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范文一：连续肾替代治疗

连续肾替代治疗 (CRRT ) 在 ICU 中的应用

北京人民医院安友仲

自从 1977年 Kramer 医生首先将持续动静脉血液滤过 (CAVH ) 应用于临床以来, 连续肾替代治疗(Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT )技术得到了迅速的发展,它在危重症病人中的应用被认为是近年来 ICU 的重要进展之一。

一、 CRRT 的清除机制及常用治疗模式

1. CRRT 治疗时各种溶质的清除机制

代表物质清除机制

小分子溶质(MW<300) 尿素氮、肌苷、氨基酸="" 扩散(cvvhd="">

对流(CVVH )

中分子溶质(MW500~5000) vitB12、万古霉素对流

小分子蛋白(MW 5000~50000) 炎性介质对流

吸附

大分子蛋白(MW>50000) 白蛋白对流

2.目前 CRRT 常用的治疗模式

* 缓慢持续超滤 (slow continuous ultrafiltration, SCUF)

* 持续静(动) -静脉血液滤过 (continuous venous(arterio)-venous hemofiltration, CV(A)VH)

* 持续静(动) -静脉血液透析 (continuous venous(arterio)-venous hemodialysis, CV(A)VHD)

* 持续静(动) -静脉血液透析滤过 (continuous venous(arterio)-venous hemodiafiltration, CV(A)VHDF)

* 持续静 -静脉高通量透析 (continuous veno-venous high-flux dialysis (CVVHFD) * 血浆置换(plasma exchange, PEX)

* 血浆吸附灌流 (plasma absorption and perfusion, PAP)

二、 CRRT 的特点

1. 对血流动力学的影响:与普通间断透析相比, CRRT 最大的特点是治疗时血流动力学稳定。在急性肾功能衰竭的肾替代治疗中, CRRT 可保持稳定的平均动脉压和有效肾灌注。

2. 对颅内压的影响:严重神经创伤、神经外科手术及急性肝功能衰竭的病人,常常在发生脑水肿的同时伴发急性肾功能衰竭, 此时若行普通血液透析治疗, 极易发生失衡综合症, 加重脑水肿的程度;而 CRRT 可保持颅内压的稳定,保证良好的脑血流灌注。

3. 控制氮质血症的模式与水平:与间断透析相比, CRRT 可持续而平稳地控制氮质水平。

4. 对水、电解质、酸碱平衡的控制:CRRT 可有效而平稳地保持重症病人水、电解质、酸碱的平衡。例如对于心肺转流术后, 急、慢性肾功能衰竭患者, CRRT 可有效地消除组织水肿、增强心肌收缩力、减轻肺水肿。

三、 CRRT 的适应症

1. 肾性适应症 — 急、慢性肾功能衰竭时的肾替代治疗

(1) 重症病人发生急性肾功能衰竭合并下列情况时:

①血流动力学不稳定;②液体负荷过重;③处于高分解代谢状态;④脑水肿;⑤需要大量输液。

(2) 慢性肾功能衰竭合并严重并发症时:

①尿毒症脑病;②尿毒症心包炎;③尿毒症性神经病变

2. 非肾性适应症 — 由于 CRRT 对炎性介质及其它内源性毒性溶质的清除作用, 它已被广泛应用于许多非肾衰疾病的治疗。

(1) 全身炎症反应综合症或全身性感染 :全身炎症反应综合症与全身性感染是 CRRT 最常见的非肾性适应症, 因为血液滤过可以从循环中清除炎性介质, 包括细胞因子、补体激活产物、花生四烯酸代谢产物等, 从而抑制全身炎症反应, 同时保留对机体有益的局部炎症反应。除了内毒素与活化的肿瘤坏死因子 -α(TNF-α三聚体,分子量为 54,000Da )以外 , 大多数炎性介质都可被高通量滤过膜以对流的方式清除(高通量滤过膜的截留分子量为 30,000Da )。炎性介质

清除的另一重要机制是血滤膜对炎性介质的吸附作用。 Braun, Wakabayashi与 Kellum 等的研究均证实:持续血液滤过可有效地清除 TNF-α, IL-6, IL-8等炎性介质,血循环中炎性介质的水平降低。虽然有研究显示血液滤过可以改善败血症动物的生存率, 但目前尚缺乏大规模、随机的临床研究以证明 CRRT 对全身感染病人预后的影响。

(2) 急性呼吸窘迫综合症(ARDS ) :CRRT 除了可以清除炎性介质,还可以通过超滤作用清除体内多余的液体以减少血管外肺水; 同时, CRRT 治疗时的低体温可以减少二氧化碳的产生。但由于 CRRT 进行超滤时可能会减少心输出量,所以治疗时应密切监测血流动力学指标。 (3) 心肺转流术中与术后 :进行心肺转流后,血液稀释、液体负荷过重以及炎性反应的激活, 都会导致组织水肿与心、肺功能不良, 应用缓慢持续超滤 (SCUF ) 或持续血液滤过 (CVVH ) 治疗,清除液体负荷与激活的炎性介质,从而可以减轻组织水肿, 减少失血, 增强左心室舒缩功能,降低肺血管阻力,改善氧合。

(4) 充血性心力衰竭 :在充血性心力衰竭病人,由于有效循环血量减少,交感系统、肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统激活以及血管加压素的释放, 肾小管的钠重吸收增多, 造成液体负荷过重与组织水肿,应用缓慢持续超滤(SCUF )或持续血液滤过(CVVH )可有效地清除水、钠负荷。

(5) 肝功能衰竭与肝移植术后的替代治疗 :在肝功能衰竭患者,持续性血液滤过(CVVH ) 与血浆置换(PEX )联合应用是非生物型人工肝的主要治疗模式。

(6) 严重的水、电解质、酸碱失衡

① 严重水钠潴留伴明显的器官水肿:CRRT 可平稳而有效地清除水、钠, 而无渗透压的改变,减轻组织水肿,改善心、肺、肝、肾、胃肠等重要器官的功能。

② 重度血钠异常(<115或>160mmol/L)

③ 高钾血症(>6.5mmol/L)

④ 重度酸中毒(PH<>

(7) 挤压综合症与横纹肌溶解综合症 :肌红蛋白(分子量为 17,000 Da)大量进入血液循环后会导致急性肾功能衰竭,可以应用持续血液滤过(CVVH )或血浆置换(PEX )以对流方式清除循环中的肌红蛋白。但充分的液体复苏结合尿液碱化仍是治疗的主要方法。

(8) 肿瘤溶解综合症 :可造成高磷酸盐血症,钙磷复合物沉积于肾间质与小管,尿酸结晶可阻塞肾小管,造成肾功能衰竭。尿酸与磷酸盐均为小分子溶质,可以使用普通血液透析清除, CRRT 主要用于重症病人。

(9) 药物过量 :CRRT 对药物的清除效率与下列因素有关 , ① 药物的血浆浓度;② 药物

的亲水性;③ 药物的蛋白结合率。

(10) 高热 :重症感染,中枢神经系统病变或体温调节机制紊乱导致的高热,传统降温方法效果差者,可应用正常体温或低温的透析液(或置换液)进行 CRRT 治疗。

四、置换液与透析液的应用

由于 CRRT 治疗每日需要大量的液体交换(约 30-40 L/日),所以对置换液的离子成份有较严格的要求。目前用于 CRRT 的液体主要有乳酸盐置换液与碳酸氢盐置换液两种,醋酸盐缓冲液与腹膜透析液不应用于 CRRT 。 Horst P等观察比较了 CRRT 治疗时乳酸盐缓冲液与碳酸氢盐缓冲液的临床治疗效果, 发现两种液体在尿毒症的控制、血流动力学的稳定性、血乳酸盐的浓度、酸碱平衡、对机体代谢的影响及电解质的平衡等六个方面无显著性差异。乳酸盐缓冲液的优点在于其性质稳定,可较长时间储存;但在两类病人应避免乳酸盐缓冲液的使用:(1)乳酸代谢能力下降的病人,如:肝功能障碍或肝移植术后病人;(2)乳酸产生增多的病人,如循环不良、组织灌注不足时,机体乳酸产生过多。此时应改用碳酸氢盐缓冲液。碳酸氢盐缓冲液的不足在于使用时要临时配制, 放置时间稍长可出现沉淀, 为了增加其稳定性, 缓冲液中镁离子与钙离子浓度相对较低。

五、各种抗凝方式的比较

CRRT 治疗时体外循环的各种抗凝方法及其特点见下表:

抗凝方法优点不足功效监测指标

肝素抗凝效果好出血、血小板减少症良好 PTT/ACT

低分子肝素降低血小板减

少症

出血良好抗 Xa 活性

局部肝素化+鱼精蛋白

中和

减少出血良好 PTT/ACT

枸橼酸出血危险性最

小

代谢失调,需特殊透析

液

特好 PTT/ACT

前列腺环素降低出血危险严重高血压不足血栓弹力图无抗凝,定时盐水冲洗无出血危险虑过膜凝血不足

六、 CRRT 治疗时的代谢问题

CRRT治疗会给机体的代谢带来一些负面影响,应用前要对这些问题有足够的认识。 1. 热量的丢失:虽然大多数新型 CRRT 操作系统提供了加热装置,但它只能为置换液或透析液加热, 血液经过体外循环管路后温度会衰减。根据交换液量的不同, 一天的热量丢失可达 1500kcal ,从而可导致体温的下降。在某些临床状态下:如多器官功能障碍伴高热或血流动力不稳时, 低体温可以降低机体氧耗, 增加心血管的稳定性, 减少蛋白质的分解代谢; 但另一方面, 低体温也影响了机体对感染及损伤的防御反应能力。所以在计算病人的能量平衡时, CRRT 带来的热量丢失应考虑在内,相应增加热量的摄入。

2. 糖平衡:在急性病理状态下,病人对葡萄糖的利用能力降低,无糖置换液的应用并不能改善病人对葡萄糖的利用,根据交换液体的量不同,每日可丢失葡萄糖 40-80克,这将进一步激活体内糖异生机制,从而进一步加重了蛋白质的分解;曾有人将腹膜透析液应用于 CRRT 治疗,但腹膜透析液中葡萄糖的浓度为 1240-3600mg/dl,结果造成机体的糖摄入量过高。为了保持血糖的稳定, CRRT 替代液的葡萄糖浓度应在 100-180mg/dl之间。

3. 氨基酸的丢失:由于氨基酸属于小分子物质(平均分子量为 145Da ) , 其筛漏系数接近 1,在进行后稀释的 CVVH 治疗时,每超滤 1升液体将丢失氨基酸 0.25克,在进行持续血液透析时,其丢失量更大。根据超滤量或透析液量的不同,每日氨基酸的丢失量可达 6-15克。机体对氨基酸的内源性清除率为 80-1800ml/min,超出 CRRT 治疗时体外清除率的 10-100倍, 因此氨基酸的输入只轻度增加血浆中氨基酸的浓度,仅有 10-15%的氨基酸经透析液或超滤液丢失。为了补偿 CRRT 治疗时氨基酸的体外丢失,建议每日提供的氨基酸量增加 0.2g/kg。 4. 多肽与短链蛋白质的丢失:目前所用血液滤过膜的截留分子量大多在

