一、 美国医药市场概览
据艾美仕 (IMS Health, 全球领先的医药健康产业市场研究公司) 预测, 2014年全球医药市场规模达 1.06万亿美元; 在引进新的专科 药及成熟市场专利到期冲击减少等因素的推动下, 2018年市场规模 可达 1.3万亿美元,期间年复合增长率达 5%以上,远高于全球经济 增速。
美国是全球最大的医药市场, 2014年市场规模达 4,000亿美元 左右,占全球医药总支出的 38%。
受益于专利到期冲击减少、品牌药上市及价格提升, 2014年美 国医药市场强劲增长,相比 2013年增幅达 11.8%。
2009-2018年 美国医药市场
资料来源:IMS Health 2014年 9月数据
相比其它发达国家, 美国的人均医药支出最高, 2013年近 1,100美元,且艾美仕预测 , 未来美国人均医药支出仍将遥遥领先于其他发 达国家,至 2018年将超过 1,400美元。
2013年与 2018年人均医药支出
资料来源:IMS Health 2014年 9月数据
二、美国仿制药市场概览
1、品牌药与仿制药的区别
品牌药及仿制药均可作为处方药销售。 仿制药通常以通用名 (化 学名称)而非品牌名进行销售,在药物成分、适应症、剂型、给药途 径、起效特征、质量、安全性、有效性方面同品牌药一致,也可以说 是品牌药的复制品, 但售价相对品牌药较为低廉, 从而在安全有效的 前提下能为患者提供一个较为经济的选择。
仿制药一般要等到对应的品牌药专利到期后才可上市销售, 除非 专利诉讼允许仿制药更早上市。
2、美国仿制药所占市场份额
在美国医药市场, 仿制药的地位日益凸显, 仿制药占处方药支出 的比例从 1980年代早期的 10%增至 2013年的 86%。这可归功于 1984年联邦食品、药品及化妆品法案(“FDCA” )的哈奇 ·维克斯曼 修正案 (Hatch-Waxman 法案, 即药品价格竞争与专利期补偿法案) , 该法案旨在增加患者获取廉价药物的渠道, 为医疗系统节约开支, 同 时促进品牌药创新。
2004-2013年美国仿制药处方份额
资料来源:IMS Health 2014年 9月数据
3、美国仿制药增长的关键驱动因素
(1) 人口趋势
2015年, 美国 65岁以上人口预计将达 4,770万人, 到 2020年, 这一数字将增长 17%强至 5,590万人。老年人口为医药产品的主要 消费者,人口增长无疑将促进仿制药的使用。此外,消费者、医生及 药剂师对仿制药接受度持续提高, 仿制药作为品牌药的廉价替代品越 来越成为共识,也给仿制药市场带来了积极的影响。
(2)专利到期的产品数量。
品牌专利陆续到期将推动仿制药的增长。 根据 Evaluate Pharma数据,专利在 2013年至 2015年间到期的品牌药,其 2013年销售 额合计达 1,240亿美元, 而 2013年至 2019年间, 这一数字将达 2,580 亿美元。 美国作为全球第一大医药市场, 其仿制药在替代品牌药的过 程中最为受益。此外,随着到期专利的增多,在高壁垒、高利润及更 长生命周期的产品领域,仿制药也将迎来更多的增长机会。
(3)成本控制。 仿制药增长的一个主要驱动因素是政府及私人 部门通过鼓励使用仿制药而减缓医疗支出的增长。 根据艾美仕的数据, 2013年仿制药的使用为美国消费者节省 2,390亿美元 (2004至 2013年为 1.5 万亿美元) , 平均每天约 6.55亿美元。 此外, 医疗系统的利 益相关者仍然会继续实施大量的成本控制措施。
美国仿制药成本节约(2004-2013年)
资料来源:IMS Health
4、进入壁垒
在仿制药行业, 复杂和难以合成的产品拥有较高的进入壁垒、 较 少的竞争及更长的生命周期。
差异化配方的产品和药物传输系统需要先进的生产技术, 复杂剂 型产品即属于这一类。固体口服剂以外的其它剂型,包括注射剂、局 部给药、鼻喷剂、眼药、贴剂和膜剂,属于仿制药行业中的高增长子 行业。
多重因素均影响到上述产品的进入壁垒,比如:(i )颇具挑战的 监管要求,包括现行药品生产质量管理规范(“ cGMP ” )及美国食品 药品监督管理局(“FDA” )较高的监管标准, (ii )复杂生产过程所需 的专业技术及(iii )开发及获取原料药的难度,该等剂型通常需要复 杂原料药。这些因素均提高了产品的进入壁垒。
此外, 客户非常青睐能够持续提供高品质产品、 维持高水平客户 服务并能不断提供新产品的生产商。
因此, 复杂的、 合成和生产难度较高的仿制药, 商业化程度较低, 面向该市场生产高质量产品的企业,一般能够保持有竞争力的定价、 利润率,以及更长的产品生命周期。
如前所述, 未来 5年专利到期的差异化产品数量增加, 将大幅提 高仿制药企业的发展机会。
三、美国仿制药市场竞争状况
1、概览
医药是一个高度竞争的行业。 全球及美国仿制药市场的大型厂商 包括梯瓦 (Teva ) 、 山德士 /诺华 (Sandoz /Novartis) 、 迈兰 (Mylan ) 和阿特维斯(Actavis ) 。
2013年全球仿制药销售额排名
资料来源:EvaluatePharma
受益于立法, 许多公司专注于高价值、 首家申请或首家上市的机 会。 根据 Hatch-Waxman 法案, 任何首家提交简易新药申请 (ANDA , 即仿制药)的申请人,在包含专利挑战(PIV )证言的情况下,均可
获得 180天的仿制药市场排他期。 (参阅以下美国政府法规章节) 。 首仿、 成功挑战品牌药专利且获准的企业, 通常在排他期会获得 更高的市场份额及收入。 排他期结束后, 其他仿制药厂商可能会进入 市场,导致药物价格大幅下跌。
由于授权仿制药的出现, 仿制药行业的竞争也逐步加剧。 授权仿 制药是指基于品牌药(NDA ,新药申请)的批准,由品牌药公司直接 或第三方间接引入的仿制药产品。 仿制药厂商通过首仿与品牌药等效 的仿制药而获得法定排他期, 在该期间或之后, 授权仿制药仍可进行 销售, 因为对于品牌药厂商, 不存在引入自有品牌仿制药的任何监管 限制。 这会是仿制药公司的主要竞争来源, 可能会大幅蚕食仿制药在 该期间作为独家市场参与者能够获得的利润。
仿制药市场的主要竞争因素包括:(i )其它仿制药厂商的产品引 入,同公司产品构成直接竞争; (ii )授权仿制药厂商的产品引入,同 公司产品构成直接竞争, 特别是排他期内; (iii ) 分销网点通过并购整 合形成买方集团; (iv )仿制药竞争者在专利或排他期届满后快速进 入市场的能力, 这会削减超额利润的数额及持续时间; (v)仿制药客户 (包括批发及零售客户)的产品转换意愿; (vi)来自竞争者和客户的 定价压力; (vii)公司作为高质量产品的生产商及分销商的声誉; (viii)公司的服务水平 (包括备货充足和及时交货) ; (ix ) 产品外观及标签; (x)公司产品组合的广度。
2、美国市场中的印度制药公司
作为世贸组织(“ WTO ” )与贸易相关知识产权协定(“ TRIP ” )
义务的一部分,印度于 2005年重新承认药品专利。这终止了印度公 司 30多年的保护,不能够再合法逆向开发或抄袭外国品牌药厂商的 专利。 为了弥补收入的下降, 许多印度领先的制药公司转向收购与出 口,特别是针对美国市场,它们的市场份额在过去约 10年里稳步增 长。
印度医药公司已在美国市场取得跨越式的发展。 印度公司正在发 掘它们的成本优势、逆向开发实力,以及拥有最多的 FDA 批准的美 国境外药厂等多方面的优势。 印度公司的药品生产成本低于美国的一 半,临床实验成本约为美国的 1/10,研发成本低于美国的 1/8。印度 公司的优势也使得它们的原料药厂商开始挑战美国原料药厂商的市 场份额,帮助印度公司向高附加值的产业链迁移。
