就这么愉快的撅腚了1
范文一：水肿发生的机理
水肿发生的机理:
一、组织液的生成量与回流量的关系。
1、 正常状态下:在毛细血管的动脉端,血液中的液体成分通过组织间隙交换物质后 回流到毛细血管的静脉端,此循环一直处于动态平衡之中。
2、 病理状态下:组织液生成量和回流量的平衡遭到破坏,生成量大于回流量,大量 组织液蓄积在组织间隙中,则发生水肿。
二、水钠潴留。
动物不断地从饮水、饲料中获取水分和钠盐,并从呼吸、汗液以及大小便中排出。肾 脏是机体调节水钠的最主要器官,一旦肾脏功能出现问题,导致肾小球滤过减少、水 钠重吸收增强,引发水钠潴留,则发生水肿。
肾脏的调节激素:抗利尿激素、醛固酮:保钠排钾的功能。 (促进肾脏对水钠的吸收) 水肿:体液在组织间隙中蓄积过量的现象。
范文二：视盘水肿发生机理
视盘水肿发生机理
既往认为仅由于颅内压增高所致的视盘肿胀称为视盘水肿，为视盘非炎症性阻塞性水肿，约80%系由于颅内占位性病变所致，其他如炎症、外伤或先天性颅眶畸形等亦可引起。由于视盘水肿的名称并不能反映其临床征象和病理，有以视盘肿胀(Swellingoftheopticdisc)取代。Hayern研究结果不赞成用淤血乳头(opticdiscoedema)专指用颅内高压所致，用视盘水肿指其他原因所致者，因两者本质并无何不同。
尚不完全清楚。多数学者认为，颅内压增高，使压力传导至视神经蛛网膜下腔，眶内段视神经受压，中央静脉回流受阻，从而发生视盘水肿。观察还发现，视网膜中央静脉和中央动脉之间的压力关系对维持正常的眼内血循环具有一定作用，通常二者的压力比为1:3。当静脉压升高，动脉压也随之升高时，将无视盘水肿发生;若动脉压不能随静脉压变化，二者压力接近1:1.5时，必将发生视盘水肿。
血管性因素可能在发病中起重要作用，但并不是唯一的原因。1970年代中后期，有人提出轴浆流阻滞学说。正常视网膜神经节细胞的轴浆从眼内向视神经方向运行，并有赖于眼内压和视神经内压之间的生理性压力差。当颅内压增高时，视神经的蛛网膜下腔压力也随之增高，筛板两侧的压力差减小，导致轴浆运输阻滞于筛板区。筛板前区视神经纤维肿胀，水、蛋白质以及其它轴浆成分渗漏至细胞外间隙，细胞外间隙的渗透压增加。神经纤维的肿胀，也使视盘内的小静脉受压，视盘毛细血管扩张、渗漏，使组织间隙的液体吸收发生障碍，最终发生视盘
254医院 www.254hospital.cn 水肿。天津
迄今尚无任何一种学说能够完满地解释所有视盘水肿的发生机理。
视盘水肿的病因
由于视盘水肿原因殊多，共发生机理有时也不尽相同，高血压脑病可以不是颅内压增高，而是局部视盘缺血所致，肾素-血管紧张素-醛固酮等起了重要作用。前部缺血性视视病变则由于干扰视盘的血供，轴浆流快慢相被阻断所致。
一、颅内压增加
1.颅内占位性病变(脑瘤、硬膜下、硬膜外血肿等)
2.大脑假瘤
?原发性大脑假瘤
?继发性(严重颅脑外伤、*蛛网膜下腔出血)
3.炎症
?脑膜炎、脑炎、脑脓肿
?格林-巴利综合征
4.尿毒症
5.颅骨狭窄症
6.脑动静脉畸形
7.严重慢性阻塞性肺部疾病，伴CO2增高
8.严重过敏性脑部病变，如蜂蜇伤
9.脑脊液蛋白增加伴有脊髓肿瘤
二、正常内压
1.先天性视盘异常
2.Leber视神经病变
3.炎症视神经病变
?视盘炎
?视神经周围炎
4.缺血性视神经病变
5.中毒性视神经病变，如铅中毒、甲醇中毒等
6.眶部压迫性视神经病变(如甲状腺视神经病变)
7.浸润型视神经病变
?白血病
?淋巴瘤
?多发性骨髓瘤
?类蛋白血症
8.局部血管性神经病变
?恶性高血压
?视网膜中央静脉阻塞
?静脉淤滞性网膜病变(缺血性)
?视盘血管炎
?青少年性糖尿病性视神经病变
?低眼压
玻璃体牵引 ?
