范文一：美国最新发现姜黄素可阻止病毒感染

姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，其中，姜黄约含3%～6%，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味稍苦。不溶于水。在食品生产中主要用于肠类制品、罐头、酱卤制品等产品的着色。医学研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用。

美国乔治梅森大学研究人员最近发现，姜黄素是一种广谱的阻止一系列病毒感染健康细胞的抑制剂。

姜黄素的英文叫做 Curcumin，是从植物姜黄(Curcuma longa)的块茎中提出来的一种黄色粉末。据记载，印度次大陆的老百姓食用姜黄已有5,000年的历史。将姜黄的块茎磨成粉，是调味品咖哩中的主要成分。咖哩之所以是黄色，就是因为姜黄的原因。在东南亚各国尤其在印度，咖哩是一种重要的调味品，印度人也用姜黄来治胃病，或涂抹伤口，以促进伤口愈合。

范文二：乙型肝炎病毒感染最新综述

乙型肝炎病毒感染最新综述

乙型肝炎病毒(HBV )感染呈全球分布,与肝硬化及肝癌的关系密切,是世界范围内 重要的公共健康问题, 全球人口的 30% 有血清学证据证实现症或既往感染 HBV 。 HBV 在 不同地区的流行率和主要基因型不同,而不同流行程度的地区主要的传播模式也不同。 HBV 为部分双链 DNA 病毒, 其血清学标志物有:表面抗原 (HBsAg ) 和表面抗体 (抗 -HBs ) 、 E 抗原 (HBeAg ) 和 E 抗体 (抗 -HBe ) , 核心抗体 IgM (抗 -HBc IgM) 和 IgG (抗 -HBc IgG)。不同标志物在不同的感染阶段出现,具有各自的临床意义。

HBV 为非细胞毒性病毒,肝脏损伤和病毒控制,及带来的临床结局,均依赖于病毒复 制与宿主免疫应答间复杂的交互作用。慢乙肝患者的 T 细胞应答较弱,在自发性 HBeAg 血清学转换或抗病毒治疗后有所恢复。然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。

慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活动期。 不同阶段有各自 的临床和血清学特征。早期发生 HBeAg 血清学转换者及长期稳定在低复制期患者预后较 好。总体而言,围生期感染 HBV 的人群中大约 40% 男性和 15% 女性将死于肝硬化或 者肝细胞癌。

抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症,逆转肝纤维化并减少肝细胞癌发生。目前已有 2 种干 扰素 α和 5 种核苷(酸)类似物用于慢乙肝抗病毒治疗,两类药物治疗各有优劣。各大指 南对抗病毒治疗的时机和疗程都有相同或者类似的推荐。

乙肝疫苗的问世和和普及显著减少了慢乙肝的发病率,甚至带来了肝癌发病率的下降。 2 种干扰素和 5 种核苷(酸)类药物的相继上市,在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发 挥了重要作用。越来越多证据表明,长期抗病毒治疗可减少肝硬化及肝细胞癌的发生率。 安全、有效的 HBV 疫苗已于 1981 年问世,虽然地区间存在差异,广泛的新生儿疫 苗接种已经带来发病率的大幅下降, 甚至肝癌发病率的下降。 然而部分地区疫苗覆盖率不够, 受经济条件制约很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗,因此全球 HBV 疾病负担仍然 沉重。

2014 年 6 月 19 日, The Lancet 在线发表了长篇综述,从流行病学、预防、诊断、 免疫致病机制、 病毒学、 自然史、 治疗等方面总结了近 5 年及既往经典的 HBV 相关研究, 旨在以 WHO 重申要关注病毒性肝炎为契机,提高公众和医务工作者对疾病的认知。 概述

HBV 感染是世界范围内最常见的慢性病毒感染。全球约有 20 亿人口感染,其中 3.5 亿为慢性携带者。在 2010 年全球疾病负担研究中, HBV 感染位居首位,在导致死亡的病 因中位列第 10(78.6 万 / 年)。基于这些数据, WHO 将病毒性肝炎列入主要的公共健 康问题。

目前,安全有效地预防性疫苗和有效的抗病毒药物可用于预防和治疗 HBV 感染,但 是如果没有政府、医务工作者及全社会在提高认识和关注等方面的共同努力, HBV 带来的 疾病负担将仍然很沉重。

流行病学

全球大约有 30% 的人口有血清学证据证实现症或既往感染 HBV 。 2010 年肝癌导致 死亡的一半与 HBV 感染相关,而在 1990 至 2010 年间,全球与肝癌相关的死亡增加了 62%,与肝硬化相关的死亡增加了 29%。

HBV 通过接触感染的血液或者精液传播,主要有三种传播模式。在疾病高流行地区, 绝大多数为母婴传播。而在低流行地区, 性传播为主要的传播途径。有多位性伴侣者、 男同 性恋及曾有过其他性传播疾病感染者为 HBV 感染的高危人群。

第三种主要的传播途径为不安全注射、 输血或者透析。 虽然对血制品的筛选有效减少了 输血相关的 HBV 感染,但在发展中国家这种传播途径仍然较常见。

其他可能的 HBV 传播途径包括:通过感染的医疗、手术或牙科器械传播造成的院内 感染、注射针头刺伤、 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性者捐献器官等。家庭生活、亲密接 触或者是在拥挤条件下生活也是可能的危险因素。

急性 HBV 感染的预后与年龄相关:大于 95% 的新生儿, 20-30% 的 1-5 岁儿童及 小于 5% 的成年人会发展为慢性感染。在全球范围内为新生儿接种 HBV 疫苗使很多地区 患病率明显下降(图 1)。然而,疫苗的有效率地区差异很大:西太平洋及美国为 90%, 而南非为 56%。

图 1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率 (根据美国疾病预防 与控制中心数据改编)

因此,世界各国 HBV 患病率也存在差异:45% 的 HBV 感染者生活在疾病高发地区 (患病率 ≥8%):包括中国、南亚、非洲大部分地区、太平洋岛大部分地区,中东部分地区 及亚马逊盆地,这些地区主要是新生儿或儿童时期的感染。

得益于新生儿普遍接种疫苗, 一些疾病高发国家, 如中国, 目前的总患病率为 7%-8%, 有望在今年迈入疾病中流行地区的行列。

大于 43% 的 HBV 感染者生活在疾病中流行区域 (患病率 2%-7%) :包括中西南亚、 东欧、南欧、俄罗斯、中美、南美区域。在这些地区,存在包括新生儿、儿童及成人间多种 传播途径。

剩下 12% 感染人口生活在疾病低流行地区(患病率 <2%):包括北美、西欧、澳大>

移民对高收入国家的患病率产生显著影响。 2012 年的一项 meta 分析显示, 移民或难 民的 HBV 感染患病率为 7.2%,而他们中有免疫力的比例为 39.7%。在美国,预计新诊 断的慢性 HBV 感染中约 95% 为移民。

预防

主动免疫可以保护未暴露人群免受 HBV 感染。筛查供血者 HBsAg 以及全球范围内 实施预防措施明显减少了院内感染的发生。在筛查过程中同时行 HBV DNA 检测可以进一 步降低输血相关的疾病传播,但随之增加的费用限制了其应用。

指导患者预防传播, 对高危人群实施筛查和疫苗接种, 对新生儿实施普遍疫苗接种是预 防 HBV 传播及降低其全球疾病负担的重要措施。

安全、有效的针对 HBV 的疫苗已于 1981 年问世,大多数为仅表达 HBsAg 的重组 DNA 疫苗。 除了单价疫苗, 目前还有同时针对 HAV 的联合疫苗, 以及针对白喉、 破伤风、 B 型流感嗜血杆菌的复合疫苗。直至 2011 年末,已有 180 个国家将 HBV 疫苗纳入儿 童计划免疫。

新生儿急性感染 HBV 时,高达 90% 会慢性化,因此阻断 HBV 母婴传播至关重要。 对 HBV DNA 定量高(>107拷贝 /ml)的母亲,即便予以被动免疫刺激剂联合使用免疫球 蛋白和乙肝疫苗, 仍存在一定新生儿感染的风险。 在第三妊娠期给予抗病毒治疗可进一步降 低母婴传播的风险。

总结 — HBV 疫苗的适应证:

1、所有的新生儿 *

2、所有在出生时未接种的儿童及青少年

3、高危成人

⑴男同性恋

⑵有多个性伴侣者

⑶静脉成瘾者

⑷血液透析患者

⑸社会收容结构人员

⑹健康工作者和公共安全工作者

⑺携带 HBV 病毒人员的配偶、性伴侣和家庭成员

* 病毒携带母亲的新生儿同时需给与免疫球蛋白

上述列出了推荐接种 HBV 疫苗的人群。对于免疫健全的人,约有 95% 可获得对疫 苗的应答, 即抗 -HBs 效价 >10 mIU/ml, 预计获得保护的时间为 15 年以上。 随着时间的 延长,抗 -HBs 效价逐渐下降。然而对于接种人群,少见或罕见有症状的急慢性感染,提 示存在免疫记忆。

WHO 在 2009 年发布由预防病毒性肝炎委员会签署的意见书称,没有确凿的证据证 实在计划免疫外需要加强注射。 来自台湾的数据显示, 有相当部分的人在疫苗接种后 15 年 甚至更长时间会失去对 HBsAg 的免疫记忆。

HBV 疫苗相当安全,与之相关的多发性硬化及孤独症并未得到完全证实,且目前的疫 苗已不含硫柳汞。 虽然是否需要加强注射存在争议, 但考虑到疫苗的安全性很高, 对高危人 群实施加强接种应当是合理的。

引入 HBV 疫苗除了带来 HBV 感染的发病率降低外,肝癌的发生率也有下降。在台 湾,儿童 HBsAg 携带率从 1984 年的 10% 下降至 2009 年的 0.5%,而儿童及青少年 肝细胞癌的发生率也随之下降 70%。

美国 1990 至 2006 年间急性 HBV 感染发生率下降了 81%,总体 HBsAg 携带率 也从 0.38% 下降至 0.27%,但这种下降主要集中于儿童和青少年,而成人的携带率相对 稳定,这可能与来自疾病流行国家慢性感染人口的移民有关。

47 个欧洲国家已采取普遍接种 HBV 疫苗的项目,其报道的感染率相近。 6 个低发病 率的欧洲国家(丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、英国)采取有针对的接种策略,仅对高危 人群进行疫苗接种。对这些国家来说,来自移民群体的水平传播和性传播是其主要问题。 诊断

HBV 感染的血清学标志物包括 HBsAg 、 抗 -HBs 、 HBeAg 、 抗 -HBe 、 抗 -HBc IgM 和 IgG ,其中 HBsAg 是感染的标志(图 2,表 1)。

图 2. 在 HBV 急性感染自然史(A )和由急性发展为慢性感染自然史(B )中 HBV 标志 物的变化。 (一部分患者可能在 HBV DNA 持续阳性的情况下发生 HBeAg 向抗 -HBe 的 血清学转换)。