四、美国政府相关法规
研发、生产、销售、营销及分销产品需受美国政府众多法规的制 约。主要监管机构为 FDA ,还包括 DEA (美国缉毒署) 、 FTC (美国
联邦贸易委员会)及当地政府。
1、审查及批准流程
为了获得 FDA 对新药的批准,生产商必须证明药物的安全性和 有效性。目前有两种方法可以达到 FDA 对安全性及有效性的要求:新药申请(NDA ) 。 生产商通常需要向 FDA 提交 NDA 。该 NDA 包含完整的关于安全性及有效性的临床前及临床数据, 或引用该数据 的权利。 临床前数据必须提供评估安全性及科学依据的充分基础, 以 开始临床实验。临床实验按照先后顺序分 3个阶段进行。 FDA 有权 根据 FDCA 中 505(b)(2)条款批准另一种形式的 NDA 。对于(i )一 些获得批准所必须的信息来自他人的研究成果,及(ii )申请人并没 有从数据所有者处获得引用数据的权利, 505(b)(2)条款仍允许此条件 下的申请。申请人可引用被 FDA 视为“参考药品”的已获批产品在 安全性及有效性方面的调查结果。
简化新药申请(ANDA ) 。 Hatch-Waxman 法案构建了一个法定 的流程,用于“参考药品”的仿制药申请、 FDA 审核及批准。由于 品牌药公司已经证明了参考药品的安全性和有效性, FDA 豁免对仿 制药申请的完整临床实验要求, 但仿制药生产商通常需要对试验产品 对照品牌药进行生物等效性研究。 如果仿制药与参考药品在吸收率和 吸收程度上没有太大差异, 则说明具有生物等效性。 除了生物等效性 数据以外, ANDA 必须包含专利确证,以及化学、生产、标签及稳定 性数据。
2、 Hatch-Waxman 法案排他及专利规定
Hatch-Waxman 法案对参考药品建立起某些法律保护。 根据法案, 只有在参考药品的所有相关专利到期、撤回、退出、被视为无效、无 法执行或在提交 PIV 证言的仿制药申请人不会对此构成损害的情况 下,仿制药的 ANDA 批准才允许厂商跨州推广该产品。排他期通常 为 3-5年。
一旦 NDA 获得批准, NDA 的申请人需要以 NDA 持有人 /专利持 有人的身份向 FDA 提交该 NDA 产品或批准的使用方法所涉及的专利 清单。 NDA 申请人列出的每个专利将会载于“橙皮书” 。
3、 ANDA 申请
当 ANDA 申请人向 FDA 提交申请时,申请人需要向 FDA 证明 该 ANDA 申请没有损害“橙皮书”中产品所涉及的任何专利。证实 该产品对已有的获批产品所列出的专利(i )不会构成损害,或(ii ) 该专利已失效或(iii )无法执行的证明称为 PIV 证言
如果 ANDA 的申请人已向 FDA 提交 PIV 证言, 则申请人还须向 NDA 及专利持有人发出 PIV 证言通知。 NDA 及专利持有人可能会对 此发起专利侵权诉讼。
若在收到 PIV 证言之后的 45天内发起诉讼, 则将自动导致 FDA 在 30个月内不会批准该 ANDA 申请,除非在此期间诉讼判决对 ANDA 申请人有利。
4、 “首仿”及市场排他性
根据 Hatch-Waxman 法案,任何首家提交 ANDA 并包含 PIV 证 言的申请人,将获得 180天的仿制药市场排他期。
在 180天的市场排他期内, “首仿企业”通常能够以相对较高的 毛利率对产品进行定价。 由于竞争有限, 申请人的大部分收入来自于 排他期内的仿制药销售。 排他期结束后, 其他仿制药厂商可能会进入 市场,导致药物价格大幅下跌。极端情况跌幅可能超过 90%。 5、 ANDA 申请积压及实施 GDUFA
ANDA 申请的大量增加导致申请的积压及审批时间的延长 (目前 约为 30个月, 5年前平均为 18个月) 。 为了克服延迟, 2012年 7月, 美国政府签署了仿制药用户收费法案(下称“ GDUFA ” ) ,旨在加快 仿制药惠及公众,同时减少行业成本。 GDUFA 使 FDA 可向新的药 物申请征收用户费,用于对 FDA 仿制药项目中重要且可衡量的改进 给予补贴,以提高 ANDA 审查的预见性及时间可控性。
GDUFA 是一项始于 2013年、 为期 5年的项目, 目标是在 2017年底之前审核完毕自 2012年 10月 1日起积压的 90%的 ANDA 。此 外,它还有另一个目标,即 2017年及之后提交的任何新 ANDA ,其 中 90%会在 10个月内收到批准或临时批准。
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美国仿制药的历史演变
1984年通过“ Hatch-Waxman 法案”的时候,仿制药仅占美国处方药市场的 18%。在保 护原研药生产商对于知识产权的合理权益的同时,这项法案把价格竞争带进了处方药市场。 正是由于这种“引入竞争”机制的存在,仿制药使得整体药品价格明显回落。
文:余煊强(Lawrence X. Yu)博士 张清阮文兴译
当今,仿制药占据着美国 65%的处方药市场(见表 1)。由于仿制药的价格比原研药要 低得多,它们的存在,每年为患者和经销商节省了数百亿美元的花费。在 2006年,仿制药 的平均零售价格是 32.23美元,而原研药的平均零售价格却高达 111.02美元。 2007年,仿 制药在美国的销售额已达 585亿美元。 2007~2010年,大概有 110种药品相继失去专利保 护, 据估计它们现在一年的销售额高达 500亿美元。 因此, 仿制药的竞争将会继续给患者带 来更多的实惠。
1984年, 美国国会通过了 《药品价格竞争及专利回复法》 , 也称 “Hatch -Waxman 法案 ” 。 一般认为,上面的这些经济实惠是该法案在健康政策上取得的胜利。该法案改进了 FDA 对 于仿制药的审批程序。国会通过该法案的时候,仿制药仅占处方药市场的 18%。在保护原 研药生产商对于知识产权的合理权益的同时, 这项法案把价格竞争带进了处方药市场。 正是 由于这种 “ 引入竞争 ” 机制的存在,仿制药使得整体药品价格明显回落。 我们注意到,最大幅 度的价格回落,发生在第二个仿制药生产商把其仿制药推上市场之后(见表 2)。
美国 FDA 对仿制药的监管和鼓励,大大推动了公众对仿制药的认可。仿制药在美国上 市前,必须向 FDA 提交申请,并且得到批准。 FDA 的仿制药审评部(OGD )是唯一一个法 定审批仿制药的官方部门。在过去 24年里, OGD 批准了 9 000种以上的仿制药产品,数百 万的病人因此受益。 同时, 仿制药的出现减慢了美国处方药的价格上升, 使其涨幅小于 1%。
然而, 用仿制药替代原研药颇有争议,这已成为医务人员、制药界、患者以及政府官员 共同关心的一个热门话题。 这种争论在美国之外的地区尤为强烈。 对仿制药审批过程的细节 缺乏了解,以及对于支持该审批过程的科学严密性认识不足,常常是这些争论产生的诱因。 而且, FDA 审评程序不是一成不变的。随着科学技术的进步,它将不断发展和完善。
什么是仿制药
当一个药被发现并开发后, 原研药的厂家享有该药的专利保护期。 当专利过期后, 一般 是 20年后,那些在疗效上同原研药一致的仿制药就可能以 “ 化学名 ” 或 “ 通用名 ” 经批准后上 市。 仿制药和原研药有着等同的治疗效果。 在正式的场合下, 我们称原研药为参照药品 (RLD ) 。 在美国,仿制药和原研药在上市前都必须通过 FDA 的审查和批准。
