范文一：疾病的细胞机制:细胞增殖分化异常与疾病

细胞是人体的基本单位，也是遗传的基本单位，细胞的健康和功能正常也是生命所系。目前，大家都认为在临床上许多疾病的发生与细胞损伤有密切的关系。因为，病因作用于机体后，总会通过不同的途径造成细胞损伤，从而引起疾病的发生。细胞的损伤可以分为两类型： ①细胞直接损伤导致疾病的发生；②细胞间接损伤推动疾病的发生、发展。两者是有区别的。

所谓疾病的细胞机制在很大程度上是探讨造成细胞损伤的原因和细胞损伤后引起疾病发生的机制。尤其是细胞的直接损伤，当然也包括细胞的生物信号失控导致的细胞增殖、分化和凋亡的异常。

（1）细胞直接损伤原因：有理化因素（外力、高温、低氧、氰化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、疟原虫）等对细胞造成直接损伤。另外，细胞自身的增殖、分化、调亡的异常也是细胞损伤的重要原因。

（2）细胞间接损伤原因：主要是指在疾病的发生发展过程中造成细胞的损伤。例如， CO 中毒、休克时有效循环血量不足和微循环障碍引起的组织细胞的缺氧和代谢异常等造成细胞间接损伤，细胞的间接损伤反过来又推动疾病的发展和转归。

细胞的不同部位损伤或功能异常可以引起不同的疾病或病理变化。例如：细胞膜损伤，如膜上粘连蛋白缺失在肿瘤细胞易导致瘤细胞脱落和转移；膜上胰岛素受体缺乏，引起细胞的糖代谢障碍，导致Ⅱ型糖尿病发生；内质网对缺陷蛋白降解障碍，就会导致海绵样脑病、克雅氏病（疯牛病）的发生。另外，肌细胞线粒体异常可以引起线粒体肌病。

细胞增殖分化异常与疾病

一、概念

1．细胞增殖（ cell prolifeation ）

细胞增殖是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。

2．细胞分化（ cell differentiation ）

细胞分化是指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。

增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞在增殖过程中进行分化，在分化过程中离不开增殖。如果细胞增殖低下、分化不良可以导致组织器官发育不全；相反，增殖过度，分化不全就可能导致肿瘤发生。细胞增殖分化异常从本质上讲是基因的调控异常。

二、细胞增殖异常与疾病

细胞增殖过程可分为三个部分：细胞生长、 DNA 复制、细胞分裂。这三部分构成一个完整的细胞周期。 细胞周期是指增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所经历的时期和顺序变化，称为细胞周期。

（一）细胞周期与调控

1.细胞周期分期和特点

(1)分期

一个完整的细胞周期可分为四个连续阶段： G1 期 (first gap phase,DNA 合成前期 ) 、 S 期（ synthetic phase, DNA 合成期）、 G2 期（ second gap phase, DNA 合成后期）和 M 期（ mitotic phase, 有丝分裂期），有丝分裂期又分为前期（ pro-phase ）、中期（ metaphase ）、后期（ anaphase ）和末期（ telaphase ）。细胞按照 G1 → S → G2 → M 完成其增殖。

(2)特点

①单向性：细胞周期只沿 G1 → S → G2 → M 方向推进，不能逆行。

②阶段性：细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期。

③检查点：增殖细胞在分裂过程中，为了保证 DNA 复制和染色体分配质量，细胞内存在监控机制 — 检测点。各时相交叉处存在检查点（ check point ），只有通过检查点的检查，细胞才能进入下一个时相。

④微环境影响：细胞外信号、条件也能决定细胞周期是否顺利推进。

（3）人体细胞分类：

从细胞增殖能力的角度看，人体细胞可分三种类型。

①周期性细胞：它能连续按 G1 → S → G2 → M 四个阶段循环进行分裂，体内具有代表性的细胞：表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞。

② G0 细胞：这种细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在适当刺激后可返回细胞周期，进行细胞增殖。例如，肝细胞、肾细胞。

③终端分化细胞：细胞永远脱离细胞周期丧失分裂能力。例如，神经细胞、心肌细胞等。

2．细胞周期的调控

细胞周期存在一个非常严密的时空上调控，这调控主要来自两个方面：细胞周期自身调控；细胞外信号对细胞的周期的调控。

（1）细胞周期自身调控

细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（ cyclin dependent kinase, CDKs ）。 CDK 在细胞周期中起到关键作用，它的活性高低决定细胞周期是否顺利进行。先回顾一下在细胞周期中有哪些因素可以影响 CDK 的活性？使 CDK 活化因素有两个：① cyclin ，可以带动 CDK 磷酸化和去磷酸化， CDK 的磷酸化（激活），可以推动细胞周期进行； ② CDK 活化激酶（ CAK ）也参与 CDK 的磷酸化， CAK 是 CDK pathway 的上游信号分子。③而 CDK 抑制因子（ cyclin dependent kinase inhibitor,CDI ）是 CDK 的抑制物：CDI可以与 cyclin/CDK 结合可以抑制 CDK 的活性，使细胞周期停止。另外， Rb、P53 、c-myc 等也参与对 CDK 的活性调控。

1）cyclin ： 人体 cyclin 有 8 种， 14 成员（ cyclin B1 、 cyclin A 、 cyclin E 、 cyclin D1 、 D2 和 D3 等），它们可以分别在不同的细胞周期出现高表达。从表中（表 2-1 ）可以看出在不同的细胞周期 cyclin 浓度水平是不一样的，正因为这种不一样，使不同的细胞周期的不同的 CDK 活化，进而推动细胞周期进行和细胞增殖。例如， cyclin B1 从 S 期开始逐渐增加，但到有丝分裂结束时， cyclin B1 分解突然加速， cyclin B1 水平迅速下降。参与 cyclins 降解的主要是泛素 - 蛋白酶小体系统进行泛素化。泛素是一种高度保守的小分子蛋白。泛素链接到靶蛋白上是通过三种酶（ E1 酶、 E2 酶、 E3 酶）。 E1 是泛素激活酶，它使泛素激活；E2 称为泛素结合酶，它与泛素结合，并把运输到靶蛋白； E3 将 E2 结合的泛素连接到靶蛋白的赖氨酸残基上。泛素化的蛋白通过蛋白酶体进行降解。在蛋白泛素过程中， E3 酶起到识别和介导作用。Cyclin 通过 cyclin 盒（ cyclin box ）（ 100 多个氨基酸残基组成）与 CDK 结合形成复合体，并通过磷酸化激活 CDKs 。在 cyclin/CDK/ 复合体中， Cyclin 是调节亚基， CDK 是催化亚基。另外， Cyclins 蛋白还含有一个特别的区间，能起到引导作用，将相应的 CDKs 引导到特定的底物或亚细胞部位，加强 CDKs 对特定底物的作用。

2）CDKs家族： CDKs 是一组丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶。目前至少发现该家族存在 9 个成员，分别称为 CDK1~9 。其中，主要有 CDK1 （ CDC2 ）、 CDK2 、 CDK4 和 CDK6。

CDKs 与相应的 cyclins 结合后形成的复合物在细胞增殖不同周期有不同的调控作用。例如， CDK4 、 CDK6 与 cyclin D1 、 D2 、 D3 结合， CDK2 与 cyclin E 结合，形成的复合物能使 Rb 磷酸化。 Rb 高磷酸化后，释放出 E 2F 转录因子。释放的 E 2F 除了刺激其自身的合成和 cyclin E/CDK2 的表达外，促使 Rb 释放出更多的游离 E 2F 。游离的 E 2F 作为 DNA 合成的启动子，启动 G1 期，并使细胞进入 S 期。另外， CDK2 与 cyclin E 或 A 结合后还具有识别染色体上特殊序列（ ARS ），促进 S 期启动。 CDK2 与 cyclin A 结合启动 G2 期。 CDK1 与 cyclin B1 结合（ MPF ）启动 M 期。CDKs 活化，除了必须与相应的 cyclin 结合外，还需要其活化部位活化（如 CDK1 的 Thr 161 的磷酸化）和抑制部位的去抑制化（如 CDK1 的 Thr 14 的去磷酸化）。参与 CDK 活化部位的氨基酸残基磷酸化激酶是其上游分子 CDK 活化激酶（ CAK ）， CAK 通过活化部位磷酸化参与调控 CDK 的活性。