?葡萄膜炎
9.粘多糖症
范文三：感染性脑水肿发生的机理研究
感染性脑水肿发生的机理研究 中国医师杂志21302年10月第4卷第1O期1059
感染性脑水肿发生的机理研究
中南大学湘雅医院儿科(湖南长沙410008)张国元黄榕杨于嘉徐正谷 【摘要】目的观察实验性感染性脑水肿时l3一内啡肽(13一EP)的变化以探讨感染性脑水肿的发病机理.
方法采用兔百日咳菌液感染性脑水肿模型,观察生理盐水组(NS,n=7),百日咳菌液组(PB,n:7)两组免脑
组织含水量,大脑皮层,海马,血浆及脑脊液中l3一EP含量变化.结果PB组脑组织含水量显着高于NS组(P
<0.01),大脑皮层,海马,血浆及脑脊液中l3一EP含量分别为(56.28?ll,66)pg/mg,(85.97?33.76)pg/mg,
(106.33?24.96)ng/ml,(2.49?0.66)ng/ml,均显着高于NS组(18.50?2.01)pg/mg,(22.52?6.07)pg/mg,(43,80
?19.63)ng/ml,(1.14?0.39)ng/ml,P均小于0.01).结论感染性脑水肿时,大脑皮层,海马,血浆及脑脊液中
l3一EP含量明显增加,引起脑水肿的发生和发展.
关键词l3一内啡;感染性脑水肿;百日咳菌液;兔
[中图分类号]R742.9[文献标识码]A[文章编号]1008—1372(2002)10—1059—02 PathogenicMechanismofInfectiveBrainEdema ZHANGGuo—yuan,HUANGRong,YANGYu—jia,etal,Departmentofpediatrics,XiangyaHospital,CentralSouthUni— versity,Changsha,410008,China 【Abstract】ObjectiveTounderstandthepathogenicmechanismofj3一endorphin(j3一EP)oninfectivebrainedema
(IBE).MethodsExperimentalIBEwasinducedbypm~ussisbacilliinrabbits.Forteenrabbits
weredividedrandomlyinto
twogroups:Normalsalinegroup(NS,n=7),pertussisbaciHigroup(PB,n=7).Watercontent(
WC)inbraintissueandl3一
EPweremeasuredinplasma,cerebrospinalfluid(CSF),cortexandhippocampusintwogrou
psrespectively.ResultsWCwas
singnificanflyhigherinthePBgroupthanthoseintheNSgroups(P<0.O1).13一EPofthecortex,hippocampus,plasma, andCSFweresingnificantlyhigherinthePBgroupthanthoseofNSgroup;(56.28?11.66)pg/mgVS(18.50?2.O1)pg/
mg,(85.97?33.76)pg/mgVS(22,52?6,07)pg/mg,(106.33?24.96)ng/mlVS(43.80?19.63)ng/ml,(2.49?0.66)
n#mlVS(1.14?0.39)ng/ml,(P<0.O1),respectively.Conclusions_8一EPofthecortex,hippocampus,plasmaandCSI', aresignificantlyincreasedintheinfectivebrainedema,itleadstotheoccurrenceanddevelopi
ngofbrainedema.
keywordsp—endorphin;Infectivebrainedema;Pertussisbacilli;Rabbit
{3一内啡肽(p—endorphin,j3一EP)来源于前阿黑皮
素系统,广泛分布于垂体,下丘脑,血浆和脑脊液中,但
以垂体和下丘脑中含量最高?j.在休克,缺氧缺血性
脑损伤【,脑外伤l3j中,血浆l3一EP含量明显增高,且
经适当治疗后l3一EP含量下降,但在感染性脑水肿时
l3一EP含量的变化报道很少.本文观察兔百日咳菌液
感染性脑水肿时血浆,脑脊液,大脑皮层,海马l3一EP
的变化,以探讨l3一EP在感染性脑水肿发生中的作用.
1材料与方法
1?1实验方法与分组选用日本大耳白兔14只,体
重2,3kg,雌雄各半,随机分为2组:生理盐水组(NS,
n=7),百日咳菌液组(PB,n:7).实验时间4h,NS
组由左颈内动脉注入NS0.2ml/kg,PB组由颈内动脉
注入PB0.2ml/kg,4h后静脉注射过量戊巴比妥钠处
死动物.
1?2标本采集及处理各组动物于注菌前及注菌后 4小时从股静脉各取血lml,同时小脑延髓池各取脑脊 液0.5ml,处死动物后取大脑皮层及海马,所有标本处 理及测定方法按试剂盒要求由专人操作.另取脑组织 测脑含水量.
l-3统计学方法所有数据均用(;?s)表示,组问 两样本的比较用t检验及相关分析.