首先,为了得到 FDA 的批准,仿制药研发厂家必须提供相关数据,证明该仿制药在药 学上与参照药品等同。 药学上的等同要求仿制药品含有与参照药品一样的活性药用成分, 并 在浓度、剂型、用药途经上同参照药品保持一致。另外,它还必须在浓度、质量、纯度和相 同性四个方面符合法定的或其它适用的标准。 这就要求仿制药研发厂家提供原料药 (包括相 同性、生产流程和质量控制),以及药品制剂(包括成分组成、质量控制、生产流程,包装 和稳定性)两方面的数据。
另外,仿制药研发厂家还必须提供数据,证明仿制药同参照药品之间的生物等效性。 生 物等效性是指两种在药学上等同的药品, 用相同的剂量在相似的条件下进入人体后, 其中的 活性药用成分到达作用位点的速度和程度应没有显著的差别。 在一般情况下, 如果药品是速 释片或控释片, 仿制药研发厂家一般需要提供人体内的药物动力学数据, 证明仿制药和参照 药品之间的生物等效性。
对每一个被批准的药品, FDA 都会给一个 “ 疗效等效性 ” 的分类编码, 发表在 “ 上市药品 疗效等效性手册 ” 中,也就是我们通常说的 “ 橘皮书 ” 。疗效的等效性要求药品同时满足药学 上的等同和生物学上的等效。 因此, 病人在药品说明书的指导下使用药品时, 能取得相同的 临床效果和安全性。 疗效等效的药品可相互替换, 而不需要剂量的调整或增加任何监测手段。
然而,由于仿制药中的某些辅料如着色剂和调味剂可能不同,所以仿制药的外观和味 道与参照药品可能有所差别。 有时由于原研药厂对于制剂处方进行了专利保护, 仿制药研发 厂家必须改变一种或多种辅料。 这些改变不会影响仿制药的功效, 因为仿制药研发厂家必须 向 FDA 证明仿制药和参照药品之间的生物等效性。另外,由于美国商标法不允许仿制药和 市场上已有的药品有一样外观,仿制药和原研药看上去也要有所不同。不管如何, FDA 对 仿制药实施和原研药一样的要求,来确保其安全、有效,并质量可控。
仿制药的历史演变
1962年以前, FDA 只负责审批药品的安全性。 然而, 1962年的 “ 反应停悲剧 ” 使得那年 通过的 “ 联邦食品、药品和化妆品法案 ” 的修正案中,加入了 “ 有效性 ” 的要求。从此之后,新 药在上市前, 必须要向 FDA 提供证明其安全性及有效性的数据。 当时, 对于在 1962年之前 已审批通过的新药, 其仿制品的上市申请可以同样完全基于已出版的科学医药文献, 我们通 常称之为以 “ 文献 ” 为基础的上市申请。它只需提供该药品安全的文献依据。 然而, 如果要仿 制 1962年之后审批通过的新药,仿制药厂家却被要求进行同原研药生产商一样的安全和有 效性试验,以获得 FDA 的批准。这样一来,极大的限制了研制仿制药的商业动力。
Hatch-Waxman 法案改变了一切, 它创造了仿制药的现代审批体系。 在这个新的审批体 系之下, 仿制药研发厂家不需要再重复原研药厂已进行的有几百到几千例的病人参与的临床 安全性和有效性试验。 由于原研药的安全性和有效性已经在临床试验中和之后多年的病人使 用中得到很好的证实, 所以要求每个仿制药完全重复人体的试验既不科学, 也是不符合伦理 的要求。取而代之,仿制药研发厂家需要证明仿制药与参照药品的生物等效性。
Hatch-Waxman 法案假设生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标。由于生 物等效性研究一般是在健康志愿者身上进行的, Hatch-Waxman 法案还进一步假设在健康人 群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。 虽然, 在成百上千的仿制药被批准并且在 病人身上有效使用后的今天,这些假设都得以验证。但是在 1984年,当生物等效性理论还
没有完善时,那些假设是极其伟大的进步。
Hatch-Waxman 法案不仅建立了现代仿制药的审批制度和流程,当专利法用于药品时, 该法案对于专利法也作出了重大的更改。这些更改包括:
①延长原研药厂家的专利期限,以弥补由于 FDA 审批所带来的专利时限的消耗;
②通过专利侵权豁免规定。仿制药研发厂家如果是为了上市申请的目的,在原研药的 专利年限内,只要符合 FDA 的法规,就可以进行仿制药的研发,而不会被认为侵权;
③设立机制来挑战原研药专利的合法性,为对原研药专利的合法性、可执行性,或侵 权性进行挑战的行为设立奖励政策;
④并且给予 FDA 一定的权利,为药厂提供(在专利期之外的)一定的市场独占期。
虽然 1984年 Hatch-Waxman 法案为专利侵权行为在一定程度上提供了一个避风港,然 而,它也要求了仿制药研发厂家在提交上市申请时声明原研药的专利状态。 1984年的 Hatch-Waxman 法案提出了四种可能状态声明:Ⅰ:专利尚未申请; Ⅱ:专利已经过期; Ⅲ:专利将会过期;Ⅳ:专利无效或不存在侵权。
这些分别被称为第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ状态声明。以第 I 或第Ⅱ状态声明为基础的仿制药 申请,满足了所有法规和科学要求之后就会被批准。以第Ⅲ状态声明为基础的仿制药申请, 则要等到专利过期后,才能得到批准。
以第Ⅳ状态声明为基础的仿制药申请, 其申请者必须首先通知专利的所有者。 而专利的 所有者可以在收到该通知的 45天内提出专利侵权的诉讼。如果专利所有者在时限内提起诉 讼,那么 FDA 在下列任何一个事件发生前,不能批准仿制药:①法庭判决原研药专利无效 或侵权不存在; ②法庭认定侵权存在, 但是专利已经过期; ③在专利持有人收到第Ⅳ种声明 通知后的 30个月(该期限法庭有权修改)。
一旦原研药厂家表明要以第Ⅳ状态声明为基础起诉仿制药厂家, FDA 则在 30个月内不 能批准该药,除非法庭在此之前判决原研药专利无效或侵权不存在。如果在 30个月内,法 庭判定原研药专利无效或侵权不存在, FDA 可立即批准仿制药申请。如果在 30个月内,法 庭判定原研药专利有效而且侵权存在, FDA 就必须等到该药专利过期后才能批准仿制药申 请。
(注:本文观点并不代表美国 FDA 的观点; 作者联系方式:Lawrence.Yu @ fda.hhs.gov ; 张清, 清华大学协和医学院博士研究生; 阮文兴, 北京大学国际药物工程管理硕士项目首期 学员。)
美国仿制药的历史演变 2008
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Journal of China Prescription Drug 2008.9 No.78
余煊强(Lawrence X. Yu)博士 张 清 阮文兴 译
当今,仿制药占据着美国65%的 处方药市场(见表1)。由于仿制 药的价格比原研药要低得多,它们 的存在,每年为患者和经销商节省 了数百亿美元的花费。在2006年, 仿制药的平均零售价格是32.23美 元,而原研药的平均零售价格却 高达111.02美元。2007年,仿制药 在美国的销售额已达585亿美元。 2007~2010年,大概有110种药品相 继失去专利保护,据估计它们现在 一年的销售额高达500亿美元。因 此,仿制药的竞争将会继续给患者 带来更多的实惠。
1984年,美国国会通过了《药 品价格竞争及专利回复法》,也 称“Hatch-Waxman法案”。一般 认为,上面的这些经济实惠是该 法案在健康政策上取得的胜利。 该法案改进了FDA对于仿制药的 审批程序。国会通过该法案的时 候 , 仿 制 药 仅 占 处 方 药 市 场 的 18%。在保护原研药生产商对于知 识产权的合理权益的同时,这项 法案把价格竞争带进了处方药市 场。正是由于这种“引入竞争” 机制的存在,仿制药使得整体药 品价格明显回落。我们注意到, 最大幅度的价格回落,发生在第 二个仿制药生产商把其仿制药推