3）CDI： CDK 的降解和灭活，除了泛素化 - 蛋白酶体外， CDI 也可特异性抑制 CDK 的活性。 CDI 分子量较小，其主要包括： Ink4(inhibitor of cdk4) 和 Cip/Kip （ kinase inhibitor protein, Kip ）等。① Ink4 有 P16INK 4a 、 P15INK4b 、 P18INK 4c 和 P19INK4d 等成员，主要抑制 CDK4 、 CDK6 。② Cip/Kip 有 p21Cipl 、 P27Kip1 ，、 P57 Cipl 主要抑制 CDK2 。大多数 CDIs 是通过直接结合 CDK-cyclin 复合物的磷酸化活化部位，抑制 CDK 的激酶活性。只有 P16INK 4a 是通过结合 CDK4 单体，阻断它与 cyclins 的结合。

4）细胞周期检查点：周期检查点分为三种：① DNA 损伤检查点：在 G1/S 交界处检查，如果 DNA 受损，则把细胞阻止在 G1 期；② DNA 复制检查点：在 S/G2 交界处检查，负责检查 DNA 复制进度；③纺锤体组装检查点：管理染色体正确分配。进行检测点检测主要通过 p53 和Cdc25 途径完成。其中，肿瘤抑制基因 P53 在 G1/S 检测点中起关键作用。因为， P53 能与其专一的 DNA 结合部位结合，上调 p21Cipl 基因的转录， P21Cipl 能与多种 CDK-cyclin （如 cyclin D-CDK4/6 、 cyclin-CDK2 、 cyclin A-CDK2 等）结合，抑制 CDKs 的激活，阻滞 G1/S 的过渡，为 DNA 修复提供足够时间。 Cdc25 负责 G2 期处检查。

（2）细胞外信号对细胞周期的调控

在细胞周期中，在 G1 期存在一个“限定点”（ restriction point ），它决定细胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。例如，当细胞外生长因子存在时，～通过直接或间接信号使 cyclin D 表达增加。 cyclin D 再与 CDK4/6 形成复合物，并导致 pRb 高磷酸化，并释放出 E 2F 转录因子。 E2F 激活 DNA 合成基因，细胞进入 S 期，这样细胞通过“限定点”。相反，转化生长因子β（ TGF- β）可以下调 cyclin 和 CDK4 的表达和促进 P21wafl 、 P27kipl 和 P15ink4b 等 CDI 产生，使细胞阻滞在 G1 期。另外，如果此时细胞的微环境生长不利于细胞增殖的话，也可以通过 P16INK 4a 和 P15INK4b 增加，抑制 Cyclin D-CDK4/6 复合物功能，使细胞阻滞 G1 期。

（二）细胞周期调控障碍与疾病

细胞周期调控异常主要表现为两个方面：一是细胞周期的驱动力失控（ cyclin 、 CDK 和 CDI 表达异常）；二是监控（检查）机制受损。细胞增殖分化异常可以导致一系列疾病。在这些细胞周期相关性疾病中，研究最多的是肿瘤。

1．细胞周期监控机制受损

细胞周期主要检查点分别位于 G1/S 和 G2/M 交界处，检查的目的是探测 DNA 损伤和染色体分配是否异常。

（1）G1/S 交界处失察

在 G1/S 交界处， P53 作为 DNA 损伤的主要检测点分子，当发现 DNA 损伤后，它可以通过上调 P53 依赖的 P21cipl 表达，使细胞周期停顿于 G1 期，让细胞有充分时间对损伤的 DNA 进行修复。如果 DNA 修复失败， P53 可通过其高表达直接激活 bax 凋亡基因或下调 bCL-2 （抗凋亡）表达进而诱导细胞凋亡。相反，如果修复成功，细胞进入 S 期。所以，当 P53 突变或丢失（例如，肿瘤的 DNA 病毒如 SV40 、 HPV 、腺病毒等可使 P53 蛋白失活），使细胞周期检测点功能降低，导致基因遗传的不稳定，细胞失去复制的忠实性，在致变剂的作用下，这样细胞很可能转化为肿瘤细胞。

（2）G2/M 交界处失察

在 G2/M 转变期，如果发现 DNA 双链断裂，可通过检查点检查，阻止细胞进入有丝分裂，诱导修复基因转录，完成 DNA 断裂的修复。相反，如果失去 G2/M 检查点的阻滞作用，细胞易将染色体发生丢失或重排的基因组合传给子代。

2. 细胞周期驱动机制失控

（1）cyclins 的异常

目前认为，肿瘤的发生与 cyclin （ D、E ）过量表达有密切的关系。其中 Cyclin D1 研究较为详细， Cyclin D1 又称为 BCL-1 ，是原癌基因产物。导致 Cyclin D1 过表达的原因：①基因扩增 这是 Cyclin D1 过表达的主要机制，如乳腺癌、胃癌、食道癌存在该基因扩增过度；②染色体倒位 例如，甲状旁腺的腺癌出现染色体倒位，使 cyclin D1 基因受控于甲状旁腺素懂得启动子，结果 cyclin D1 被大量合成；③染色体易位 例如， B 细胞淋巴瘤是由于 BCL-1 断裂点发生 t(11:14) (q13: q32) 易位，使 Cyclin D1 基因易受到 Ig 重链基因增强子控制而过量表达。 Cyclin D1 过表达使细胞增殖不止，导致肿瘤发生。

（2）CDK 增多

CDK4 与 cyclin D 、 E 结合形成复合物（具有蛋白激酶活性），并通过对 pRb 的磷酸化，实现 G1/S 的过渡。另外， cyclin D 又是生长因子信号传导与细胞周期调控的连接纽带。所以， cyclin D 过表达时，一方面可以与 CDK4 结合形成复合物结合形成复合物；另一方面还可以引发 CDKs 的瀑布效应，使 CDKs 过表达，过多的 CDK 能使细胞生长、复制与分裂过度。在肿瘤细胞中可以见到 CDK4 和 CDK6 的过表达存在。

（3）CDI 表达不足和突变

CDI 属于肿瘤抑制基因家族。在肿瘤细胞内常常出现 CDI 表达不足或突变。

① InK4 失活：在 InK4 失活中较为多见是 p16 InK4 基因失活，失活原因是突变或缺失、染色体易位以及 p16 InK4 基因 CpG 岛高度甲基化。在正常情况下， pl6 InK4 能特异性地抑制 CDK4 与 cyclin D 结合，使 CDK4 不能被激活形成蛋白激酶的活性。所以，当 p16 InK4 基因表达不足时，必然会导致细胞周期驱动机制处在“易于”被启动的状态，构成肿瘤细胞发生、发展的基础。

② Kip 含量减少： P21cipl 功能是直接结合并抑制 CDKs-cyclins 复合物的活性，抑制细胞周期进行。另外， P21cip1 还能直接结合并抑制增殖细胞核抗原（ proliferating cell nuclear antigen, PCNA ），阻滞 DNA 复制。尽管 p21cipl 基因突变不多见，但是调控它的 p53 基因突变在肿瘤中比较多见。因此， p53 基因突变导致 p21cip1 转录丧失，使含有受损 DNA 的细胞仍然在细胞周期中运行，导致肿瘤的发生。

三、细胞分化的调控异常与疾病

细胞分化与增殖是相互关联，但又有所不同，在人体有 200 种不同的分化细胞。

（一）细胞分化的调控

1.细胞分化特征与特点

（1）特征

1）判断细胞分化的指标是：细胞的形态、生化特征、功能。

2）细胞分化形式

①时间上的分化 是指一种细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能变化（骨髓内造血干细胞的发生过程）。

②空间上的分化 是指来源于一种细胞的子细胞因所处位置不同，其形态和功能也不一样（外胚层来源细胞可发育成表皮细胞或神经细胞）。

3）细胞分化方式 细胞分化方式分两种：一种是通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞；另一为由未分化的干细胞产生。

4）人体干细胞

①全能干细胞是指在适宜条件下因能分化成机体内各种组织细胞的胚胎干细胞；

②多能干细胞是指能分裂产生的子代细胞，并能分化产生 2 种类型或 2 种以上细胞（例如，骨髓造血干细胞为多能造血干细胞，通过增殖、分化产生定向干细胞，然后再产生分化细胞）；

③定向干细胞是指干细胞分化产生的子细胞只能分化为某一类细胞的称为定向干细胞，例如精原细胞、红细胞系、白细胞系等，定向干细胞失去多方向分化的能力、增殖能力不是无限的，只能分裂几次。

（2）细胞分化特点

1）稳定性：分化一旦确立，分化状态稳定；

2）全能性：子代细胞保留亲本细胞的全部信息，并在一定条件下可以表达出来；

3）选择性：分化细胞的基因选择性表达，出现不同的表型；

4）细胞分化条件的可逆性：具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可以逆转到胚胎状态，形成去分化现象。

