择和水分含量的限度范围。
III :混合优化
颗粒中各组分的混合时间,不同混合时间对含量均匀性的影响,润滑
剂种类、用量和混合时间对溶出释放的影响。
IV :压片优化
硬度对片的影响,如脆碎度,溶出度等。硬度范围的选择。
V :包衣优化
包衣设备的速度,喷浆速度,喷枪同片床的高度,进风和出风温度控
制,片床温度控制,蠕动泵速度,包衣增重取样检测,包衣增重同时
间的关系,包衣后片硬度的变化研究。
VI :处方的确定与初步稳定性研究
通过上面的优化结果,初步确定最终处方。
按照初步确定的最终处方,将实验室所得样品放初步稳定性研究。根据所得稳定性研究数据,初步制定产品内控质量标准。
E :初步验证工艺及生产工艺的确认和关键批
工艺确认批和工艺放大批应作为单独的批次来评价 用拟定的处方工艺生产三批,并与参比制剂的进行对比研究,看是否与参比制剂质量一致?产品合格,确定处方工艺;产品不合格,则重新进行处方工艺筛选。
I :工艺确认批
本批的生产是为了检查在生产过程中是否还有问题出现,允许在关键批生产前解决生产过程中出现的问题,其批量可以等同于放大批的批量,或70%关键批批量,或10%商业批的批量。在这个阶段,要充分准备生产所需的所有主文件和工艺规程,并被QA 批准。
II :关键批
本批是向官方递交资料的基础,因此可以说是最重要最关键的一批,本批将用于生物等效性研究,正式稳定性研究。因此在进行本批生产前要进行充分的准备。本批生产将涉及到研发、生产、QA 、QC 以及注册等各个部门。在正式生产前,应对涉及的所有生产以及QA 人员进行有效培训,严格控制生产过程中的各个关键点。
F :中试生产及工艺验证(现在一般公司都采用同步验证)
根据公司条件及相关指导原则,拟定中试生产和工艺验证。连续生产3批商业批产品,用于验证。主要是为了验证在连续的生产条件下,所得产品可以很好的符合产品质量标准,满足工业化的大生产。
完成验证报告。
所得产品用于稳定性试验。
(3)生物等效性研究
用关键批生产所得产品进行生物等效性研究。一般来讲,选择产品最高规格用于该步研究。还有一种就是根据BCS 分级,属于Ⅰ级别以及部分属于III 级别中,在4种不同pH 溶出介质中,15分钟溶出超过85%,可以免做BE 研究。
(4)注册
通过研发报告,审核所有研发数据,生产场地和实验室文件,QA 系统。 总结所有数据,准备资料递交官方审核。
及时回复官方不足信问题。
准备并签署验证草案和验证文件。
范文三:阿司匹林药物制剂的研究概况
阿司匹林药物制剂的研究概况
阿司匹林也叫水杨酸,是一种历史悠久的解热镇痛药,诞生于1899年3月6日。用于治感冒,发热,头疼,牙痛,关节痛,风湿病,还能抑制血小板的聚集。阿司匹林与青霉素, 安定被认为是医药史上三大经典杰作。阿司匹林是临床最常使用的抗风湿,解热镇痛药物,近年来的研究还发现她具有抗血栓及抗癌等多种作用。但是它对人胃产生刺激的副作用而影响了它的使用范围。德州大学休斯敦医学院生理学和细胞生物学系目前在阿司匹林副作用的机理研究上取得重大进展。传统认为,由于阿司匹林是一种有机酸,因此对胃粘膜产生刺激,损害胃粘膜。病人服用阿司匹林时常同时服用定量的苏打等碱性药物以达中和作用,但实际效果并不佳。在胃膜中有一种憎水性的磷脂物质,对胃膜具有保护作用。这也是为什么当胃酸消化食物时而不会伤害胃本身的原因。但当病人服用阿司匹林后,胃粘膜中的磷脂会与阿司匹林反应,磷脂在胃粘膜中消失,对胃膜失去保护作用。进一步的研究,他们又发现了卵磷脂可以用来消除阿司匹林的副作用,进而制成了阿司匹林与卵磷脂的结合物(尚未命名)。实验已证明,这种结合物不仅消除阿司匹林的有害副作用,而且还能提高阿司匹林的疗效。所以阿司匹林既是救命药,但也有很多副作用,所以我们要正确运用阿司匹林。