2结果
2?1脑水肿指标及l3一EP含量测定各组脑含水量 测定结果见表1,血浆及脑脊液l3一EP含量见表2,大 脑皮层及海马l3一EP含量测定结果见表3. 2?2l3一EP含量与脑组织含水量的关系百日咳菌
JournalofC'hint~sePhysician,October,2002,Voi4,Nol0
液组注菌侧脑含水量较对照组相应侧高,差异有非常 显着性(P<0.O1);百日咳菌液组注菌后血浆,脑脊 液I3一EP含量比Ns组高,差异有非常显着性(P< 0.O1);百日咳菌液组注菌侧皮层,海马8一EP含量较 对照组相应侧高,差异亦有非常显着性(P<0.O1). 进一步分析发现血浆及脑脊液8一EP含量与脑组织含 水量呈正相关(P<0.001),相关系数分别为0.82和 0.79;皮层及海马8一EP含量与脑组织含水量亦呈正 相关(P<0.001),相关系数分别为0.81和0.77. 表1兔脑含水量变化(?)
注:a与NS组同侧比较f=4.013,P<O.01,b与同组对侧比较f =4.212.P<0.01
表2兔血浆和脑脊液中l3一EP
含量变化(ng/rrd,互?s)
a与同组实验前比较f=4.649,P<O.01,b与Ns组实验结束比较 f=3.989.P<0.01
表3兔大脑皮层与海马8一EP
含量变化(pz/m~,?s)
注:a与NS组同侧比较f>4.326,P<0.01.b与同组对侧比较f>
4.143,P<0.01
3讨论
感染性脑水肿是指严重感染过程中发生的混合性 脑水肿,虽然对其进行了大量的研究,但其发病机制仍 未完全阐明.p—EP广泛分布于垂体,下丘脑,血浆和 脑脊液中,但以垂体和下丘脑中含量最高….8一EP 是一种具有重要功能的内源性阿片肽,参与体内多种 生理,病理过程,在机体处于应激状态下的激活与过量 释放,对机体许多机能产生明显的影响.一般认为机 体在应激状态下,使含有—EP的神经末梢将f3一EP 释放人血,然后进人脑脊液,引起血和脑脊液中8一EP 增高;但也有作者认为在应激时下丘脑释放8一EP进 入脑脊液,垂体释放f3一EP入血循环l4j.I3一EP含量 的增加与新生儿窒息及缺氧缺血性脑病j,缺血性脑 损伤l,急性颅脑创伤l密切相关,侧脑室注射l3一EP 后,使缺血性脑水肿进一步加重6.本研究表明感染 性脑水Hq~,7脑组织皮层,海马,血浆及脑脊液中8一EP 含量均增高(P<0.O1),且脑组织皮层,海马,血浆及 脑脊液中8一EP含量均与脑组织含水量呈直线正相 关,提示G—EP可能参与了感染性脑水肿的形成和发 展;注菌后血浆I3一EP含量比脑脊液I3一EP含量高(JP <0.O1),注菌组对侧大脑皮层与海马G—EP含量均较 NS组高(P<0.O1),提示8一EP先释放人血液,然后 进入脑脊液,进一步加重脑水肿.使用纳络酮治疗后
大脑皮层和海马8一EP含量均降低,脑水肿减轻l.
目前13一EP促进脑水肿的形成和发展的机理尚不清
楚,可能是由于:(1)促进Ca2的释放,使Ca2浓度异常
升高,激活膜磷脂酶A2和磷脂酶c,使膜磷脂降解;
Ca2超载,触发花生四烯酸代谢和活化黄嘌呤氧化酶
系统,导致自由基产生,神经细胞损伤,脑水肿形成l2j. Ca2亦可能调节垂体8一EP的释放l8j,二者形成恶性
循环,促进脑水肿的进一步发展.(2)对呼吸及心血管
功能的抑制作用,进而加重脑损伤.(3)抑制ATP代
谢,抑制A1]P向cAMP的转化,减少cAMP的生成l9j. 参考文献
1CuelloAC.Centraldistributionofopiunlpeptides[j].BrMedBull,1983,39:
ll—l6
2张惠敏,张德英,郎恩平.脑梗塞患者血浆口一EP-q强啡肽A.-1]含} 的变化[J].中风与神经疚病杂志,1997,11(3):145,146
朱诚,陈长策,等.急性颅脑损伤患者脑脊液?f,0一EP含I} 3江基尧,
变化及其临床意义[J].中华医学杂志,1988,68:422,424 4胡志前,王元和,吴德敬,等.促甲状腺素释放激素对大肠缺m性休 克脑脊液和血浆0一EP的影响[J].小华实验外科杂志,1995,12(1): 3l一32