2．细胞分化机制

细胞分化从本质上讲是细胞内不同基因在不同发育阶段被选择激活，也是基因在时空上的有序表达。导致这种选择有三方面机制：

（1）“决定”先于分化

细胞决定（ determination ）是指细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。这种决定是稳定的、可遗传的。例如，胚胎早期的外（神经细胞、上皮细胞、肛门上皮细胞）、中（泌尿、生殖）、内（呼吸、消化） 3 胚层在细胞形态上并无差别，但已预定要分化出各自不同的组织细胞。

（2）细胞质在决定细胞差别中作用

由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分不同，即不同的子代干细胞所持有的细胞质组分（称为细胞质决定子）也不同，导致子细胞产生差别，这种差别就是分化的表现。

（3）细胞间相互作用

细胞分化还与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关，也就是说细胞分化存在位置效应，这种效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质（细胞因子）的作用结果。

3．细胞分化的调控

（1）基因表达的调控

细胞内基因表达的分化可分为：

1）管家基因（ house keeping genes ）表达，管家基因是编码细胞结构和功能蛋白的基因，如线粒体和核糖体蛋白。

2）组织专一基因表达，它与细胞本身的生存无关，但对细胞分化起重要作用，如胰岛素、 Ig 、白蛋白、凝血因子等。

（2）转录和转录后调控

1）转录水平调控是指调节物（蛋白质）对专一基因的启动子和增强子进行调控。（已知的调节物有 100 多种）

2）转录后水平调控是指对 mRNA 前体的处理和加工。

（3）翻译与翻译后水平调控

细胞分化的物质基础是蛋白质分子的专一合成。

（4）细胞外因素调控

细胞外信号物质、基质和营养因素等，都可影响核转录因子活性和细胞信号的转导，例如，激素、细胞因子（粒细胞集落因子刺激造血干细胞向着粒细胞分化）、黏附分子、药物、 Ca2+ 可以影响细胞的分化（通过膜受体触发细胞信号转导通路，使转录因子从胞质进入核内，启动和调节某些基因表达，改变细胞的分化状态）。

（二）细胞分化调控障碍

细胞分化的调控异常可以在胚胎发育期和成年人机体细胞中发生，并引起相应的疾病。例如：畸胎瘤是由于胚胎期细胞分化调控异常导致的、银屑病是表皮增生和不完全分化引起的、肿瘤细胞是由于细胞过度增殖与低分化导致的。

1．恶性肿瘤细胞异常分化的特点

（1）低分化：表现为形态上的幼稚性，失去正常排列极性和细胞功能异常；

（2）去分化或反分化：表现为表型返回到原始的胚胎细胞表型；

（3）趋异性分化：主要表现为肿瘤细胞分化程度和分化方向的差异性，例如髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成分，甚至出现肌细胞成分。这也反映了肿瘤细胞有基因组的全息性和幼稚瘤细胞的多潜能分化能力。

2．恶性肿瘤细胞异常分化的机制

（1）细胞的增殖和分化脱耦联：

干细胞在分化的初期大量增殖，当出现分化特征时增殖减慢，是因为细胞存在增殖和分化耦联。但肿瘤细胞的增殖与分化存在脱耦联倾向，例如，在体外培养的癌细胞表现为失去密度依赖性抑制，无限传代成为“永生的“细胞系。在体内则形成肿块，侵袭周围正常组织，并发生肿瘤细胞转移。

（2）基因表达时空上失调：

肿瘤细胞的分化基因在时间和空间选择性表达失控呈现以下两种形式： 1 ）特异性基因表达受到抑制：如肝癌细胞不合成白蛋白；结肠肿瘤不合成粘蛋白； 2 ）胚胎性基因重现表达：例如，肝癌细胞过多合成甲胎蛋白和胎儿型醛缩酶 A 等，另外，癌胚抗原表达。

（3）癌基因和抑癌基因的协同失衡

癌基因和抑癌基因是细胞正常的基因，是调节细胞增殖和分化的相互拮抗的力量之一。两者拮抗与精确调节，保证了细胞的数量和质量。但在肿瘤细胞发生时，两者协同失衡。一方面由于癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活，导致癌基因表达产物的质、量改变，另一方面，抑癌基因缺失、失活和突变，削弱调节系统的显性负调节信号，使细胞分化和增殖失控，增强了细胞恶变的可能性。

范文二：细胞信号转导异常与疾病

第七章 细胞信号转导异常与疾病 第七章 细胞信号转导异常与疾病

一、单选题

1. 下列哪项不属于典型的膜受体 ( )

A.乙酰胆碱受体

B.异丙肾上腺素受体

C.胰岛素受体

D.γ干扰素受体

E.糖皮质激素受体

2. 介导去甲肾上腺素作用的受体属于 ( )

A.离子通道受体

B.G蛋白偶联受体

C.受体酪氨酸蛋白激酶

D.核受体

E.细胞粘附受体

3. 核受体本质是配体激活的 ( )

A.丝 /苏氨酸蛋白激酶

B.酪氨酸蛋白激酶

C.离子通道受体

D.转录因子

E.效应器

4. 信号转导系统对靶蛋白调节的最重要方式是通过 ( )

A.DNA的甲基化

B.蛋白质的糖基化

C.DNA的乙酰化

D.蛋白质可逆的磷酸化

E.蛋白质的磷酸化

5. 激素抵抗综合征是由于 ( )

A.激素合成减少

B.激素降解过多

C.靶细胞对激素反应性降低

D.靶细胞对激素反应性过高

E.以上都不是

6. 毒性甲状腺肿(Graves 病)的主要信号转导异常是 ( )

A.促甲状腺素分泌减少

B.促甲状腺素受体下调或减敏

C.Gs含量减少

D.促甲状腺激素(TSH )受体刺激性抗体的作用

E.TSH受体阻断性抗体的作用

7. 霍乱毒素对 G 蛋白的作用是 ( )

A.促进 Gs 与受体结合

B.刺激 Gs 生成

C.使 Gs 的 GTP 酶活性增高

D.使 Gs 的 GTP 酶活性抑制或丧失

E.抑制 Gi 与受体结合

8. 下列哪项不是激活 NF- KB的因素 ( )

A.TNF

B.病毒

C.糖皮质激素

D.活性氧

E.内毒素

9. 肿瘤中小 G 蛋白 Ras 最常见的突变可导致 ( )

A.Ras的表达减少

B.Ras的失活

C.Ras与 GDP 解离障碍

D.Ras自身的 GTP 酶活性降低

E.Ras激活 ERK 通路的能力降低

10. 家族性肾性尿崩症发病的关键环节是 ( )

A.腺垂体合成和分泌 ADH 减少

B.肾髓质病变使肾小管上皮细胞对 ADH 反应性降低

C.基因突变使 ADH 受体介导的信号转导障碍

D.基因突变使腺苷酸环化酶含量减少

E.肾小管上皮细胞上的水通道增多

11. 肿瘤的细胞信号转导异常有 ( )

A.生长因子分泌过多

B.生长因子受体过度激活

C.Ras持续激活

D.抑制细胞增殖的信号减弱

E.以上都是

12. 死亡受体(如 I 型 TNFa 受体)介导细胞凋亡主要通过激活 ( )

A.蛋白激酶 A (PKA )

B.Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶

C.蛋白激酶 C (PKC )

D.NF-kB

E.caspases

二、问答题

1. 简述细胞信号转导系统的组成、生理作用及异常的病理意义。

2. 试述信号转导通路的异常与肿瘤发生发展的关系。

3. 何谓自身免疫性受体病,举例说明受体自身抗体的种类和作用。

4. 试述激素抵抗综合征的发生机制。

5. 信号转导障碍在疾病发生和发展中起什么作用?