美国仿制药的历史演变
1984年通过“Hatch-Waxman法案”的时候,仿制药仅占美国处 方药市场的18%。在保护原研药生产商对于知识产权的合理权益 的同时,这项法案把价格竞争带进了处方药市场。正是由于这种 “引入竞争”机制的存在,仿制药使得整体药品价格明显回落。
上市场之后(见表2)。
美国FDA对仿制药的监管和鼓 励,大大推动了公众对仿制药的认 可。仿制药在美国上市前,必须向 FDA提交申请,并且得到批准。FDA 的仿制药审评部(OGD)是唯一一 个法定审批仿制药的官方部门。在 过去24年里,OGD批准了9 000种以 上的仿制药产品,数百万的病人因 此受益。同时,仿制药的出现减慢 了美国处方药的价格上升,使其涨 幅小于1%。
然而,用仿制药替代原研药颇 有争议,这已成为医务人员、制药
界、患者以及政府官员共同关心的 一个热门话题。这种争论在美国之 外的地区尤为强烈。对仿制药审批 过程的细节缺乏了解,以及对于支 持该审批过程的科学严密性认识不 足,常常是这些争论产生的诱因。 而且,FDA审评程序不是一成不变 的。随着科学技术的进步,它将不 断发展和完善。
什么是仿制药
当一个药被发现并开发后,原 研药的厂家享有该药的专利保护 期。当专利过期后,一般是20年
大量仿制药的出现,减慢了美国处方药价格的上升。
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中国处方药 2008.9 No.78
后,那些在疗效上同原研药一致的 仿制药就可能以“化学名”或“通 用名”经批准后上市。仿制药和原 研药有着等同的治疗效果。在正式 的场合下,我们称原研药为参照药 品(RLD)。在美国,仿制药和原 研药在上市前都必须通过FDA的审 查和批准。
首先, 为了得到FDA的批准, 仿 制药研发厂家必须提供相关数据, 证明该仿制药在药学上与参照药品 等同。 药学上的等同要求仿制药品 含有与参照药品一样的活性药用成 分, 并在浓度、 剂型、 用药途经上同 参照药品保持一致。 另外, 它还必 须在浓度、 质量、 纯度和相同性四 个方面符合法定的或其它适用的标 准。 这就要求仿制药研发厂家提供 原料药 (包括相同性、 生产流程和 质量控制) , 以及药品制剂 (包括成 分组成、 质量控制、 生产流程, 包 装和稳定性) 两方面的数据。
另外,仿制药研发厂家还必须 提供数据,证明仿制药同参照药品 之间的生物等效性。 生物等效性是 指两种在药学上等同的药品,用相 同的剂量在相似的条件下进入人体 后,其中的活性药用成分到达作用
表1. 1999~2007年美国处方药的分布情况(包括原研药和仿制药)
表2.仿制药数目对药品价格的影响
值得关注的是,在美国,消费者在没有医生处方的情况下,不能直接
从药房购买处方药,非处方药除外,因为非处方药一般不太会被错用或滥 用,也不需医生的指导。比如,很多缓解疼痛的药,扑热息痛、布洛芬就 是非处方药。抗生素都是处方药,都需要有医生的处方。 由图中可以看出,随同一类仿制药申请数目的增多,其平均相对价格
的变化情况,该价格的计算方法是:仿制药的价格除以原研药的价格。
位点的速度和程度应没有显著的差 别。在一般情况下,如果药品是速 释片或控释片,仿制药研发厂家一 般需要提供人体内的药物动力学数 据,证明仿制药和参照药品之间的 生物等效性。
对每一个被批准的药品,FDA 都会给一个“疗效等效性”的分类 编码,发表在“上市药品疗效等效 性手册”中,也就是我们通常说的 “橘皮书”。疗效的等效性要求药 品同时满足药学上的等同和生物学 上的等效。因此,病人在药品说明
书的指导下使用药品时,能取得相 同的临床效果和安全性。疗效等效 的药品可相互替换,而不需要剂量 的调整或增加任何监测手段。
然而, 由于仿制药中的某些辅 料如着色剂和调味剂可能不同, 所 以仿制药的外观和味道与参照药品 可能有所差别。 有时由于原研药厂 对于制剂处方进行了专利保护, 仿 制药研发厂家必须改变一种或多种 辅料。 这些改变不会影响仿制药的 功效, 因为仿制药研发厂家必须向 FDA证明仿制药和参照药品之间的 生物等效性。 另外, 由于美国商标法
不允许仿制药和市场上已有的药品 有一样外观, 仿制药和原研药看上 去也要有所不同。 不管如何, FDA对 仿制药实施和原研药一样的要求, 来确保其安全、 有效, 并质量可控。
仿制药的历史演变
1962年以前,FDA只负责审批药 品的安全性。然而,1962年的“反 应停悲剧”使得那年通过的“联邦 食品、药品和化妆品法案”的修正 案中,加入了“有效性”的要求。 从此之后,新药在上市前,必须要 向FDA提供证明其安全性及有效性 的数据。当时,对于在1962年之前 已审批通过的新药,其仿制品的上
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Journal of China Prescription Drug 2008.9 No.78
市申请可以同样完全基于已出版的 科学医药文献,我们通常称之为以 “文献”为基础的上市申请。它只 需提供该药品安全的文献依据。然 而,如果要仿制1962年之后审批通 过的新药,仿制药厂家却被要求进 行同原研药生产商一样的安全和有 效性试验,以获得FDA的批准。这 样一来,极大的限制了研制仿制药 的商业动力。
Hatch-Waxman法案改变了一 切,它创造了仿制药的现代审批体 系。在这个新的审批体系之下,仿 制药研发厂家不需要再重复原研药 厂已进行的有几百到几千例的病人 参与的临床安全性和有效性试验。 由于原研药的安全性和有效性已经 在临床试验中和之后多年的病人使 用中得到很好的证实,所以要求每 个仿制药完全重复人体的试验既不 科学,也是不符合伦理的要求。取 而代之,仿制药研发厂家需要证明 仿制药与参照药品的生物等效性。 Hatch-Waxman法案假设生物等效性 是药品安全性和有效性的一个良好 的替代指标。由于生物等效性研究 一般是在健康志愿者身上进行的, Hatch-Waxman 法案还进一步假设在 健康人群中取得的生物等效性研究 数据对病人是等同的。虽然,在成 百上千的仿制药被批准并且在病人 身上有效使用后的今天,这些假设 都得以验证。但是在1984年,当生 物等效性理论还没有完善时,那些 假设是极其伟大的进步。
Hatch-Waxman法案不仅建立了 现代仿制药的审批制度和流程,当 专利法用于药品时,该法案对于专
利法也作出了重大的更改。这些更 改包括:
①延长原研药厂家的专利期 限,以弥补由于FDA审批所带来的 专利时限的消耗;
②通过专利侵权豁免规定。 仿 制药研发厂家如果是为了 上市申请 的目的, 在原研药的专利年限内, 只 要符合FDA的法规, 就可以进行仿 制药的研发, 而不会被认为侵权;
③设立机制来挑战原研药专利 的合法性,为对原研药专利的合法 性、可执行性,或侵权性进行挑战 的行为设立奖励政策;
④并且给予FDA一定的权利,为 药厂提供(在专利期之外的)一定 的市场独占期。
虽然1984年Hatch-Waxman法 案为专利侵权行为在一定程度上提 供了 一个避风港, 然而, 它也要求了 仿制药研发厂家在提交上市申请时 声明原研药的专利状态。 1984年的 Hatch-Waxman法案提出了四种可 能状态声明:Ⅰ :专利尚未申请; Ⅱ:专利已经过期; Ⅲ:专利将会过期; Ⅳ:专利无效或不存在侵权。