5卢晓欣,林葆成,王成海,等.8一El?在瓶生鼠缺氧缺血性脑病中的作 用[J].中国应用生理学杂志,1994,10:45,48
6nedRL.NowakRS.optedpepfidelevelsingerbilbrainaftertransientis— ehemia:latingdepletionofhippocanlpaldynophin[JJ.Stroke,1987,18(4):
765,769
7肖正祥,杨于嘉,张国元,等.口一内啡在兔感染性脑水JJI}l发生l}|的作 用[J].中国当代儿科杂志,1999,1(2):89,91
8王小泉林汉张一泉.镧离子对大鼠垂死细胞合成与释放8一EP的 影响[J].中国医学科学院,1994,16(1):43,46
9NssenPC.SextonTandChildersSR.opiod—inhibitedadenylylcyelasein ratbm;nmembranes:lackofcorrelationwithhighaffinityopioidreceptorbind—
ingsites[J].JNeurochem,1992,59(6):2251,2262
[收稿日期:2002一O7—22]
范文四：水肿的发生机制是怎样的呢
在我们的日常生活中有很多人由于体质的原因，身体特别容易出现水肿，这样长期发展会影响着我们的自身形象，其实水肿也是由于一些疾病所导致的，如果不及时的进行治疗和调理，会对我们的身体造成一定的伤害，那么想要是水肿得到有效地预防和调整，我们就要掌握好原因，下面一起了解一下水肿的发生机制是怎样的。
[水肿的发生机制是怎样的]精彩内容，尽在百度攻略：https://gl.baidu.com
水肿的发生机制是怎样的
1.血浆胶体渗透压降低
见于蛋白质吸收不良或营养不良及伴有大量蛋白尿的肾脏疾患等。当血浆白蛋白量降到25g/L或总蛋白量降到50g/L时，就可出现水肿，为全身性。 精彩内容，尽在百度攻略：https://gl.baidu.com
2.毛细血管内流体静力压升高
见于各种原因引起的静脉阻塞或静脉回流障碍。局部静脉回流受阻引起相应部位的组织水肿或积水，如肝硬变引起胃肠壁水肿的和腹水，心力衰竭时的腔静脉回流障碍则引起全身性水肿。
3.毛细血管壁通透性增高 精彩内容，尽在百度攻略：https://gl.baidu.com
血管活性物质（组胺、激肽）、细菌毒素、缺氧等可增加毛细血管壁的通透性而引起水肿。炎性病灶的水肿即主要由于毛细血管壁的通透性增高，血管神经性水肿和变态反应引起的水肿亦属此机制。此类水肿通常发生于血管壁受损的局部。
4.淋巴回流受阻
乳腺癌根治术后，由于腋窝淋巴结切除后的局部淋巴液循环破坏，可发生患侧上肢水肿；丝虫病时下肢和阴囊由于淋巴管被虫体阻塞，常发生下肢和阴囊水肿。此外淋巴管广泛性的癌细胞栓塞可引起局部水肿。 精彩内容，尽在百度攻略：https://gl.baidu.com
上面就是对水肿的发生机制是怎样的介绍，通过了解之后我们知道引起水肿的原因也是多种多样的，我们在平时生活中一定要多注意生活中的细节，另外平时在生活中出现水肿也可以通过饮食进行调整，比如可以吃一些冬瓜之类的，这样对身体的健康都很大的帮助。
范文五：【doc】从DNA修复机理看细胞癌变的发生机制
从DNA修复机理看细胞癌变的发生机制 v/es~)
1996;23(5)生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.?413 1415l
16TsangEdWT.BowlerC.Hemua~DalPlantCol[. 1991;3:783
l7FengDF,DootitfleRFJMolEvo[,1987;25:351 TbeMolecularEvolutionofSuperoxideDlsmu. tascBasedonItsDistributionandStructere. ChenHuaiyang.LiuWangyi(ShanghaiInsti—
luteofBiochemistry,AcademiaSinica, Shanghai200031,China).