6. 简述糖皮质激素的抗炎机制。

7. 试从激素、受体以及信号转导通路调节的靶蛋白这几个不同层次阐述尿崩症的发生机制。

8. 简述受体调节的类型和生理病理意义。

9. 试述信号转导改变在高血压心肌肥厚发生中的作

用。 10.以 LPS 的信号转导为例,简述信号转导与炎 症启动和放大的关系。

【参考答案】

一、单选题

1.E 2. B 3. D 4. D 5. C 6. D 7. D 8. C

9.D 10.C 11. E 12.E

二、问答题

1. 细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分(如离子通道和细胞粘附分子)以及细 胞内的信号转导通路组成。受体接受细胞信号后,能激活细胞内的信号转导通路,通过对靶 蛋白的作用,调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。不同的信号转导通路间具 有相互联系和作用,形成复杂的网络。信号转导的异常与疾病,如肿瘤、心血管病、糖尿病、 某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。

2. 肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤早期的信号转导异常与肿瘤细胞的高 增殖、低分化、凋亡减弱有关。而晚期则是控制细胞粘附和运动性的信号转导异常,导致肿 瘤细胞具有转移性。其中可引发肿瘤过度增殖的信号转导异常为:①促细胞增殖的信号转导 通路过强,如自分泌或旁分泌的生长因子产生增多、某些生长因子受体过度表达或受体组成 型激活、细胞内的信号转导成分如小 G 蛋白 Ras 的突变导致 Ras 自身 GTP 酶活性下降等; ②抑制细胞增殖的信号转导过弱等,如 TGF 信号转导障碍,结果导致肿瘤增殖失控。

3. 自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种受体的自身抗体所致。

抗受体抗体分为刺激型和阻断型。刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用,激活特定 的信号转导通路,使靶细胞功能亢进。如刺激性促甲状腺激素(TSH )受体抗体与甲状腺滤 泡细胞膜上的 TSH 受体结合后,能模拟 TSH 的作用,导致甲状腺素持续升高从而引起自身 免疫性甲状腺功能亢进(Graves 病) 。

阻断型抗体与受体结合后,可阻断受体与配体的结合,从而阻断受体介导的信号转导通 路和效应,导致靶细胞功能低下。如阻断型 TSH 受体抗体能阻断 TSH 对甲状腺的兴奋作用, 导致甲状腺功能减退(桥本病) 。在重症肌无力患者体内也发现有阻断性的抗 N 型乙酰胆碱 受体 (nAChR)的抗体。

4. 激素抵抗综合征是指因靶细胞对激素的反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化, 临床 出现相应激素的作用减弱的症状和体征。其发生机制比较复杂,可由于受体数量减少、受体 功能缺陷、 受体阻断型抗体的作用或受体后信号转导蛋白的缺陷(如失活性突变等) ,使靶细 胞对相应激素的敏感性降低或丧失。属于这类疾病的有雄激素抵抗征,胰岛素抵抗性糖尿病 等。

5. 细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因,引起特定疾病的发生, 如基因突变所 致的 LDL 受体质和量的改变能引起家族性高胆固醇血症; 亦可在疾病的过程中发挥作用, 促 进疾病的发展,如高血压导致的信号转导异常与高血压心肌肥厚的发生有关。某些信号转导 蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病,但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药 物的敏感性等方面起重要作用。细胞信号转导异常可以局限于单一成分(如特定受体)或某 一环节(如某些遗传病) , 亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径,造成调节信 号转导的网络失衡(如肿瘤) 。

6.糖皮质激素具有强大的抗炎作用,其作用通过糖皮质激素受体(GR )介导。作为配体依 赖性的转录调节因子, GR 与糖皮质激素结合后,能转入核内调节基因表达,产生抗炎效应。 如能促进膜联蛋白 -1和 IL-1受体拮抗剂等抗炎物质的表达。 膜联蛋白 -1能够通过抑制磷脂酶 A 2的活性,抑制脂质炎症介质的产生。 GR 还能在转录水平与 NF-κB 和 AP-1相互拮抗,抑 制多种促炎细胞因子和趋化因子等的表达,产生抗炎作用。

7.肾脏对水的重吸收和排泄功能受抗利尿激素(ADH ) ,即加压素, VP )调节,这种作用通 过远端肾小管或集合管上皮细胞膜上的 2型抗利尿激素受体(V 2R )介导。 V 2R 与 ADH 结合 后,通过激活的信号转导通路,使肾集合管上皮细胞中的水通道 (AQP2) 插入细胞膜中,导致 肾集合管管腔膜对水的通透性增加,同时因髓质高渗环境影响,尿液发生浓缩。尿崩症可分 为中枢性尿崩症和肾性尿崩症。前者是由于患者 ADH 分泌减少,肾性尿崩症是由于肾集合 管上皮细胞对 ADH 的反应性降低,其中家族型肾性尿崩症是由于 V 2R 变异或肾小管上皮细 胞水通道 AQP 2异常,使肾集合管上皮细胞对 ADH 的反应性降低。

8.受体的数量和亲和力在体内是可调节的。当体内配体浓度发生明显而持续增高或降低时, 自身受体或其他受体数量会发生改变,使受体数量减少的,称向下调节(down regulation) , 反之使受体数量增多的,称为向上调节(up regulation ) 。这种调节具有配体浓度和时间依赖 性以及可逆性。受体亲和力主要受磷酸化的调节。已证明某些受体被细胞内激活的蛋白激酶 磷酸化后与配体结合的亲和力降低。

受体的调节可防止体内某种激素 /配体剧烈变化所导致的功能代谢紊乱, 有利于维持内环 境的稳定。但过度或长时间的调节可导致受体数量、亲和力或受体后信号转导过程长时间的 变化,使细胞对特定配体的反应性减弱或增强,从而导致疾病的发生或促进疾病的发展。

9. 高血压时由于神经内分泌系统激活, 可使儿茶酚胺、 血管紧张素 II( Ang II)、 内皮素 (ET)-1等分泌增多;而血压增高导致左心长期压力超负荷,可使心肌细胞产生机械性的牵拉刺激; 牵拉刺激和一些激素信号可导致心肌组织中生长因子和细胞因子,如 TGF β、 FGF 等合成分

泌增多。上述增多的激素、神经递质和细胞因子可通过它们各自的受体,而牵拉刺激可通过 牵拉敏感的离子通道等激活多条信号转导通路,包括:① PLC-PKC 通路;② MAPK 家族的信 号通路;③ PI3K 通路以及 Ca 2+信号转导通路等,导致基因表达的改变,诱导心肌细胞 RNA 和蛋白质的合成,最终导致细胞的增生肥大。

10.内毒素的主要毒性成分是脂多糖(LPS ) , LPS 受体是由 Toll 样受体 4 (TLR4)、 CD14等 成分组成的复合物。 LPS 与单核巨噬细胞和中性粒细胞等细胞表面的受体结合后,能直接或 间接启动炎细胞内的多条信号转导通路,包括:①激活多种磷脂酶信号转导通路,如激活磷 脂酶 A 2(PLA2) ,产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质;②激活转录因子 NF-κB ,促进促 炎细胞因子(如 IL-1β和 TNF-α等) 、趋化因子等的合成和释放;③激活 PLC -PKC 信号通 路、 Ca 2+ 信号转导通路等和 MAPK 家族的酶等。上述信号转导通路可导致炎细胞的激活, 启动炎症反应。此外炎细胞膜上又具有促炎细胞因子等的受体。这些因子与受体结合后,可 导致炎细胞的进一步激活和炎症反应的扩大,引起炎症级联反应 (inflammatory cascade)。 (卢建)

范文三：细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导异常与疾病

【简介】

细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。

【要求】

掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径 熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系

了解细胞信号转导调控与疾病防治措施

细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。

第一节细胞信号转导系统概述

生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。典型的细胞信号转导过程通常包括① 信号发放：细胞合成和分泌各种信号分子；② 接受信号：靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；③ 信号转导：通过多个信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因表达；④ 信号的中止：信号的去除及细胞反应的终止。

一、信号以及细胞转导信号的要素

（一）细胞信号的种类

一般说来，能够介导细胞反应的各种刺激都称为细胞信号。细胞信号按照其形式不同可分为物理信号、化学信号和生物信号。生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。

化学信号种类繁多，包括激素（hormone）、神经递质（nerve mediator）、细胞因子

（cytokine）、生

1

长因子（growth factor）、小分子化学物质和局部代谢产物等。化学信号主要通过三种不同的形式作用于细胞。1．内分泌（endocrine）。内分泌细胞分泌的各种激素，通过血液循环运送到身体的各个部分，作用于靶细胞膜上的受体引起特定的细胞反应。2．旁分泌（paracrine）。有一些神经递质、生长因子和前列腺素被分泌到细胞外后，很快地被摄取、吸收或被分解、破坏，因此，只能对局部的靶细胞起作用。神经元之间的突触传递就是典型的旁分泌形式。3．自分泌（autocrine）。有些情况下分泌细胞与靶细胞为同一细胞，细胞分泌的化学信号物质与该细胞表面膜上的受体结合介导相应的细胞反应。