这些分别被称为第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 和Ⅳ状态声明。以第I或第Ⅱ状态 声明为基础的仿制药申请,满足了 所有法规和科学要求之后就会被批 准。以第Ⅲ状态声明为基础的仿制 药申请,则要等到专利过期后,才 能得到批准。
以第Ⅳ状态声明为基础的仿制 药申请,其申请者必须首先通知专 利的所有者。而专利的所有者可 以在收到该通知的45天内提出专利 侵权的诉讼。如果专利所有者在
时限内提起诉讼,那么FDA在下列 任何一个事件发生前,不能批准仿 制药:①法庭判决原研药专利无效 或侵权不存在;②法庭认定侵权存 在,但是专利已经过期;③在专利 持有人收到第Ⅳ种声明通知后的30个月(该期限法庭有权修改) 。
一旦原研药厂家表明要以第Ⅳ 状态声明为基础起诉仿制药厂家, FDA则在30个月内不能批准该药, 除非法庭在此之前判决原研药专 利无效或侵权不存在。如果在30个 月内,法庭判定原研药专利无效或 侵权不存在,FDA可立即批准仿制 药申请。如果在30个月内,法庭判 定原研药专利有效而且侵权存在, FDA就必须等到该药专利过期后才
能批准仿制药申请。
(注
:本 文 观 点并不 代 表 美 国F D A 的 观 点 ; 作 者联 系方式 :Lawrence. Yu @ fda. hhs. gov; 张清 , 清 华大学协和医学院博士研究生; 阮文 兴, 北京大学国际药物工程管理硕士 项 目 首期学 员 。 )
余 煊 强 (L a w r a n c e Yu)博士,美 国FDA仿制药
审评部主管科学政策的部长。 在美国致力于仿制药新审评政 策的研究,并且是质量源于设 计(QbD)理念的发起者、倡导 者和执行者。兼任美国药学科 学家协会(AAPS)物理药学和生 物药剂学分会的主席,AAPS杂志 副主编等职。
美国仿制药申报常见缺陷解读
美国仿制药申报常见缺陷解读 (一 ):组成和辅料部分
发布者:国际药用辅料网 发表时间:2014/9/15 13:27:24
美国仿制药申报简称为 ANDA 申报。对于意图进入美国医药市场的中国企业 , 这是一个相对方便 快捷的途径。 Atoka Srinivasan 和 Robert Iser发表了 , 介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。 在得到原作者书面授权后 , 笔者进行了翻译和适当的解读。
美国 ANDA 审评中出现在描述、组成和辅料部分的案例
1. 制剂中成份和组成表不完整 , 请修订申请者的成份和组成表以包括制剂的每种规格的所 有成份的百分比。
2. 在处方中盐酸或氢氧化钠的功能已规定表示为缓冲剂。 请详加阐述 , 因为这两个试剂通常 不作为缓冲剂。必要时 , 提供更新的成份和组成表。
3. 请通过论证参比药物 (RLD)有相似或更高的过量投料来证实你们处方中的过量投料的合 理性。我们建议与多批 RLD 对比来证实所推荐的过量投料量。
4. 我们注意到申请人所推荐的处方与 RLD 有明显差别 , 我们要求你们做进一步的解释 , 以说 明为什么这些差异不会影响你们制剂标签所声明的性能和既定用途。
5. 我们要指出辅料相容性研究的前提是确保原辅料间无不良的化学反应 , 因此 , 我们要求在 你们以后的申请中 , 在药物开发中 , 要研究化学变化而不是仅研究物理变化。
6. 请提供计算证明铁元素的量符合 21CFR 73.1200中的推荐值 , 该值根据建议的产品最大日 剂量来计算。
7. 请证明你们的缓释制剂中释放控制 (辅料名称 ) 相关特性的功能合理性 , 比如 :粘度范围。 请叙述范围的最低点和最高点对制剂的关键质量属性 (如释放分布情况 ) 有何影响。
8. 由于原料药有羧基存在 , 可能与处方中甘油有潜在的相互作用。 请证实推荐采用的分析方 法是适合于鉴别和定量任何可能形成的酯类产品。
9. 有文献报道在制药生产工艺条件和产品有效期内乳糖与伯胺反应形成加合物 “Amadori”(Maillard反应 ), 既然你们的原料药是胺类且乳糖是主要辅料 , 而你们的药物开发 报告并未对此进行研究。请提供药物开发研究中进行的有关排除原料药和乳糖形成复合物的可 能性 , 并证实处方中使用乳糖的合理性。
10. 请更新你们 (辅料名称 ) 的标准以符合现行 USP/NF专论的要求。
11. 请提供辅料的复验期 , 并确保对有滋生微生物倾向的任何成份每年进行检测。
12. 你们在注射用制剂中使用了某一特定级别的 (辅料名称 ), 然而供应商的分析报告书明确 表明该级别不适用于注射剂 , 请提供合理的理由。
13. 请阐明为什么你们设定 (辅料名称 ) 的杂质的可接受标准明显高于供应商的可接受标准。
14. 我们注意到你们 (辅料名称 ) 的杂质 /物理特性与供应商分析报告书中的结果有明显差 异 , 请阐明原因。
CTD 文件问题描述
2.3.P.1药品的描述和处方组成
有三套关于制剂组成的 QbR-QOS 问题。如下所示 :
1. 最终产品的成分和组成是什么 ? 每种辅料的功能是什么 ?
2. 是否有辅料超出了这种给药途径下的 IID(非活性成分数据表 ) 的限度。
3. 该处方与参比药品 (RLD)之间的存在的差异是否有可能关系到治疗等效性 ?
大多数提交到 OGD 的 ANDAS, 其描述和组成信息符合要求。通常就没必要向 ANDA 申报人提 出缺陷或建议了。
但是 , 一旦提出缺陷 , 可将其代表性的分为四大类。第一大类是关于成分信息的问题。这部 分信息一般出现在 2.3.P.1和 3.2.P.1中以表格的形式体现。 给申报人提出的缺陷 , 多数情况下 , 是关于上面提到的 QbR-QOS 中的第一套问题的答案不够明确。 第二类 , 提出的常见缺陷是关于提 议的过量投料。 第三类是关于定性处方或定量处方 , 包括与参比药品或 IIG 的对比。 这些关系到 上面提到的 QbR-QOS 中的第二和第三套问题。第四类有关组成的缺陷是关于成分的组成。 (如 , 包衣中的氧化铁 ) 。
制剂组分信息
很少有缺陷和建议是关于出现在组分表中一般信息的。 如果提到这方面的问题 , 包括处方中 没有提供每种辅料的百分比 (如 w/w %)。这个问题的目的就是向审核者清楚提供处方中的多功 能辅料在所提议的 w/w %水平的既定作用。这个信息对于评估处方很重要因为它可以很完整的 记录下处方中多功能辅料的百分比数 w/w %的变化 , 而这些变化可能潜在的改变其功能。在多种 规格的产品中 , 还要提供在多种规格范围内的剂量比例信息。
申请人应提供一个列表 , 对于每一种产品规格 , 要列出每种组成其成分的量 , 辅料的功能 , 级 别 (如 Avicel pH 101等 ) 标准 (如 USP,NF,FCC 等 ) 以及适当的来源 (如植物药或是来源于动物 ) 。 这个列表应包括整个工艺中用到的所有的物料 , 包括有机溶剂、 水溶剂以及用于生产工艺中的工 艺助剂和在工艺过程中的去除剂 (如水 , 乙醇 , 氮等 ) 。所有成分的信息包括标准和检验报告应在 3.2.P.4中提供。 单位剂量的定量信息必须详述包含在这个产品中一个单位内所有其它的组分。
另一个需要解决的问题可能是关于处方中辅料功能的理由解释。报告的功能应根据有证明 文件的证据和产品的设计。 对于多功能辅料 , 申报人应提供在提及的处方中预定功能的依据。 根
据预定的功能 , 辅料标准中应包括特定的控制。 在原申报文件中指定的辅料的功能关于其批准后 的变化会根据辅料的功能有官方的提示 (即 SUPAC-IR 中可找到相关建议 ) 。 常见的多功能辅料的 例子比如淀粉 , 它可用作多种用途 (粘合剂 , 崩解剂等 ) 。