表 1. HBV 感染时血清学标志物的临床意义

在急性感染阶段出现 HBsAg 后的 1-2 周,伴随着转氨酶水平的升高及临床症状的出 现, 抗 HBc (同时有 IgM 和 IgG ) 开始出现, 其中 IgG 将持续整个慢性感染阶段。 抗 -HBc IgM 可以在一些慢乙肝急性加重时观察到,但比急性感染时的抗体效价低。

出现抗 -HBs 代表着对 HBV 免疫力的建立。通过接种疫苗获得免疫仅有抗 -HBs 阳 性,而从 HBV 既往感染恢复则还伴有抗 -HBc IgG 阳性。

一些 HBsAg 阴性的人群抗 -HBc IgG 阳性, 但没有抗 -HBs , 这种血清学形式称为单 独核心抗体阳性。单独核心抗体阳性的人群多曾经暴露于 HBV ,很多人肝脏可以检测到 HBV DNA,其中一部分还可以检测到血清 HBV DNA。这种现象被称为 HBV 隐匿感染。 HBsAg 阴性、 抗 -HBc 阳性人群可能会在化疗或免疫抑制治疗时出现感染再活动, HBsAg 再次呈阳性。

HBeAg 、抗 -HBe 过去被认为是病毒复制和传染性的标志,目前已基本被 HBV DNA 检测所取代。 HBV DNA 是对病毒载量的直接检测, 能够体现病毒的复制能力。 目前临床上 多采用 real-time PCR 的方法进行 HBV DNA 检测,其检测下限为 10-20IU/ml,线性范 围可达 109 IU/ml。 在慢乙肝的病程中, 血清 HBV DNA 载量可能低至检测不到, 也可能高 于 109 IU/ml。

在过去几年, 定量检测 HBsAg 的商业化试剂相继在欧洲及很多亚洲国家获批。 HBsAg 水平与肝内共价闭合环状 DNA (cccDNA )的转录活性具有相关性,尤其对于 HBeAg 阳 性患者。监测 HBsAg 可以预测对干扰素的应答,以及 HBeAg 阴性且转氨酶正常患者的 疾病进展。

免疫致病机制

HBV 是非细胞毒性病毒,无论是肝脏损伤还是病毒的控制都有免疫参与其中,感染的 临床结局有赖于病毒复制与宿主免疫应答复杂的交互作用。

HBV 诱导的固有免疫应答较弱。急性感染的缓解主要由适应性免疫介导。获得血清学 痊愈的急性 HBV 感染者均有对 HBV 基因不同区域多个表位很强的 T 细胞应答。相反, 慢性 HBV 感染患者仅对少数表位有较弱的 T 细胞应答。

有研究报道发生自发 HBeAg 血清学转换或抗病毒治疗获得病毒学应答的患者,其免 疫功能有所恢复,提示抗病毒治疗序贯免疫治疗或许能够增加病毒清除的机会。

对 HBV 的免疫应答可能带来负面效应。过度激活的免疫应答可介导爆发性肝炎或伴 随着转氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。

部分患者随着转氨酶升高, HBV DNA 水平下降并随之出现 HBeAg 血清学转换(意 味着对感染肝细胞实现成功免疫清除) , 而部分在转氨酶升高的同时仅有暂时 HBV DNA 的 下降,则意味着免疫清除无效。转氨酶突然再次升高增加发生肝硬化及肝细胞癌的风险。 除了细胞免疫介导的肝内反应, 体液免疫应答的不平衡导致循环免疫复合物的形成也导致了 一系列肝外表现,主要有血管球性肾炎及包括结节性多动脉炎在内的血管炎。

病毒学

HBV 属于嗜肝 DNA 病毒科,是一个部分双链 DNA 病毒,全长约 3200 个碱基对。 HBV 的转录模板为 cccDNA , 主要以微小染色体的形式存在于肝细胞内, 保持 cccDNA 池 的稳定对病毒的持续感染非常重要。 HBV 的复制涉及将前基因组 RNA 逆转录为 HBV DNA ,而逆转录酶易错配且突变率高。 HBV 进入肝细胞的受体是钠 - 牛黄胆酸多肽。 HBV 最常见的突变包括产生一个终止密码子的前 C 区域 1896 位点的单突变,以及 减少了前 C 区 RNA 转录的 BCP 区 1762/1764 双突变。这些突变或终止或下调

HBeAg 的产生, 但不影响病毒的复制能力, 导致了 HBeAg 阴性的慢性 HBV 感染。 前 C 及 BCP 启动子突变可单独出现,也可一起出现。

这些 HBeAg 阴性突变的地理分布与它们相关的基因型有关。 HBV 病毒至少可以被分 为 A-J 10 个基因型。 A 基因型在北美、 北欧及非洲常见, B 和 C 基因型主要分布在亚洲, 而 D 基因型主要分布在地中海国家、中东及印度(图 1)。 HBV 基因型可以影响疾病的 预后及其对干扰素的应答。

自然史

急性 HBV 感染是否出现症状及其临床结局取决于感染时的年龄。婴幼儿感染时大多 没有症状, 而接近 70% 的成年人有亚临床或无黄疸型肝炎症状, 30% 表现为黄疸型肝炎。 不足 1% 的成人急性 HBV 感染可能进展为爆发性肝炎,不进行肝移植的死亡率接近 80%。

在 HBV 暴露后 2-10 周,血清即可检出 HBsAg ,而在 4-6 个月时才有临床症状的 表现及转氨酶的升高。对于恢复的患者,抗 -HBs 往往在 HBsAg 血清学清除前后数周出 现(图 3)。 HBsAg 持续阳性超过 6 个月被定义为慢乙肝感染。

图 3. 慢乙肝自然史示意图

在婴儿期及儿童早期获得的 HBV 感染主要表现有 HBeAg 阳性、病毒载量极高 (>107 IU/ml) 、 转氨酶正常、 肝组织学炎症和纤维化程度轻微 (图 3、 表 3) , 同时 HBsAg 的水平也很高(>105 IU/ml)。

这一阶段可持续 20-40 年,疾病极少进展,而 HBeAg 血清学转换率极低。此时病毒 水平很高却没有相应肝脏疾病表现是免疫耐受的结果:可能是由于胎儿时期暴露于宫内 HBeAg 导致针对 HBV 的 T 细胞克隆清除。

表 2 . 慢乙肝感染的不同阶段

若免疫清除失败, 转氨酶持续或反复升高, 则发生肝硬化及肝细胞癌的风险增加。 C 基 因型患者 HBeAg 血清学转换较其他基因型晚, 或许可以解释 C 基因型感染患者肝细胞癌 发生率更高。

失去免疫耐受触发疾病进入第二阶段或免疫清除期(HBeAg 阳性慢乙肝感染,图 3, 表 2) , 表现为 HBV DNA 的下降和转氨酶的升高。 HBsAg 水平也有下降 (103-104 IU/ml) 。 大约 10-20% 的患者将在 1 年内清除 HBeAg 并产生抗 -HBe ,也就是发生 HBeAg 血 清学转换。

成功发生 HBeAg 血清学转换、 HBV DNA 被抑制及转氨酶水平正常标志着疾病进入 非活动期,此时 HBV DNA 水平趋向很低水平(通常 <2000iu l)甚至检测不到,而="" hbsag="" 水平也逐渐下降至="" 102-103="">

相比于较晚发生 HBeAg 血清学转换,在 30 岁之前转换者肝细胞癌发生率更低,长 期生存情况更好。

自发性 HBsAg 血清学清除率约为 0.5%-1%/ 年。在非活动期 HBsAg 低于 1000 IU/ml 的患者更易发生自发性 HBsAg 的清除。相比于 50 岁之后清除 HBsAg 、已经发生 肝硬化或者有 HCV 共感染的患者,在 50 岁之前且未发展到肝硬化时清除 HBsAg 的患 者预后最好。

大约 20%-30% 患者将经历 HBV 再活动,表现为在 HBeAg 血清学转换后 HBV DNA 再次升高和(或) ALT 升高。这些患者处于 HBeAg 阴性慢乙肝阶段,大多数可检 出前 C 区或 (和) BCP 区突变。 HBeAg 阴性肝炎活动患者肝硬化及肝细胞癌发生率增加, 而维持在非活动期的患者预后更好。

总体而言,围生期感染 HBV 的人群中约 40% 的男性和 15% 的女性将死于肝硬化 或肝细胞癌。

在台湾一项基于人群的研究中, 3342 名未经治疗的非肝硬化 HBsAg 阳性人群, 其肝 硬化的发生率为 838.1/10 万(人年),肝细胞癌为 306.3/10 万(人年)。在发生肝硬化 的人群中,肝细胞癌的发生率可高达 8000 例 /10 万(人年)。

相比于亚洲人, 白种人慢乙肝患者肝细胞癌的发生率更低。 一项总结了全球研究的综述 估计 HBsAg 阳性的肝硬化患者肝细胞癌的发生率为 2%-3%,而无肝硬化的患者则小于 1%。

大部分 HBV 相关肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生,但也有 20% 的例外。肝细胞 癌发生的危险因素是多种多样的(panel 2),咖啡似乎是一个保护性因素。

总结 — 肝细胞癌相关的危险因素:

1、宿主因素

⑴年龄大于 50 岁

⑵男性

⑶肝硬化

⑷肝细胞癌家族史

⑸非洲或者亚洲人种

⑹肥胖

⑺糖尿病

2、病毒因素

⑴ HBV 高复制水平

⑵基因型(C>B)

⑶ BCP 区变异

3、环境因素

⑴ HCV 或 HDV 共同感染

⑵酒精

⑶黄曲霉素

亚洲的大规模纵向研究提示 HBeAg 及高病毒载量是肝硬化及肝细胞癌的危险因素。 这些研究还提示 C 基因型(相比于 B 基因型)、 BCP 区突变与肝细胞癌之间的相关性。 然而,这些研究仅纳入了 30-65 岁患者并排除了成年期感染 HBV 的患者,因此不能推断 年轻亚洲患者的情况。 HBeAg 阴性且 HBV DNA 水平低于 2000 IU/ml 患者发生肝细胞癌 的风险降低,尤其是对于 HBsAg 水平也低的患者。

治疗

1、概述

对于超过 95% 免疫健全的成年人,急性 HBV 感染是一个自限性的过程。因此以支 持治疗为主,仅病程延长或急性重型肝炎需要抗病毒治疗。

慢乙肝的管理应包括对 HBV 复制状态的评估, 筛查 HIV 、 HCV 、 HDV 合并感染及评 估肝病的严重程度。 评估肝病的严重程度主要通过临床评价、 血常规、 肝酶分析及肝组织学 评价。

目前非侵入性方法 (血液检查和肝纤维化检查) 逐渐发展, 可完全或越来越多的取代肝 组织活检。尽管结果充满希望,这些方法在临床应用前仍需要进一步评估。

非侵入性检查在排除转氨酶正常患者显著肝纤维化时非常实用,因为从风险利益权衡, 对这些患者而言, 活检并不是最佳选择。 换言之, 肝活检对转氨酶轻度升高或者波动的患者 非常重要,这决定着他们是否需要抗病毒治疗。