（二）构成信号转导系统的要素

构成信号转导系统的各种要素必须具有识别进入信号、对信号作出响应并发挥其生物学功能的作用，它们的任务象接力赛的传棒手更要多得多，即不仅仅是将棒接过来，传下去就完事，还需要具有识别、筛选、变换、集合、放大、传递、发散、调节信号的全套功能。这些功能不是仅靠个别蛋白质就能够完成的，需要有一个体系，由一些蛋白质协同地进行操作。这个细胞内的信号转导系统应当包含信号转导最必需的关键组分，它们有：（1）接受细胞外刺激并将它们转换成细胞内信号的成分；（2）有序地激活一个或者有限几个“唱主调”的信号转导通路，以译释细胞内的信号；（3）使细胞能够对信号产生响应，并作出功能上或发育上的决定（如基因转录，DNA复制和能量代谢等）的有效方法；（4）将细胞一生所作出的所有决定加以联网的方法，这样，细胞才能对在任何特定时刻作用于它的、种类繁多的信号作出协同响应。下面简要叙述其中最重要的某些要素。

1．受体受体无疑是这个系统中最重要的一员，细胞是通过它表面的相应受体接受来自其外界环境的细胞因子和生长因子信号的。正是它，首先识别和接受外来信号，启动了整个信号转导过程。受体通常具有以下特性。高度专一性：受体只与特异的配体相结合，有人形容之为“钥匙与锁”（key and lock）的关系。这种选择性是由受体与配体结合部位的分子构象决定的。高度亲和力：只需要极低浓度的配体便可发挥生物学效应。可饱和性：受体所能结合的配体数量有限。可逆性：受体和配体多以非共价键结合，生物效应发挥后即可解离。其中受体多可重复利用，而配体则多被降解。介导细胞信号转导的受体依据其所处的位置分为膜受体和细胞内受体。

（1）膜受体 这类受体存在于细胞膜上，通常由与配体相互作用的细胞外结构域、将受体固定在细胞膜上的跨膜结构域和起传递信号作用的细胞内结构域三部分构成。这些受体通常是跨膜的蛋白质；然而，也有一些可以是通过聚糖磷脂酰肌醇（GPI）键挂在细胞膜上的，例如睫状神经营养因子（CNTF）的受体。其主要种类有3类。①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）：它们与信号结合后就可以对离子的流入或流出细胞进行调节。②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）：属7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联。这类受体本身没有激酶活性，但通过与膜内区G蛋白偶联影响第二信使如cAMP，Ca，IP3（肌醇1,4,5-三磷酸），DAG（二酯酰甘油）等的生成。迄今这类受体的数目已经超过1000个，是目前发现的最大的受体超家族，包括肾上腺素能受体、味觉受体、胰高血糖素、血管紧张素、血管加压素，缓激肽受体、神经多肽和神经递质的受体等。③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。酶偶联型受体的共同点：①单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。目前已知的酶耦联型受体分六类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸/苏氨酸激酶；③受体酪氨酸磷脂酶；④酪氨酸激酶连接的受体；⑤受体鸟苷酸环化酶；⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。 ++

2

（2）细胞内受体 与上述几种膜受体不同，甾体激素等的受体是细胞内受体，它或者在细胞质中，或者在细胞核中。如上所述，甾体类物质是脂溶性的，它们能够通过细胞膜，直接进入细胞内；也可以借助于某些载体蛋白，进入细胞内。在细胞内，它们与相关受体结合，并直接作用于靶分子。

2．蛋白质激酶

蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去。依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类。其中主要的两类是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）,和蛋白质酪氨酸激酶（PTK）。

（1）蛋白质酪氨酸激酶

蛋白质酪氨酸激酶亚组是蛋白质激酶家族中一个最重要的蛋白质家族，它们至少有10个结构变种。把它们归为一个亚组依据的是它们的激酶结构域的特异性，而正是这些结构域使它们能够识别专一底物中的酪氨酸残基。这个功能域强大的生理催化活性可以满足范围很广的生理要求，包括转导细胞外的生长和分化刺激，和细胞对胞内氧化还原的响应等功能。这个家族的成员都由传递感觉的、起调节作用的和起效应作用的三种结构域组成。这类激酶又可以分为受体型酪氨酸激酶或RTK和非受体型的蛋白质酪氨酸激酶两种。

（2）丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶

除了蛋白质酪氨酸激酶外，在信号转导中起着重要作用的是丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶。它也有许多种类。最常见的如Raf-1，是已知的许多激活MAPKK的细胞激酶之一，在细胞对刺激产生增殖响应的ras信号转导通路中起着关键作用。

（3）其他激酶

还有一些激酶，虽然不能在整个信号转导通路起核心作用，但是，它们在第二信使的生成等方面是必不可少的，因此，也是信号转导通路不可缺少的成分。它们的代表有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）。PI3-K是一个由催化亚基（p110）和连接亚基(p85)组成的酶，它将磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸〔PI(4)P〕或磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸〔PI(4,5)P2〕上的D-3位点磷酸化,分别产生PI(3)P、PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3。磷脂酶Cγ的异构体——PLCγ是一种蛋白质。它的783位酪氨酸被磷酸化后，就能够将PI(4,5)P2裂解为肌醇三磷酸（IP3）和二脂酰甘油（DAG）。所以，它的作用与PI3-K正好相反。但是，IP3和DAG也是非常重要的第二信使。它们分别介导钙离子从其细胞库中释放和激活蛋白激酶C（PKC）。前者看来不是有丝分裂响应所必须的，因此PKC的激活才导致有丝分裂。比如，有很强的致肿瘤作用的佛波酯就能激活PKC。此外，被DAG激活的PKC异构体的过量产生就会导致细胞生长失去调控和细胞转化。

3．将信号转变和放大的G蛋白

配体与受体结合后，需要通过一类叫做传达器或者转换器的调节蛋白的介导才进一步激活过程。起着转换器作用的蛋白质是与GTP结合的蛋白质（G蛋白）。

（1）G蛋白的分类 生物体内的G蛋白由α，β和γ亚基各一个组成的异源三聚体。α亚基有与鸟苷酸结合的活性，还有弱的GTP水解酶活性，它决定着G蛋白的个性，属于这个群体的G蛋白有10种以上。而β 和 γ亚基则由各种G蛋白所共用。

（2）G蛋白的作用机制 G蛋白有两种构象：与GTP结合时的激活态和GDP结合时的钝化态。通常情况下，绝大多数G蛋白是与GDP结合的钝化型。与GDP结合的G蛋白能与各种各样的受体相互作用，这种相互作用增加了受体与配体的结合亲和力。一旦受体与配体结合，受体被激活，α亚基就与β和γ亚基分离，同时

3

离开受体。由于解离下来的α亚基与GDP的结合亲和力下降，GDP就能够与游离在细胞内的GTP发生交换，产生与GTP结合的激活型的G蛋白。被激活的G蛋白就与效应蛋白相互作用，改变了第二信使的浓度，从而发生信号转导响应。如此这般，配体与受体短短几毫秒时间的接触可以延长为几十秒，乃至更厂时间的反应，使输入的信号可以被大大地放大。

（3）与G蛋白相互作用的效应蛋白

G蛋白的α亚基有许多种，它们分别与不同的效应蛋白相互作用，调节它们的生物活性。Gs激活腺苷酸环化酶（AC），起着提高cAMP浓度的作用。Gi则抑制腺苷酸环化酶活性，降低cAMP含量。有一种叫做Gt的，在视网膜杆状细胞的视紫红质接受光时，起着激活cGMP环化酶的作用。Gp激活磷脂酶C，与IP3和DAG的产生有关。此外，离子通道，PLA2（它被水解后产生花生四烯酸，而这个酸又是前列腺素、血栓恶烷和白三烯的前体，是神经元突触前的介质）和各种转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白、镁转运蛋白和钠/质子交换蛋白）等等都受G蛋白的调节。

4．细胞内的第二信使

第二信使是指受体被激活后在细胞内产生的介导信号转导通路的活性物质。已经发现的第二信使有许多种，其最重要的有：

（1） cAMP cAMP是最早确定的第二信使，在1958年被E WSutherland发现，与糖原的生理作用有关。它是细胞膜的腺苷酸环化酶作用ATP后的产物。可以被细胞内的cAMP磷酸二酯酶水解生成5’-AMP。通常cAMP的细胞内浓度为10M以下。它的作用是激活依赖cAMP的蛋白质磷酸化酶（PKA）。