AbstractSuperoxidedismutases(SODs)are metal—containingenzymesthatcatalyzethe dismutationofsuperoxideradicalstooxygenand hydmgenperoxide.ThreeclassesofSODs. Fe—SOD.Mn—SODandCuZn—SOD.havebeen
一
distinguishedaccordingtotheirboundmetals TheFe—SODisessentiallyapmkaryoticenzyme, whiletheCuZn-SODisessentiallyaneukaryotic enzymeTheMn—SODiSpresentinboth
prokaryotesandeukaryotes.TheFe-andMn—
SODsappeartohighlysimilarintheprimary structure,three—dimensiona1structureandother physiochemiea1properties,buthavenoream—
blancetoCuZn—SOD.TheFe—andMn—SODcan
betracedtoacommonancestor.whereasCuZn- SODhasevolvedindependentlyatalatertime. Keywordssuperoxidedismutases,distribu—
tion,primarystructure,three—dimensiona1
structure.molecularevolution 从DNA修复机理看细胞癌变的发生机制
黄长珲淖继粱
第二军医大学医学分子生物学开放实验室J2,~200433)7Yc. 摘要DNA损伤是引起基因突变,导致细胞恶性转化的重要原因DNA损伤的修复过瑶非常复杂,
是与细胞周期调节,DNA复制和DNA转录等生命活动紧密相连的首先DNA修复需要细胞周期停
滞.避免DNA损伤进入子代细胞其次,参与DNA转录的某些基因产物参与DNA损伤的识别,有
利于转录链的优先修复最后.DNA修复系统NER,MMR参与损伤修复上述DNA修复过程任何
环节的异常,都将造成DNA修复功能减弱
关键词.DNA修复,DNA复制.细胞周期
导致某些功能基因突变r从而导致细胞的恶性转/『_二-,
馘,粕馘'堕
肿瘤是细胞分化,增殖和死亡机制发生异
常的结果.虽然肿瘤的发生机制目前还不清
楚,但是DNA的损伤和基因结构的异常,以
及由此造成的所谓癌基因和抑癌基因表达或功
能上的改变,是细胞恶性转化的必要前提.造
成DNA损伤的原因很多,但并不是所有的损
伤都导致突变,其原因就在于细胞的DNA修
复系统能够清除和修复DNA损伤.可以想
象,如果DNA修复异常,那么基因组不稳定
性增加,细胞恶性转化的几率也必然增加.因 此,阐明DNA的修复机理,对于肿瘤的防治 是很有帮助的.
1DNA修复需要细胞周期停滞
细胞赋DNA损伤的反应有两种:一是损 伤严重修复无望时,细胞走向程序性死亡 (apoptosis),这样损伤也就不致于造成突变 二是损伤有望修复时,细胞通过一系列调节机 制抑制细胞周期的进程,抑制DNA复制,阻 止细胞分裂,以避免损伤DNA进入子代细 胞,同时DNA修复系统修复损伤DNA,从而 投稿日期:1995.10—16.修回日期:1996—02.02
414'生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys
避免突变产生.目前关于DNA损伤信号是如 何转换成特定基因的表达或关闭的,具体的细 节尚不清楚.但认为在细胞周期转换和DNA 复制中起重要作用的某些基因,在DNA修复 过程也起重要作用其功能异常是诱发肿瘤的 重要原因.
1.1细胞周期转换的正调控信号
细胞周期素D】(cyclinD1)是G1期细胞 周期蛋白在G中期表达至最高峰,与 CDK4(cydindependentkinase)结合.促进 细胞进入s期,进入s期后cyclinD1从核内 消失.目前认为cyctinD.是癌基因bcl—l,在 多种肿瘤中发现该基因高度表达J.在该基 因的转基因鼠模型中发现cyclinD.高表达引 起小鼠乳腺上皮细胞异常增殖,并导致乳腺腺
癌CyclinD基因的过度表达促使细胞加 快从G.期进入s期.同时抑制损伤DNA的 修复.高表达cyclinD.抑制修复是通过与 PCNA(protiferatingceltnuclearantigen)结合 实现的.PCNA是DNA聚合酶(Pol和, (Pol)的辅助蛋白,是DNA复制和修复所 必需的.细胞受损伤后PCNA在核内重新定 位,表现为不能用非离子去垢剂如Triton一100
从细胞裂解物中提取出来CyclinD1与PCNA的结合抑制了PCNA的这种核内重新定位, 从而抑制了DNA修复功能.将cyclinD表达 载体分别与CDK2,CDK4和PCNA表达载体 一
起注射入G期成纤维细胞,发现只有注射 有cyclinD和PCNA表达载体的受紫外损伤 的成纤维细胞其DNA修复率与对照细胞相差 无几,其余共注射CDK2和CDK4的细胞与只 注射cyclinD表达载体的细胞一样,其DNA 修复率只有对照的1/3左右上述结果说明 cyclinD】在细胞G/s期转换检查点(check point)中起重要作用.如果cyclinD表达异 常,丧失了对细胞G/s期转换检查点的调节 功能,将导致细胞的恶性转化J.