另外 , 对于有多重工艺步骤的复杂的产品 (如缓释产品等 ), 建议为了便于审核 , 将组分表中 的中间产品的组分 (如制粒 , 片心或微球 ) 分隔开以反映出每一主要工艺步骤。另外 , 成分是颗粒 内加还是外加也要明确。 QbR 的常见问答文件和生产企业关于提交的文件中制剂在制造和控制 的指南中提供了另外的见解。
也应说明关于选定剂型的论题。作为仿制药 , 剂型必须与批准的参比药品相同 , 除非经过适 用性呈请批准 , 而且这很显然是主要的 QTPP 原则之一。按照所说的如果参比药品是一个胶囊 , 仿制药也必须为胶囊剂 , 而且还要符合 CDER 数据标准手册中的定义。 同样地 , 一个产品符合了数 据标准手册中定义的乳膏的标准处方才可以称为乳膏。
过量投料
一个常见的缺陷是关于所提议的活性物质的过量投料。公司应对出现在终产品中的任何处 方 过量投料作出标识并证实其合理性。而且过量投料应在 3.2.P.3. 中关于生产工艺方面予以 进一步讨论。应注意一般来说 , 在最终产品处方中对于过量投料唯一可接受的理由就是 , 如果 ANDA 申报人证实了在参比药品中也出现了同样的过量投料。 主张用过量投料来增加产品的有效 期是不可接受的。仿制药申报人应与参比药品比较来证明提议的过多投量合理。可用于证明过 多投料的资料可能包括测试品与标准品在整个有效期的含量对比数据以及比较杂质 /降解水平 来证实他们具有相似的性能。其它报告的过多投料如为了确保产品性能均匀地包衣而使用过多 的包衣溶液确实需要证明 , 这个信息应在 3.2.P.1 和 3.2.P.3部分适当的报告。
与参比药品的比较
特定剂型中关于处方与与参比药品相比较的问题 , 虽然通常是在整理 ANDA 过程中提到 , 但 是根据联邦法规 (CFR)往往缺乏允许特例的依据。 21CFR314.94(iii 到 v) 包括一个“特例辅 料”列表或与参比药品相比 , 在仿制产品中允许的非活性组分差异的一个列表。 申请人必须遵循 这些规定以满足归为仿制产品的要求。 如果申请人使用特例辅料 , 申报人必须证明根据 CFR 的要 求 , 之间的差异不会影响提议的产品的安全性或效能。
关于与参比药品 API 之间的比较 , 超出了本文的范围 , 但是 , 可以在“橙皮书”中找到关于 药物等效性的很好的参考。
有一些常见的关于定性处方 /定量处方以及使用特例辅料的问题。例如 ,CRF 允许在注射剂 中替换或加入缓冲剂 , 防腐剂或抗氧化剂。但是 , 申报人需要认识到这些替换或加入对产品总体 性能的影响。
QbR 常见问题问答包括了一些另外的建议 :是对于在溶液处方和生物等效性影响方面其它 允许的差异。这些包括山梨醇或甘露醇在口服溶液中的量 ; 在外用产品中渗透促进剂的量 ; 在眼 用溶液中任何定性或定量的差异 , 以及在吸入剂和鼻喷雾产品中任何定性或定量的差异。
最后 , 如果在提议的仿制药处方中带入任何其它的风险 , 可能会给公司提出建议要求证明这 些辅料的使用不会对上市的产品带来较高的风险。例如包括使用天冬氨酰苯丙氨酸甲酯 , 蓖麻 油 , 花生油 , 着色剂 (如 FD&C yellow #5)或苯甲醇 , 而这些东西不允许在新药申请 (NDA)产品中出 现。
非活性成分数据库
IIG 网站上的信息提供了一种成分在单剂量中批准使用的最高限度。由于这些信息是针对 单剂量的 , 我们强烈建议 ANDA 申报人在其产品处方中使用这些信息时应谨慎。 IIG 数据库中提 供的信息范围仅限于在 CDER 中批准的产品中辅料的使用 , 而且因为这个原因申报人必须加强注 意来证实在他们的产品中使用该辅料的限度。 IIG 中所引用的可能是对于大多数产品的但是并 不是对所有的制剂的。在申请中有了这个支持性信息 , 会忽略关于这个关键问题的任何一个问 题。在实际中 , 如果发现引用的 IIG 是不够的 ,ANDA 申报人应遵循以下指南中提出的建议 :制药 辅料安全性评估的非临床研究 , 其中可提供一些支持性数据。
成分构成
根据 21 CFR 314.94 [(iii)(a)(9)(v)],要求申请人要对提议产品中的辅料进行鉴别并描 述其特性 , 证明他们不会影响安全性。这包括组分或成分的组成。在很多情况 , 制剂中提议用到 复杂的包衣 , 着色剂和矫味剂。 ANDA 中应提供其组分或如果信息有专利 , 供应商应将 DMF 证明信 或这种成分的组成直接提交给官方。 就这要求从质量和安全的角度对提议的物料成分 (包括包衣 中的氧化铁或其它的组成 ) 做一个全面的评估。应提供包衣制造商的证明 :包衣的成分要么是在 CDER 批准的产品中发现的要么为包衣中使用这些组分提供适当的 CFR 引证。
关于氧化铁的使用 , 多次要求申报人证明其使用符合 CFR 的要求。 ANDA 申报人应表明他们 的产品符合 21 CFR 73.1200每天接触量不超过 5毫克铁元素的要求。还建议申报人根据所用的 处方列出铁每日摄入量的详细计算。 另外 ,CFR 中有一些关于所用的氧化铁质量的其它要求包括 鉴别 , 添加的混合物 , 规格和杂质 (如砷 , 铅 , 汞 ) 。按照上面规定的 ,ANDA 申报人应能提供支持性 数据来证明他们的产品线中辅料的使用是合理的。
辅料与 API 的相容性
预期产品的设计方面 , 缺少对辅料化学和性能方面的理解是造成生产失败和召回的主要原 因之一。因此 , 研究辅料与 API 的相容性并且在确定制剂处方之前了解关键物料的属性非常重 要。性能特征会在本文后面的部分加以讨论。
什么证据支持辅料和原料药之间的相容性呢 ?
这个问题的回复在 2.3.P.2.1.2关于 API 与辅料相容性中 , 申报人经常根据一些事实提出不 执行这些研究的理由 :比如辅料对于给定的剂型很“普通”,而且展示批的稳定性数据是可以接 受的。发现一些申报人仅监控 API 与提及的辅料混合后物理性质的变化。需要理解的是辅料与 API 相容性研究的前提是根据原料药和辅料以及生产工艺的化学相互作用的机械论的理解的提 出证实合理性的依据。
因此 , 根据终产品测试或监控物理性质的变化来证实辅料相容性的合理性是不能接受的。
有一个实例 , 一种所谓称作很“普通”的辅料 , 对处方产生了显著的影响 , 那就是乳糖用于 与第一胺和第二胺的 APIs 结合时。 已发现生成的“Amadori”复合物对多种产品的稳定性不利。 Polacrillin 钾是另外一种辅料 , 根据生产工艺 (高热 ) 或处方 的 PH 值它可与含胺的 APIs 生成 复合物 , 而且导致活性成分在有效期内含量下降。 另外经常观察到就是多羟基化合物与含游离的 羧基基团的 APIs 之间的相互作用。
根据这一事实即处方与参比药品处方相似作为不进行辅料 -API 相容性研究的理由也有它 的缺陷。 通常发现根据级别和供应商 , 辅料的杂质和残留溶剂谱可能显著的不同。 鼓励申报人对 可能潜在的影响制剂质量的辅料的杂质和残留溶剂进行鉴别。辅料中杂质可能影响产品稳定性 的例子如下 :
---甲基丙烯酸和联乙烯苯在 polacrillin 钾中的限度
---聚乙烯吡啶酮、交联聚乙烯吡啶酮和 /或聚氧乙烯中残留的过氧化氢
---滑石粉中重金属或其它金属试剂
辅料的控制
在 QbR-QOS 中仅有几个问题是关于辅料控制的:“非活性成分的标准是什么以及它们适用 于设定的功能吗?”然而 , 尽管其表面上简单 , 问题却非常深刻而且涉及到制药开发 2.3.P.2.2部分一个关键的问题 , 它关乎根据标签中的声明在整个有效期内确保制剂的质量以及其性能。
---如何选择辅料以及其级别 ?