（2）钙离子 在处于静止期的细胞内，游离钙离子的浓度是10～10

而细胞外的钙离子浓度是10－3 －8－7 -6M，保持在很低水平。45M。这样，在细胞内外钙离子浓度存在有10～10倍的梯度。

－6 在信号刺激后，细胞内游离钙离子的浓度上升到10M的水平。造成这种上升的原因是细胞

内储存的钙离子被释放，以及细胞外的钙离子流入细胞。只有在细胞膜上的钙通道被打开，或者细胞被激活时，细胞内的钙离子浓度才会瞬时上升。

细胞内的钙离子必须与蛋白质结合才能发挥作用。细胞内有各种各样的能够与钙离子结合的蛋白质，钙调蛋白被认为是与钙离子相互作用的主要蛋白质。每一个分子的钙调蛋白可以结合4个钙离子。一旦二者结合，就引起钙调蛋白构象的改变，从而影响钙调蛋白的功能。

（3）磷脂质代谢

肌醇磷脂主要有三类：磷酸肌醇（PI），磷酸肌醇－4－磷酸（PIP）和磷酸肌醇-4，5－二磷酸（PIP2）。PIP，PIP2占全部磷脂质的1％不到。通过它们的代谢，在细胞膜附近的信号转导系统中起着重要作用。在接受化学信号后，磷脂酶C（PLC）激活，将PIP2水解，生成二酰甘油（DAG）和肌醇－1，4，5－三磷酸(IP3)。IP3与钙通道上的受体结合，将钙离子储存库中的钙离子释放到细胞质。IP2进一步代谢为IP4（肌醇－1，3，4，5－四磷酸），它作用于细胞膜，引起细胞外的钙离子流入细胞内，使得钙库中的钙离子浓度维持高水平。 综上所述，cAMP，钙离子和AG等细胞内的第二信使可以激活各种各样，专一的蛋白质磷酸化酶。它们有的将功能的蛋白质的丝氨酸和和苏氨酸残基磷酸化，有的将底物磷酸化。它们在信号转导通路中起的作用都值得研究。

归纳上面所说的，担负信号转导功能的信号转导系统可以一般化地概括为四个组分：检测器——信号的接受和检出，这是受体的主要任务；效应器——使信号产生最终的效果，比如腺苷酸环化酶或磷脂酶C

4

等可以起到这种作用；转换器——控制着信号的时间和空间。比如G蛋白，它决定了GTP水解的速度，还决定了效应物的被激活时间。其结果不仅使输入的信号被大大地放大了，也起到信号计时器的作用；调谐器——它修饰信号转导通路的成员，如磷酸化；协调多条信号转导通路的相互关系，也是在配体存在的情况下使信号转导通路保持连续畅通的要素。

（三）信号的归宿

从各种信号刺激所导致的细胞行为变化来说，信号的分类以及信号的最终归宿是：（1）细胞代谢信号——它们使细胞摄人并代谢营养物质，提供细胞生命活动所需要的能量；（2）细胞分裂信号——它们使与DNA复制相关的基因表达，调节细胞周期，使细胞进入分裂和增殖阶段；（3）细胞分化信号——它们使细胞内的遗传程序有选择地表达，从而使细胞最终不可逆地分化成为有特定功能的成熟细胞；（4）细胞功能信号——比如，使肌肉细胞收缩或者舒张，使细胞释放神经递质或化学介质等，使细胞能够进行正常的代谢活动，处于细胞骨架的形成等等；（5）细胞死亡信号——这是细胞一生中发出的最悲壮、最惨烈的信号。这类信号一旦发出，为了维护多细胞生物的整体利益，为了维护生物种系的最高利益，就在局部范围内和一定数量上发生细胞的利他性自杀死亡！

（四）细胞信号转导的主要途径

1．G蛋白介导的细胞信号转导途径

G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白，为分子量21～28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。目前发现的G蛋白偶联受体（G protein coupling receptors, GPCRs）已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。当受体被配体激活后，Gα上的GDP 为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体（图1）。 PProtein kinase C Protein (inactive) Protein (active) Cellular response Ca2+ Cellular responseEndoplasmicreticulum Phospholipase C G protein IP3HormonSeven-spanning receptor 图1 G蛋白介导的细胞信号转导途径 PIP2DAG

5

（1）腺苷酸环化酶途径

在腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase,AC）信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白，Gs与Gi。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性，促进cAMP生成。而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联，经抑制AC活性减少cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A（protein kinase A,PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB），使其与DNA调控区的cAMP反应元件（cAMP response element, CRE）相结合，激活靶基因转录（图2）。

（2）IP、Ca-钙调蛋白激酶途径 32+

α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gqα结合，激活细胞膜上的磷脂酶C（phospholipase C, PLC）β亚型，催化质膜磷脂酰

肌醇二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-diphosphate,PIP）水解，生成三磷酸肌醇（1,4,5-inositol 2

triphosphate, IP）和甘油二酯（1,2-diacylglycerol,DG）。IP促进肌浆网或内质网储存的Ca33

2+2+释放，Ca亦可作为第二信使启动多种细胞反应。例如，促进胰岛β细胞释放胰岛素；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。Ca与钙调蛋白结合，激活Ca/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。

（3）DG-蛋白激酶C途径

DG与Ca能协调促进蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）活化。激活的PKC可促进细胞膜Na/H交换蛋白磷酸化，增加H外流；PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF- κB 等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大。

2．酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

（1）受体酪氨酸蛋白激酶途径

受体酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK）是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，配体则以生长因子为代表。表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、血小板源生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，进而活化TPK。磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区（Src homology 2 domain）的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用，故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。

??经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activited protein kinase，MAPK）家族是与细胞生长、分+++2+2+2+

化、凋亡等密

腺苷酸环化酶cAMP PKA 靶蛋白磷酸化靶基因 转录 GsGi +-β-受体α2-受体M受体图2 腺苷酸环化

酶信号转导通路

6

切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活。EGF、PDGF等生长因子与其受

体结合并引起TPK激活后，细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体结合，将胞

浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜，Sos 促进无活性Ras所结合的GDP为GTP

所置换，导致Ras活化。激活的

Ras活化Raf（又称MAPK kinase kinase,MAPKKK），进而激活MEK（又称MAPK kinase，

MAPKK），最终导致细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）激活

（图3）。激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，如激活磷脂酶

A2；激活调节蛋白质翻译的激酶等。更重要的是激活的ERK进入核内，促进多种转录因子

磷酸化，如ERK促进血清反应因子（serum response factor, SRF）磷酸化，使其与含有血清

反应元件（serum response element, SRE）的靶基因启动子相结合，增强转录活性。

??经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C

受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLCγ结合，导致PLCγ激活，水解PIP生成IP23

和DG，进而调节细胞的活动。

??激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol 3' kinase,PIK) 3

PIK是由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体，因可催化磷脂酰肌醇3位3

的磷酸化而得名。PIK的 p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，3

促进底物蛋白磷酸化，在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。例如，PIK可促进细胞由3

G1期进入S期；p110能与Ras-GTP结合，参与细胞生长的调节。

（2）非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激

酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。非受体TPK的调节机制差异较大，现以INFγ

为例，说明其信号转导途径。 PPras GDPras GTPRaf Transcription factors Growth factor receptor Other

substrates: PI3 kinase PLC-γ SrcCytoplasm Nucleus Gene activation P Bridging protein complex (GRB2,

SOS)MEK MAP kinase cascade ERK GAP Growth factor ligand Receptor-ligand complex 图3 受体酪氨酸

蛋白激酶介导的信号转导途径

7

INFγ与受体结合并使受体发生二聚化后，受体的胞内近膜区可与胞浆内非受体TPK

JAK激酶（janus kinase）结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子（signal

transducers and activators of transcription，STAT）相结合。在JAK催化下，STAT中的酪氨酸

磷酸化，并结合成STAT二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表

达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。 3. 鸟苷酸环化酶信号转

导途径

鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase,GC）信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化

氮（nitric oxide, NO）激活胞浆可溶性GC，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC，增加cGMP

生成，再经激活蛋白激酶G（protein kinase G,PKG）磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