1.2细胞周期转换的负调控信号
P基因是目前公认的功能最为重要,也 是研究最为深入的一个抑癌基因,大约50% 的各种癌症发现有该基因的异常这说明Pc 对于维持基因组的稳定性具有重要作用. DNA受损伤可引起P基因表达,该基因编码
的p53蛋白是一个转录因子,它通过诱导其他 基因的表达发挥其功能.p53除了诱发细胞的 程序性死亡,在DNA修复过程也发挥重要作 用
1.2.1p21与DNA修复:P2l基因(CIP1/ w,~l/CAP20)是p53诱导表达的1.p21蛋 白是广谱的CDK抑制蛋白,与cyclinD.竞争结 合CDK4,从而抑制了cydinD/cDK4/PcA
复合物的催化活性,使细胞停留在G.期;与 CDK2结合则阻止细胞进入M期一这样就 有效地防止损伤DNA进入子代细胞p21除 了阻止细胞周期的进程,还通过与PCNA结 合直接抑制DNA的复制体外实验表明, p21可抑制HeLa细胞粗提物中T抗原依赖的 SV40DNA复制p21与PCNA结合影响 DNA链的延伸,从而抑制长链DNA的合成 考虑到PCNA是DNA修复所需的成分, 而p21主要是抑制长链DNA的合成,而对短 链DNA合成的影响较小,因此认为p21并不 影响DNA的修复,实验结果证实了这点.在 含野生型基因的人肠癌细胞PKO细胞株提 取物中,依赖T抗原的SV40DNA可以复制, 紫外线损伤的质粒DNA也可以得到完全修 复但在反应体系中加入重组p21蛋白,则只 抑制SV40DNA的复制,而不影响质粒DNA 的修复,表现为p21对DNA缺口的填补没有 影响,而对于长链DNA的合成抑制效果明 显
1.2.2GADD45与DNA修复:GADD45
(growtharrestandDNAdamageinducible)是 p53诱导表达的又一种蛋白质.在含野生型 3的人粒细胞白血病细胞株ML-1的提取物 中,发现细胞受辐射后GADD45表达量增加. GADD45高表达影响了细胞周期的进程在体 外培养细胞中瞬时表达GADD45,观察到细胞 中H一标记胸腺嘧啶的掺入率明显降低,只有 对照的15%左右,表明GADD45的高表达阻
生物化学与生物物理进展Vrog.Biochem.Biophys.'415'
止细胞进入S期.G.M)D45阻止细胞进入S期 可能是通过与PCNA结合实现的在细胞提 取物中,发现GADIM5是以与PCNA结合成 复合物的形式存在的,重组的GADD45蛋白 可以从cyclinD和PCNA复合物上置换出 PCNA蛋白,从而使其失去催化活性,阻止了 细胞周期的进程.考虑到PCNA在DNA复制 中所起的重要作用,GADD45与PCNA结合 必然抑制DNA复制,但是GADIM5与PCNA 的结合并不抑制DNA修复.体外和细胞内的 实验得到相似的结果证明了这点l7J. 2DNA损伤修复系统修复DNA损伤 2.1核苷酸切除修复系统
2.1.1NER基因缺陷与肿瘤:核苷酸切除修 复系统(nucleotideexcisionrepair,NER)是 修复环境中理化因素所致损伤的一个重要修复 系统NER基因的缺陷目r起遗传性疾病,主 要有着色性干皮病(XP),Bloom综合征, Cockayne综合征,Fanconi贫血和毛细血管扩
张性运动失调症(AT).这些NER缺陷患者 易患癌症,说明NER缺陷导致基因突变增加 可能是致癌的重要原因.另外,前面述及的 cyclinD1,以及p53诱导的p2l和GADD45与 PCNA结合,影响NER修复系统,而且p53 可与ERCC3直接结合,可能参与对损伤DNA 的识别.
最近,AT基因的克隆使人们对DNA修 复的机理有了进一步的认识通过同源性分析 发现,AT基因编码的蛋白质部分序列与磷脂 酰肌醇一3一激酶(Pr一3)催化亚基的激酶功能区 非常相似,与酵母TOR1,TOR2蛋白及其哺 乳细胞同源蛋白也有很高同源性(达4O%, 50%相同).而且与酵母rad3也有较高同诹性 (19%相同,4O%相似).PI一3激酶是胞内信 号传导途径中一个介导物,受酪氯酸蛋白激酶 活化,催化磷脂酰肌醇磷酸(PIP)或磷脂酰 肌醇二磷酸(PIP2)生成,在细胞生长,分化 中起重要作用TOR1和TOPS,则在控制细胞 G期方面发挥功能,而rad3对于/M转换 是必需的,并参与DNA损伤的识别,阻碍细 胞周期进程以利损伤修复.由此可见AT基因 的功能可能非常重要目前该基因的全序列正 在加紧克隆,相信不久的将来对其功能会有深 入的了解
2.1.2转录链优先修复:NER对不同基因的 修复率不同,表达基因的修复率较不表达基因 的修复率高;同一基因转录链的修复率较不转 录链也高出许多;甚至同一基因不同位点的修
复率也不同.Tornaletti等应用连接介导 PCR(1|旦ationmediatedPCR,LMPCR)研究 基因外显子不同位点的修复率,发现基 因转录链上不同位点环丁烷嘧啶二聚体 (CPD)的修复率不同这些修复速度降低的 位点是皮肤癌中P突变热点,说明,基因这 些位受损后NER系统修复率降低是导致 Pc基因突变的重要原因.