应当为患者提供阻断传播的方法及改变生活方式的建议, 例如限制饮酒以减少肝脏损伤 的风险。应当对患者进行疾病预后、治疗选择和长期监测重要性的教育。

应当对年龄大于 40 岁、有肝硬化或者肝细胞癌家族史的患者行超声及甲胎蛋白的检 查。 在抗病毒治疗过程中应继续监测肝细胞癌的相关指标, 因为即使获得病毒学应答, 这些 患者发生肝癌的风险依然存在。

抗病毒治疗的主要目标是 HBV 复制和肝脏炎症的持续抑制,进而阻止疾病向肝硬化、 肝细胞癌进展。

对治疗的应答应该通过生化学(转氨酶正常化)、病毒学(将 HBV DNA 抑制在敏感 PCR 方法检测不到) 、 血清学 (HBeAg 或 HBsAg 清除并发生抗 -HBeAg 、 抗 -HBsAg 血 清学转换)和组织学(肝活检炎症减轻,纤维化无进一步恶化)来判断。

七种抗病毒药物已被批准用于慢乙肝治疗:2 种干扰素 α(普通和聚乙二醇干扰素), 以及 5 种核苷 (酸) 类似物 (拉米夫定、 阿德福韦酯、 恩替卡韦、 替比夫定及替诺福韦酯) 。 2、干扰素

干扰素既有抗病毒作用又有免疫调节作用, 以皮下注射方式给药。 干扰素的副作用很多, 包括流感样症状、乏力、骨髓抑制、抑郁、加重或诱发自身免疫性疾病。干扰素禁用于肝衰 竭患者,对代偿期肝硬化患者也需慎重。

无论是否与拉米夫定联用,对 HBeAg 阳性慢乙肝患者, 1 年疗程的聚乙二醇干扰素 可获得 29%-32% 的 HBeAg 血清学转换,在完成治疗后的 24 周内, 3%-7% 的患者可 清除 HBsAg 。 随访期间, 80% 的患者可维持 HBeAg 血清学转换, A 基因型患者中 58% 可获得 HBsAg 清除,而其他基因型感染已发生 HBeAg 血清学转换的患者有 11% 可清 除 HBsAg 。

对于 HBeAg 阴性的患者,无论是否与拉米夫定联用,经 1 年聚乙二醇干扰素治疗, 25% 的患者可获得持续应答,即转氨酶水平正常, HBV DNA 抑制在 10 000 IU/ml 以下, 在完成治疗后的 3 年内, 9% 的患者可清除 HBsAg 。

联合拉米夫定并不能提高干扰素治疗的应答。

HBeAg 阳性患者应答的预测因素包括治疗前高的转氨酶水平、低的 HBV DNA 水平 以及 A 基因型感染。 2013 年的一项研究显示治疗过程中 HBsAg 的下降是干扰素治疗一 个很强的预测因素,但不同基因型停药的原则有所不同。

对 HBeAg 阴性的患者,没有很好的治疗前可预测治疗应答的指标,但是在治疗的前 12-24 周 HBsAg 水平的下降是持续应答的预测因素。 部分研究还报道干扰素 λ3/IL28B 基 因多态性可预测应答,但非所有研究都有一致的结论。

3、核苷(酸)类似物

核苷(酸)类似物主要作用机制是抑制前基因组 RNA 逆转录为 HBV DNA,对 cccDNA 无直接作用,因此停药后容易出现病毒再次复制。

对于 HBeAg 阳性的患者,治疗 1 年 21%-76% 患者 HBV DNA 可低至检测不到, 41%-77% 的患者转氨酶水平恢复正常, HBeAg 血清学转换率为 12%-22%, 而仅有 0-3% 患者可清除 HBsAg 。延长疗程至 4-5 年 HBeAg 血清学转换可提升至 31%-48%,而 HBsAg 清除率增加并不明显(0-10%)。

对 HBeAg 阴性的患者, 经过 1 年核苷 (酸) 类似物的治疗, 51%-93% 的患者 HBV DNA 可低至检测不到, 62%-78% 的患者转氨酶正常,而 HBsAg 的清除率小于 1%。延 长治疗至 4-5 年 67%-99% 的患者可维持病毒抑制, HBsAg 的清除率仍然很低 (0-5%) 。 早期核苷(酸) 类似物主要的缺陷在于耐药发生率高,然而新药恩替卡韦和替诺福韦酯,耐 药率已经很低(经过 5 年的治疗分别为 1.2% 和 0)。

耐药主要是由于耐药突变株的选择,表现为 HBV DNA 水平的升高,可导致转氨酶的 迅速升高并发生肝衰竭。 患者体内病毒一旦对一种药物耐药, 其对具有交叉耐药位点的其他 药物耐药的风险也增加。因此,初治药物的选择对预防多耐药非常关键。

核苷(酸)类似物口服给药,每日一次,肾功能不全时需要调整剂量。总体而言,这类 药物非常安全, 但替比夫定有引起肌病及神经病的报道, 而阿德福韦酯及替诺福韦酯有肾毒 性及肾小管损伤。这些不良反应并不常见,可能随着治疗时间的延长发生率增加。

治疗前转氨酶水平高是 HBeAg 阳性患者应答的预测因素。对转氨酶水平正常或轻度 升高的 HBeAg 阳性患者,其 HBV DNA 检测不到率及 HBeAg 血清学转换率均低。而对 HBeAg 阴性的患者, 包括 HBV 基因型及宿主 IL28B 基因型均不能预测其对治疗的应答。 除了减轻肝脏的炎症,长期抗病毒治疗还可以逆转肝纤维化。

在 1 项有治疗前后肝活检对照的 5 年替诺福韦酯治疗的研究中, 348 例患者中的 176 例(51%) Ishak 纤维化评分下降 1 分以上(范围:0-6), 96 例基线诊断肝硬化的 患者, 71 例(74%)治疗期末不足肝硬化诊断标准。

其他核苷(酸)类似物治疗也有肝纤维化 / 肝硬化逆转的报道。在一项双盲、随机、 安慰剂对照的拉米夫定的研究提示抗病毒治疗可改善长期预后:651 例进展期肝纤维化或 肝硬化且 HBV DNA 水平高的患者经过 32 周,治疗组 7.8% 患者疾病进展, 3.9% 发生 肝细胞癌,而对照组的比例分别为 17.7% 和 7.4%。

其他抗病毒治疗的临床研究也提示可以降低肝细胞癌发生率。 然而, 对于进展期肝纤维 化和肝硬化的患者,即使病毒复制被完全抑制或发生 HBsAg 血清学清除,其发生肝细胞 癌的风险始终存在。

4、治疗时机

目前的抗病毒治疗仅能抑制病毒复制, 不能完全清除病毒。 为了维持病毒复制, 大多数 患者需要长期治疗。 在美国、 欧洲、 亚太肝病协会的指南中推荐对于威胁生命的肝病尽早启 动抗病毒治疗, 例如急性肝衰竭,失代偿期肝硬化,慢乙肝急性加重。 所有指南均推荐代偿 期肝硬化患者启动治疗而不需要考虑转氨酶水平,但作为开始治疗的 HBV DNA 截断值存 在差异。

对于无肝硬化的患者,所有的指南建议在 HBV DNA 载量高于 20 000 IU/ml,转氨酶 持续升高或有组织学证据证实中至重度炎症或纤维化时启动抗病毒治疗。 指南推荐的启动抗 病毒治疗的病毒量为 2000 至 20 000 IU/ml 不等, 转氨酶水平也存在 1 倍还是 2 倍正常 上限的差异。

所有的指南建议做出治疗的决定需要考虑患者年龄(较低的年龄界限为 40 岁)、 HBeAg 状态、肝细胞癌的家族史、工作需要(如处于易暴露环境的健康工作者)、计划生 育、和患者偏好。

一些研究认为转氨酶正常患者也可能有肝纤维化, 尤其是对于转氨酶处于正常高值, 且 HBV DNA 水平高(>10000 IU/ml),或者年龄大于 40 岁的患者。指南推荐这些患者行肝 活检,如果有中至重度肝脏炎症或纤维化,应启动抗病毒治疗。

HBV 再活动可导致肝脏炎症甚至肝衰竭,为了预防 HBV 再活动,指南同时推荐对 HBsAg 阳性患者即将接受免疫抑制治疗时予预防性抗病毒治疗。

对于 HBsAg 阴性但抗 -HBc 阳性的患者,如果计划接受强免疫抑制剂(抗 -CD20) 或造血干细胞移植前清髓时,也应当接受预防性抗病毒治疗,以预防 HBsAg 再次出现。 对于高病毒载量母亲生育的子女即使进行被动、 主动免疫预防, 其感染的风险始终存在, 因 此指南推荐妊娠期给予低耐药率、安全性好的核苷(酸)类药物,如替诺福韦酯,来减少母 婴传播的风险。然而,对于启动抗病毒治疗的 HBV DNA 的界值尚无一致的标准。

选择一线治疗方案需要考虑药物的安全性和有效性、 耐药、 花费以及患者意愿。 干扰素 治疗的主要优点在于疗程有限, HBeAg 和 HBsAg 清除率高,尤其是对于 A 基因型的 HBeAg 阳性患者。然而,干扰素需要注射给药,且副作用多,而核苷(酸)类似物通过口 服给药,耐受良好,但大部分患者需要终生服药。

指南推荐聚乙二醇干扰素、 恩替卡韦或者替诺福韦酯作为一线治疗。 无论是 HBeAg 阳 性还是阴性的患者,所有指南均推荐聚乙二醇干扰素疗程为 48-52 周。对核苷(酸)类药 物治疗,指南建议 HBeAg 阳性的患者在 HBeAg 血清学转换后巩固治疗 6-12 周后可以 考虑停药。

根据美国肝病协会和欧洲肝病协会的指南, HBeAg 阴性的患者在清除 HBsAg 后才可 以停药。而从花费的角度考虑,亚太肝病协会建议 HBeAg 阴性患者在 HBV DNA 持续低 于检测下限 2 年后可以考虑停药。

然而,在 2013 年的一项研究中,符合这个标准停药的患者有 45% 出现了临床复发, 另有 13% 在停药后 1 年内即出现病毒反弹。

对治疗前已有肝硬化的患者,所有的指南建议核苷 (酸) 类药物终生服用。不考虑疾病 状态及治疗方案, 所有患者在停止治疗后均应当密切监测, 一旦出现病毒反弹伴随转氨酶升 高,可以立即再次启动治疗。

尽管在疫苗和治疗上均取得很大进步, 由于部分国家疫苗的覆盖率仍偏低, 以及很多感 染的患者不能得到诊断,全球 HBV 疾病负担仍然沉重。教育公众和健康工作者提高意识, 采取创新策略克服诊断、 护理和治疗的障碍应答与开发新的治疗协同起来, 才能实现持久控 制 HBV 的目标。

WHO 重申要关注病毒性肝炎, 为受 HBV 影响更重的发展中国家带来希望。 全球基金 支持下抗艾滋、结核和疟疾项目的成功案例可以扩展借鉴。发展新的治疗方法以提高 HBsAg 的清除率、获得病毒学治愈将极大的增加对治疗的接受程度。

范文三：2014最新乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识

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·指南 ·乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识

乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会

目前,乙型肝炎病毒(HBV )感染女性生育过程中 面临的临床医疗问题已愈来愈引起关注。为进一步规范 并优化该类患者的管理和治疗,《中华实验和临床感染 病杂志(电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)》 及《 Infection International (Electronic Edition)》编辑部 组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析, 形成 《乙 型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识》(以下简称共 识)。本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照 循证医学原则编写,对 HBV 感染女性生育所面临的临床 问题及处理进行了总结,可作为 HBV 感染女性生育的 指导。 随着相关临床证据的不断积累, 专家委员会将对 《共 识》内容进行持续更新。相应证据及推荐等级见表 1。 一、乙型肝炎病毒母婴传播概况

乙型肝炎病毒主要传播途径为:经血和血制品传播、 母婴传播、经破损皮肤和黏膜传播及性接触传播。在我 国,母婴传播是乙型肝炎最主要的传播途径,约 30%~ 50% HBV感染者来自母婴传播,全球 20亿人曾感染过 HBV ,其中 3.5亿 HBV 感染者中,每年约有 100万人死 于肝功能衰竭、肝硬化及原发性肝癌,女性感染者约为 1.5亿~1.7亿, 5%妊娠女性为慢性 HBV 感染者,其中 50% 以上为 HBeAg (+) [2](A1)。

HBV 感染对妊娠可能通过以下方面产生影响:① 骨髓造血微环境的改变以及脾功能亢进可导致血小板减 少而增加产后出血风险;②低白蛋白血症、贫血发生率 高,导致胎儿营养供应不足;③糖耐量下降,妊娠糖尿 病发生风险增加;④白细胞减少和免疫功能缺陷,使孕 妇免疫功能下降,容易发生各种感染;⑤肝功能异常, 导致许多激素及血管活性物质灭活减少,妊娠高血压发 生风险增加。同时妊娠期肝病加重与以下两个因素有关:①母体发生一系列生理变化,而致肝脏负担加重;②母 体内分泌发生变化,肾上腺皮质激素水平升高,可能导 致 HBV 高复制,促使乙型肝炎活动 [3](B1)。

HBV 母婴传播可为宫内感染、 产时感染、 产后感染。 宫内感染是指胎儿在母体内生长发育过程中受到母体内 HBV 感染;产时感染是指围分娩期新生儿在分娩时吞咽 了含有 HBV 的母血、 羊水、 阴道分泌物, 或在分娩过程中,

: 因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,致使少量母血渗漏入 胎儿血循环引起婴儿感染 HBV ;产后感染属于 HBV 感 染母亲和婴儿间的水平传播,主要为生活中密切接触传 播 [4](A1)。

目前认为孕妇高 HBV 载量是发生母婴传播的主要 危险因素,降低病毒载量可减少母婴传播。孕妇 HBsAg 阳性但 HBeAg 阴性时,其新生儿经正规免疫接种,保护 率已达 98%~100%; HBeAg 阳性孕妇的新生儿经正规 免疫接种后,仍有 5%~15%发生慢性感染 [5-7](A1)。 二、乙型肝炎病毒感染女性的生育管理

(一) 生育时机的选择

建议所有 HBV 感染育龄女性到专业医疗机构进 行孕前检查。

推荐意见 1:HBV 携带者,建议进行血常规、肝 功能、 HBV DNA、 AFP 、肝胆脾彩色多普勒超声等检 查,必要时先行肝组织活检,充分评估妊娠及母婴传 播风险后,可以妊娠(A1)。

推荐意见 2:年轻的慢性乙型肝炎患者有抗病毒 治疗适应证,建议在专科医生指导下首选用干扰素 α治疗,也可选用核苷(酸)类似物,用药期间采取可 靠避孕措施 [8],治疗结束后 6个月复查未发生病毒反 弹可妊娠。若未达到停药标准,可根据情况换用拉米 夫定 (LAM ) 、 替比夫定 (LdT ) 或替诺福韦酯 (TDF ) 口服, 换药 6个月后、 肝功能正常情况下可妊娠 (A1) 。 推荐意见 3:年龄较大有迫切生育要求且有治疗 指征者,如既往未行抗病毒治疗,建议选用固定疗程 的干扰素 α治疗结束后 6个月妊娠,或选用 LAM 、 LdT 抗病毒治疗,肝功能正常后可在服药期间妊娠。 如既往使用恩替卡韦(ETV )、阿德福韦酯(ADV ) 等药物初治者,可在妊娠前换用 LAM 、 LdT 或 TDF 治疗 6个月后妊娠,如有 LAM 、 LdT 耐药史者,建 议直接换用 TDF 后妊娠。以上均需向患者充分告知基 础出生缺陷率及其相关风险,签署知情同意书(A1)。 推荐意见 4:代偿期肝硬化患者有强烈生育要求 或已经妊娠者,建议转至有经验的专科医院进行血常

表 1循证医学证据与推荐等级(参照 GRADE 系统 [1]) 证据等级 等级说明

中等质量(B ) 低或极低质量(C ) 未来研究有可能对于我们对于疗效等的评定产生影响并有可能改变当前的评价; 未来研究很有可能改变我们对于疗效的评定,不是对于疗效等的确切估计。

推荐等级 等级说明

强烈推荐(1) 慎重推荐(2) 证据价值存在差异性, 推荐意见存在不确定性, 或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等, 从而更倾向于较低等级的推荐。

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规、 HBV 血清学标志物、 HBV DNA、 肝功能、 凝血功能、 胃镜、超声、 AFP 、肝组织活检、肝纤维化指标等全面 检查,并建议先选用 LAM 、 LdT 或 TDF 进行抗病毒治 疗 [9]。原则上无论代偿期和失代偿期肝硬化者均不建议 妊娠(A1)。

(二)孕期管理

1. 定期产检,严密监测:HBV 感染女性孕期除常规 产前检查外,建议每月监测肝功能,以早期发现妊娠期 肝病活动。首次产前检查还应包括 HBV 血清学标志物、 HBV DNA、肝脏超声等检查,以全面评估妊娠及母婴传 播风险。孕 26~28周建议复查 HBV DNA,以决定母 婴阻断策略;服用抗病毒药物期间每 4~8周及临产前 复查 HBV DNA以观察疗效、防止耐药发生。 HBV 高复 制孕妇在知情同意后于孕晚期服用 LAM 、 LdT 、 TDF 等 药物可有效抑制 HBV 复制, 提高母婴阻断成功率 (A2) 。 2. HBV母婴传播阻断:目前认为宫内感染机制有 两个学说:①血源性途径(胎盘渗漏学说):可引起胎 盘微血管破裂的因素导致胎盘屏障减弱或破坏,致使母 体血液中 HBV 进入子宫而使胎儿发生感染;②细胞源性 途径(胎盘感染学说):胎盘内可能存在 HBV 自母侧向 胎儿侧的“细胞转移”过程。 80%以上宫内感染发生在 妊娠晚期, 可能由于妊娠中晚期, 胎膜、 滋养层逐渐变薄, 绒毛毛细血管膜通透性增高,胎盘屏障减弱, HBV 更易 逐层“细胞转移”,突破胎盘屏障,从而导致宫内感染 (B1)。

多项研究已证实妊娠晚期服用 LAM 可有效降低母 体血清 HBV DNA水平,提高 HBV 母婴阻断成功率 [10], 妊娠晚期使用 LAM 安全有效,可以显著降低 HBV 母婴 传播的风险 [11]。有研究证实 LdT 母婴阻断成功率可高达 98.3%~100%,未发现对母亲和胎儿不利的影响 [12]。 最近,美国 Tran [13]、荷兰 Boland 等 [14]均提出建议:高 病毒载量 HBV 感染母亲在妊娠晚期使用 LAM 、 TDF 或 LdT 抗病毒治疗可作为预防 HBV 母婴传播的有效措施。 推荐意见 5:对 HBV DNA< 106拷贝="" l的妊娠妇="" 女可不予干预;对="" hbv="" dna≥="" 106拷贝="" l的妊娠妇="" 女可在充分告知风险、权衡利弊、签署知情同意书的情="" 况下,从妊娠="" 28周开始口服="" lam="" 、="" tdf="" 或="" ldt="" 抗病毒="" 治疗以降低="" hbv="" 母婴传播的风险;孕妇依从性是母婴阻="" 断成功及降低风险的保障,用药前应予以强调并取得孕="">

推荐孕期母婴阻断方案:①无论孕期使用何种母婴 阻断方案,用药期间常规密切监测肝功能及 HBV DNA; ② LAM :100 mg/d, 孕 28周开始服用 ; ③ LdT :600 mg/d, 孕 28周开始服用,还需定期监测肌酐及肌酸激酶等; ④ TDF :300 mg/d,孕 28周开始,还需定期监测肾功能 和血磷(A1)。

3. 妊娠期特殊情况的处理:(1)口服抗病毒药物 治疗过中意外妊娠问题:我国育龄女性中约 8%为慢性 HBV 感染者,其中 1/3已经进入 HBV 免疫清除期,成 为慢性乙型肝炎患者。因此,对正在接受治疗和需治疗 的 HBV 感染女性的用药选择和药物对母亲及胎儿的安全 性也值得关注。

有研究显示全孕期服用 LAM 、 LdT 未增加孕妇及新 生儿不良事件的发生率 [15-16],但一般不推荐全孕期服用 抗病毒药物。服用抗病毒药物期间意外妊娠,若应用的 是 LAM 或妊娠 B 级药物(LdT 或 TDF ),在充分告知 风险、权衡利弊、签署知情同意书的情况下,可继续妊 娠 [15-16]。若在干扰素 α治疗过程中意外怀孕,建议终止 妊娠,若应用 ADV 、 ETV 等妊娠 C 级药物时应充分告 知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下换用 LAM 或其他妊娠 B 级药物(LdT 或 TDF ) [17](A1)。 (2) HBV 感染女性孕期行羊水穿刺问题:唐氏筛查 高危孕妇孕期行羊水穿刺检查能否增加 HBV 宫内传播, 目前仍存争议。我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出 HBsAg 阳性孕妇应避免羊膜腔穿刺并应缩短分娩时间, 以保证胎盘完整性,减少新生儿暴露于母血的机率 [8]。 但也有文献报道证实 HBV 感染的妊娠女性行羊膜腔穿 刺检查并未增加 HBV 母婴传播的风险 [18]。有研究观察了 40例 HBV DNA< 5="" ×="" 102拷贝="" l孕妇,其分娩后的新生="" 儿无="" 1例发生="" hbv="" 感染;="" 17例="" hbv="">< 107拷贝="" l的="" 孕妇中有="" 1例新生儿发生="" hbv="" 感染,="" hbv="" dna≥="" 107拷贝="" l的="" 6例孕妇中有="" 3例出现新生儿感染,提示高载="" 量="" hbv="" 感染孕妇行羊水穿刺可能增加母婴传播风险="" [19]="">

推荐意见 6:建议 HBV 感染孕妇应谨慎行羊膜腔穿 刺, HBV DNA低复制或检测不出,在知情同意后可考 虑行羊膜腔穿刺; HBV DNA高复制者除非特殊原因, 一般不建议行羊膜腔穿刺(A1)。