二．细胞信号转导系统的主要调节方式

组织细胞中特定信号及其转导蛋白的表达和活性具有严格的时空性和规律性，机体存在

着复杂的机制对细胞信号转导系统实行严格的调控。重要的调节方式有：

1. 通过配体调节：通过对配体的降解和重吸收改变配体的浓度。

2. 通过受体调节：受体在生成和降解过程中保持平衡，受体数量增多称为向上调节，反之

称为向下调节。

3. 通过G蛋白调节：G蛋白耦联系统中生成的GTP被降解或交换而失去功能。

4. 通过第二信使调节：第二信使（主要有cAMP、cGMP、肌醇磷脂和Ca2＋、一氧化氮NO

和一氧化碳CO等）被降解或重吸收而失去信息传递功能。

5. 通过可逆磷酸化调节：通过对信号转导蛋白的磷酸化/脱磷酸化来改变它们的活性和功能。

此外还可以这种方式改变受体系统对配体的亲和力。

第二节细胞信号转导异常的病理生理学基础

由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分

化、凋亡和机能代谢的改变称为信号转导异常。

一、 引起细胞信号转导异常的原因

与病因学中提到的各种病因类似，包括了生物学、遗传学、免疫学因素，以及理化和内

环境因素等。

（一）生物学因素 有些病原体感染人体后，可通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病。

如霍乱弧菌可分泌活性极强的霍乱毒素致病。霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核

糖化，使Gsα的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激

活状态，不断刺激AC生成cAMP，可使胞浆中的cAMP含量增加至正常的100倍以上，导致

小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱

水，患者可因循环衰竭而死亡（图4）。

（二）理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点。如多环芳烃类化合物-鸟苷酸

加合物能诱导小鼠小G蛋白K-Ras 基因12和13密码子突变，使Ras的GTP酶活性降低，其结

果使Ras处于与GTP结合的持续激活状态，激活的Ras能通过激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，

导致细胞异常增殖。除化学刺激外，某些机械刺激如心肌的牵拉刺激可通过特定的信号通路，激活PCK、ERK等。

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（三）遗传因素 遗传因素可致染色体异常和编码信号转导蛋白的基因突变。信号转导蛋白

的基因突变呈现异质性，有缺失、插入突变和点突变等。基因突变可发生于结构基因，也可

发生在基因的调节序列。基因突变可致以下结果：

1．信号转导蛋白数量改变 由于信号转导蛋白基因表达障碍使信号转导蛋白生成减少，或蛋

白产物不能完成正确的组装或定位，或它们的降解增多，都可造成信号转导蛋白缺失或数量

减少。而由于基因拷贝数增加或异常高表达，或突变导致信号转导蛋白的降解减少可导致其

数量增多。

2．信号转导蛋白功能改变 基因突变可改变信号转导蛋白的结构，发生在信号转导蛋白重要

功能域的突变可导致其功能异常。

（四）免疫学因素

某些疾病如重症肌无力和自身免疫性甲状腺病，是由于患者体内产生了抗某种自身受体

的抗体所致。产生的抗体分为刺激型和阻断型两种。刺激性抗体可模拟信号分子或配体的作

用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。阻断性抗体与受体结合后，可阻断受体

与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。抗受体抗

体的产生机制至今尚未阐明，现认为可能与遗传和环境因素共同作用有关。

（五）内环境因素

机体在缺血、缺氧、炎症、创伤等内环境紊乱时可出现神经内分泌的改变，并通过相应

的信号通路导致细胞功能代谢的变化以维持内环境的稳定。但严重的内环境紊乱可造成神经

内分泌系统过度激活，使神经递质、激素、细胞因子、炎症介质大量释放，导致某些信号转

导通路过度激活和某些信号转导障碍，使机体功能和代谢紊乱。这种信号转导异常并不是疾

病发生的直接原因，但能促进疾病的发生发展。

二、细胞信号转导异常的主要发生环节

信号转导系统从信号分子的合成到最后应答的终止是一个完整的过程，其中任何一个环

节的异常均可能导致疾病的发生。需要指出的是，不同受体介导的信号转导通路间并不是互

不相干的，而是存在交互通话（cross-talk）和作用。某种信号蛋白的功能丧失后，若它的作

用能由别的相关信号蛋白来取代，或者功 GsCT H2OCl-Na+cAMP 肠 腔 AC 图4 霍乱的发生机

制

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能相近的信号转导途径间发生了功能上的互补，则不会影响细胞的功能代谢。因此并非

所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病。

1．信号分子的异常 包括信号分子过多、过少和信号分子结构的改变。例如胰岛素分泌不足

所导致的糖尿病。

2．受体异常 受体异常导致的疾病也成为受体病。主要包括受体数量和结构的改变：主要与

基因突变导致受体表达数量和结构改变有关；自身免疫性受体病：机体由于受体结构改变或

交叉抗原反应而产生了针对自身受体的抗体，从而导致受体被免疫系统破坏。继发性受体异

常：指由于非受体因素所导致的受体的异常。如心衰病人交感神经代偿性增强后，会导致血

液中去甲肾上腺素浓度增高，随着时间推移，心脏上去甲肾上腺素的受体数量下降、转导效

率也会降低。

受体异常可以表现为受体下调（down regulation）或减敏（desensitization）,前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体异常亦可表现为受体上调（up regulation）或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度，二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。表列出了部分与受体信号转导障碍相关的疾病，受体病按其病因可分为： 表 受体信号

转导障碍相关性疾病

分类

遗传性受体病

膜受体异常 家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥

样硬化

家族性肾

性尿崩症

视网膜色

素变性

遗传性色

盲

严重联合

免疫缺陷

症

II型糖尿

病

核受体异常 雄激素抵抗综合征

维生素D

抵抗性佝

偻病

甲状腺素

抵抗综合

征

雌激素抵

抗综合征

糖皮质激

素抵抗综

合征 糖皮质激素受体 多毛症,性早熟,低肾素性高血压 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 β甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓 胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高 雄激素受体 不育症，睾丸女性化 IL-2受体γ链 T细胞减少或缺失，反复感染 视锥细胞视蛋白 色觉异常 视紫质 ADH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮 进行性视力减退 累及的受体 主要临床特征 维生素D受体 佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高

自身免疫性受体病

重症肌无力

自身免疫性甲状腺病

II型糖尿病

艾迪生病

继发性受体异常

心力衰竭

帕金森病

肥胖

肿瘤 肾上腺素能受体 多巴胺受体 胰岛素受体 生长因子受体 心肌收缩力降低 肌张力增高或强直僵硬 血糖升高 细胞过度增殖 Ach受体 刺激性TSH受体 抑制性TSH受体 胰岛素受体 ACTH受体 活动后肌无力 甲亢和甲状腺肿大， 甲状腺功能减退 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 色素沉着，乏力，血压低

范文四：细胞信号转导异常与疾病

在多细胞生物中，细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外，更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细细胞信号转导(cellular signal transduction)，这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。其中，水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等，不能穿过细胞膜，需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子，经信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)。脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体结合，激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。在病理状况下，由于细胞信号转导途径的单一或多个环节异常，可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。

第一节 细胞信号转导的主要途径(The major pathways of

cellular signal transduction )

一、G蛋白介导的细胞信号转导途径（G pretein-mediated signal

transduction)

G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白，为分子量21～28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。目前发现的G蛋白偶联受体(G protein coupling receptors, GPCRs)已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。当受体被配体激活后，Gα上的GDP 为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ

两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。

(一) 腺苷酸环化酶途径(Adenylyl Cyclase Signal Transduction Pathway)

腺苷酸环化酶信号转导通路

在腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白，Gs与Gi。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性，促进cAMP生成。而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联，经抑制AC活性减少cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB)，使其与DNA调控区的cAMP反应元件(cAMP response element, CRE)相结合，激活靶基因转录(图)。

(二)IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径

α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gqα结合，激活细胞膜上的磷脂酶C(phospholipase C, PLC)β亚型，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸

（phosphatidylinositol 4,5-diphosphate,PIP2）水解，生成三磷酸肌醇(1,4,5-inositol triphosphate, IP3)和甘油二酯(1,2-diacylglycerol,DG)。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放，Ca2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。例如，促进胰岛β细胞释放胰岛素；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。Ca2+与钙调蛋白结合,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。

(三)DG-蛋白激酶C途径

DG与Ca2+能协调促进蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）活化。激活的PKC可促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化，增加H+外流；PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF-KB 等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大(图)。

G蛋白介导的细胞信号转导途径

二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径(Tyrosine Protein

Kinase-mediated Signal Transduction Pathway)

(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径(Receptor Tyrosine Protein Kinase Pathway)

受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，配体则以生长因子为代表。表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板源生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，进而活化TPK。磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区(Src homology 2 domain)的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用，故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。

1.经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶

受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activited protein kinase，MAPK)家族是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活。EGF、PDGF等生长因子与其受体结合并引起TPK激活后，细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体结合，将胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜，Sos 促进无活性Ras所结合的GDP为GTP 所置换，导致Ras活化。激活的Ras活化Raf（又称MAPK kinase kinase,MAPKKK）,进而激活MEK(又称MAPK kinase,MAPKK)，最终导致细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)激活(图)。激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，如激活磷脂酶A2；激活调节蛋白质翻译的激酶等。更重要的是激活的ERK进入核内，促进多种转录因子磷酸化，如ERK促进血清反应因子(serum response factor, SRF)磷酸化，使其与含有血清反应元件（serum response element, SRE）的靶基因启动子相结合，增强转录活性。