乙酰水杨酸微溶于水,属于难溶性药物,其片剂的溶出度是重要的指控指标(不得少于标示量的百分之八十)[1]可采用全粉末直接压片和传统的湿粒制法压片,其湿粒制法压片明显优于全粉末直接压片,因为湿法制粒过程可使难溶性药物颗粒的表面产生亲水性,从而改善溶出度。
阿司匹林在心脑血管疾病中的应用目前已被肯定。早6时用药,体内消除速度慢半衰期长,体内可存留24h ,药效也高。所以最好早晨6到7点服用。阿司匹林在发挥其抑制血小板凝集干扰病变或受损血管的血栓形成的同时,也增加了胃肠粘膜糜烂,溃疡的发生率,并有引发胃肠出血及穿孔的可能[2],为避免阿司匹林对胃粘膜损伤作用,通常制成阿司匹林肠溶片。阿司匹林肠溶片是阿司匹林外加一层糖衣包装,其外层在酸性环境中,即在胃液中不溶解,只有在碱性环境,即在肠液中才能溶解,其目的是避免药物对胃粘膜的刺激。但饭后,原本酸性的胃液,由于食物的稀释作用,而相对显碱性,此时口服阿司匹林肠溶片其外层有可能在胃内部部分溶解,使药物暴露刺激胃粘膜。而饭前口服阿司匹林肠溶片,不会被胃液
溶解进入肠道,从而避免对胃粘膜的刺激作用。
1 阿司匹林与心脑血管疾病
小剂量的阿司匹林有助于抗凝血过程,避免形成血栓,特别是对短暂缺血性疾病以及心脑血管疾病有较理想的预防作用。例如,对冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎以及心肌梗死等均有较好的预防作用。研究表明对于有心肌梗死病史的患者,在连续给予阿司匹林药物后,其复发率可下降20%以上[3]。高血压病人大多具有较高的血小板聚集率以及血黏度,极易发生血栓,在给予小剂量阿司匹林连续服用的情况下,能够减少发生脑血栓的概率[4]。,一般40mg 左右阿司匹林即可对环氧化酶有明显的抑制作用[5]。阿司匹林可以阻碍血小板产生血栓素A2,并且这种阻碍作用持续时间久,一旦骨髓中新生成的血小板运送到血液中,这种阻碍作用才能消除。总之,阿司匹林能够有效预防心脑血管疾病的发生,对于患有心肌梗死以及缺血性心脏病患者而言,给予阿司匹林可以有效降低心律失常病人的病死率。为了有效降低由于心脑血管疾病引发的患者早期死亡,目前主要提倡做好预
防措施,正确并合理地服用阿司匹林。阿司匹林已成为临床上预防心脑血管疾病的首选药物。 2 阿司匹林对心肌微血管内皮细胞血管新生功能的影响
心肌血管新生是心肌保护的最重要机制之一,血管再生指的是在某些应激的情况下,通过血管内皮细胞迁移,增殖,以芽生或非芽生的方式生产新生血管系统的过程[6]。研究发现低剂量阿司匹林可以促进内皮组细胞迁移、黏附,并防止其衰老,但在心脏病例生理活动中最先波及的部位往往是微血管内皮,心肌微血管细胞的功能不同于其他内皮细胞,在机体损伤修复过程中起到非常重要的作用。
3 三七皂甙联合阿司匹林治疗脑血栓
三七皂甙有抑制血小板聚集和增加脑血流量的作用,同时,还能够降低机体耗氧量以提高机体对缺氧的耐受力,另外,其还能够对人体神经细胞起到保护作用,而阿司匹林药物能够最大程度的抑制脑梗塞患者血栓素A2 的生成,同时,还能最低程度的影响PGI2,从而起到抗栓的作用。对治疗组患者给予三七皂甙(200㎎/d)+阿司匹林(100㎎/d)治疗,而对对照组患者只给予阿司匹林(100㎎/d)治疗,同时,患者接受药物治疗后,禁止食用辛辣食物、注意按时休息,然后,对两组患者进行为期两个月时间的观察。经过研究结果得知,治疗组患者经过三七皂甙联合阿司匹林药物治疗后,治疗组患者的临床总有效率为96.8%,而对照