20,000-40,000Da ,因此,小分子蛋白,如多肽类激素(胰岛素、儿茶酚氨)以及细胞因子可被超滤清除。 CRRT 对儿茶酚胺有较高的清除率, 但这并不影响血浆中儿茶酚胺的浓度, 也不会影响心血管系统的稳定性; 同样, 胰岛素也易通过血滤膜, CRRT 治疗不影响机体对糖的耐受能力及增加机体对外源胰岛素的需求, 因为这两种激素在体内有很高的更新率, 体外循环对它们的清除效率远低于机体内源性的清除率。在进行持续血液滤过治疗时,每升超滤液丢失蛋白约 60mg ,持续血液透析时,每升透析液丢失蛋白 27mg ,因此每日丢失蛋白约为 1.2-7.5克。

5. 电解质紊乱:大多数用于 CRRT 的液体不含磷酸盐与镁离子,这可能会诱发或加重病人的低磷血症与低镁血症, 在日常的治疗中应注意加以补充。在使用枸橼酸盐抗凝时, 如补钙不足会导致低钙血症。

6. 微量营养素:水溶性维生素如:vit C, vit B1在 CRRT 治疗中被部分清除;脂溶性维生素与转运蛋白或血浆脂蛋白结合而不被清除; 因为微量元素有较高的蛋白结合率, CRRT 对它们的清除可忽略不计。

七、 CRRT 治疗时药物的应用

由于大多数药物的分子量约为 500Da , CRRT 治疗对其有一定的清除能力,因此在进行 CRRT 治疗时要适当调整药物的用量。

首先,要估计体外循环对药物的清除率。

影响药物清除率的主要因素为:(1)药物的蛋白结合率;(2)透析液或超滤液流速。血液滤过时药物清除率:

后稀释:药物清除率(ml/min) = 超滤率(ml/min) ×(1-蛋白结合率)

前稀释:药物清除率(ml/min) =超滤率(ml/min) ×(1-蛋白结合率) ×血

流速 /(血流速 +置换液流速)

其次,评价体外药物清除率相对于体内药物清除率的比例。

药物的体内清除机制包括残余肾清除、肝脏清除及其它非肾性机制清除, 在肾衰无尿的病人, 主要的非肾性药物清除机制是经肝脏清除。各药物间有很大的差异, 例如:机体对万古霉素的血浆清除率是 5ml/min,而对乙酰氨基酚的血浆清除率为 350ml/min,若 CRRT 治疗时体外循环的药物清除率为 15 ml/min, 则将万古霉素的总清除率提高了 3倍, 这时需要增大用药剂量; 而 CRRT 对对乙酰氨基酚的总清除率无明显影响,无需调整用药剂量。

第三, CRRT 治疗时用药剂量的调整。

根据药物作用的机制不同,采用不同的药物调整策略,以抗生素的应用为例,

1. 氨基糖甙类抗生素的杀菌机制主要与其峰浓度有关, 因此在进行 CRRT 治疗时可以增加用药的单次剂量以达到较高的峰浓度,随后 CRRT 降低药物浓度至谷值以减轻其副作用,用药间隔不变。

计算公式如下:

单次用药剂量(CRRT ) =药物剂量 (肾衰无尿时 ) ×[1+体外循环

清除率 /(体内药物清除率 ×2用药间隔 /半衰期) ]

2. β-内酰胺类抗生素的抗菌作用与其血药浓度持续大于 MIC 有关,因此在进行 CRRT 治疗时可不改变其单次投药剂量,而缩短用药间隔。

计算公式如下:

投药间隔(CRRT ) =投药间隔(肾衰无尿时) ×体内药物

清除率 /(体内药物清除率 +体外循环药物清除率)

目前,连续肾替代治疗(CRRT )是 ICU 中一项比较新的治疗技术,他对机体内环境的稳定起到良好的纠正与维持作用,有广阔的应用前景。但在治疗的时机、适应症、临床意义等方面仍存在很多争议; 在重症病人的治疗中, 有关抗凝方式、营养物质的提供与药物剂量的调整等问题也有待于进一步研究探讨。

范文二：连续性肾替代治疗(CRRT)护理常规

连续性肾替代治疗(CRRT)护理常规

1(操作前评估生命体征、心肺功能、凝血功能、体重、腹围等，明确CRRT方式、持续时间、抗凝剂使用、透析液和置换液流速、血流速度、超滤速度和超滤量等指标。选择合适的机器、透析器和透析管路。

2(做好心理护理解释工作，防止患者出现强烈的心理应激反应和负性情绪，避免过度紧张、恐惧。

3(建立有效的血管通路，躁动患者适当约束。

4.根据凝血功能情况、患者全身状况及治疗的要求，选择抗凝方法并最小有效量使用抗凝剂，观察抗凝效果。检测动静脉压力，定时冲洗管路，防止凝血堵管。

5(透析过程中护理

(1)密切监测动静脉压力、跨膜压、管路中有无凝血、超滤速度、机器运转情况及患者生命体征、血糖、血电解质和酸碱平衡情况。

(2)重视液体三级管理，必要时调整透析液和置换液种类和流速，保持机体内环境稳定。

(3)每小时变换体位，防止压疮。

(4)合理用药:如抗凝药物、白蛋白、红细胞悬液等，

避免输注中、小分子药物。如若使用凝血药物时应结合CRRT的治疗方式合理安排输注时间。

6(完成透析治疗后，用生理盐水全程回血，留取血标本，监测肾功能、电解质等，观察生命体征并记录液体出入量。按照医院感染管理要求处理医疗废弃物。

范文三：连续肾替代治疗(CRRT)在ICU中的应用

连续肾替代治疗(CRRT)在ICU中的应用

作者]:安友仲

[单位]:北京人民医院

[摘要]:连续性肾替代治疗(Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT)技术在危重症病人的应用与发展被认为是近年来ICU的重要进展之一。它主要通过扩散与对流机制对血浆中不同分子量的物质起到清除作用，目前常用的治疗模式包括缓慢持续超滤、持续静(动)-静脉血液滤过、持续静(动)-静脉血液透析、血浆置换、血浆灌流吸附等。与间断性透析治疗相比，CRRT治疗的优点是血流动力学的稳定;较少发生失衡综合症，可保持颅内压的稳定;可持续而平稳地控制氮质水平，可有效而平稳地维持水、电解质、酸碱的平衡。在临床治疗中，CRRT除了可作为急、慢性肾功能衰竭时的肾替代治疗以外，它的非肾性适应症包括SIRS与全身性感染、ARDS、充血性心力衰竭、肝功能衰竭、挤压综合症与横纹肌溶解综合症、肿瘤溶解综合症、严重的水、电解质、酸碱失衡、药物过量、高热。目前用于CRRT的液体主要有乳酸盐与碳酸氢盐置换液两种。同时，CRRT治疗也存在着凝血、对机体代谢的影响、对药物在体内的药代动力学的影响等问题。在治疗的时机、适应症、临床意义、抗凝方式、营养物质的提供与药物剂量的调整等问题有待于进一步研究探讨。

[关键字]:连续性肾替代治疗肾替代治疗非肾性适应症

自从1977年Kramer医生首先将持续动静脉血液滤过(CAVH)应用于临床以来，连续肾替代治疗(Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT)技术得到了迅速的发展，它在危重症病人中的应用被认为是近年来ICU的重要进展之一。

一、CRRT的清除机制及常用治疗模式

1(CRRT治疗时各种溶质的清除机制

2(目前CRRT常用的治疗模式

?缓慢持续超滤(slow continuous ultrafiltration，SCUF)

?持续静(动)-静脉血液滤过(continuous venous(arterio)-venous hemofiltration, CV(A)VH)

?持续静(动)-静脉血液透析(continuous venous(arterio)-venous hemodialysis, CV(A)VHD)

?持续静(动)-静脉血液透析滤过(continuous venous(arterio)-venous hemodiafiltration, CV(A)VHDF)

?持续静-静脉高通量透析(continuous veno-venous high-flux dialysis (CVVHFD) ?血浆置换(plasma exchange, PEX)

?血浆吸附灌流 (plasma absorption and perfusion, PAP) 二、CRRT的特点

1( 对血流动力学的影响:与普通间断透析相比，CRRT最大的特点是治疗时血流动力学稳定。在急性肾功能衰竭的肾替代治疗中，CRRT可保持稳定的平均动脉压和有效肾灌注。

2( 对颅内压的影响:严重神经创伤、神经外科手术及急性肝功能衰竭的病人，常常在发生脑水肿的同时伴发急性肾功能衰竭，此时若行普通血液透析治疗，极易发生失衡综合症，加重脑水肿的程度;而CRRT可保持颅内压的稳定，保证良好的脑血流灌注。

3( 控制氮质血症的模式与水平:与间断透析相比，CRRT可持续而平稳地控制氮质水平。

4( 对水、电解质、酸碱平衡的控制:CRRT可有效而平稳地保持重症病人水、电解质、酸碱的平衡。例如对于心肺转流术后，急、慢性肾功能衰竭患者，CRRT可有效地消除组织水肿、增强心肌收缩力、减轻肺水肿。

三、CRRT的适应症

1( 肾性适应症 - 急、慢性肾功能衰竭时的肾替代治疗

(1) 重症病人发生急性肾功能衰竭合并下列情况时:

?血流动力学不稳定

?液体负荷过重

?处于高分解代谢状态

?脑水肿

?需要大量输液

(2) 慢性肾功能衰竭合并严重并发症时:

?尿毒症脑病

?尿毒症心包炎

?尿毒症性神经病变

2( 非肾性适应症:由于CRRT对炎性介质及其它内源性毒性溶质的清除作用，它已被广泛应用于许多非肾衰疾病的治疗。

(1) 全身炎症反应综合症或全身性感染:全身炎症反应综合症与全身性感染是CRRT最常见的非肾性适应症，因为血液滤过可以从循环中清除炎性介质，包括细胞因子、补体激活产物、花生四烯酸代谢产物等，从而抑制全身炎症反应，同时保留对机体有益的局部炎症反应。除了内毒素与活化的肿瘤坏死因子-α(TNF-α三聚体，分子量为54,000Da)以外,大多数炎性介质都可被高通量滤过膜以对流的方式清除(高通量滤过膜的截留分子量为30,000Da)。炎性介质清除的另一重要机制是血滤膜对炎性介质的吸附作用。Braun, Wakabayashi与 Kellum等的研究均证实:持续血液滤过可有效地清除TNF-α, IL-6, IL-8等炎性介质，血循环中炎性介质的水平降低。虽然有研究显示血液滤过可以改善败血症动物的生存率，但目前尚缺乏大规模、随机的临床研究以证明CRRT对全身感染病人预后的影响。

(2) 急性呼吸窘迫综合症(ARDS):CRRT除了可以清除炎性介质，还可以通过超滤作用清除体内多余的液体以减少血管外肺水;同时，CRRT治疗时的低体温可以减少二氧化碳的产生。但由于CRRT进行超滤时可能会减少心输出量，所以治疗时应密切监测血流动力学指标。