(3)妊娠期肝病的处理:HBV 感染孕妇在妊娠期 间出现肝功能异常,应除外其他原因所致肝病,及时进 行治疗,以免病情加重。

推荐意见 7:(1) ALT < 2="" ×="" uln者:可观察,也="" 可给予对胎儿影响小的口服保肝类药物,="" 如水飞蓟素类、="" 护肝片、澳泰乐、="" s-腺苷蛋氨酸等,均需密切监测肝功="">

(2) ALT ≥ 2 × ULN且 HBV DNA≥ 105拷贝 /ml或 ALT < 2="" ×="" uln但肝活检显示肝炎病变者="" (≥="" g2和="" (或)="" ≥="" s2);可在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情="" 同意书的情况下,使用="" lam="" 、="" tdf="" 或="" ldt="" 抗病毒治疗及="" 保肝药物对症治疗="">

(3)出现黄疸且呈上升趋势、凝血功能异常的患者 应警惕重症肝炎的发生,建议尽早使用抗病毒药物。对 于重型肝炎、肝硬化合并妊娠的患者应尽早转至经验丰 富的专科医院进行治疗(A1)。

(4)使用 LAM 、 LdT 等抗病毒药物治疗的 HBV 感 染孕妇如在妊娠期间发生耐药,应继续治疗,不可随意 停药;如 ALT 正常,仅 HBV DNA反弹,可继续使用原 有药物治疗,或换用其他妊娠期 B 级药物(如 TDF ); 如果 ALT 和 HBV DNA均反弹,应立即换用其他妊娠期 B 级药物 (如 TDF ) 进行治疗, 必要时加用保肝药物 (A1) 。

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(三)产时管理

分娩方式的选择对 HBV 母婴传播的影响一直存有 争议。虽然剖宫产分娩可能会减少胎婴儿接触 HBV 的机 会,与阴道分娩相比,剖宫产分娩方式并不能降低 HBV 阻断失败率或宫内感染率,目前的母婴阻断措施可成功 阻断产时感染 [20]。

推荐意见 8:(1)肝功能正常、无内科并发症的 HBV 感染孕妇, 建议根据产科情况决定分娩方式 (A1) 。 (2)肝功能轻中度异常、无内科并发症的 HBV 感 染孕妇,若经过保肝治疗肝功能正常且无产科禁忌证者 可经阴道试产;若肝功能持续异常,应充分评估肝脏功 能及 Child-Pugh 分级,适时剖宫产结束分娩(A1)。 (3)代偿期及失代偿期肝硬化患者,应充分评估肝 脏功能及 Child-Pugh 分级,决定剖宫产手术时机,建议 孕 33~35周结束分娩 [21](A1)。

(4)有研究显示过期妊娠可增加 HBV 母婴传播的 风险 [22],建议尽量避免过期妊娠,以减少宫内感染的机 会 [23](A1)。

(四)新生儿管理

1. 足月儿管理:《慢性乙型肝炎防治指南》建议: HBsAg 阳性母亲的新生儿应在出生后 24 h内尽早(最 好在出生后 12 h)注射乙肝免疫球蛋白(HBIG ),剂量 应≥ 100 IU,同时在不同部位接种 10 μg重组酵母或 20 μg中国仓鼠卵母细胞(CHO )乙肝疫苗,在第 1个月和 6个月时分别接种第 2针和第 3针乙肝疫苗,可显著提 高阻断母婴传播效果。也可在出生后 12 h内先注射 1针 HBIG , 1个月后再注射第 2针 HBIG ,同时在不同部位 接种一针 10 μg重组酵母或 20 μg CHO乙肝疫苗,间隔 1个月和 6个月分别接种第 2针和第 3针乙肝疫苗 [3]。 推荐意见 9:对 HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出 生后尽早注射 HBIG 200 IU,同时在不同部位接种重组 酵母乙肝疫苗 10 μg,在第 1个月和 6个月时分别接种第 2针和第 3针乙肝疫苗(A1)。

2. 早产儿管理:目前对早产儿接种乙肝疫苗的时机 和方法尚存争议,由于早产儿免疫功能尚未健全,对疫 苗应答率较低,且疫苗中的汞对早产儿的神经可能有毒 性作用,因此建议延迟乙肝疫苗的接种时间 [24]。

推荐意见 10:按照美国儿科学会传染病委员会建 议,对于体重 2000 g以下的早产儿暂不予乙肝疫苗接 种,但要注射 HBIG 100~200 IU;待体重达到 2000 g以 上或出生后 1~2个月再酌情进行乙肝疫苗接种(A1)。 (五) 产后管理

1. 母乳喂养:《慢性乙型肝炎防治指南》建议:新生儿在出生 12 h内注射 HBIG 和乙肝疫苗后,可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳 [8]。

推 荐 意 见 11:① 母 亲 HBeAg 阳 性, 且 HBV DNA ≥ 106拷贝 /ml, 应告知母乳喂养可能存在一定风险, 如患者选择母乳喂养建议定期监测抗 -HBs 水平;②母亲 正在服用对婴儿安全性不能确定的治疗药物,不推荐母 乳喂养;③以下情况建议暂停母乳喂养:母亲乳头皲裂, 渗血;母亲肝功能异常者;新生儿口腔溃疡、黏膜损伤 者(A1)。

2. HBV感染女性产后复查

推荐意见 12:(1)孕期未使用抗病毒药物但肝功 能异常者,应密切监测肝功能;肝功能正常者应于产后 1至 3个月复查肝功能、 HBV DNA及 HBV 血清学标志 物等,出现异常应建议其立即于肝病科就诊(A1)。 (2)孕晚期服用 LAM 、 LdT 或 TDF 实施母婴阻断 的产妇,产后 42 d~3个月复查肝功能及 HBV DNA, 建议肝病科就诊,在肝病专科医生指导下决定是否继续 进行有效的抗病毒治疗,并加强产妇及新生儿的定期监 测(A1)。

(3)全孕期服用抗病毒药物产妇,产后仍需继续抗 病毒治疗,以免慢性乙型肝炎复发。停药标准参照《慢 性乙型肝炎防治指南》 [8]。可根据病毒对药物应答情况 继续原有治疗或改用有效、耐药基因屏障较高的其他药 物进行治疗(A1)。

3. HBV感染孕妇所生新生儿的随访:HBsAg 阳性 孕妇所生的新生儿,需较长期随访 HBV 血清学标志物, 以判断母婴阻断及免疫接种效果。

新生儿出生时外周血中 HBsAg 和 HBeAg 为阴性, 但不能排除母婴传播,因 HBV 感染潜伏期较长;新生 儿出生时外周血中 HBsAg 和 HBeAg 为阳性也不能判为 母婴传播,因 HBsAg 、 HBeAg 以及相关抗体可通过胎盘 进入胎儿体内。此外,新生儿接种乙肝疫苗后 2~3周 内也可出现血清 HBsAg 阳性 [25],因此,推荐随访时间 为接种第 3针疫苗后 1个月(7月龄)至 12月龄;如未 按时随访, 12月龄后仍需随访。若检测结果:① HBsAg 阴性,抗 -HBs 阳性,且> 100 mIU/ml,表明抗体保护 力强, 可继续定期监测;② HBsAg 阴性, 抗 -HBs 阳性, 且< 100="" miu/ml,表明抗体保护力弱,应密切检测,必="" 要时补种乙肝疫苗="" 1次,以延长保护年限;③="" hbsag="" 阴="" 性且抗="" -hbs="" 阴性,说明未产生保护性抗体,需再次全程="" 接种乙肝疫苗="" (3针方案)="" ,="" 然后再复查。="" ④="" hbsag="" 阳性,="" 抗="" -hbs="">

附 :文中部分缩写:

HBV :hepatits B virus,乙型肝炎病毒

LAM :lamivudine ,拉米夫定

LdT :telbivudine ,替比夫定

TDF :tenofovir disoproxil fumarate,替诺福韦酯

ETV: entecavir,恩替卡韦

ADV :adefovir dipivoxil,阿德福韦酯

HBIG :HBV immune globulin,乙肝免疫球蛋白

执笔专家:易为、胡玉红、刘敏

专家委员会(按姓氏拼音排序):成军、党双锁、段雪飞、 高人焘、 韩涛、 胡玉红、 李军、 蔺淑梅、 刘敏、 马安林、 任万华、 舒建昌、王磊、谢雯、谢尧、邢卉春、张文宏、张欣欣、甄真

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参 考 文 献

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(收稿日期:2011-01-28) (本文编辑:孙荣华)

乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会. 乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识[J/CD]. 中华实验和临床感染 病杂志:电子版,2014,8(1):104-107.

乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识

作者:

乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会 作者单位:乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会 刊名:

中华实验和临床感染病杂志(电子版)

英文刊名:Chinese Journal of Experimental and Clinical Infectious Diseases (Electronic Version) 年,卷(期):

2014(1)

本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhsyhlcgrbzz201401029.aspx

范文四：2014柳叶刀杂志乙型肝炎病毒感染最新综述(中文版)

乙型肝炎病毒感染最新综述

2014-07-08 23:02来源：丁香园作者：rain_轩

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乙型肝炎病毒（HBV ）感染呈全球分布，与肝硬化及肝癌的关系密切，是世界范围内重要的公共健康问题，全球人口的30%有血清学证据证实现症或既往感染HBV 。HBV 在不同地区的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地区主要的传播模式也不同。

HBV 为部分双链DNA 病毒，其血清学标志物有：表面抗原（HBsAg ）和表面抗体（抗-HBs ）、E 抗原（HBeAg ）和E 抗体（抗-HBe ），核心抗体IgM （抗-HBc IgM）和IgG （抗-HBc IgG）。不同标志物在不同的感染阶段出现，具有各自的临床意义。

HBV 为非细胞毒性病毒，肝脏损伤和病毒控制，及带来的临床结局，均依赖于病毒复制与宿主免疫应答间复杂的交互作用。慢乙肝患者的T 细胞应答较弱，在自发性HBeAg 血清学转换或抗病毒治疗后有所恢复。然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。

慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活动期。不同阶段有各自的临床和血清学特征。早期发生HBeAg 血清学转换者及长期稳定在低复制期患者预后较好。总体而言，围生期感染HBV 的人群中大约40%男性和15%女性将死于肝硬化或者肝细胞癌。

抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化并减少肝细胞癌发生。目前已有2种干扰素α和5种核苷（酸）类似物用于慢乙肝抗病毒治疗，两类药物治疗各有优劣。各大指南对抗病毒治疗的时机和疗程都有相同或者类似的推荐。

乙肝疫苗的问世和和普及显著减少了慢乙肝的发病率，甚至带来了肝癌发病率的下降。2种干扰素和5种核苷（酸）类药物的相继上市，在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发挥了重要作用。越来越多证据表明，长期抗病毒治疗可减少肝硬化及肝细胞癌的发生率。