组患者的临床总有效率为85.7%,由此可看出,临床疗效明显高于对照组患者单纯阿司匹林药物治疗疗效,另外,治疗组患者的神经功能缺损积分低于对照组患者的神经功能缺损积分,两组患者之间存在显著性差异,具有统计学意义,P <0.05,因此,在脑梗塞临床治疗活动中,三七皂甙联合阿司匹林药物值得推广与应用。
近年来的研究表明,阿司匹林是抗血小板聚集治疗中最重要的药物,能有效降低心血管病患者中风的发生率及死亡的危险率约22%。但最近研究发现,无论是阿司匹林,还是氯吡格雷、双嘧达莫,在服用治疗剂量的患者中,仍有血栓形成事件的发生及一个或者多个血小板聚集功能检测异常,即药物“抵抗”现象。药物“抵抗”现象是脑梗死复发的重要因素之一。三七皂甙是五加科人参属植物三七根部提取的有效成分, 其中主要含人参皂甙Rb1、Rg1、Rd 等。目前动物实验研究表明:三七皂甙在体内外均明显抑制ADP 诱导的血小板聚集, 作用机制推测可能和三七皂甙抑制血小板表面GP Ⅱb / Ⅲa 分子与钙依赖性纤维蛋白原受体的结合或抑制ADP 与血小板膜受体的结合,产生抗血小板聚集作用[7]。PNS 还能抑制胶原诱导的血小板聚集, 并能使血小板释放5-羟色胺(5-HT )的量减少, 而血小板内cAMP 含量则明显增加。还有研究表明三七皂甙可以剂量依赖性升高培养大鼠血管内皮细胞内NO , 来达到抗血小板黏附聚集的功能。临床研究也表明:三七皂甙具有显著降低血小板表面活性、抑制血小板黏附和聚集、抗血栓形成、改善微循环等作用,临床证候疗效亦优于阿司匹林;三七皂甙抑制血小板活化的途径可能是多组分通过多环节实现的,与阿司匹林抗血小板聚集的作用机制有所不同。从前述研究中我们可以发现:三七皂甙具有抗血小板作用, 其抗血小板聚集作用可能不同于阿司匹林,可能是通过多途径起到抗血小板聚集的作用。 4 阿司匹林在糖尿病上的应用
阿司匹林已被推荐用于糖尿病和高血压患者心血管事件的一级预防和二级预防。目前我国成人糖尿病患者总数达9240 万[8]。高血压患病率18.8%, 患者达2 亿[9]。2010年糖尿病防治指南指出糖尿病防治策略强调抗血小板治疗的重要性, 并要求达标同时也强调高血压患者服用阿司匹林的重要性。阿司匹林通过阻断环氧化酶抑制血小板合成血栓素, 进而抑制血小板聚集, 防治血栓形成, 显著降低心肌梗死、脑梗死等事件的发生率[10]。糖尿病是冠心病的等危症, 心血管疾病是2 型糖尿病的主要致残和致死原因, 2010 年糖尿病防治指南提出包括抗血小板治疗在内的综合治疗是显著减少糖尿病大、小血管并发症和死亡发生
风险的最有效措施。简化推荐以下糖尿病患者应用阿司匹林。[11]
阿司匹林是一种价廉物美的药物, 如何让其在社区高血压、糖尿病管理中发挥其更好的抗血栓的作用是每一个全科医生肩负的责任。
5阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性心肌梗死
急性心肌梗死的发病原因是基于冠状动脉病变,冠状动脉内供血不足,引起相关的心肌长期处于严重的急性缺血状态,最终导致心肌坏死[12]。有研究指出,急性心肌梗死患者冠状动脉出现粥样硬化,同时形成不同程度的冠状动脉血栓或冠状动脉痉挛[13]。除此以外,冠状动脉血栓和阻塞的形成还受到血小板激活、斑块破裂、血管痉挛等血流动力学影响。[14]在动脉粥样硬化的斑块处发生内膜损伤或破裂时,血小板被迅速激活,释放出大量的生长因子,导致血液循环受阻,引发微血栓或局部凝血紊乱。[15]因此治疗急性心肌梗死需增强抗血小板能力,抑制血小板聚集粘附。