(3) 心肺转流术中与术后:进行心肺转流后，血液稀释、液体负荷过重以及炎性反应的激活，都会导致组织水肿与心、肺功能不良，应用缓慢持续超滤(SCUF)或持续血液滤过(CVVH)治疗，清除液体负荷与激活的炎性介质，从而可以减轻组织水肿，减少失血，增强左心室舒缩功能，降低肺血管阻力，改善氧合。 (4) 充血性心力衰竭:在充血性心力衰竭病人，由于有效循环血量减少，交感系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及血管加压素的释放，肾小管的钠重吸收增多，造成液体负荷过重与组织水肿，应用缓慢持续超滤(SCUF)或持续血液滤过(CVVH)可有效地清除水、钠负荷。

(5) 肝功能衰竭与肝移植术后的替代治疗:在肝功能衰竭患者，持续性血液滤过(CVVH)与血浆置换(PEX)联合应用是非生物型人工肝的主要治疗模式。

(6) 严重的水、电解质、酸碱失衡

? 严重水钠潴留伴明显的器官水肿:CRRT可平稳而有效地清除水、钠，而无渗透压的改变，减轻组织水肿，改善心、肺、肝、肾、胃肠等重要器官的功能。

? 重度血钠异常(<115或>160mmol/L)

? 高钾血症(>6.5mmol/L)

? 重度酸中毒(PH<7.1)>

(7) 挤压综合症与横纹肌溶解综合症:肌红蛋白(分子量为17,000 Da)大量进入血液循环后会导致急性肾功能衰竭，可以应用持续血液滤过(CVVH)或血浆置换(PEX)以对流方式清除循环中的肌红蛋白。但充分的液体复苏结合尿液碱化仍是治疗的主要方法。

(8) 肿瘤溶解综合症:可造成高磷酸盐血症，钙磷复合物沉积于肾间质与小管，尿酸结晶可阻塞肾小管，造成肾功能衰竭。尿酸与磷酸盐均为小分子溶质，可以使用普通血液透析清除，CRRT主要用于重症病人。 (9) 药物过量:CRRT对药物的清除效率与下列因素有关

? 药物的血浆浓度

? 药物的亲水性

? 药物的蛋白结合率

(10) 高热:重症感染，中枢神经系统病变或体温调节机制紊乱导致的高热，传统降温方法效果差者，可应用正常体温或低温的透析液(或置换液)进行CRRT治疗。

四、置换液与透析液的应用

由于CRRT治疗每日需要大量的液体交换(约30-40 L/日)，所以对置换液的离子成份有较严格的要求。目前用于CRRT的液体主要有乳酸盐置换液与碳酸氢盐置换液两种，醋酸盐缓冲液与腹膜透析液不应用于CRRT。

Horst P等观察比较了CRRT治疗时乳酸盐缓冲液与碳酸氢盐缓冲液的临床治疗效果，发现两种液体在尿毒症的控制、血流动力学的稳定性、血乳酸盐的浓度、酸碱平衡、对机体代谢的影响及电解质的平衡等六个方面无显著性差异。

乳酸盐缓冲液的优点在于其性质稳定，可较长时间储存;但在两类病人应避免乳酸盐缓冲液的使用: (1)乳酸代谢能力下降的病人，如:肝功能障碍或肝移植术后病人;

(2)乳酸产生增多的病人，如循环不良、组织灌注不足时，机体乳酸产生过多。

此时应改用碳酸氢盐缓冲液。碳酸氢盐缓冲液的不足在于使用时要临时配制，放置时间稍长可出现沉淀，为了增加其稳定性，缓冲液中镁离子与钙离子浓度相对较低。

五、各种抗凝方式的比较

CRRT治疗时体外循环的各种抗凝方法及其特点见下表:

六、CRRT治疗时的代谢问题

CRRT治疗会给机体的代谢带来一些负面影响，应用前要对这些问题有足够的认识。 1( 热量的丢失:虽然大多数新型CRRT操作系统提供了加热装置，但它只能为置换液或透析液加热，血液经过体外循环管路后温度会衰减。根据交换液量的不同，一天的热量丢失可达1500kcal，从而可导致体温的下降。在某些临床状态下:如多器官功能障碍伴高热或血流动力不稳时，低体温可以降低机体氧耗，增加心血管的稳定性，减少蛋白质的分解代谢;但另一方面，低体温也影响了机体对感染及损伤的防御反应能力。所以在计算病人的能量平衡时，CRRT带来的热量丢失应考虑在内，相应增加热量的摄入。

2( 糖平衡:在急性病理状态下，病人对葡萄糖的利用能力降低，无糖置换液的应用并不能改善病人对葡萄糖的利用，根据交换液体的量不同，每日可丢失葡萄糖40-80克，这将进一步激活体内糖异生机制，从而进一步加重了蛋白质的分解;曾有人将腹膜透析液应用于CRRT治疗，但腹膜透析液中葡萄糖的浓度为

3600mg/dl，结果造成机体的糖摄入量过高。为了保持血糖的稳定，CRRT替代液的葡萄糖浓度应在1240,

100,180mg/dl之间。

3(氨基酸的丢失:由于氨基酸属于小分子物质(平均分子量为145Da),其筛漏系数接近1，在进行后稀释的CVVH治疗时，每超滤1升液体将丢失氨基酸0.25克，在进行持续血液透析时，其丢失量更大。根据超滤量或透析液量的不同，每日氨基酸的丢失量可达6,15克。机体对氨基酸的内源性清除率为80,1800ml/min，超出CRRT治疗时体外清除率的10,100倍，因此氨基酸的输入只轻度增加血浆中氨基酸的浓度，仅有10,15%的氨基酸经透析液或超滤液丢失。为了补偿CRRT治疗时氨基酸的体外丢失，建议每日提供的氨基酸量增加0.2g/kg。

4( 多肽与短链蛋白质的丢失:目前所用血液滤过膜的截留分子量大多在20,000,40,000Da，因此，小分子蛋白，如多肽类激素(胰岛素、儿茶酚氨)以及细胞因子可被超滤清除。CRRT对儿茶酚胺有较高的清除率，但这并不影响血浆中儿茶酚胺的浓度，也不会影响心血管系统的稳定性;同样，胰岛素也易通过血滤膜，CRRT治疗不影响机体对糖的耐受能力及增加机体对外源胰岛素的需求，因为这两种激素在体内有很高的更新率，体外循环对它们的清除效率远低于机体内源性的清除率。在进行持续血液滤过治疗时，每升超滤液丢失蛋白约60mg，持续血液透析时，每升透析液丢失蛋白27mg，因此每日丢失蛋白约为1.2,7.5克。 5( 电解质紊乱:大多数用于CRRT的液体不含磷酸盐与镁离子，这可能会诱发或加重病人的低磷血症与低镁血症，在日常的治疗中应注意加以补充。在使用枸橼酸盐抗凝时，如补钙不足会导致低钙血症。 6( 微量营养素:水溶性维生素如:vit C, vit B1在CRRT治疗中被部分清除;脂溶性维生素与转运蛋白或血浆脂蛋白结合而不被清除;因为微量元素有较高的蛋白结合率，CRRT对它们的清除可忽略不计。七、CRRT治疗时药物的应用

由于大多数药物的分子量约为500Da，CRRT治疗对其有一定的清除能力，因此在进行CRRT治疗时要适当调整药物的用量。

首先，要估计体外循环对药物的清除率

影响药物清除率的主要因素为:

(1)药物的蛋白结合率;

(2)透析液或超滤液流速。

血液滤过时药物清除率:

后稀释:药物清除率(ml/min)= 超滤率(ml/min)×(1-蛋白结合率)

前稀释:药物清除率(ml/min)=超滤率(ml/min)×(1-蛋白结合率)×血流速/(血流速+置换液流速) 其次，评价体外药物清除率相对于体内药物清除率的比例。

药物的体内清除机制包括残余肾清除、肝脏清除及其它非肾性机制清除，在肾衰无尿的病人，主要的非肾性药物清除机制是经肝脏清除。各药物间有很大的差异，例如:机体对万古霉素的血浆清除率是5ml/min，而对乙酰氨基酚的血浆清除率为350ml/min，若CRRT治疗时体外循环的药物清除率为15 ml/min，则将万古霉素的总清除率提高了3倍，这时需要增大用药剂量;而CRRT对对乙酰氨基酚的总清除率无明显影响，无需调整用药剂量。

第三，CRRT治疗时用药剂量的调整

根据药物作用的机制不同，采用不同的药物调整策略，以抗生素的应用为例(

1(氨基糖甙类抗生素的杀菌机制主要与其峰浓度有关，因此在进行CRRT治疗时可以增加用药的单次剂量以达到较高的峰浓度，随后CRRT降低药物浓度至谷值以减轻其副作用，用药间隔不变。计算公式如下:

单次用药剂量(CRRT)=药物剂量(肾衰无尿时) ×[1+体外循环清除率/(体内药物清除率×2用药间隔/半衰期)]

2(β-内酰胺类抗生素的抗菌作用与其血药浓度持续大于MIC有关，因此在进行CRRT治疗时可不改变其单次投药剂量，而缩短用药间隔。

计算公式如下:

投药间隔(CRRT)=投药间隔(肾衰无尿时)×体内药物清除率/(体内药物清除率+体外循环药物清除率) 目前，连续肾替代治疗(CRRT)是ICU中一项比较新的治疗技术，他对机体内环境的稳定起到良好的纠正与维持作用，有广阔的应用前景。但在治疗的时机、适应症、临床意义等方面仍存在很多争议;在重症病人的治疗中，有关抗凝方式、营养物质的提供与药物剂量的调整等问题也有待于进一步研究探讨。

范文四：西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

中国组织工程研究第17卷第53期 2013–12–31出版

Chinese Journal of Tissue Engineering Research December 31, 2013 Vol.17, No.53

www.CRTER.org

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.53.011 [http://www.crter.org]

王志刚，丰贵文，李金锋，尚文俊，庞新路，崔芝利，刘磊，谢红昌，丰永花，郭战. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病[J].中国组织工程研究，2013，17(53):9164-9171.