NER选择性修复的机理有以下两点:一 是染色质结构域的构象变化.基因的转录涉及 到染色质结构域的各级构象变化,包括染色质 结构开放,核小体松驰和双螺旋解开等等这 些变化可促进修复酶复合物接近DNA损伤部 位基因不同部位的修复率不同,可能是由于 染色质结构差异所致.P基因突变热点处修 复率下降,可能是由于该处染色质结构较紧密 所致二是转录复合物是选择性修复的直接信 号.NER修复系统中ERCC2和ERCC3是转 录因子TF?H的组成成分基因转录时 TATA盒识别结合蛋白(TBP)与其他一些相 关因子结合至TATA盒,而后RNA聚合酶及 一
些转录因子包括TF?H结合上去开始转录, 聚合酶?及转录因子复合物沿转录链滑动延伸 RNA链,当碰到DNA损伤位点时,TF?H 识别该位点,并从RNA聚合酶复合物上解离 下来,让NER修复系统修复损伤位点由于 TF?H本身也参与了NER修复系统,因此转 录链的修复较非转录链优先,保证了转录的准
确性:.,"].
2.2DNA错配修复系统
有很多证据表明,DNA错配修复系统
416.生物化学与生物物理进展Prog.Bioehem.Bioph~
(mismatchrepair,MMR)功能丧失将导致基 因组不稳定性增加,包括O一甲基鸟嘌呤一 DNA甲基转移酶(MGMT)缺陷的细胞株对 烷化剂的耐受所致的突变和姐妹染色体交换 (SCE).基因组不稳定性增加的一个重要表现 是微卫星序列不稳定性,即微卫星序列的长度 多变性增加.在80%遗传性非息肉性结肠直 肠癌(HPcc)和大约l5%的散发性大肠癌 中,发现有微卫星不稳定序列存在,提示癌细 胞MMR修复系统缺陷,结果在HNPCC患者 家族中发现MutS同源基因hMsH2,以及 MutL同源基因hMLHl,l1PMsl和hPMS2基 因突变.这些基因突变导致MMR系统功能欠 缺,造成基因组不稳定性增加,诱发细胞恶性 转化l】.除了HNPCC,在具有微卫星序列不 稳定性的散发性大肠癌患者中也发现MMR系 统基因突变目前为止,还不清楚其他具 有微卫星不稳定序列的肿瘤,如胃癌,胰腺 癌,子宫内膜肿瘤和膀胱癌是否具有MMR基 固异常,以及HNPCC和具有微卫星不稳定序 列的散发性大肠癌是否还存在MMR系统其他 基因的突变.
MMR缺陷导致细胞恶性转化的原因可能 在于引起某些功能基因的突变Markowit2
等在11株具有微卫星不稳定序列的大肠癌 细胞中发现9株其TGF—B?类受体mRNA表 达量降低,细胞表面几乎没有TGF—B?类受 体在具有微卫星不稳定序列的原发性大肠癌 中也有同样发现,而27倒无微卫星不稳定序 列的大肠癌细胞株只有3株口?mRNA量减 少.TGF一0?类受体转录减少的原因是其基因 的突变,多数是5端709,718碱基序列10个 重复腺嘌呤数量的改变,导致移码突变.将正 常TGF-~qlI类受体eDNA导入这些大肠癌细胞 株,可以降低这些细胞在裸鼠身上的致瘤性, 说明TGF—B?类受体功能丧失在肿瘤形成过程 起了重要作用.TGF—B抑制多种表皮细胞生 长,对肿瘤生长有抑制作用TGF-~q抑制细胞 生长的途径可能是通过诱导P15基因表达实现 的p15蛋白与CDK2和CDK4结合,从而抑 制CDK2和CDK4与cyclinDl结合,使细胞 停留在G,期,抑制细胞生长[15一.癌细胞中 TGF-,8受体的突变使TGF—p不能起作用,可 能是致癌的原因
综上所述,DNA修复是一个复杂的生命 活动,是与DNA复制,转录和细胞周期紧密 联系在一起的参与这一过程的某些基因的异 常,是导致细胞恶性转化的重要原因.对 DNA修复机理的认识将有助于对肿瘤形成机 制的深入认识,还有助于肿瘤的防治a. 危险性评估:通过在高危人群中检测P MMR等基因突变,推测肿瘤易感性;b.致 癌,致畸,致突变剂的检测:目前诱变剂的检
测主要在体外进行,不能完全反应体内的状 况如果能产生去除(kneekout)抑癌基因或
/和DNA修复系统基因的转基因鼠,将既有 助于研究这些基因的正常功能,也有助于科学 评估诱变剂的体内作用.c化疗药物的评判
和寻求新的治疗策略:DNA修复系统缺陷使 细胞对某些有毒物质产生耐受,比如HNPCC 癌细胞对至少一种目前广泛应用的烷化剂产生 耐受,这使得如何评判这些药物的疗效作为问 题提了出来.另外,随着对肿瘤细胞DNA损 伤修复异常的认识,已经初步确立了从细胞信 号传导通道入手,抑制细胞的异常增殖;以及 通过引入正常基因替代肿瘤细胞的缺陷基因的 基因治疗策略,以期达到治疗肿瘤的目的
参考文献
1HunterT.Pin凸JCdI.1994;79:573 2WangTc'CardiffRDZukerbergLNatu陀,1994:369: 669