阿司匹林在抗栓治疗中应用最为广泛,小剂量使用阿司匹林在数日内可起到有效抗血小板聚集的效果,作用较为温和[16]。氯吡格雷作为一种血小板聚集抑制剂,其作用机制是通过选择性抑制ADP 和血小板受体结合以及糖蛋白GP Ⅲ b/ Ⅲ a复合物的活化,减少ADP 的释放,减少血小板数量,从而阻止血小板聚集。[17]氯吡格雷和阿司匹林联合使用可对氧合酶途径作不可逆性的抑制,防止血栓素A2 的形成,充分发挥出抑制血小板聚集的作用[18]。 6 总结
1. 在药理作用方面,由传统的解热镇痛、消炎抗风湿、抗血栓的形成,扩展到治疗冠心病、高血压、抑制肿瘤的发生等新的药理作用。
2. 在合成方面,由传统的以浓硫酸为催化剂合成乙酰水杨酸,到应用新的酸性和碱性催化剂,到现在的微波辐射分子筛、固体酸及有机酸进行催化,逐步向生产的高效化、绿色化发展。[19]
3. 在应用方面,应用的范围越来越宽,可预防心血管疾病、降压、预防心脏病等。
4. 在抵抗方面,其主要发生机制是COX-2 的作用和COX-1 单核苷酸多态性或基因突变,其他的发生机制包括血小板膜糖蛋白(GP )Ⅰa 807C/T 多态性、儿茶酚胺水平增加等。同
时对阿司匹林抵抗治疗的研究进行了分析。[20]
5. 在市场前景方面,国外市场发展稳定,国内市场前景光明。
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范文四:药物制剂杂质研究概述
描述:
摘 要:目的 对药物制剂杂质研究方法进行归纳和总结,对杂质的分析方法和标准建立做相关探讨 方法 通过查阅杂质分析研究方面的文献资料 结果 总结梳理了杂质的研究分析过程 结论 色谱条件、波长等关键因素的确认应合理。
关键词:制剂 杂质 色谱
药物杂质是指在药品生产、运输、储存过程中产生的或引入的影响药物纯度的物质,主要包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂等;有机杂质主要是通过 药物本身降解、缔合或药物之间的反应产生的;无机杂质主要是原料药制备过程中加入的一些如催化剂、无机盐、配位体等;残留溶剂主要是反应试剂的残留。药物 杂质直接关系到临床用药的安全性,因为某些杂质过量可能会使人体产生过敏反应,甚至危及病人生命,因此建立一个专属性强、灵敏度高的的杂质分析方法 并得到科学的方法学验证是在药品研发评价及生产过程中质量控制必不可少的有效手段。
1 杂质分析
杂质分析主要是通过高效液相色谱法(HPLC )、气相色谱法(GC )、薄层色谱法(TLC )等分析方法进行检测,目前较常用高效液相色谱法 (HPLC ),且多使用梯度洗脱。为了准确的检出药物中存在的杂质,在初步确定色谱条件后,首先需利用破坏性试验确认各杂质的分离度、峰纯度以及波长的选 择是否合理,在确定上述条件后,可根据ICH 关于方法学的要求进行方法学验证,并完成相关杂质的结构确认工作。
破坏性试验:破坏性试验是指在酸、碱、氧化、高温、高湿、光照等相对剧烈的条件下,对药品进行破坏,从而产生较多的降解产物,模拟货架期内药品降解产生杂质,以验证在当前色谱条件下,各降解杂质峰与主峰,以及各降解杂质峰之间的分离度是否符合要求。 破坏条件:如酸破坏(0.05M 盐酸8 h);碱破坏(0.02M 氢氧化钠溶液8 h);氧化破坏(0.15%双氧水1.5小时);高温破坏(100 ℃5个小时);光照破坏(4500LX15 d)等,具体破坏条件的制定因药物化学性质不同而不同,具体指标为主峰降解10%~15%,可参照峰高。