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病*★

王志刚1，丰贵文1，李金锋1，尚文俊1，庞新路1，崔芝利2，刘磊1，谢红昌1，丰永花1，郭战3 (郑州大学第一附属医院，1肾移植科，3

泌尿外科，河南省郑州市 450052；2郑州大学第三附属医院儿科，河南省郑州市 450052)

文章亮点：

本组实验结果说明：①钙调磷酸酶抑制剂肾毒性存在个体差异，部分患者血肌酐缓慢升高大于8周仍未进展至移植肾肾病，此时仍不失为转换西罗莫司治疗的时机。②移植肾出现不可逆严重损伤最终进展为移植失功。故组织学损伤与转换治疗效果密切相关，组织学损伤轻者的患者预后较好。③证实了转换西罗莫司治疗前尤其是血肌酐> 220 μmol/L行移植肾穿刺活检确诊患者目前移植肾病理状态是钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病的重要性，不能完全依据血肌酐水平，血肌酐持续升高的时间来制定是否转换西罗莫司治疗，这样会使一部分“边缘转换”患者失去治疗机会。④当血肌酐> 220 μmol/L且穿刺活检证实进展为慢性移植肾肾病患者转换西罗莫司治疗与钙调磷酸酶抑制剂维持治疗远期效果无差异，最终进展为移植肾失功。关键词：

器官移植；肾移植；西罗莫司；转换治疗；钙调磷酸酶抑制剂肾毒性；慢性移植肾肾病；穿刺活检；边缘转换；国家自然科学基金主题词：

肾移植；西罗莫司；酶抑制剂；肾病基金资助：

国家自然科学基金资助项目(U1204820)*

摘要

背景：西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植后钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病，转换对象的选择和时机至关重要。

目的：观察不同血肌酐水平下应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的临床效果。

方法：选择肾移植后确诊钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性和慢性移植肾肾病患者，根据转换前血肌酐≤220 μmol/L和血肌酐> 220 μmol/L，各分为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组；前两组将原有免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司，转换组共53例，钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组共28例，随访3年。动态观察各组在不同随访时间点的血肌酐水平及不良事件发生率，并在随访终点共行移植肾穿刺活检9例。

结果与结论：转换前血肌酐≤ 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组血肌酐值，在随访第24、36个月血肌酐较转换前明显降低(P 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组血肌酐转换后显著下降(P

Sirolimus alternative for calcineurin inhibitor in treatment of nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy

Wang Zhi-gang1, Feng Gui-wen1, Li Jin-feng1, Shang Wen-jun1, Pang Xin-lu1, Cui Zhi-li2, Liu Lei1, Xie Hong-chang1, Feng Yong-hua1, Guo Zhan3 (1Department of Kidney Transplantation, First Affiliated

Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China; 2Department of Pediatrics, Third Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China; 3

Department of Urinary Surgery, First Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China)

Abstract

BACKGROUND: Sirolimus alternative for calcineurin inhibitor therapy is used for calcineurin inhibitor

nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy after renal transplantation. Conversion object selection and timing are essential.

9164

P.O. Box 1200, Shenyang 王志刚★，男，1986年生，河南省开封市人，汉族，郑州大学在读硕士，主要从事肾脏移植与泌尿外科疾病的临床与基础研究。 zhigang2012@126.com

通讯作者：丰贵文，教授，主任医师，硕士生导师，郑州大学第一附属医院肾移植科，河南省郑州市450052

fengguiwen@hotmail. com

中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2013)53-09164-08

修回日期：2013-09-03 (201306055/W

〃Q)

Wang Zhi-gang★, Studying for master’s degree, Department of Kidney Transplantation, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

zhigang2012@126.com

Corresponding author: Feng Gui-wen, Professor, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Kidney Transplantation, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

fengguiwen@hotmail.com

Accepted: 2013-09-03

www.CRTER.org 110004

王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病 www.CRTER.org

OBJECTIVE: To observe the clinical effects of sirolimus alternative calcineurin inhibitor in the treatment of renal transplant patients with calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy under different serum creatinine levels.

METHODS: Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy patients, who were diagnosed after renal transplantation, were enrolled. In accordance with serum creatinine ≤ 220 μmol/L and serum creatinine > 220 μmol/L before transition, they were divided into calcineurin inhibitor nephrotoxicity group, chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor maintenance group. In the former two groups, calcineurin inhibitor was converted into sirolimus

(conversion group, n=53). Calcineurin inhibitor maintenance patients served as control group (n=28). Follow-up was done for 3 years. Serum creatinine levels and the incidence of adverse events were dynamically observed in each group at different follow-up time points. Nine cases underwent the transplanted kidney biopsy at the end of the follow-up.

RESULTS AND CONCLUSION: Before conversion, under serum creatinine ≤ 220 μmol/L, serum creatinine levels were significantly lower at 24 and 36 months after follow-up in the calcineurin inhibitor nephrotoxicity group and chronic allograft nephropathy group (P

group than that in the chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor nephrotoxicity group (P 220 μmol/L, serum creatinine levels were significantly reduced in the calcineurin inhibitor nephrotoxicity group after conversion (P

transplantation, a significant effect was detected in elevated serum creatinine crawling conversion sirolimus program. Pre-conversion biopsy diagnosed calcineurin inhibitor nephrotoxicity or chronic allograft nephropathy. In combination of serum creatinine levels, we comprehensively judged whether sirolimus conversion therapy was performed or not. Blood lipid levels were monitored. The conversion should be conducted before severe damage occurred in transplanted kidney, i.e., early conversion. The patients will benefit more.

Subject headings: kidney transplantation; sirolimus; enzyme inhibitors; nephrosis Funding: the National Natural Science Foundation of China, No. U1204820*

Wang ZG, Feng GW, Li JF, Shang WJ, Pang XL, Cui ZL, Liu L, Xie HC, Feng YH, Guo Z. Sirolimus alternative for

calcineurin inhibitor in treatment of nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(53):9164-9171.

0 引言 Introduction

时间及地点：于2003年1月至2010年12个月在郑州大学第一附属医院肾移植科完成。

对象：选择同期郑州大学第一附属医院肾移植科收治

自钙调磷酸酶抑制剂如环孢素、他克莫司应用于临床

的因慢性肾功能衰竭尿毒症期行肾移植治疗的患者81例，均为尸体肾移植。其中转换前血肌酐≤220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾毒性患者16例，慢性移植肾肾病12例，钙调磷酸酶抑制剂维持者15例；血肌酐> 220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾毒性患者14例，慢性移植肾肾病11例，钙调磷酸酶抑制剂维持者13例。

诊断标准：所有患者肾移植后(25±20)个月出现血

[1-2]

以后，肾移植急性排斥反应的发生率明显降低

[3]

，但移植

肾的长期存活问题仍未解决，几乎所有应用该类免疫抑制剂患者都可见到不同程度肾脏毒性。长期持续应用钙调磷酸酶抑制剂是进展为慢性移植肾肾病的主要原因之一，表现为血肌酐呈缓慢爬升高，而慢性移植肾肾病是引起移植肾失功的主要原因。新一代强效免疫抑制剂西罗莫司具有肾毒性少、抗增殖、抗肿瘤等作用，能减少肾移植受者的肝肾毒性等不良反应，明显改善移植肾功能。西罗莫司的应用给肾移植受者提供了撤除钙调磷酸酶抑制剂药物的机会，人们更关注转换对象和时机问题。文章回顾性研究了郑州大学第一附属医院2003至2010年期间81例肾移植后血肌酐呈爬行升高，行移植肾穿刺活检确诊为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病患者，其中53例用西罗莫司代替钙调磷酸酶抑制剂治疗，28例继续用钙调磷酸酶抑制剂维持治疗，并根据血肌酐水平将其分成6组，观察不同血肌酐水平下转换西罗莫司治疗钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的疗效。

1 对象和方法 Subjects and methods

设计：回顾性病例分析。

ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

[6]

[5]

[4]

肌酐爬行升高，转换西罗莫司治疗前1周行移植肾穿刺组织病理学活检，光镜下观察均符合钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的诊断标准。其中血肌酐≤ 220 μmol/L者，转换时间为首次血肌酐升高，规律复查8周，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐继续爬行升高；血肌酐> 220 μmol/L者，转换时间为首次血肌酐升高，规律复查大于8周后，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐呈爬行升高；同等血肌酐水平下钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组。

纳入标准：①钙调磷酸酶抑制剂肾毒性：97 Banff

分类标准，近曲小管上皮细胞出现空泡变性，小动脉基层结节状或局灶或环状蛋白沉积和间质局灶纤维化，呈条纹状分布；临床表现为血清肌酐呈进行性上升，部分受者出现毛发增多、齿龈增生和血压升高，撤除钙调磷酸酶抑制剂后血清肌酐下降。②慢性移植肾肾病：依

9165

[7]

王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病 www.

CRTER.org

据肾小球硬化、间质纤维化、肾小管萎缩及小动脉内膜炎特征性表现进行综合评分；临床表现为血清肌酐缓慢、进行性升高，持续3个月以上，并排除其他原因引起的慢性移植肾功能减退。

排除标准：凡是西罗莫司转换治疗后，因病情需要而改

[8]

样本独立t 检验，多组数据比较采用单因素方差分析，计数资料采用卡方检验，P

2 结果 Results 2.1 参与者数量分析 85例确诊为钙调磷酸酶抑制剂变维持免疫抑制方案者，血胆固醇> 6 mmol/L或三酰甘油 > 2 mmol/L，24 h尿蛋白> 0.8 g，外周血白细胞

109

L-1

、血小板计数

L-1

，血肌酐翻倍终点事件。

药品：

药品

来源

西罗莫司

(赛莫司)杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字 H20051081

环孢素

(新赛斯平)杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字

H10960122

霉酚酸酯 (赛可平)杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字

H20052083

泼尼松

浙江仙琚制药有限公司，批准文号：国药准字H33021207

他克莫司杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20084514

甲泼尼龙

Pfizer Manufacturing Belgium NV, 进口药品注册证号：H20080285

方法：

基础免疫治疗方案：肾移植后早期应用免疫抑制剂方

案为环孢素+霉酚酸酯+泼尼松18例，他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松35例，环孢素和他克莫司的血谷浓度根据肾移植后不同时间分别维持在100-200 μg/L和4-10 μg/L，应用霉酚酸酯剂量为1.0-1.5 g/d，分为2次；转换后均采用西罗莫司+霉酚酸酯+泼尼松方案。

西罗莫司转换治疗方案：所有患者治疗方案都采用快

速转换法，转换时间为肾移植后3个月至5年(25±24)个月。具体转换方法：口服环孢素A或他克莫司后4 h，口服西罗莫司，第1日给予单次首剂负荷剂量4 mg，第2日给予维持剂量2.0 mg/d，顿服。在服用第1剂西罗莫司后的5-7 d检测第1次西罗莫司谷浓度，两组西罗莫司转换治疗的血药浓度维持在(6±2) μg/L(微粒子酶免疫测定法，美国雅培公司)。同时应用霉酚酸酯剂量不变或适当加量至1.5 g/d，激素剂量不变。

钙调磷酸酶抑制剂维持组治疗方案：环孢素治疗9例，

肾移植后不同时间维持谷浓度100-200 μg/L，他克莫司治疗19例，术后不同时间维持谷浓度3-8 μg/L，霉酚酸酯剂量不变或适当加量至1.5 g/d，激素剂量不变。

主要观察指标：动态观察不同血肌酐水平西罗莫司转换后3，6，12，24和36个月患者血肌酐变化、以及肺部感染、急性排斥反应、移植肾丢失等不良事件发生情况，血肌酐翻倍为终点事件，监测蛋白尿、血常规、血脂、肝功能等指标。定期监测西罗莫司血清谷浓度。上述研究方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准实施并在药物转换前患者自愿签署知情同意书。

统计学分析：所有数据应用SPSS 17.0统计软件进行分析，数据描述采用x_

±s表示。正态分布资料采用两

9166

选，共81例患者入组。

2.2 各组的基线资料对比见表1。

表 1 肾毒性组、慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持

组患者基线资料对比

Table 1

Comparison of baseline data in calcineurin inhibitor

nephrotoxicity group, chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor maintenance group

临床指标

肾毒性组

慢性移植肾钙调磷酸酶肾病组

抑制剂维持组

男性 /女性

22/8 16/7 20/8 > 0.05 年龄(x_

±s，年35±14 34±13 36±15 > 0.05 术后时间 )

(年)

2.8 3.1 3.0 > 0.05 (Q0-Q4) (0.5-5.5) (0.7-5.3) (0.6-5.4) > 0.05 HLA

错配 3.7±0.8 3.8±0.4 3.6±0.6 > 0.05 淋巴毒(%)