3PaganoM.TheodorasAM.TamSWetolG皿凸aad I)dom目】t1994;8:1627
4Et-DeiryWS.ToklnoTVelenle~*uVEet?,1993; 75:817
5Ftores-Rozas}LKelmanZ.DeanFBetalProzNadAead
SeiUS1994;91:8655
6?R,WagaS,}『啪GJct口Nature.1994;371:534
7SmithML,ChenIT,ZhanQalScience1994;266:
1376
8WangXW,ForresterK.YehHFLOeNailAeadSeiUS几
7》{}
生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.一417
1994;91:2230
9S~vitskyK.Bar-ShiraA.GiladSalScience1995; 268,1749
10T.rna~toS.P信kTGPScience,1994;3:1436
l1ChoJntC.Monml[mV.EglyJMBioE.~ays1994:16 (19)651
12Karr~P,EignamiMBioEssays.1994;16(11):833 13LiuB.Nl0aldNC.Matkowi~S4fNatuGenetics. 1995;9:48
14MarkositzS,WangJMyerofflletScience.1995; 268:1336
15H~nonGJ,BeachDNature.1994;371:257 16傅继梁中华医学遗传学杂志,1995;12(1):50
TheDNARepairandCancer.HuangChanghui, FuJiliang(KeyLaboratoryofJ~ledicalMolecu—
larBiology,SecondMilitaryMedical
University,Shanghai200433,China)
AbstractDNAdamageisthecauseofgene mutationandcontributestocelltrans{ormation. ThecellularresponsetoDAdamageiscomplex initscomponentsandregulation.First.DNA repairneedeelIcyclearresttoavoidmutation accnmlatingingeneratedcellSecond,thereis strongconnectionbetweenrepairandtranscrip—
tionThird.nucleotideexcisionrepairandmis matchrepairareimportantpathwayofmutation avoidance.Ifanyeventmentionedabovewas altered,mutationswouldaccumulate,andthe
chanceofttmaordevelopingwouldincrease.The
relationshipbetweenDNArepair.transcription
andthecellcycle.andtheeelltransformation
werediscussed.
KeywordsDNArepair.DNAreplication.cell
cycle,nucleotideexcisionrepair,mismatch
repair,neoplasm
7一)
细胞周期蛋白与CDI在细胞周期调控中的作用
型'.王挝.
口晾鼢撕;2?
/A兰啬
与肿瘤的形成与发展相联系.
关键词细胞周期,细胞周期蛋白c
lCydin与细胞周期检查点调控
细胞周期是指细胞通过一系列有序的细胞
内事件,实现细胞生长和增殖的过程细胞周
期调控机制研究是关于细胞如何起动和完成细
胞内这些事件,并保证这些事件按次序正常进
行.从而完成有丝分裂或细胞分化近年来提
出的细胞周期检查点调控机制认为,在细胞周
期中,其下游事件的起动依赖于上游事件的完
成.在检查点处,细胞内事件主要集中在
DNA复制的起始与完成及细胞分裂的起始与
完成两个方面.目前认为检查点调控机制是由
监视上游事件的传感器,传感器产生的信号以
及由细胞周期起动元件构成的信号传导系统实
现的…1.它是由家族性蛋白激酶CDKs和它们
的专一激活分子细胞周期蛋白(cyclin)构成
大同医学专科学校.太同037008
收稿日期:1995—10—30,修回日期:1996—0325