安全、有效的HBV 疫苗已于1981年问世，虽然地区间存在差异，广泛的新生儿疫苗接种已经带来发病率的大幅下降，甚至肝癌发病率的下降。然而部分

地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗，因此全球HBV 疾病负担仍然沉重。

2014年6月19日，The Lancet 在线发表了长篇综述，从流行病学、预防、诊断、免疫致病机制、病毒学、自然史、治疗等方面总结了近5年及既往经典的HBV 相关研究，旨在以WHO 重申要关注病毒性肝炎为契机，提高公众和医务工作者对疾病的认知。

概述

HBV 感染是世界范围内最常见的慢性病毒感染。全球约有20亿人口感染，其中3.5亿为慢性携带者。在2010年全球疾病负担研究中，HBV 感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第10（78.6万/年）。基于这些数据，WHO 将病毒性肝炎列入主要的公共健康问题。

目前，安全有效地预防性疫苗和有效的抗病毒药物可用于预防和治疗HBV 感染，但是如果没有政府、医务工作者及全社会在提高认识和关注等方面的共同努力，HBV 带来的疾病负担将仍然很沉重。

流行病学

全球大约有30%的人口有血清学证据证实现症或既往感染HBV 。2010年肝癌导致死亡的一半与HBV 感染相关，而在1990至2010年间，全球与肝癌相关的死亡增加了62%，与肝硬化相关的死亡增加了29%。

HBV 通过接触感染的血液或者精液传播，主要有三种传播模式。在疾病高流行地区，绝大多数为母婴传播。而在低流行地区，性传播为主要的传播途径。有多位性伴侣者、男同性恋及曾有过其他性传播疾病感染者为HBV 感染的高危人群。

第三种主要的传播途径为不安全注射、输血或者透析。虽然对血制品的筛选有效减少了输血相关的HBV 感染，但在发展中国家这种传播途径仍然较常见。

其他可能的HBV 传播途径包括：通过感染的医疗、手术或牙科器械传播造成的院内感染、注射针头刺伤、HBsAg 阳性或HBV DNA阳性者捐献器官等。家庭生活、亲密接触或者是在拥挤条件下生活也是可能的危险因素。

急性HBV 感染的预后与年龄相关：大于95%的新生儿，20-30%的1-5岁儿童及小于5%的成年人会发展为慢性感染。在全球范围内为新生儿接种HBV

疫苗使很多地区患病率明显下降（图1）。然而，疫苗的有效率地区差异很大：

西太平洋及美国为90%，而南非为56%。

图1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根据美国疾病预防与控制中心数据改编）

因此，世界各国HBV 患病率也存在差异：45%的HBV 感染者生活在疾病高发地区（患病率≥8%）：包括中国、南亚、非洲大部分地区、太平洋岛大部分地区，中东部分地区及亚马逊盆地，这些地区主要是新生儿或儿童时期的感染。

得益于新生儿普遍接种疫苗，一些疾病高发国家，如中国，目前的总患病率为7%-8%，有望在今年迈入疾病中流行地区的行列。

大于43%的HBV 感染者生活在疾病中流行区域（患病率2%-7%）：包括中西南亚、东欧、南欧、俄罗斯、中美、南美区域。在这些地区，存在包括新生儿、儿童及成人间多种传播途径。

剩下12%感染人口生活在疾病低流行地区（患病率<>

移民对高收入国家的患病率产生显著影响。2012年的一项meta 分析显示，移民或难民的HBV 感染患病率为7.2%，而他们中有免疫力的比例为39.7%。在美国，预计新诊断的慢性HBV 感染中约95%为移民。

预防

主动免疫可以保护未暴露人群免受HBV 感染。筛查供血者HBsAg 以及全球范围内实施预防措施明显减少了院内感染的发生。在筛查过程中同时行HBV DNA 检测可以进一步降低输血相关的疾病传播，但随之增加的费用限制了其应用。

指导患者预防传播，对高危人群实施筛查和疫苗接种，对新生儿实施普遍疫苗接种是预防HBV 传播及降低其全球疾病负担的重要措施。

安全、有效的针对HBV 的疫苗已于1981年问世，大多数为仅表达HBsAg 的重组DNA 疫苗。除了单价疫苗，目前还有同时针对HAV 的联合疫苗，以及针对白喉、破伤风、B 型流感嗜血杆菌的复合疫苗。直至2011年末，已有180个国家将HBV 疫苗纳入儿童计划免疫。

新生儿急性感染HBV 时，高达90%会慢性化，因此阻断HBV 母婴传播至关重要。对HBV DNA定量高（>107拷贝/ml）的母亲，即便予以被动免疫刺激剂联合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生儿感染的风险。在第三妊娠期给予抗病毒治疗可进一步降低母婴传播的风险。

总结—HBV疫苗的适应证：

1、所有的新生儿*

2、所有在出生时未接种的儿童及青少年

3、高危成人

⑴男同性恋

⑵有多个性伴侣者

⑶静脉成瘾者

⑷血液透析患者

⑸社会收容结构人员

⑹健康工作者和公共安全工作者

⑺携带HBV 病毒人员的配偶、性伴侣和家庭成员

*病毒携带母亲的新生儿同时需给与免疫球蛋白

上述列出了推荐接种HBV 疫苗的人群。对于免疫健全的人，约有95%可获得对疫苗的应答，即抗-HBs 效价>10 mIU/ml，预计获得保护的时间为15年以

上。随着时间的延长，抗-HBs 效价逐渐下降。然而对于接种人群，少见或罕见有症状的急慢性感染，提示存在免疫记忆。

WHO 在2009年发布由预防病毒性肝炎委员会签署的意见书称，没有确凿的证据证实在计划免疫外需要加强注射。来自台湾的数据显示，有相当部分的人在疫苗接种后15年甚至更长时间会失去对HBsAg 的免疫记忆。

HBV 疫苗相当安全，与之相关的多发性硬化及孤独症并未得到完全证实，且目前的疫苗已不含硫柳汞。虽然是否需要加强注射存在争议，但考虑到疫苗的安全性很高，对高危人群实施加强接种应当是合理的。

引入HBV 疫苗除了带来HBV 感染的发病率降低外，肝癌的发生率也有下降。在台湾，儿童HBsAg 携带率从1984年的10%下降至2009年的0.5%，而儿童及青少年肝细胞癌的发生率也随之下降70%。

美国1990至2006年间急性HBV 感染发生率下降了81%，总体HBsAg 携带率也从0.38%下降至0.27%，但这种下降主要集中于儿童和青少年，而成人的携带率相对稳定，这可能与来自疾病流行国家慢性感染人口的移民有关。

47个欧洲国家已采取普遍接种HBV 疫苗的项目，其报道的感染率相近。6个低发病率的欧洲国家（丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、英国）采取有针对的接种策略，仅对高危人群进行疫苗接种。对这些国家来说，来自移民群体的水平传播和性传播是其主要问题。

诊断

HBV 感染的血清学标志物包括HBsAg 、抗-HBs 、HBeAg 、抗-HBe 、抗-HBc IgM 和IgG ，其中HBsAg 是感染的标志（图2，表1）。

图2. 在HBV 急性感染自然史（A ）和由急性发展为慢性感染自然史（B ）中

HBV

标志物的变化。（一部分患者可能在HBV DNA持续阳性的情况下发生HBeAg 向抗-HBe

的血清学转换）。

表1. HBV感染时血清学标志物的临床意义

在急性感染阶段出现HBsAg 后的1-2周，伴随着转氨酶水平的升高及临床症状的出现，抗HBc （同时有IgM 和IgG ）开始出现，其中 IgG 将持续整个慢性感染阶段。抗-HBc IgM可以在一些慢乙肝急性加重时观察到，但比急性感染时的抗体效价低。

出现抗-HBs 代表着对HBV 免疫力的建立。通过接种疫苗获得免疫仅有抗-HBs 阳性，而从HBV 既往感染恢复则还伴有抗-HBc IgG阳性。

一些HBsAg 阴性的人群抗-HBc IgG阳性，但没有抗-HBs ，这种血清学形式称为单独核心抗体阳性。单独核心抗体阳性的人群多曾经暴露于HBV ，很多人肝脏可以检测到HBV DNA，其中一部分还可以检测到血清HBV DNA。这种

现象被称为HBV 隐匿感染。HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性人群可能会在化疗或免疫抑制治疗时出现感染再活动，HBsAg 再次呈阳性。

HBeAg 、抗-HBe 过去被认为是病毒复制和传染性的标志，目前已基本被HBV DNA检测所取代。HBV DNA是对病毒载量的直接检测，能够体现病毒的复制能力。目前临床上多采用real-time PCR的方法进行HBV DNA检测，其检测下限为10-20IU/ml，线性范围可达109 IU/ml。在慢乙肝的病程中，血清HBV DNA 载量可能低至检测不到，也可能高于109 IU/ml。

在过去几年，定量检测HBsAg 的商业化试剂相继在欧洲及很多亚洲国家获批。HBsAg 水平与肝内共价闭合环状DNA （cccDNA ）的转录活性具有相关性，尤其对于HBeAg 阳性患者。监测HBsAg 可以预测对干扰素的应答，以及HBeAg 阴性且转氨酶正常患者的疾病进展。

免疫致病机制

HBV 是非细胞毒性病毒，无论是肝脏损伤还是病毒的控制都有免疫参与其中，感染的临床结局有赖于病毒复制与宿主免疫应答复杂的交互作用。

HBV 诱导的固有免疫应答较弱。急性感染的缓解主要由适应性免疫介导。获得血清学痊愈的急性HBV 感染者均有对HBV 基因不同区域多个表位很强的T 细胞应答。相反，慢性HBV 感染患者仅对少数表位有较弱的T 细胞应答。

有研究报道发生自发HBeAg 血清学转换或抗病毒治疗获得病毒学应答的患者，其免疫功能有所恢复，提示抗病毒治疗序贯免疫治疗或许能够增加病毒清除的机会。

对HBV 的免疫应答可能带来负面效应。过度激活的免疫应答可介导爆发性肝炎或伴随着转氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。

部分患者随着转氨酶升高，HBV DNA水平下降并随之出现HBeAg 血清学转换（意味着对感染肝细胞实现成功免疫清除），而部分在转氨酶升高的同时仅有暂时HBV DNA的下降，则意味着免疫清除无效。转氨酶突然再次升高增加发生肝硬化及肝细胞癌的风险。

除了细胞免疫介导的肝内反应，体液免疫应答的不平衡导致循环免疫复合物的形成也导致了一系列肝外表现，主要有血管球性肾炎及包括结节性多动脉炎在内的血管炎。

病毒学

HBV 属于嗜肝DNA 病毒科，是一个部分双链DNA 病毒，全长约3200个碱基对。HBV 的转录模板为cccDNA ，主要以微小染色体的形式存在于肝细胞内，保持cccDNA 池的稳定对病毒的持续感染非常重要。HBV 的复制涉及将前基因组RNA 逆转录为HBV DNA，而逆转录酶易错配且突变率高。HBV 进入肝细胞的受体是钠-牛黄胆酸多肽。

HBV 最常见的突变包括产生一个终止密码子的前C 区域1896位点的单突变，以及减少了前C 区RNA 转录的BCP 区1762/1764双突变。这些突变或终止或下调HBeAg 的产生，但不影响病毒的复制能力，导致了HBeAg 阴性的慢性HBV 感染。前C 及BCP 启动子突变可单独出现，也可一起出现。