3.8±1.6 4.1±2.7 4.1±2.1 > 0.05 热缺血时间 (min)

6.4±1.3 6.8±1.4 6.6±1.7 > 0.05 冷缺血时间

(min) 8.9±1.5

9.1±1.3 9.4±1.0 > 0.05 转换时间 (月) 23±17

25±19

24±17

> 0.05

注：肾毒性患者、慢性移植肾肾病和钙调磷酸酶抑制剂维持者 3组转换前各基线指标差异无显著性意义

(P > 0.05)。

2.3 转换前后血肌酐比较见表2。

表 2 血肌酐≤220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移

植肾肾病患者转换西罗莫司治疗前后血肌酐水平比较

Table 2 Comparison of serum creatinine levels before and after

treatment with sirolimus conversion in patients with

calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy under ≤ 220 μmol/L serum creatinine

(x_

±s, μmol/L)

时间肾毒性组慢性移植肾钙调磷酸酶 (n=16) 肾病组(n=12)

抑制剂维持组(n=15)

转换前

172±26

176±23

179±21

转换后

3个月

165±25 172±26 186±29 6个月

168±32 170±33 201±34 12个月

170±40 171±41 221±35 24 个月

159±35

162±38

246±37 36 个月 163±34 169±40

269±40

注：肾毒性患者和慢性移植肾肾病患者在随访第 24，36个月血肌酐值较转换前明显降低。

患者血肌酐≤220 μmol/L：各组转换前血肌酐值差

P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org

王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病异无显著性意义(P > 0.05)；肾毒性患者和慢性移植肾肾病患者在随访第24，36个月血肌酐值较转换前明显降低(P

患者血肌酐> 220 μmol/L：各组转换前血肌酐值差异无显著性意义(P > 0.05)；肾毒性组血肌酐由转换前至转换后显著下降；慢性移植肾肾病患者、钙调磷酸酶抑制剂维持组由转换前至转换后显著升高；3组在随访的6，12，24，36个月血肌酐值与转换前比较差异有显著性意义(P 0.05)；见表3。

表 3 血肌酐> 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移

植肾肾病患者转换西罗莫司治疗前后血肌酐水平比较

Table 3

Comparison of serum creatinine levels before and after

treatment with sirolimus conversion in patients with calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft

nephropathy under > 220 μmol/L serum creatinine

(x_±s, μmol/L)

时间

肾毒性组慢性移植肾钙调磷酸酶 (n=16) 肾病组(n=12)

抑制剂维持组(n=15)

转换前

251±52

249±54

255±47

转换后

3个月 236±46 265±56 269±53 6个月 208±33 280±59 289±55 12个月 186±42 308±65 318±61 24 个月

169±36

343±69

358±73 36 个月 168±49 389±75

402±79

注：肾毒性组转换后血肌酐显著下降，慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组转换后血肌酐显著升高。

2.4 转换前后蛋白尿情况血肌酐≤220 μmol/L患者：肾毒性组和慢性移植肾肾病组转换前尿常规白蛋白为“+”，1例，转换后转阴，新增尿白蛋白“++”，1例，在慢性移植肾肾病组，加用雷公藤苷后转阴[9]

。

血肌酐> 220 μmol/L患者：肾毒性组和慢性移植肾肾病组转换前尿常规白蛋白为“+”，2例，转换后均未转阴，新增尿白蛋白“+++”，3例，钙调磷酸酶抑制剂肾中毒组1例，慢性移植肾肾病组4例。

4组共6例(11.3%)，调整降压药为血管紧张素转换酶抑制剂和(或)血管紧张素受体拮抗剂加用雷公藤苷后2例转阴。

2.5 转换后高脂血症转换西罗莫司后1年内高脂血症发生率为45.3%(24/53)，其中高胆固醇、三酰甘油血症和混合型高脂血症发生率分别为39.6%(21/53)、30.2%(16/53)、13.2%(7/53)。40例高密度脂蛋白胆固醇、48例低密度脂蛋白胆固醇升高达到或超过正常上线值，发生率分别为：75.5%、58.5%；西罗莫司浓度与

ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

www.

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胆固醇、三酰甘油的相关系数分别为0.391(P

西罗莫司引起高脂血症变化具有一定规律性：转换西罗莫司后1个月除三酰甘油、载脂蛋白(载脂蛋白AⅠ/载脂蛋白B)外余血脂指标明显上升变化趋势相似，三四个月达到最高峰，五六个月开始回落，但仍高于转换前水平；转换后1个月、三四个月、五六个月3组血脂水平差异有显著性意义(P

通过检测西罗莫司浓度基础上适当减少西罗莫司的剂量，同时按照“高脂血症健康教育”中提出的改善生活方式和饮食治疗要求进行日常生活管理；达到高脂血症治疗标准的使用他汀类和(或)贝特类降脂药物后血脂水平均降至正常或稍高于正常

[10]

。转换24，36个月患者

除高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ、载脂蛋白B水平较转换前升高外(P 0.05)，详见表4，5。

表 4 肾移植后53例转换西罗莫司治疗前后各随访时间点各项

血脂指标的变化

Table 4 Changes in each blood lipid index at each follow-up

time point before and after sirolimus conversion in 53

patients after renal transplantation (x_

±s)

高密度脂低密度脂时间胆固醇三酰甘油(mmol/L)

(mmol/L)

蛋白胆固醇蛋白胆固醇 (mmol/L)

(mmol/L)

转换前 4.31±1.22

1.01±0.47

1.26±0.40

2.47±0.93

转换后

1个月4.49±1.29 1.19±0.39 1.27±0.44 2.36±0.86 3个月

6.79±1.54 2.11±1.88 2.53±0.56 3.44±1.07 6个月 7.35±1.79 2.91±1.98 2.06±0.52 3.79±1.20 125.69±1.35 1.50±0.98 1.59±0.60 3.79±0.71 24 个月

个月

4.55±1.24

1.04±0.58

1.66±0.43

2.49±0.90

36 个月

4.00±1.11 1.17±0.39 2.06±0.54 2.25±0.63

时间

载脂蛋白AⅠ(g/L)

载脂蛋白B(g/L)

载脂蛋白AⅠ/ 载脂蛋白B

转换前

1.13±0.33

0.73±0.27

1.60±0.53

转换后

1个月 0.92±0.28 0.82±0.19 1.23±0.36 3个月 1.82±0.31 1.15±0.40 2.13±1.33 6个月

1.89±0.44 1.30±0.37 1.57±0.55 12 个月 1.60±0.33 1.11±0.32 1.51±0.51 24 个月 1.90±0.47 1.31±0.36 1.59±0.51 36 个月

1.81±0.44

1.16±0.42

1.54±0.41

注：转换 24，36个月患者除高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ、载脂蛋白 B水平较转换前升高外(P

9167

王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

表 5 肾移植后53例转换西罗莫司治疗随访时间点西罗莫司剂

量与谷浓度

Table 5 Sirolimus dose and trough concentration at various

follow-up time points in 53 patients undergoing renal

transplantation after sirolimus conversion

时间剂量(mg/d)

浓度 (μg/L)

1个月 2.00±0.10 4.34±1.10 3个月 2.04±0.13 5.10±1.59 6个月

1.97±0.19 6.84±2.76 12个月

1.66±0.34 6.12±2.34 24 个月

1.52±0.30

4.99±1.26

36 个月

1.46±0.25

5.57±1.40

注：依据患者各项血脂指标动态变化给予调整西罗莫司剂量后各随访时间点西罗莫司浓度。

维持组1年内高脂血症发生率为14.3%(4/28)，明显

低于西罗莫司转换组，差异有显著性意义(P

2.8 随访终点穿刺活检血肌酐≤220 μmol/L肾毒性组和钙调磷酸酶抑制剂维持组，血肌酐> 220 μmol/L肾毒性组，随访36个月末穿刺活检各2例，病理表现部分肾小管萎缩、空泡样变和间质轻度增生、纤维化、肾小球硬化，硬化率

血肌酐≤220 μmol/L慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组，血肌酐> 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂维持组穿刺活检各1例，主要表现为部分肾小动脉管壁增厚透明样变性、管腔变窄、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，符合B、T淋巴细胞介导的慢性排除反应和Ⅲ级慢性移植肾肾病改变，肾小球硬化率>50%。与转换前比较移植肾病理分级增高，未逆转

9168

www.CRTER

.org

钙调磷酸酶抑制剂造成的移植肾毒性损伤。见图3-5。

注：肾小球硬化率

，与转换前比较钙调磷酸酶抑制剂造

图1 肾移植后血肌酐≤220 μmol/L慢性移植肾肾病理结果

(苏木精-伊红染色，×400)

Figure 1 Pathological findings in patients with chronic

allograft nephropathy after renal transplantation

under serum creatinine ≤ 220 μmol/L (Hematoxylin-eosin staining, ×400)

注：肾小球硬化率

图2 肾移植后西罗莫司转换前血肌酐≤220 μmol/L慢性移植肾肾病随访终点病理结果(苏木精-伊红染色，×400)

Figure 2

Pathological findings at end point of follow-up in patients with chronic allograft nephropathy after

renal transplantation under serum creatinine ≤ 220 μmol/L before conversion (Hematoxylin-eosin staining, ×400)

注：肾小球硬化率

图3 肾移植后血肌酐> 220 μmol/L转换西罗莫司前钙调磷

酸酶抑制剂肾毒性病理结果(苏木精-伊红染色，×400)

Figure 3 Pathological findings of calcineurin inhibitor

nephrotoxicity after renal transplantation under

serum creatinine > 220 μmol/L before sirolimus

conversion (Hematoxylin-eosin staining, ×400)

P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org

王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病

注：肾小球硬化率 > 50%，与转换前比较，移植肾病理分级增高，肾毒性损伤未逆转。

图4 肾移植后转换前血肌酐> 220 μmol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性随访终点病理结果(苏木精-伊红染色，×400)

Figure 4

Pathological findings of calcineurin inhibitor nephrotoxicity after renal transplantation under

serum creatinine > 220 μmol/L before conversion at end point of follow-up (Hematoxylin-eosin staining, ×400)

注：肾小球硬化率

> 50%，与转换前比较，移植肾病理分级增高，肾毒性损伤未逆转。

图5 肾移植后西罗莫司转换前血肌酐> 220 μmol/L慢性移

植肾肾病随访终点病理结果(苏木精-伊红染色，×400)

Figure 5 Pathological findings of chronic allograft

nephropathy after renal transplantation under serum creatinine > 220 μmol/L before sirolimus conversion at end point of follow-up (Hematoxylin-eosin staining, ×400)

3 讨论 Discussion

影响肾移植患者和移植肾长期生存的很多因素都与免疫抑制剂应用有关，其中钙调磷酸酶抑制剂类药物的肾毒性以及其长期应用进展至慢性移植肾肾病仍是影响移植肾长期存活的重要因素

[11]

。钙调磷酸酶抑制剂

的长期使用导致移植肾小动脉管壁增厚透明样变性、管腔变窄、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，最终进展为慢性移植肾肾病

[12]