辅料的性能特征
QbR-QOS 中最易理解的问题大概就是在 2.3.P.2.2, 要求申报人给出选择辅料级别的正当的 理由。 这个问题不可辩驳的回复就是辅料为 USP/NF级别。 另一个常见的回复就是按照在制药辅 料手册中发现的信息逐字逐句的搬来 , 对提议的制剂的既定用途没有特异性。 QbR-QOS 中这个问 题的旨在表明对可能影响制剂质量的辅料的性能特性的理解 (即辅料的性能或与特征相关的功 能性 ) 。辅料的功能特性是根据其结构和物理属性。例如 , 一种固体辅料要用于干粉混合和直接 压片工艺中 , 物理参数变化的影响如容积密度 , 表面积 , 颗粒形状和粒径分布需要评估而且要合 理。同样的 , 液体辅料可能要评估其粘性和 PH 的变化。而聚合物辅料 , 如适用 , 需要评估分子量 分布或粘性变化的影响。
如果辅料的制造商都不鼓励使用 , 可能需要申报人在一定的处方中避免使用这种特定级别 的辅料。据观察 , 已有辅料用于一种处方中 , 而供应商的检验报告明确标明这种级别不适用于这 种特定的剂型。 这是一种很严重的缺陷而且需要清楚的论证其合理性。 有一个这样的样子 , 就是 根据生产商的信息 , 避免一定级别的甘露醇用于注射剂处方中。另外一个例子就是根据 USP-NF 专论 , 卡波姆 934不适用于内服。
辅料的控制 (标准 )
在 2.3.P.4关于辅料标准的问题可以看作是根据上面讨论的在制药开发部分的两个问题回 复的理解的总结。
收入药典的辅料
收载进入药典的辅料首要的要求就是要符合 USP-NF 的要求。 申报人需要不断的追踪 USP-NF 的更新情况以确保辅料的符合性。辅料作为 USP-NF 专论的一部分 , 有根据剂型的特定用途相关 的性能测试。如适用 , 鼓励申报人参考个论 (如乳糖和微晶纤维素 )
我们经常会看到在可接受标准方面 , 对于一定的控制 , 辅料供应商的检验报告与 ANDA 申报 人所提供的标准之间有差异。 在这种情况下 , 申报人需要清楚的提供他们提议的可接受标准的正 当的理由以及对产品的稳定性和安全性任何可能的影响。
未收入药典的辅料
对于那些由一定的收入药典的辅料组成的混合物构成的未收入药典辅料 , 需要混合的成分 和组成成分的鉴别。标准应包括对质量和杂质的所有有意义的控制 (如鉴别 , 含量 , 杂质 , 重金属 等 ), 这些控制在 USP-NF 各论中都可找到。 另外 , 对于未收入药典的辅料 , 测试和标准的其它来源 可能包括制造商的信息 ,CFR 和 FCC 的要求。经常观察到 , 混合物中单个成分的药典分析方法可 能由于与其它组分的互相干扰不适合于这些情况。 因此 , 需要提供对于这些辅料有关非药典测试 方法验证的信息。
一种新型的辅料定义为以前未被官方批准的辅料。这些辅料一般是作为新药批准工艺的一 部分被批准的。 在一定的情况下 , 对于批准的辅料最低标准要求是一份 DMF 以及临床和安全性评 估。辅料主文件指南形式的好的参考就是美国国际制药辅料委员会。
动物来源的辅料
对于动物来源的辅料应提供疯牛病声明以及原产国。对于既可能是动物来源也可能是植物 来源的辅料 , 如果公司主张不久后从一种转换为另一种 , 那么应考虑转换后产品的可制造性的影 响。 这一类型常见的辅料为硬脂酸镁 , 硬脂酸钙和硬脂酸。 仅仅提交辅料每个级别的检验报告通 常是不够的。 要求申报人提供关于制药开发研究的信息 , 这些信息可能已用于评估使用各种级别 生产的产品以确保其等价 , 如外观 (粘性和吸附性 ), 含量均匀度 , 片剂易脆性 , 片剂溶出度 (在目 标硬度 ) 以及产量。
辅料的复验期
这个相对简单的信息在提交时通常被遗漏。尽管这是 cGMPs (21CFR211)要求的 , 要求这一 信息的一个原因是为了确保对支持微生物生长的辅料经常要进行测试 , 最好是一年一次。
根据供应商验证减少测试项目
企业经常在他们的申请中提供这样的信息 :一旦他们的供应商经过了验证 , 就主张减少辅料 测试项目。同样有用的是这一信息可能提醒公司在这些情况下供应商验证是根据 21CFR211.84(d)(2)的一个领域职责 , 而不是由 OGD 审核和批准的。建议公司咨询区域办公室关 于他们供应商验证合适的政策。建议在 ANDA 最初提交时就告知这一点。
结论
我们对 3.2.P.1部分描述和制剂的组分以及 3.2.P.4辅料的控制中常见的一些缺陷进行讨 论得出结论。据悉 ,ANDA 在这些章节中的缺陷和建议并不象其它章节中的那么多。然而 , 在这两 部分中适当的信息很关键 :表明申报人足够理解其制剂的 QTPP, 而且一直致力于制造一个稳定 的处方 , 在整个有效期内有良好的性能 。
编译者 :zhulikou431,高级工程师、 PDA 会员、 ISPE 会员、 ECA 会员、资深无菌 GMP 专家 , 在药品研发和注册、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域 , 具有较深造 诣。
1989年美国仿制药丑闻始末
1989年美国仿制药丑闻始末
最近国家食药监局发布了被业界称为 “史上最严的临床数据核查公告” , 要求申 请人自查临床试验数据存在不真实、 不完整等问题, 并在 2015年 8月 25日前向 国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请。
公告直指我国仿制药开发上的混乱局面:仿制药开发手续对比完全创新的新药而 言相对简便,临床数据造假一直都存在。
在仿制药研发上, 1989年,美国也曾经爆发过大规模的丑闻,美国仿制药领域 潜规则由此曝光,并牵扯出 FDA 历史上最大规模的腐败案。
毁誉参半的哈奇·维克斯曼法案
1984年,美国国会通过《药品价格竞争与专利期补偿法》,法案允许药厂在药 品专利过期后, 凭药品的生物利用度和生物等效性数据, 即可向 FDA 进行仿制药 的简要申报(ANDA ),为仿制药企业大开绿灯。
此后几年,仿制药的研制和申报数目迅速增长、药价下降、处方和销售量增加, 让普通患者使用专利过期的药物时可以得到很多实惠。
仿制药工业迅速发展,行业竞争愈发剧烈。申报 ANDA 的厂家都争相成为首家上 市的仿制药厂, 以获取 180天的行政保护期。 谁先获得首仿机会, 就可以获得巨 大的回报。 因此, 围绕着首仿权的争夺, 愈演愈烈, 以至于各种阴谋、 暗度陈仓, 屡见不鲜。而贿赂 FDA 官员,也难免出现。
药企老板自费雇侦探查腐败
1989年 7月,美国著名的仿制药厂迈兰公司在申报多项 ANDA 的过程中,发现公 司的药品申报较早, 却迟迟不见批准, 而其竞争对手公司的药品申报较晚, 却连 续获得批准,屡占上风。
公司董事长罗依·麦克奈特深感不快,怀疑 FDA 审批偏心,针对这个问题向 FDA 申诉,但是, FDA 表示并不会提供什么说法。如此情况下,麦克奈特决定雇佣私 人侦探调查,他认定 FDA 内部一定有鬼。
于是, 迈兰公司雇用私人侦探对包括 FDA 仿制药评审室技术方面的官员在内的行 政官员进行调查。 其实办法很简单, 私家侦探就守在官员家附近, 趁这些官员不 注意,去翻他们倒出来的垃圾,这一招后来被好莱坞的狗仔学去了,当然,这是 后话。