这些HBeAg 阴性突变的地理分布与它们相关的基因型有关。HBV 病毒至少可以被分为A-J 10个基因型。A 基因型在北美、北欧及非洲常见，B 和C 基因型主要分布在亚洲，而D 基因型主要分布在地中海国家、中东及印度（图1）。HBV 基因型可以影响疾病的预后及其对干扰素的应答。

自然史

急性HBV 感染是否出现症状及其临床结局取决于感染时的年龄。婴幼儿感染时大多没有症状，而接近70%的成年人有亚临床或无黄疸型肝炎症状，30%表现为黄疸型肝炎。不足1%的成人急性HBV 感染可能进展为爆发性肝炎，不进行肝移植的死亡率接近80%。

在HBV 暴露后2-10周，血清即可检出HBsAg ，而在4-6个月时才有临床症状的表现及转氨酶的升高。对于恢复的患者，抗-HBs 往往在HBsAg 血清学清除前后数周出现（图3）。HBsAg 持续阳性超过6个月被定义为慢乙肝感染。

图3. 慢乙肝自然史示意图

在婴儿期及儿童早期获得的HBV 感染主要表现有HBeAg 阳性、病毒载量极高（>107 IU/ml）、转氨酶正常、肝组织学炎症和纤维化程度轻微（图3、表

3），同时HBsAg 的水平也很高（>105 IU/ml）。

这一阶段可持续20-40年，疾病极少进展，而HBeAg 血清学转换率极低。此时病毒水平很高却没有相应肝脏疾病表现是免疫耐受的结果：可能是由于胎儿时期暴露于宫内HBeAg 导致针对HBV 的T 细胞克隆清除。

表2 .慢乙肝感染的不同阶段

若免疫清除失败，转氨酶持续或反复升高，则发生肝硬化及肝细胞癌的风险增加。C 基因型患者HBeAg 血清学转换较其他基因型晚，或许可以解释C

基因型感染患者肝细胞癌发生率更高。

失去免疫耐受触发疾病进入第二阶段或免疫清除期（HBeAg 阳性慢乙肝感染，图3，表2），表现为HBV DNA的下降和转氨酶的升高。HBsAg 水平也有下降（103-104 IU/ml）。大约10-20%的患者将在1年内清除HBeAg 并产生抗-HBe ，也就是发生HBeAg 血清学转换。

成功发生HBeAg 血清学转换、HBV DNA被抑制及转氨酶水平正常标志着疾病进入非活动期，此时HBV DNA水平趋向很低水平（通常<2000iu l）甚至检测不到，而hbsag="" 水平也逐渐下降至102-103="">

相比于较晚发生HBeAg 血清学转换，在30岁之前转换者肝细胞癌发生率更低，长期生存情况更好。

自发性HBsAg 血清学清除率约为0.5%-1%/年。在非活动期HBsAg 低于1000 IU/ml的患者更易发生自发性HBsAg 的清除。相比于50岁之后清除HBsAg 、

已经发生肝硬化或者有HCV 共感染的患者，在50岁之前且未发展到肝硬化时清除HBsAg 的患者预后最好。

大约20%-30%患者将经历HBV 再活动，表现为在HBeAg 血清学转换后HBV DNA再次升高和（或）ALT 升高。这些患者处于HBeAg 阴性慢乙肝阶段，大多数可检出前C 区或（和）BCP 区突变。HBeAg 阴性肝炎活动患者肝硬化及肝细胞癌发生率增加，而维持在非活动期的患者预后更好。

总体而言，围生期感染HBV 的人群中约40%的男性和15%的女性将死于肝硬化或肝细胞癌。

在台湾一项基于人群的研究中，3342名未经治疗的非肝硬化HBsAg 阳性人群，其肝硬化的发生率为838.1/10万（人年），肝细胞癌为306.3/10万（人年）。在发生肝硬化的人群中，肝细胞癌的发生率可高达8000例/10万（人年）。

相比于亚洲人，白种人慢乙肝患者肝细胞癌的发生率更低。一项总结了全球研究的综述估计HBsAg 阳性的肝硬化患者肝细胞癌的发生率为2%-3%，而无肝硬化的患者则小于1%。

大部分HBV 相关肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生，但也有20%的例外。肝细胞癌发生的危险因素是多种多样的（panel 2），咖啡似乎是一个保护性因素。

总结—肝细胞癌相关的危险因素：

1、宿主因素

⑴年龄大于50岁

⑵男性

⑶肝硬化

⑷肝细胞癌家族史

⑸非洲或者亚洲人种

⑹肥胖

⑺糖尿病

2、病毒因素

⑴HBV 高复制水平

⑵基因型（C>B）

⑶BCP 区变异

3、环境因素

⑴HCV 或HDV 共同感染

⑵酒精

⑶黄曲霉素

亚洲的大规模纵向研究提示HBeAg 及高病毒载量是肝硬化及肝细胞癌的危险因素。这些研究还提示C 基因型（相比于B 基因型）、BCP 区突变与肝细胞癌之间的相关性。

然而，这些研究仅纳入了30-65岁患者并排除了成年期感染HBV 的患者，因此不能推断年轻亚洲患者的情况。HBeAg 阴性且HBV DNA水平低于2000 IU/ml患者发生肝细胞癌的风险降低，尤其是对于HBsAg 水平也低的患者。

治疗

1、概述

对于超过95%免疫健全的成年人，急性HBV 感染是一个自限性的过程。因此以支持治疗为主，仅病程延长或急性重型肝炎需要抗病毒治疗。

慢乙肝的管理应包括对HBV 复制状态的评估，筛查HIV 、HCV 、HDV 合并感染及评估肝病的严重程度。评估肝病的严重程度主要通过临床评价、血常规、肝酶分析及肝组织学评价。

目前非侵入性方法（血液检查和肝纤维化检查）逐渐发展，可完全或越来越多的取代肝组织活检。尽管结果充满希望，这些方法在临床应用前仍需要进一步评估。

非侵入性检查在排除转氨酶正常患者显著肝纤维化时非常实用，因为从风险利益权衡，对这些患者而言，活检并不是最佳选择。换言之，肝活检对转氨酶轻度升高或者波动的患者非常重要，这决定着他们是否需要抗病毒治疗。

应当为患者提供阻断传播的方法及改变生活方式的建议，例如限制饮酒以减少肝脏损伤的风险。应当对患者进行疾病预后、治疗选择和长期监测重要性的教育。

应当对年龄大于40岁、有肝硬化或者肝细胞癌家族史的患者行超声及甲胎蛋白的检查。在抗病毒治疗过程中应继续监测肝细胞癌的相关指标，因为即使获得病毒学应答，这些患者发生肝癌的风险依然存在。

抗病毒治疗的主要目标是HBV 复制和肝脏炎症的持续抑制，进而阻止疾病向肝硬化、肝细胞癌进展。

对治疗的应答应该通过生化学（转氨酶正常化）、病毒学（将HBV DNA抑制在敏感PCR 方法检测不到）、血清学（HBeAg 或HBsAg 清除并发生抗-HBeAg 、抗-HBsAg 血清学转换）和组织学（肝活检炎症减轻，纤维化无进一步恶化）来判断。

七种抗病毒药物已被批准用于慢乙肝治疗：2种干扰素α（普通和聚乙二醇干扰素），以及5种核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦酯）。

2、干扰素

干扰素既有抗病毒作用又有免疫调节作用，以皮下注射方式给药。干扰素的副作用很多，包括流感样症状、乏力、骨髓抑制、抑郁、加重或诱发自身免疫性疾病。干扰素禁用于肝衰竭患者，对代偿期肝硬化患者也需慎重。

无论是否与拉米夫定联用，对HBeAg 阳性慢乙肝患者，1年疗程的聚乙二醇干扰素可获得29%-32%的HBeAg 血清学转换，在完成治疗后的24周内，3%-7%的患者可清除HBsAg 。随访期间，80%的患者可维持HBeAg 血清学转换，A 基因型患者中58%可获得HBsAg 清除，而其他基因型感染已发生HBeAg 血清学转换的患者有11%可清除HBsAg 。

对于HBeAg 阴性的患者，无论是否与拉米夫定联用，经1年聚乙二醇干扰素治疗，25%的患者可获得持续应答，即转氨酶水平正常，HBV DNA抑制在10 000 IU/ml以下，在完成治疗后的3年内，9%的患者可清除HBsAg 。

联合拉米夫定并不能提高干扰素治疗的应答。

HBeAg 阳性患者应答的预测因素包括治疗前高的转氨酶水平、低的HBV DNA 水平以及A 基因型感染。2013年的一项研究显示治疗过程中HBsAg 的下降是干扰素治疗一个很强的预测因素，但不同基因型停药的原则有所不同。

对HBeAg 阴性的患者，没有很好的治疗前可预测治疗应答的指标，但是在治疗的前12-24周HBsAg 水平的下降是持续应答的预测因素。部分研究还报道干扰素λ3/IL28B基因多态性可预测应答，但非所有研究都有一致的结论。

3、核苷（酸）类似物

核苷（酸）类似物主要作用机制是抑制前基因组RNA 逆转录为HBV DNA，对cccDNA 无直接作用，因此停药后容易出现病毒再次复制。

对于HBeAg 阳性的患者，治疗1年21%-76%患者HBV DNA可低至检测不到，41%-77%的患者转氨酶水平恢复正常，HBeAg 血清学转换率为12%-22%，而仅有0-3%患者可清除HBsAg 。延长疗程至4-5年HBeAg 血清学转换可提升至31%-48%，而HBsAg 清除率增加并不明显（0-10%）。

对HBeAg 阴性的患者，经过1年核苷（酸）类似物的治疗，51%-93%的患者HBV DNA可低至检测不到，62%-78%的患者转氨酶正常，而HBsAg 的清除率小于1%。延长治疗至4-5年67%-99%的患者可维持病毒抑制，HBsAg 的清除率仍然很低（0-5%）。

早期核苷（酸）类似物主要的缺陷在于耐药发生率高，然而新药恩替卡韦和替诺福韦酯，耐药率已经很低（经过5年的治疗分别为1.2%和0）。

耐药主要是由于耐药突变株的选择，表现为HBV DNA水平的升高，可导致转氨酶的迅速升高并发生肝衰竭。患者体内病毒一旦对一种药物耐药，其对具有交叉耐药位点的其他药物耐药的风险也增加。因此，初治药物的选择对预防多耐药非常关键。

核苷（酸）类似物口服给药，每日一次，肾功能不全时需要调整剂量。总体而言，这类药物非常安全，但替比夫定有引起肌病及神经病的报道，而阿德福韦酯及替诺福韦酯有肾毒性及肾小管损伤。这些不良反应并不常见，可能随着治疗时间的延长发生率增加。

治疗前转氨酶水平高是HBeAg 阳性患者应答的预测因素。对转氨酶水平正常或轻度升高的HBeAg 阳性患者，其HBV DNA检测不到率及HBeAg 血清学转换率均低。而对HBeAg 阴性的患者，包括HBV 基因型及宿主IL28B 基因型均不能预测其对治疗的应答。