，且是导致晚期移植肾功能丧失的主

要原因之一，因此有学者提出，到了肾移植后晚期，钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性的不良反应已超过了其预防排斥反应的临床意义

[13]

。对于因钙调磷酸酶抑制剂的

慢性肾毒性导致的肾移植后患者慢性移植肾功能损害，目前在临床尚无有效的治疗方法。作者以前曾尝试在肾

ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

www.CRTER

.org

移植后大于2年受者大幅度降低环孢素或他克莫司的剂量而同时增加霉酚酸酯用量以治疗因钙调磷酸酶抑制剂肾毒性所引起的血肌酐缓慢升高，但发现部分患者因环孢素或他克莫司剂量过低而发生急性排斥反应或亚临床性排斥反应，或者因大剂量霉酚酸酯引起的骨髓抑制和胃肠道不良反应造成患者不能耐受。

目前在肾移植治疗策略中发现，西罗莫司无肾毒性免疫抑制作用强大并有可能消除钙调磷酸酶抑制剂毒性作用，而它抗增殖作用可以延迟移植肾间质和血管纤维化明显改善肾功能

[14]

。然而在临床应用转换西罗莫司

治疗至今尚未提出明确标准。

实验发现血肌酐≤220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移植肾肾病患者以及血肌酐> 220 μmol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾中毒患者，钙调磷酸酶抑制剂转换西罗莫司治疗，随时间推移出现肾功能改善，效果显著。而血肌酐> 220 μmol/L慢性移植肾肾病患者，转换西罗莫司治疗与钙调磷酸酶抑制剂维持治疗效果无明显差异，二者血肌酐随变化随时间推移呈爬行性上升，甚至最终导致移植肾失功。在转换时间上血肌酐≤220 μmol/L患者转换时间为首次血肌酐升高，规律复查8周调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐继续爬行升高即刻转换西罗莫司；肌酐> 220 μmol/L转换时间为首次血肌酐升高，规律复查大于8周，平均大于24周后，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐持续爬行升高而转换西罗莫司，说明钙调磷酸酶抑制剂肾毒性存在个体差异，部分患者血肌酐缓慢升高大于8周仍未进展至移植肾肾病，此时仍不失为转换西罗莫司治疗的时机。

以往有学者提出大多数转换治疗效果不佳的患者之前都已经存在肾功能损害，转换时的血肌酐值一般都超过221 μmol/L，为转换西罗莫司的禁忌证

[15]

，但本组

分析发现此时可能有一部分患者仍表现为钙调磷酸酶抑制剂肾中毒，但必须经移植肾穿刺活检确诊。作者在随访终点行部分移植肾穿刺活检证实西罗莫司并未导致慢性移植肾肾病进一步发展，而钙调磷酸酶抑制剂维持组和血肌酐> 220 μmol/L的慢性移植肾肾病组肾小管间质纤维化符合Ⅲ级慢性移植肾肾病改变，肾小球硬化率>50%，常合并B、T淋巴细胞介导的慢性排除反应，说明移植肾出现不可逆严重损伤最终进展为移植失功。故组织学损伤与转换治疗效果密切相关，组织学损伤轻者的患者预后较好。Diekmann等

[16]

采用单变量分析表

明转换治疗有效组慢性移植肾肾病评分较低(1.2比 1.9，P

[17]

观察慢性移植肾肾病患者中存在特殊的血

管损害，治疗效果要优于仅有问质纤维化和肾小管萎缩的患者。但是，如果存在体液性慢性排斥，如慢性移植肾肾病伴有肾组织内CD4阳性沉积者，这类患者转换治疗后效果相对较差。

9169

王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病本组52.2%的慢性移植肾肾病患者在转换为以西罗莫司为主的免疫抑制方案后肾功能明显好转，这明显高于Bumbea等

[18]

报告44.4%，进一步证实了转换西罗莫司治疗前尤其是血肌酐> 220 μmol/L行移植肾穿刺活检确诊患者目前移植肾病理状态是钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病的重要性，不能完全依据血肌酐水平，血肌酐持续升高的时间来制定是否转换西罗莫司治疗，这样会使一部分“边缘转换”患者失去治疗机会。

对于行穿刺活检证实为慢性移植肾肾病且血肌酐 > 220 μmol/L患者为行转换西罗莫司治疗的禁忌证，此时钙调磷酸酶抑制剂已造成移植肾出现严重而不可逆的肾毒性损伤，转西罗莫司治疗利大于钙调磷酸酶抑制剂维持治疗的弊，转换后可能会出现严重的肺部感染、急性排斥反应、高脂血症、白细胞低下、血小板低下、贫血、肝功能异常、蛋白尿、高尿酸血症等并发症，甚至部分患者不能耐受西罗莫司不良反应而在次返回应用钙调磷酸酶抑制剂类药物，因此当血肌酐> 220 μmol/L且穿刺活检证实进展为慢性移植肾肾病患者转换西罗莫司治疗与钙调磷酸酶抑制剂维持治疗远期效果无差异，最终进展为移植肾失功。

本组分析虽然发现部分患者血肌酐> 220 μmol/L的“边缘患者”转换西罗莫司仍有效，但作者认为肾移植受者出现血肌酐爬行上升时，不提倡等到血肌酐超出220 μmol/L才考虑转换治疗。为了进行早期转换治疗，强调常规或者有计划的进行移植肾活检，从而明确已经出现移植肾损害以及那些患者能受益于西罗莫司治疗，即使肾功能正常的患者也应该定期常规进行穿刺活检

[19]

。对

于转换有效者血肌酐在转换后2年后并非呈进行性下降趋势，而是在转换后24个月时较前略有回升。作者认为，西罗莫司可能不能逆转已存在的移植肾的损伤，只能延缓或者减轻移植肾的进一步损伤。

Citterio等

[20]

报道，43%-46%的患者在转换为西罗莫司后出现尿蛋白加重，将西罗莫司减量后，蛋白尿可部分减轻。尿蛋白出现可能与以下几个方面有关：①环孢素A对入球小动脉有收缩作用，出球小动脉有扩展作用，当西罗莫司转换治疗后，环孢素A的上述作用被消除，肾小球滤过增加，尿蛋白会增加。②尿蛋白长期在基底膜的沉积可能已经发生肾小球滤过屏障的病理改变，西罗莫司会使肾小球滤过增加，尿蛋白滤过增加，从而加重肾小球滤过屏障负荷，会使尿蛋白加重。③目前有研究证实西罗莫司会促使蛋白管型对肾小管上皮的凋亡作用

[21]

，从而引起大量蛋白尿。

本组中西罗莫司转换后蛋白尿主要发生在血肌

酐 > 220 μmol/L的慢性移植肾肾病组，且转换时间多为肾移植后4年以上，早期转换并未发现蛋白尿发生。这一变化似乎依赖与钙调磷酸酶抑制剂撤除，可反映潜在的

9170

www.

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移植肾损伤程度，因为移植肾损伤在移植后3个月比较轻，但移植后4年可能明显加重

[22]

，且血肌酐> 220 μmol/L多

为移植后24个月后，因此肾移植患者进行早期干预是转换治疗成功的一个重要因素。Diekmann等

[15]

的研究则

表明尿蛋白定量是转换治疗能否成功的唯一独立预测因子。当患者尿蛋白

[23]

。再次支持以下观点即应该在肾脏损伤还不

是很严重的早期进行西罗莫司转换治疗[24]

。针对已经存

在严重蛋白尿的患者是否转换西罗莫司治疗需慎重。治疗方面，因大部分患者伴高血压病，可在转换同时将降压药转换为血管紧张素转换酶抑制剂和(或)血管紧张素受体拮抗剂加用雷公藤苷，对减少转换后尿蛋白的发生可能有利。

转换西罗莫司后主要的不良反应为高脂血症，本组发现西罗莫司引起的高脂血症具有一定的规律，文献报道高胆固醇血症和高三酰甘油血症发生率分别为11%-34%和33%-75%

[25]

。其可能机制有：抑制脂蛋白

脂肪酶活性，阻止脂蛋白脂肪酶消化血脂，减少血脂的降解；抑制脂质氧化，影响三酰甘油的清除；抑制21-羟化酶(胆酸合成通路)，抑制胆酸合成和胆固醇排入肠道，使脂质代谢发生紊乱；降低载脂蛋白Bl00的降解代谢率，最终导致极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇上升

[26]

。高脂

血症成为肾移植患者非免疫因素引起慢性排斥和慢性移植物失功的重要原因。但目前尚未报道长期应用西罗莫司伴高脂血症是否会导致心脑血管意外，但同样应采取积极预防治疗措施。给予他汀类降脂药物应用效果显著(随访24，36个月患者血脂水平已降至正常或稍高于正常值)。他汀类药物通过对HMG-CoA还原酶抑制作用，使胆固醇合成减少，促进浓度依赖的低密度脂蛋白受体活性提高，加速低密度脂蛋白的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白生成

[27]

。辛伐他汀能减少肾脏系膜区

脂蛋白沉积，抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化，减少平滑肌细胞的增生和移行，具有非依赖于调脂作用的肾保护作用[28]

。

西罗莫司引起高脂血症呈明显的剂量依赖性和浓度

范文五：持续性肾替代治疗对凝血功能的影响和安全性评价

结果:研究中32例脑出血合并肾功能衰竭病人入选。其中13例为慢性肾功能衰竭并发脑出血, 另19例为高血压脑出血住院期间并发急性。肾功能衰竭。年龄范围32~76岁(平均58+2.2), 格拉斯哥昏迷评分(OCS)8~15分(平均9+1.8)。两组病人接受CVVH治疗的时间相似。GCS评分变化和透析失衡综合征在ICP监测组罕见出现。保持ICP在正常范围的置换液流量为15~20 ml/kg/hr,且以前稀释为主。GCS评分、ICP高低、肾功能衰竭的时问、血清肌酐水平和GOS 评分有密切联系(p<>

结论:脑出血合并肾功能衰竭时,由于容质清除率降低和颅内渗透压改变,在血液净化治疗时极易引起透析失衡综合征和ICP增高,导致严重的后果。ICP监测做到了颅内压的量化。在ICP 监测下行血液净化治疗,风险减小,对指导治疗和判断预后大有裨益,应成为此类病人治疗措施中不可缺少的组成部分。

持续性肾替代治疗对凝血功能的影响和安全性评价

苏瑾文,李秦,刘京涛,王宇,马朋林

解放军总医院第二临床部ICU

【摘要】目的观察持续性肾替代治疗(CRRT)过程中血小板和凝血时间的变化及出血并发症的发生率,评价CRRT对患者凝血功能的影响及其安全性。方法57例ICU行CRRT患者,男性38例,女性19例,平均年龄56.8土21.8岁。肝素盐水预冲浸泡滤器和管路后,用生理盐水冲洗净连接患者,根据患者治疗前是否存在高出血风险分别在体外循环中给予低分子肝素抗凝或无肝素抗凝,并据此将资料分为抗凝组(38例)和无肝素组(19例),治疗过程中监测血常规、凝血四项等指标,比较CRRT结束时与开始前凝血指标的变化程度、以及抗凝和无肝素治疗方案滤器的寿命和凝血指标的差异,并比较两组出血并发症的发生率。结果①共362例次治疗,CRRT 结束时各指标与治疗前比较,PLT下降、PT、INR、APTT延长;@CRRT结束时抗凝组血小板低于5×109/L的发生率为50.00%,无肝素组为78.95%;抗凝组PT超过16s的发生率为50.00%,无肝素组为94.74%,两种方案比较差异有显著性(p<0.05);aptt的变化两组比较差别不大 (p="">0.05);无肝素组血小板下降程度比抗凝组大(p<0.01);③抗凝组滤器寿命2~116h(95%ci 20.00-24.30),无肝素组2-72h(95%ci="" 16.5-21.75),抗凝组每个患者治疗总时间5-830.250h="" (95%ci="" 83.56-197.06),无肝素组为10-786.000h(95%ci="" 30.85~240.02),两组比较差异有显著性,=""><><0.01);④22例有出血并发症,发生率38.60%,其中抗凝组为31.58%,无肝素组为52.63%,两组比较有统><0.05),无肝素组在24h发生出血和超过72h发生出血的情况均比抗凝组多><0.05)。结论crrt过程中伴有血小板降低、凝血时间延长,无肝素治疗方案也会出现凝血功能下降,增加出血发生率,应根据凝血功能适当调整crrt治疗方案,注意出血并发症发生。="">

247

Analysis of

effects and safety for blood clotting function in patients during continuous renal replacement treatment

SU Jin—wen,Li Qin,Liu Jing-tao,Wang Yu,Ma Peng—lin.