峰纯度测试:在经过破坏性试验后,降解产生较多杂质,采用高效液相色谱法进行分离时,不仅需要考虑各杂质峰之间,杂质峰与主峰之间的分离度, 还应考察各峰的峰纯度,因为分离度不能够说明主峰或者各杂质峰中没有包含其他峰,峰纯度测试主要采用DAD 检测器,且峰纯度一般不应小于950。
波长的确定:波长的选择时可采用DAD 检测器,样品溶液在经过合理的破坏后,在同一色谱条件下,使用多波长扫描各破坏条件下样品溶液,可以有效检出已知杂质,并且检出
杂质数量较多者为最终确定波长。
方法学验证及已知杂质的分析:在方法确认过程中,需要进行定量限、检测限、专属性、线性(0.05%~2倍质量标准)、范围、精密度等项目测试。
定量限:指在既定的试验条件下,样品中被测物可以被定量测定的最低浓度,并且结果应经过精密度和准确度的确认,指标为信噪比S/N=10∶1;
检测限:指在既定试验条件下,样品中被测物能够被检测到的最低浓度,但不必准确定量,因此确认检测限只是证实被分析物的含量高于或低于某个水平,指标为信噪比S/N=3∶1;
线性:核心期刊选择0.5%~2倍质量标准范围内选择五个浓度,用峰面积建立回归曲线,计算相关系数,结果应符合要求;
精密度:包括重复性—同一浓度杂质对照品连续进样6针,计算峰面积RSD 值;中间精密度—通过变换时间、操作人员、检验仪器等因素考察检验结果的差异;重现性—同一样品不同实验室之间的检验数据的比较工作;
准确度:至少应涵盖所属范围内浓度,最少用3个浓度,并测定9次,计算各杂质的回收率;
专属性:通过破坏性试验实现。
耐用性:在药典要求范围内,通过调整流动相比例、色谱柱品牌、柱温、进样体积等因素考察上述因素的微调对检验结果的影响程度,进一步评价检验方法的适用性;
稳定性:在一定温度下,将样品溶解一段时间后,考察各杂质含量的变化情况,为样品检验时提供依据。
当杂质与主成分的相对相应因子在0.9~1.1之间时,可采用主成分的自身对照法,当超出此范围时应采用标准品对照法,杂质标准品较难采购或因成本较高时,可采用加校正因子的自身对照法。
结构确证:对正常样品进行检测,计算各杂质的含量,并根据药品的最大日剂量,确定杂质的鉴别限度,当检测值大于杂质的鉴别限度时,且为未知杂 质时,需要对该杂质进行结构确认,通常采用LC-MS 进行结构确认。一般当最大日剂量不超过2g 时,鉴定阈值为0.2%,最大日剂量超过2g 时,鉴 定阈值为0.1%。
2 结语
色谱条件应能保证分离各杂质及各杂质与主峰的分离度,以及各峰的峰纯度;
波长的选择应该合理,色谱分离条件的基础上,可以全部检出降解杂质,从而达到降解产物回收率的要求:约90%,主要方法是多波长检测;
对已知杂质的分析应该合理,需要定量时应验证方法的线性范围等,杂质标准品采购较困难时,可以计算响应因子,利用自身对照法计算杂质含量;
超出鉴定阈值的杂质应做结构确证。
范文五:药物制剂的研究综述_徐文
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科技论坛
药物制剂的研究综述
徐文
(牡丹江友博药业股份有限公司,黑龙江牡丹江157000)
摘要:针对新制剂品种的开发、口服缓释及控释制剂、注射给药剂型,以及鼻腔与肺部吸入给药系统等的发展进行综述,在此基础上,对21世纪药物制剂的发展趋势进行展望。