垃圾桶果然是百宝箱, 果不其然, 很多官员受贿的证据, 以及虚假申报的材料被 发现了, 麦克奈特整理了这些材料, 他得出的结论是, 他的竞争对手在在申请材 料中申报假数据,并欺骗和贿赂 FDA 评审官员,得到了审批上的优惠。
不过, 迈来公司担心遭到报复, 没敢把自己的调查结果直接向 FDA 通报, 只是把 投诉和证据提交给国会下属的司法委员会。随着司法部门的介入,一场席卷 FDA 的风暴开始了。
司法调查介入,公众对仿制药失去信心
收到举报材料之后, 一向不喜欢 FDA 的华盛顿官员们觉得, 这正是整顿 FDA 的好 机会, 时任国会司法委员会主席约翰·丁格尔, 立刻要求司法部和 FDA 组织联合 小组介入,经过一年的调查取证后发现, FDA 同时也发现有些药厂申报资料时呈 送虚假的数据, 还有些药厂实际生产和申报工艺不一致。 更有甚者, 竟将原创药 经过包衣后进行生物等效性实验,然后用于报批。
为此, 有 42名相关人员 (FDA 官员和药企高管) 及 10家公司被定罪并受到严惩。 时任 FDA 仿制药审查部主任、 47岁的查尔斯·王和他的 2位幕僚,因接受价值 2.43万美元的礼物和招待费用(如豪华游轮和酒店费用)被定罪判刑和处罚。
虽然司法部进行了处理, 但是, 公众对仿制药的安全性、 有效性及其管理问题却 产生了疑虑。 受此事件影响, 在一项民意调查中, 9%的百姓表示不考虑使用仿制 药。此后,仿制药的销售持续低落。
布什总统出手,挽救仿制药产业
这场风波过后, 新任总统老布什开始着手解决仿制药审批面临的问题。 首先, 一 场针对仿制药质量的清查开始了, FDA 随即组织人马,从 30种处方量最大的仿 制药中抽查了 2550种仿制药样品和成品,逐一进行样品质量分析测试;对 36家最大的仿制药企业和 12家外包生产厂家,进行现场考核和注册材料抽查。结 果, FDA 动用了 17个检测中心, 300多名专业人员对市场 30%的药品进行分析测 试,发现仅有 27个产品不合格,占测试样品的 1%。
对于 24种治疗窗(有效剂量和有毒副反应剂量接近)狭窄的药品, FDA 还要进 行至少 3批生产批次的抽样调查。 接受测试的 429个样品, 既有仿制药, 也有原 研药,其中只有很少一部分样品测试不符合美国药典标准。
部分 GMP 生产管理的不规范问题, 在仿制药和品牌药企业的发生率几乎相同。 鉴 于上述事实和数据, FDA 相信“仿制药丑闻”基本属于个案,并未涉及到全行业 的仿制药产品质量和安全问题。此时,仿制药企业终于松了一口气。
而这一次清查也发现, 责任并不完全能推卸给制药企业, 并非制药企业带坏了官 员,而是 FDA 本身的机制有问题。
新法案让寻租不再可能
为了避免 FDA 个别官员的腐败行为, 布什总统在 1992年 5月 13日签署了 《仿 制药实施法》。该法为防止申报材料作弊提供了防卫措施,并授权 FDA 可矫正 任何犯罪行为。 《仿制药实施法》 修正了 《食品、 药品和化妆品法》 第 306(d )(4) 条,规定了强制性永久撤销作弊人员在制药行业的职业生涯。
如果某人或团体被 FDA 下了“禁令”,任何从事上市的药品申报主办者及其有 关单位都不得雇用此人。因为药品的申报机构必须向 FDA 递交宣言书,宣言本 制药公司以及参与所申报药品研制、 生产和实验的所有有关单位不曾用过、 目前 没有录用、将来也永远不会录用在 FDA “禁令”名单上的人员。没有此项宣言 书, FDA 不接受其药品申请,仿制药或品牌药一视同仁。
《仿制药实施法》 授权 FDA 可以对任何严重违反药品法规的个人或团体下禁令, 禁止被禁人员或团体参与和美国产品上市有关的制药行业的任何活动。
因此, 《仿制药实施法》 常被称为 《禁令法》 。 当某人或某团体被下了禁令, FDA 就会将禁令刊发在其官方刊物《联邦公报》(Federal Register)上通知公众。 虽然“禁令”中还有一种是暂时性的,但即便禁令仅仅是一天,污名都会永远在 禁令名单上。 FDA 将历年被列入禁令单的个人和团体发布在其官方网站上,并 不断更新,公众可以随时查看,也可向 FDA 索取。
这种强化机制导致许多仿制药企业将其仿制药申报资料从 FDA 撤回。撤回的原 因是因为他们缺乏详细的数据和步骤来证明他们所申报的资料。
重罚让 FDA 官员不敢造次
在 FDA 的官方网站上,官员的行为准则、职业道德行为规范等都有明确规定。 比如 FDA 官员或职员在任何场合,不得直接或间接接受任何人或机构的礼品、 钱财或其他商业上的好处:FDA 人员到现场考核,一概拒绝药厂款待、宴请和 礼物;邀请 FDA 官员参会讲演,讲演嘉宾都得自掏腰包(再向政府报销),不 得收取出场费和讲演费。
FDA 的职员必须公开其当前的商业利益关系, 只要与其监管审批的行业有关联, 无论是上市公司还是私人公司,无论是董事、高管、顾问还是股票期权持有者, 都必须如实公开,并逐一清理,不得以亲戚或配偶子女带持。 FDA 前局长莱斯 特·克劳福德曾向联邦政府撒谎, 隐瞒其拥有一家生物技术公司股票期权等事实, 后被起诉和定罪,虽然其涉案金额只有 2.87万美元,但已构成刑事犯罪,或许 因为如此,他在担任 FDA 临时局长还不到 1年即匆匆宣布辞职。
此外, FDA 官员在离职以后,不可变换身份服务于原岗位、审核过的项目或公 司, FDA 资深官员还有额外的“不许接触”(no contact)限制,这取决于之
前的薪水级别和工作责任, 以及离职后关联工作的涉足程度, 不许接触的时间限 制可以是一两年, 甚至终生。 假如你曾经审核过某一项目的基金或是某个药物的 注册申请,离职后申请或应邀为该项目或该公司工作,必须告诉雇主上述规定, 违者会被起诉和定罪。
高度透明重塑仿制药产业
面对大量的仿制药审批, 为了让企业能够把更多精力花在整理资料的科学性、 规 范化和准确性,而不是千方百计走捷径。 FDA 在布什总统任内开展了大规模的 透明化工作。
例如, 仿制药的申报一般有很详细的指南, 审核过程的透明度较好, 随意性和不 确定性比较少。 仿制药的申报可以事先申请召开申报前会议 (Pre-INDMeeting ) , 药厂可以就某项产品的申报与 FDA 各部门的专家进行坦诚的讨论,达成共识, 并形成会议纪要(MEMO ),保证新药申报的材料完整,减少不必要的退审和
补充材料; FDA 负责具体项目的审查人员,其电话、传真和电子邮件很方便获 取,沟通来往都有记录备案;凡 FDA 审批过的案例,除了部分技术敏感细节和 数据不对外公开外,大部分都会公示或可查询。
这些做法保证了审查过程的合理性、公开化和进度可预见性,有利于药厂理解 FDA 的审查重点和风格,减少盲目性和失败率。
这一措施的实施, 加速了美国仿制药产业的快速发展, 很快, 美国仿制药产业逐 渐成长为全球最重要的仿制药市场, 很多新药专利过期之后, 其仿制药都率先在 美国上市。
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