除了减轻肝脏的炎症，长期抗病毒治疗还可以逆转肝纤维化。

在1项有治疗前后肝活检对照的5年替诺福韦酯治疗的研究中，348例患者中的176例（51%）Ishak 纤维化评分下降1分以上（范围：0-6），96例基线诊断肝硬化的患者，71例（74%）治疗期末不足肝硬化诊断标准。

其他核苷（酸）类似物治疗也有肝纤维化/肝硬化逆转的报道。在一项双盲、随机、安慰剂对照的拉米夫定的研究提示抗病毒治疗可改善长期预后：651例进展期肝纤维化或肝硬化且HBV DNA水平高的患者经过32周，治疗组7.8%患者疾病进展，3.9%发生肝细胞癌，而对照组的比例分别为17.7%和7.4%。

其他抗病毒治疗的临床研究也提示可以降低肝细胞癌发生率。然而，对于进展期肝纤维化和肝硬化的患者，即使病毒复制被完全抑制或发生HBsAg 血清学清除，其发生肝细胞癌的风险始终存在。

4、治疗时机

目前的抗病毒治疗仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒。为了维持病毒复制，大多数患者需要长期治疗。在美国、欧洲、亚太肝病协会的指南中推荐对于威胁生命的肝病尽早启动抗病毒治疗，例如急性肝衰竭，失代偿期肝硬化，慢乙肝急性加重。所有指南均推荐代偿期肝硬化患者启动治疗而不需要考虑转氨酶水平，但作为开始治疗的HBV DNA截断值存在差异。

对于无肝硬化的患者，所有的指南建议在HBV DNA载量高于20 000 IU/ml，转氨酶持续升高或有组织学证据证实中至重度炎症或纤维化时启动抗病毒治疗。指南推荐的启动抗病毒治疗的病毒量为2000至20 000 IU/ml不等，转氨酶水平也存在1倍还是2倍正常上限的差异。

所有的指南建议做出治疗的决定需要考虑患者年龄（较低的年龄界限为40岁）、HBeAg 状态、肝细胞癌的家族史、工作需要（如处于易暴露环境的健康工作者）、计划生育、和患者偏好。

一些研究认为转氨酶正常患者也可能有肝纤维化，尤其是对于转氨酶处于正常高值，且HBV DNA水平高（>10000 IU/ml），或者年龄大于40岁的患者。指南推荐这些患者行肝活检，如果有中至重度肝脏炎症或纤维化，应启动抗病毒治疗。

HBV 再活动可导致肝脏炎症甚至肝衰竭，为了预防HBV 再活动，指南同时推荐对HBsAg 阳性患者即将接受免疫抑制治疗时予预防性抗病毒治疗。

对于HBsAg 阴性但抗-HBc 阳性的患者，如果计划接受强免疫抑制剂（抗-CD20）或造血干细胞移植前清髓时，也应当接受预防性抗病毒治疗，以预防HBsAg 再次出现。

对于高病毒载量母亲生育的子女即使进行被动、主动免疫预防，其感染的风险始终存在，因此指南推荐妊娠期给予低耐药率、安全性好的核苷（酸）类药物，如替诺福韦酯，来减少母婴传播的风险。然而，对于启动抗病毒治疗的HBV DNA的界值尚无一致的标准。

选择一线治疗方案需要考虑药物的安全性和有效性、耐药、花费以及患者意愿。干扰素治疗的主要优点在于疗程有限，HBeAg 和HBsAg 清除率高，尤其是对于A 基因型的HBeAg 阳性患者。然而，干扰素需要注射给药，且副作用多，而核苷（酸）类似物通过口服给药，耐受良好，但大部分患者需要终生服药。

指南推荐聚乙二醇干扰素、恩替卡韦或者替诺福韦酯作为一线治疗。无论是HBeAg 阳性还是阴性的患者，所有指南均推荐聚乙二醇干扰素疗程为48-52周。对核苷（酸）类药物治疗，指南建议HBeAg 阳性的患者在HBeAg 血清学转换后巩固治疗6-12周后可以考虑停药。

根据美国肝病协会和欧洲肝病协会的指南，HBeAg 阴性的患者在清除

HBsAg 后才可以停药。而从花费的角度考虑，亚太肝病协会建议HBeAg 阴性患者在HBV DNA持续低于检测下限2年后可以考虑停药。

然而，在2013年的一项研究中，符合这个标准停药的患者有45%出现了临床复发，另有13%在停药后1年内即出现病毒反弹。

对治疗前已有肝硬化的患者，所有的指南建议核苷（酸）类药物终生服用。不考虑疾病状态及治疗方案，所有患者在停止治疗后均应当密切监测，一旦出现病毒反弹伴随转氨酶升高，可以立即再次启动治疗。

尽管在疫苗和治疗上均取得很大进步，由于部分国家疫苗的覆盖率仍偏低，以及很多感染的患者不能得到诊断，全球HBV 疾病负担仍然沉重。教育公众和健康工作者提高意识，采取创新策略克服诊断、护理和治疗的障碍应答与开发新的治疗协同起来，才能实现持久控制HBV 的目标。

WHO 重申要关注病毒性肝炎，为受HBV 影响更重的发展中国家带来希望。全球基金支持下抗艾滋、结核和疟疾项目的成功案例可以扩展借鉴。发展新的治

疗方法以提高HBsAg 的清除率、获得病毒学治愈将极大的增加对治疗的接受程度。

范文五：2017继续医学教育病毒感染与肾小球疾病的诊治答案

病毒感染与肾小球疾病的诊治

1.90%以上的艾滋病患者的死因是下列哪项 :(C)

A. 肿瘤

B. 神经系统病变

C. 机会性感染

D. 淋巴瘤

2.HCV 相关性肾炎的肾脏病变中 , 最常见的病理类型 :(C)

A. 急性肾小管坏死

B. 急性间质性肾炎

C. 膜增生性肾小球肾炎

D. 血管炎

3.HIV 相关性肾病 (HIVAN)是导致美国黑人尿毒症的第几位常见原因 :(C)

A. 第一位

B. 第二位

C. 第三位

D. 第四位

4. 病毒相关性肾炎的诊断依据为下列哪项:(D)

A. 临床表现

B. 血清学检查

C. 病理特征

D. 以上均是

5. 感染甲型 H1N1流感的高危人群不正确的是哪一项:(D)

A. 妊娠期妇女

B. 年龄<><>

C. 年龄≥ 65岁的老年人

D. 消瘦

6. 关于丙型肝炎的预后的描述不正确的是哪一项:(D)

A. 急性丙型肝炎 80%慢性化

B. 慢性患者中 60%及时治疗可清除病毒得到恢复

C. 自然恢复率 1.6%

D. 病死率高

7. 关于高效抗逆转录病毒治疗(HAART )在 HIVAN 治疗中发挥的作用不正确的是: (D)

A. 降低发病率

B. 部分患者好转

C. 延长肾脏存活时间

D. 大部分治愈

8. 关于乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的基本治疗原则不正确的是哪一项:(D)

A. 尿蛋白 <3.5g>

B. 尿蛋白 >3.5g/d,无病毒复制,可用激素及其他免疫抑制剂治疗

C. 尿蛋白 >3.5g/d,病毒复制,抗病毒治疗

D. 尿蛋白 <3.5g>

9. 关于乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的预后以下哪项不正确:(C)

A. 成人相对预后差

B. 肾脏病缓解与血清标志物消失相伴随

C. 儿童缓解率低

D.

10. 急性 HCV 感染转为慢性感染的比例为多少 :(B)

A.0.7

B.0.8

C.0.9

D.0.6

11. 目前全世界 HIV 感染的人数是多少:(A)

A. 超过 4千万

B. 超过 5千万

C. 超过 6千万

D. 超过 7千万

12. 慢性丙肝 20年内约 10%-20%转为以下哪种疾病:(C)

A. 肝癌

B. 脂肪肝

C. 肝硬化

D. 肝囊肿

13. 确诊的甲型 H1N1流感出现以下哪种情况时可确诊为危重病例:(D)

A. 呼吸衰竭

B. 感染中毒性休克

C. 多器官功能不全

D. 以上各项均正确

14. 肾小管微囊形成时肾小管出现以下哪种改变:(B)

A. 狭窄

B. 扩张

C. 管壁变薄

D.

15. 我国感染 HCV 主要为以下哪型 :(D)

A.3型

B.4型

C.5型

D.1b 和 2a ,以 1b 型为主

16下列哪项属于病毒相关性肾炎诊断的关键证据 :(A)

A. 肾组织内找到病毒感染证据

B. 发热

C. 血清学病原体检测阳性

D. 临床上有肾炎相关症状

17. 下面关于丙型病毒性肝炎和病毒血症的说法不正确的是:(C)

A. 转氨酶升高 (70%ofGN患者 )

B.HCV-RNA 阳性

C. 抗 HCV 抗体阳性表示过去感染;具有保护性或免疫力

D. 自动缓解罕见

18. 原位杂交方法主要检测病毒的哪项指标:(C)

A. 病毒数量

B. 病毒衣壳

C. 病毒核酸

D. 病毒大小

19. 乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎保肝治疗中不属于护肝药的是:(A)

A. 秋水仙碱

B. 肌苷

C. 能量合剂

D. 肝太乐

20. 以下关于丙肝的说法哪项不正确:(D)

A. 丙肝起病隐匿是容易被忽视的疾病

B. 没有“病毒携带者” ,有“毒”就要治疗

C. 目前没有疫苗预防

D. 感染丙肝的患者多能自愈

21. 以下哪项不是乙肝的主要传播途径:(D)

A. 医源性传播

B. 母婴传播

C. 性传播和密切接触传播

D. 消化道传播

22. 以下哪项符合我国目前乙型肝炎的流行病学状态:(C)

A. 低发区

B. 中等发病区

C. 高发区

D.

23. 以下哪项是 HBV 相关性肾炎的肾脏病变中 , 最常见的病理类型 :(C)

A. 急性肾小管坏死

B. 急性间质性肾炎

C. 膜性肾病

D. 血管炎

24. 以下哪项是 HIV 相关性肾病的病理类型:(A)

A. 塌陷型 FSGS

B. 血栓性微血管病

C. 免疫复合物介导的肾小球肾炎

D. 以上均是

25. 以下哪项是引起婴幼儿手足口病的主要病原体:(A)

A.EV71病毒

B. 疱疹病毒

C. 巨细胞病毒

D. 隐球菌

26. 以下哪项是最具特征性的 HIV 相关肾病的病理类型 (A):

A. 塌陷型 FSGS

B. 血栓性微血管病

C. 免疫复合物介导的肾小球肾炎

D.

27诊断 HBV 相关性肾炎的下列选项中不正确的是:(B)

A. 血清 HBV 抗原(+)

B. 血清 HBV 抗体(+)

C. 肾切片中找到 HBV 抗原

D. 肾小球肾炎,除外 SLE 等其它继发肾小球病

28. 中国人群感染 HCV 的比例是多少:(A)

A.1.0%-3.0%

B.3.5%-6.4%

C.1.2%-1.5%

D.0.01%-0.10%

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