关键词:药物制剂;研究发展;展望1新药物制剂品种的研发情况为了提高药效,在片剂和胶囊等常用剂型的基础上,还可以考虑在多种剂型、用药新途径和新方法等方面,进行药物制剂开发,从而使副作用进一步降低,病人用药的顺应性得到进一步改善,这也是新制剂开发研究的一个重要的方面。如利用雌二醇、黄体酮、甲地孕酮等进行软胶囊的开发,利用硫酸沙丁胺醇等药物进行鼻腔给药制剂、雾化吸入剂的开发,将阿昔洛韦和环孢素分别制备成缓释制剂和微乳制剂等。
儿童及老人专用的如滴剂和栓剂制剂,五官科用牙线、毫微粒、口胶剂、眼胶剂以及速溶等制剂等,均是有技术特色的治疗制剂。在分散片之外,含水溶性药物的软胶囊和滴剂,可溶性包合物制剂,固体分散物制剂,可溶性片等多种剂型也可以达到速溶和速效的效果。
国外制剂行业的重要方向是研究复方制剂,大量的OTC药物是复方制剂。比较于研究开发普通制剂,我国在复方制剂的研究方面还比较落后,而临床用药和药效学依据是复方制剂研究开发的前期和关键,所以对治疗危重疾病的复方制剂进行研究开发,必须进行充分的调研,并以应有协同作用和减少副作用作为开发的原则。
2口服缓释及控释制剂的研发情况不断增加的缓控释制剂,要求不断提高其技术和质量。也就是说,从仅要求对于血药浓度具有平稳作用,而且要在病人的疾病状态下的药效得以提高。要实现对这类产品的开发,必须有三个关键的问题要予以解决:一是该制剂能否使治疗值得到提高?也就是说,该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位?二是该制剂怎样才能达到上述要求?也就是说是否能对上述释药特征进行优化?经过药效学和药理学的实验,是否取得了药动学与药效学的相关,尤其是在疾病状态下的相关?三是该制剂选择的剂型和技
用药方便和制定术是否最适合以上特征?是否综合考虑了经济学、
剂量方案等问题。依据这一标准,符合要求的也仅有很少缓控释制剂。但从目前的开发角度看,缓控释的品种大大增加。为了适应特殊医疗的应用需求,许多作用强的药物、很短或很长的半衰期药物、抗生素或成瘾性药物,都被制成了缓释制剂。今后的一个重要研发趋
复方缓释及控释制剂、势是,发展1天1次给药的缓释及控释品种、
液体缓释及控释制剂。
3注射给药剂型的研发情况
3.1注射用微球的研发情况。为了达到缓释、长效的目的,医药行业致力于研发注射用微球,主要包括:肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球、醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。而如皮下注射的生长激素释放因子(GRF)毫微球、羧基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睾丸酮微球等其他微球制剂正处于进一步研究之中。
3.2静脉注射用脂质体的研发情况。现有的研究涉及各种抗癌药物等的脂质体,其中的阿霉素、两性霉素、柔红霉素等已经上市。值得一提的是,作为基因治疗的载体,脂质体具有重要的作用。因为携带各种基因片段的脂质体,可以有效防止基因不被核酸酶降解,并且经过融合的脂质与细胞膜可以将目的基因导入细胞。
3.3疫苗控释制剂的研发情况。作为世界卫生组织疫苗发展规划的主要目标之一,主要是通过疫苗的一次接种,实现完全免疫、接种类提高、接种费用减低。目前主要是对微球或其他微粒制剂进行研究,通过材料的选择和包埋,疫苗控释制剂可对疫苗释放速度进行控制,例如速释、恒释、脉冲释放等。目前研究的疫苗主要包括:类毒素、病毒、核酸疫等疫苗,以及经过人工合成的疫苗等。