ICU,The secondAffiliatedHospital General Hospital ofChinese People

【Abstract】Obj ective To observe the change of platelet count and coagulating time during continuous renal replacement treatment(CRRT),also the bleeding complication,and to assess the effects to blood clotting function

and safety of treatment.Methods Observational study were conducted in 57patients, 38male patients and 19female patients were involved,mean age 56.84-21.8y.Filters and circuits were primed with normal saline containing anticoagulant.A

standard anticoagulation protocol with low molecular weight heparin for CVVH,which prescribed no anticoagulation for patients at risk of bleeding,was applied to critically

ill patients treated with CRRT.Circuit life was prospectively observed,and the following data were obtained for each circuit:prothrombin time,prothrombin time—international normalized ratio,activated partial thromboplastin time,and platelet count.In the end,we compare those parameters at commence and at the end of CRRT,meanwhile compare those parameters in anticoagulation

and no anticoagulation groups,even bleeding complication.Results Out of 362consecutive circuits,19(33.33%)received no anticoagulation,38(66.66%)received regional anticoagulation.During CRRT platelet count

were decreased and PT,1NR,APTT were extended.At the end of CRRT,the patients of platelet count lower than 5x 10’/L were 50.00%in anticoagulation group,and were 78.95%in no anticoagulation group;the patients of PT higher than 16s were 50.00%in anticoagulation group,while were 94.74%in no anticoagulation group(p<0.05).and the="" decrease="" degree="" of="" platelet="" count="" were="" higher="" in="" no="" anticoagulation="" group="" compared="" with="">

LWMH group(p<0.01).there was="" significant="" difference="" in="" mean="" circuit="" life="" among="" the="" two="" groups(lmwh,="" 2-116h(95%ci="" 20.00-24.30);no="" anticoagulation="" 2-72h(95%ci=""><0.01for both="" comparisons).22(38.60%)patients="" experienced="" bleeding="" complications="" secondary="" to="" crrt,also="" the="" percentage="" was="" higher="" in="" on="" anticoagulation="">

than LWMH group(p

were significant decrease of platelet count and blood clotting dysfunction. Although no anticoagulation is best strategy to minimize bleeding

risks in high—risk patients,and associated with an acceptable filter life.But there were still blood clotting dysfunction,SO strategy of CRRT should be made by every one and bleeding complications should be alert.

【Key words】continuous renal replacement treatment;anticoagulation;bleeding complication

目前,持续性肾替代治疗(CRRT)已广泛应用于急性肾功能不全以及全身感染等危重病人的抢救中。抗凝方式和剂量的选择是CRRT的重要环节,选择恰当与否关系到滤器、管路的寿命以及治疗期间出血并发症的发生率。国内外研究资料表明,尽管具有容易监测的优点,肝素抗凝 248

的出血发生率比枸橼酸盐和低分子肝素明显增高[1、3]。而枸橼酸盐抗凝操作较复杂,低分子肝素(LMWH)则主要抑制凝血因子X a的活性,对其它凝血因子的抑制作用弱,对血小板无明显影响,出血发生率低。因此,本研究采用低分子肝素抗凝和对高出血风险的病人行无抗凝方案, 观察在CRRT过程中患者出凝血功能障碍和出血并发症的发生情况,从而探讨CRRT治疗中增强其安全性的有效手段。

1资料与方法

1.1病例选择我院ICU自2004年12月至2007年6月57例行CRRT的患者,其中男性38例, 女性19例,年龄56.8+21.8岁。疾病构成情况:中毒11例(有机磷8例、氯氮平2例、安定1例),肝功能衰竭4例,急性肾功能衰竭6例,慢性肾功能衰竭15例,急性一tl,肌梗死5例,急性胰腺炎3例,横纹肌溶解症3例,肾移植术后2例,CPR术后2例,创伤性失血性休克l例, 其余为MODS。

1.2治疗与监测方法

1.2.1治疗方法所有患者均给予脏器功能支持治疗,中毒患者一入科即行CRRT,其余患者均在出现少尿、无尿、肌酐升高后行CRRT。其中2例治疗模式为CVVH联合血浆置换,4例为 CVVH联合血液灌流,其余病例单行CVVH。建立深静脉通道,留置高流量穿刺针。使用 BRAUN—diapact CRRT血液净化机,聚砜膜F18高通量血滤器,用含肝素的预充液充分浸泡管路和滤器,并用生理盐水冲洗后与患者连接。设置血流速度150.200ml/min,置换液流量 2500—3500ml/min,超滤率150—500ml/h。CRRT前测定PLT、PT、PA、INR、Fib、APTT等指标, 根据患者凝血功能和是否存在高出血风险选择抗凝方式,分别为低分子肝素抗凝和无肝素抗凝两种。低分子肝素抗凝方法按照首剂量2500.5000u,后4h追加一次或持续静脉小剂量泵入,无肝素抗凝采用每小时从滤器前冲生理盐水100—200ml。置换液的输入,无肝素抗凝治疗患者为保护滤器采用前稀释方式,抗凝治疗患者前后稀释方式的选择根据病情而定。

1.2.2监测方法治疗过程中监测心率、血压、氧饱和度、CVP;每4h监测一次凝血四项和血气分析,根据凝血四项结果调整低分子肝素剂量和维持酸碱电解质平衡。每日复查血常规、肝肾功能等指标。

1.3统计方法

1.3.1将CRRT结束时的各项凝血指标与CRRT开始前的基础值比较变化的程度;并按照抗凝方式的不同分抗凝和无肝素两组比较凝血时间变化、血小板下降程度和出血并发症的情况。

1.3.2统计数据中计量资料采用均数士标准差(x士S),偏态分布资料用最大值、最小值和百分位数表示,配对资料采用t检验;计数资料用CHITEST,非参数统计用秩和检验。P<><>

2结果

2.1一般情况:57例患者共行362例次CRRT治疗,38例为低分子肝素抗凝,19例为无肝素抗凝,治疗时间共9439.75小时。其中死亡31例,好转15例,放弃治疗11例。有出血并发症的 249

22例,出血发生率38.60%。出血情况包括:消化道出血、穿刺部位渗血,脑出血,创伤后多部位出血,皮肤大面积瘀斑,气道出血,血性腹水,DIC。

2.2CRRT次数对凝血指标的影响不论治疗次数多少,CRRT结束时各指标与治疗前比较均有较大变化,PLT明显下降、PT、INR、APTT明显延长(p<><0.05)(见表1)。治疗次数对凝血指标的变化程度有一定影响(见图),治疗1次、2次和4次后各指标的变化程度较大,="" 3次、5次变化程度稍低,治疗6~10次、11~20次21~40次者随治疗次数的增加各指标的变化="" 幅度基本呈逐渐增加趋势,从图中可看出治疗前几次(1-4次)对凝血指标的影响较大。="">

2.3.1CRRT结束时抗凝组血小板低于5x 109/L的发生率为50.00%,无肝素组为78.95%;抗凝组 PT超过16s的发生率为50.00%,无肝素组为94.74%,两种方案比较差异有显著性(p<0.05); aptt的变化两组比较差别不大(p="">0.05)。两种抗凝方案的血小板在24hP勺均有明显下降,抗凝组下降50.34%,无肝素组下降66.20%,无肝素组在24~72h下降最明显为76.24%,抗凝组则在 24~72h下降最少为16.17%,但在24h[为、24~72h矛D 72h以上三个时间段无肝素组血小板下降程度均比抗凝组大(p<>

2.3.2抗凝组更换滤器次数1~38次(95%可信限3.94~9.74),无肝素组为1~25次(95%口-T信限 2.65~8.41),抗凝组滤器寿命2-116h(95%可信限20.00~24.30),无肝素组2~72h(95%N信限 16.5~21.75),抗凝组每个患者治疗总时问5-830.250h(95%可信限83.56~197.06),无肝素组为 10—786.000h(95%可信限30.85~240.02),两组比较差异有显著性,抗凝组的滤器寿命和治疗时间比无肝素组长(p<><>

2.4出血情况抗凝组出血并发症发生率为31.58%,无肝素组为52.63%,两组比较有统计学差异(p<><0.05)>

表1CRRT开始前与结束时的各项凝血指标

Tablel all blood—clotting index at commence and at the end of CRRT

102.571+66.87328.7504-14.93木木 17.550±5.57l 23.100+11.9264木 144.200士74.25386.800士53.655**16.12()土2.96924.5504-17.349}木 154.615土78.80088.308+76.182半木 17.1424-3.85120.821土11.400:#木 98.750士14.16426.000+10.000

83.0004-40.01041.57l士15.087*+18.686:L3.72821.429士6.56l术术

134.6674-85.42954.667i31.379**15.950士4.50818.867士4.954丰木

250

7U M 4576。 2345Ⅲ 蚴

21—403141333±3855330000±20075*+17500±650026267i12689**注:CRRT结束时与开始前指标比较,¨p<>

■ 隶

虹

鞋 u

峰

靶

础 ■PLT■PT■IKR日^PTT

愀 1淡

5欢 *【O敬 “20次 2I 40次

CRRT次数图1CRRT次数与凝血指标下降程度的关系

Figurel Correl8tfon between

dectea s e degree of blood

clotting i1,1dex aitd frequencII v Of CRRT 表2

CRRT结束时抗凝与无肝素方案最差指标发生率的比较 Table2comparison ofincidence rate in worst index oftwo groups at the end ofCRRT

∞

帅

∞ 们

拍。

2~5×109/L

>5x109/L 结束时PT<16s(例 )="" 16-20s="">20s 结束时APTT<60s(例 )="" 60-90s="">

50.00

18.42

31.58

42.1l

39.47

42.1121.055.2631.5863.1626.3252.63<0.05>0.05>90s 718.424

21.05表3抗凝与无肝素治疗持续时间与血小板下降程度比较

Table3comparison of the decrease degree of platelet with persistence

time in two groups 无肝素组

抗凝组 PLT(x士s1

PLT下PLT(x土s)PLT N CRRT前结束时降(%) n CRRT前结束时下降

(%)