3.4脂肪乳剂的研发情况。近年来,乳剂生产工艺和乳剂辅料日
依托米渐成熟,这为开发生产含药脂肪乳创造了条件,如异丙酚、
酯、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂质乳剂、棕榈酸地塞米松脂质乳剂和前列腺素E1脂质乳等。
3.5鼻腔与肺部吸入给药系统的研发情况。溶液和粉末或微球
一般是为了能够深入鼻腔,而采用喷雾给药,这是研究的主要剂型。
样会使末或微球具有很长的滞留时间,利于吸收,药物具有很高的含量,给药的体积也很小,也利于稳定发挥药物的药效;采用吸收促进剂和酶抑制剂等可使药物在鼻腔滞留的吸收时间得以延长;一般情况下,吸入系统首选小剂量的粉雾剂,干粉吸入使溶液剂中药物的降解得以避免,微粉化技术使药物不滞留在气管或支气管中,从而可以顺利地进入肺部组织。另外,目前多家制药公司开发的热点是胰岛素吸入治疗。
3.6口服多肽与蛋白质给药系统的研发情况。目前已研发成功或正在研究的制剂包括:一是肠溶衣制剂,可以达到定位释放的作用;二是微球和毫微球,不仅可以减少药物的破坏,而且可以使药物得以缓慢释放,使血糖和肝糖原的积累有效降低;三是微乳、复乳和脂质体,其中用脂质体作为口服蛋白质和多肽药物的载体目前仍在研究中;四是利用口腔粘膜吸收胰岛素、干扰素等,起到迅速吸收的作用,使药物不至于进入血循环,从而避免了肝脏代谢;五是应用促
表面活性剂及胆盐,可以使粘液层和上皮渗剂和酶抑剂,如脂肪酸、
细胞层的通透性有效增加,细胞的间隙得以扩大。
4药物制剂在21世纪的发展趋势展望4.1物化学挑战药剂学。组合化学、细胞生物学、构效关系、生物
更明确的目的性和更学的发展,使化学药物具有了更合理的设计、
高的成功率。而且以往存在的、大量的如吸收、溶解度、靶向等需要药剂学家解决的问题,完全可以在药物的形成阶段予以解决。
4.2制剂处方、工艺设计实现程序化和标准化。因为辅料实现了标准化,制药设备实现了计算机控制,完全可以通过人工智能系统控制制剂处方及工艺实现,原来需要药剂学家解决的问题,如大部分剂型和制剂实现,完全可以由操作计算机的人员利用程序设计来完成。
4.3药物传输系统设计的理论和技术发展。主要包括:设计新型口服缓释及控释系统、寻找和定位靶向给药系统的靶点、设计其它途径的无损伤性给药系统。
4.4生物技术的发展挑战药剂学。迅速发展的生物技术,快速地增加了生物大分子的药物品种,而且增加了非注射给药剂型的要求,特别是研究口服给药途径的无损伤性和安全性,以及经皮给药途径剂型,是今后研究的重要发展方向。
4.5基因治疗载体系统。基因治疗是指,通过基因转移技术,向人体靶细胞内导入外源重组基因或核酸导,以使基因缺陷或其表达
灭活病毒以及其他异常得到纠正。其常用的载体系统包括脂质体、
微粒等,要使基因得到有效转移并顺利发达实现,该传输系统的设计是其中重要的一个环节。
4.6药物制剂的重要组件将由生物芯片来承担。生物医学领域的革命性突破,使生物芯片(biologicalchip)实现了规范化、精确化和实用化,并将在医药研究、生命科学、环境保护和农业等领域得以广泛应用。它的诞生将使基因疗法的发展得以加速,人类基因的破译速度也将大大提高。通过完美结合生物和电脑芯片以及微传输系统,将推动信息控制和反馈、生物传感、药物传输的一体化得到实现。
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