6153.33土90.5251.83士43.366.205145土15.5972±48.3350.3424.72h 5141.4+79.7633.6士21.8476.2414126.69士71.2106.21士72.8016.17>72h 1892.17士70.3328.83士19.3368.7219129.79士83.6

69.5士59.9846.45

2注:组问比较P值为0.0002

表4抗凝与无肝素治疗方案滤器使用情况的比较

Table4Comparison of useage and lifespan of filter in two groups

指标组别例数最小值中位数P75

最大值 95%置信区间更换滤器次数

抗凝组

381.0003.0005.75038.0003.94~9.74无肝素组

19、1.000—3.0007.50025.0002.65~8.41

滤器寿命(h)

抗凝组

2582.00018.00029.000116.00020.00~24.30无肝素组

1042.00017.50025.00072.00016.50~21.75每个患者治疗总时间

抗凝组

385.00072.000181.500830.25083.56~197.06无肝素组 1910.00064.150111.250786.00030.85~240.02252

84● 6坦 5加 ¨侈侈 7坦怕 ”

注:wicoxon组问比较p<>

表5抗凝与无肝素方案出血并发症发生率比较

Table5comparison of incidence of bleeding complication in two groups

注:组间比较P值为0.0311

3讨论

血小板计数是监测凝血功能的经典指标,低于5×109/L.坝.0出血风险大大增加;PT和APTT则分别用以判断人体外源性和内源性凝血机制好坏。将PT、APTT及血小板计数结合起来用于监测 CRRT患者凝血功能,是国内外最常用的三个参数。本研究对PLT、PT、1NR、APTT统计结果显示CRRT对凝血功能有一定影响,不论治疗次数多少,CRRT过程中血小板呈下降趋势,PT、INR、 APTT贝JJ表现为延长,并且治疗1~4次者血小板下降和凝血时间延长程度较大,3次、5次变化程度稍低,治疗6~10次、11~20次21~40次者随治疗次数的增加各指标的变化幅度基本呈逐渐增加趋势,且治疗前几次(1~4次)对凝血指标变化程度的影响较大。凝血指标随治疗次数为何有这样的变化,本文暂不作这方面的探讨,但血小板有显著下降和凝血时间延长是确切的, 已有研究表明血小板的下降和血小板被滤器吸附、血小板在体外循环中受到机械碰撞有关。同时CRRT中还伴有凝血因子的消耗和损害。Klingel R(5]的研究中发现高交换量和高超滤量血液滤过时,伴有体外循环中促凝活性的增加,包括抗Xa活性增加、凝血酶.抗凝酶III复合物、D 二聚体、C5a水平升高。也有研究证实连续静静脉血液滤过时一些病人体内组织因子增加,如 VIIa因子的增加,从而启动外源性凝血过程的激活[6)。可能是滤器的半透膜作为外源性物质与血液接触时激活了凝血系统,经一系列瀑布样反应后活化的凝血酶催化纤维蛋白原转化成纤维蛋白,与血小板、血细胞一起形成血栓。由此导致CRRT过程中血小板和凝血因子大量消耗, 凝血功能下降,凝血时间延长。本研究显示第一次治疗不到24小时血小板就有50%以上的下降,提示滤器对血小板的消耗是相当大的,而且随治疗次数增加,血小板下降更为明显,20次以后有近80%的下降;并且治疗1l~20次时APTT下降程度为100.61%,21~40次时PT下降程度为50.1%,下降程度在统计的次数中均为最高,由此可见在CRRT过程中我们应充分认识到血小板和凝血因子存在随治疗次数增加消耗加剧的情况,应及时补充血小板和凝血因子,纠正患者的凝血功能异常,并对部分病人的治疗次数限定在适当范围内,病情改善可及时停止治疗,以免进一步加重凝血功能损害。

253

另外本文统计结果显示无肝素方案的滤器寿命比抗凝组短,抗凝组滤器寿命2~116h,无肝素组2-72h,抗凝组每个患者治疗时间更长一些。Baosong G(7)等人在动物实验和一组病人的血滤实验中也看到,盐水冲洗组静脉压很快上升,不到治疗时间滤器凝血、血滤失败,电镜下看到凝血的滤器中有严重血栓形成,其他有抗凝方案的治疗的可顺利在规定治疗时间结束。这些资料说明适当抗凝确实可延长滤器使用寿命,其原因可能在于滤器预冲浸泡过程中吸附部分肝素,或治疗过程中间断追Dn'f氐分子肝素,减少了血小板、凝血因子等在滤器管壁上附着, 从而降低了凝血过程被激活形成大量血栓的机会,同时也减少凝血物质的消耗。国.#PBrophy PD (1)等的研究中抗凝组平均滤器寿命41.2+30.8h,无抗凝组27.2+21.5h,抗凝比无抗凝滤器寿命长;Tan HK(8)等人的研究中无抗凝组(无盐水冲洗)滤器平均寿命32h,抗凝组滤器寿命为 19.5h,无抗凝滤器寿命笔抗凝长,目前很多报道结果不一,但本文统计结果仍然显示无肝素方案更换滤器次数并不比抗凝方案更多,说明无肝素治疗用于高出血风险的患者同样不会过多消耗滤器,并且有可接受的滤器寿命,因此对于高出血风险的患者无肝素抗凝仍然是可行的方法。另19bTan HK(8)等证实滤器寿命与凝血时间(INR、APTT)和血小板计数无相关性,其寿命延长也并不影响血滤清除效率。Baldwin I(12]则认为管路中的空气捕捉器是一个管路凝血的高发部位,与滤器膜结构和膜表面积、肝素的使用等均无关。因此既然滤器寿命与凝血指标及滤器结构无明显关系,则提示我们在CRRT操作过程中仅监测凝血指标、维持一定的凝血时问尚不能判断滤器使用寿命,更多还在于对管路和滤器及循环回路严密认真的管理,管理得当仍能够获得理想的滤器寿命,以降低治疗费用。

一般报导CRRT出血发生率在10—50%。Uchino S[9]文章中报导3.3%,而本文出血发生率 38.60%,无肝素组出血发生率(52.63%)比抗凝组(31.58%)更高。无肝素治疗本被认为是对高出血风险患者减少出血并发症的最佳选择,且在维持一定滤器寿命上并不比抗凝治疗差(2]。本研究中也发现,无肝素方案并不比抗凝方案更换滤器次数更多,但治疗时间短,其过程中血小板下降程度和凝血时间延长发生率均比低分子肝素抗凝组高,出血几率反而增加。其原因在于首先我们所治疗的患者高龄、合并症较多,多数是疾病末期、多个脏器功能障碍,治疗前已存在血小板低下和凝血时间延长,故对这类出血高风险患者采用无肝素治疗,但仍然出现较多出血情况,可见出血与抗凝与否无明确关系。也有实验(3]证实血小板下降与抗凝与否无关(抗凝与无抗凝比较P=0.57),因此,无肝素方案中血小板下降和凝血时间延长除患者自身因素外, 可能更多在于滤器的消耗,并且维护循环连续性和滤器寿命的一些方法也会对凝血产生影响, 如增加血流速度、用盐水冲洗等。有研究证实CRRT装置、置换液、血流速度等因素可对凝血系统的多个环节产生作用,如随血流速度及血流切应力的增加,对血小板的影响作用也增强,从而导致患者凝血功能下降(10)。Ramesh Prasad GV则认为增加血流量和盐水冲洗频次不能减少凝血的发生,且这种干预方式比标准的治疗花费更大,不推荐使用(11]。因此,对于无肝素抗凝治疗还需进一步摸索总结经验,如合适的血流速、置换流量、是否盐水冲洗等治疗方案的选择, 才能做到尽可能的延长滤器寿命和减少出血并发症发生率。

结论CRRT过程中存在血小板和凝血因子的消耗,随治疗次数增加血小板下降和凝血时间 254

延长程度增加,应及时补充血小板和凝血因子,改善患者凝血功能异常。虽然无肝素抗凝对于高出血风险的患者是一个最佳选择,也不增加使用滤器的次数,但CRRT过程中因多种因素会影响凝血功能导致出血并发症发生率增加,因此治疗的次数和抗凝与否等方案的制定都需个体化,并在适当的范围内调节血流量,警惕因凝血功能降低继发出血和导致死亡风险的增加。

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连续血液净化治疗尿毒症高血压脑出血并糖尿病患者1例

杨贵荣,程芮,张杰,王瑜贵,雷联会,杨丽娜

武警总医院重症监护科,北京市海淀区永定路69号,】00039

患者男,53岁,因“突发头痛、伴意识不清2小时”于2007年09月15日入院。既往高血压病史10年,糖尿病病史7年,慢性肾功能不全透析5年。查体;血压200/100mmHg,嗜睡, 四肢肌张力高,肌力I级,腱反射亢进。双{NBabinski’S、Kemig’S(+)。颈轻度抵抗。头颅CT 示右侧小脑6x5x3cm高密度影,脑干受压。诊断:高血压脑出血。即在持续床旁血滤支持下行血肿清除术。术中见小脑扁桃体部分疝入枕骨大孔,血肿深达脑干,估计血肿约40ml。术后继续无肝素连续血液净化每天1次至第8天使用肝素,第11天开始隔天血透1次,使肌酐维持在 170~990ummol/L,血糖维持在6~10mmol/L。患者术后6小时逐渐清醒,肢体可自由活动,能正确对答,生命体征平稳。术后11天患者出现体温升高,波动在38.0~41.30C,痰培养可见鲍曼不动杆菌、真菌孢子及菌丝,血培养鲍曼不动杆菌,脑脊液检查可见白细胞,切口愈合不良。患者于2007.10—13死亡。

讨论:尿毒症合并脑出血一直是临床上棘手的问题。降低颅压是治疗高血压脑出血,防止脑疝形成的重要环节,脱水治疗是重要手段之一。我们早期采用无肝素血液透析,能调整超滤量,迅速降低颅压,并能增加血中代谢废物清除、纠正酸中毒和电解质紊乱,有利于减轻脑组织水肿、促进脑细胞功能恢复。急性期无肝素透析降低了再出血风险,这是该例患者早期恢复良好的主要原因。

糖尿病并发急性脑出血的预后较差。高血糖(血糖>8.6mmol/L)既损害脑部能量代谢过程, 又显著增加感染危险。虽本例患者血糖控制较为理想,还是因感染性休克死亡。尿毒症患者低蛋白血症和贫血使机体抵抗力低下,预防性应用抗生素,手术创伤,有创操作可能是导致严重感染的原因。

不同血液净化方法联合应用救治慢性重型肝炎肝移植术前效果的比较

Evaluation of the therapeutic effect of different artificial liver support system on severe viral hepatitis during perioperative period of OLT

程芮,王瑜贵,杨贵荣,雷联会,张杰,杨钧,侯会亚;公静,韦中余,沈中阳

武警总医院重症监护科,北京市海淀区永定路69号,100039

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持续性肾替代治疗对凝血功能的影响和安全性评价

作者:苏瑾文 , 李秦 , 刘京涛 , 王宇 , 马朋林

作者单位:解放军总医院第二临床部ICU

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