2.经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C

受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLCγ结合，导致PLCγ激活，水解PIP2生成IP3和DG，进而调节细胞的活动。

3.激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol 3' kinase,PI3K)

PI3K是由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体，因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。PI3K的 p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，促进底物蛋白磷酸化，在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。例如，PI3K可促进细胞由G1期进入S期；p110能与Ras-GTP结合，参与细胞生长的调节。

(二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。非受体TPK的调节机制差异较大，现以INFγ为例，说明其信号转导途径。INFγ与受体结合并使受体发生二聚化后，受体的胞内近膜区可与胞浆内非受体TPK JAK激酶(janus kinase)结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)相结合。在JAK催化下，STAT中的酪氨酸磷酸化，并结合成STAT二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。

三、鸟苷酸环化酶信号转导途径

鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase,GC)信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化氮(nitric oxide,NO)激活胞浆可溶性GC，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC，增加cGMP生成，再经激活蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

四、核受体(Nuclear receptor)及其信号转导途径

细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，故统称为核受体(nuclear receptor)。按核受体的结构与功能可将其分为：①类固醇激素受体家族 包括糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。类固醇激素受体（除雌激素受体位于核内）位于胞浆，未与配体结合前与热休克蛋白（heat shock

protein,HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并转移入核，与DNA上的激素反应元件（hormone response element,HRE）相结合或与其他转录因子相互作用，增强或抑制靶基因转录；②甲状腺素受体家族 包括甲状腺素、维生素D和维甲酸受体等。此类受体位于核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并经HRE调节基因转录。

近年来的研究表明，不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交互调节(cross-talk)，从而构成复杂的信号转导网络。例如，Giβγ可通过激活PLCβ，引起AC及PLC介导的信号转导途径之间的交互调节；某些GPCRs可通过促进非受体TPK磷酸化，增加Grb2和Sos结合，以Ras依赖形式激活ERK；或是经PKC激活Raf，以非Ras依赖形式激活ERK。在众多的信号转导途径中，无论任何环节出现异常，都可使相应的信号转导过程受阻，导致细胞的应答反应减弱、丧失或者反应过度，这些均可导致疾病的发生

第二节 细胞信号转导障碍与疾病（Dysfunction of cellular

signal transduction in disease）

疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。

一、 受体异常与疾病（Disorders of receptor in disease)

因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（receptor disease)。受体异常可以表现为受体下调(down regulation)或减敏（desensitization）,前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体异常亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度，二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。下表列出了部分与受体信号转导障碍相关的疾病，受体病按其病因可分为：

分类

遗传性受体病

膜受体异常

家族性高胆固醇血症

家族性肾性尿崩症 LDL受体 累及的受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 主要临床特征 ADH V2型受男性发病，多尿、口渴和多饮

体

视网膜色素变性

遗传性色盲 视紫质 进行性视力减退 视锥细胞视蛋色觉异常

白

严重联合免疫缺陷症

II型糖尿病

核受体异常雄激素抵抗综合征

维生素D抵抗性佝偻病 IL-2受体γ链 T细胞减少或缺失，反复感染 胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高 雄激素受体 不育症，睾丸女性化 维生素D受体 佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状

旁腺素增高

甲状腺素抵抗综合征 β甲状腺素受甲状腺功能减退，生长迟缓

体

雌激素抵抗综合征

糖皮质激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 糖皮质激素受多毛症,性早熟,低肾素性高血压

体

自身免疫性受体病

重症肌无力

自身免疫性甲状腺病 Ach受体 活动后肌无力 刺激性TSH

受甲亢和甲状腺肿大

体 甲状腺功能减退

抑制性TSH受

体

II型糖尿病

艾迪生病

继发性受体异常

心力衰竭

帕金森病

肥胖

肿瘤

（一） 遗传性受体病

由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病。

1. 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH) 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低 肾上腺素能受心肌收缩力降低 体 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 胰岛素受体 血糖升高 生长因子受体 细胞过度增殖

LDL 受体的代谢过程

在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL

解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量(图）。人LDL受体为160kD的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：

目前已发现LDL受体有150多种突变，包括基因缺失与插入、错义与无义突变等，可干扰受体代谢的各个环节。按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：

①受体合成受损(impairment of receptor synthesis)。由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码氨基酸的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；

②细胞内转运障碍(impairment of the receptor movement)。受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；

③受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的LDL受体不能与LDL结合或结合力降低；

④受体内吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。因编码受体胞浆区的基因突变，与LDL结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL进入细胞；

⑤受体再循环障碍(impairment of receptor recycling)。基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，受体在细胞内降解，不能参与再循环。

因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。纯合子FH系编码LDL受体的等位基因均有缺陷，发病率约1/100万，患者LDL受体缺失或严重不足，血浆LDL水平可高达正常人的6倍，并有早发的动脉粥样硬化，在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛，常在20岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡；杂合子FH为编码LDL受体等位基因的单个基因突变所致，发病率约为1/500，患者的LDL受体量为正常人的一半，血浆LDL含量约为正常人的2～3倍，患者多于40～50岁发生冠心病。

2.家族性肾性尿崩症

ADH介导的信号转导过程

因肾小管对ADH 反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症，可由遗传性ADH受体及受体后信息传递异常或继发性肾及肾外疾病引起，前者称为家族性肾性尿崩症。ADH V2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜。当ADH与受体结合后，经激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩(图)。

编码人ADH受体的基因位于X染色体，故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传，其发病机制是由于基因突变使ADH受体合成减少或受体胞外环结构异常。无论是受体数量不足或亲和力降低，均使ADH对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱，cAMP生成减少，对水的重吸收降低。家族性肾性尿崩症患者多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状。

部分家族性肾性尿崩症患者可出现ADH受体后调节异常，此为常染色体隐性遗传，因水通道蛋白缺陷使肾小管对ADH敏感性降低，但在临床上与ADH受体缺陷很难区分。

3.甲状腺素抵抗综合征

因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征

(hormone resistance syndrome)，临床表现以相应激素的作用减弱为特征，但循环血中该激素水平升高。人类有α和β两型甲状腺素受体，分别由独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗，但迄今尚未发现α型受体基因突变与甲状腺素抵抗综合征有关。有缺陷的甲状腺素受体不能与T3结合，难以调节含甲状腺素反应元件的基因转录。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高。

（二）自身免疫性受体病

因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。

1.重症肌无力

重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。

正常情况下，当神经冲动抵达运动神经末梢时，后者释放乙酰胆碱（Ach），Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+内流形成动作电位，肌纤维收缩。在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构相似的物质，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Ach受体的抗体。在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可诱发类似重症

肌无力的变化。抗 n-Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分与运动终板上的n-Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。

2.自身免疫性甲状腺病

TSH信号转导途径

促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌(图)。

多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病，根据自身抗体的性质不同，患者的临床表现各异。TSH受体抗体分为两种：①刺激性抗体 其与TSH 受体结合后能模拟TSH 的作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，在Graves病（弥漫性甲状腺肿）患者血中可检出TSH受体刺激性抗体，与甲状腺功能亢进和甲状腺肿大的临床表现有关；②阻断性抗体 阻断性抗体可存在于（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）和特发性粘液性水肿患者血中，其与TSH受体的结合减少了TSH与受体的结合，减弱或消除了TSH的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。近年来的研究表明，刺激性和阻断性抗体都可与TSH受体的胞外区结合，但刺激性抗体与TSH受体30～35位氨基酸残基结合，而阻断性抗体则与受体295～302和385～395位氨基酸残基结合，这种与TSH受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。

（三）继发性受体异常

许多疾病过程中，可因配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增高引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度刺激。继发性受体异常又可进一步影响疾病的进程。

例如，肾上腺素能受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。正常人心肌细胞膜含β1、β2和α1肾上腺素能受体，其中β1受体占70％～80％，是调节正常心功能的主要肾上腺素能受体亚型。已有大量研究表明，心力衰竭患者及动物的心脏对异丙肾上腺素引起的正性肌力反应明显减弱，即β受体对儿茶酚胺刺激发生了减敏反应。心力衰竭时，β受体下调，特别是β1受体数量减少，可降至50％以下；β2受体数量变化不明显，但对配体的敏感性亦有降低。β受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反应，可抑制心肌收缩力，减轻心肌的损伤，但也是促进心力衰竭发展的原因之一。此外，受体后信号转导异常，如Gi/Gs比例升高，亦在心功能障碍中起作用。

二、G蛋白异常与疾病(Disfunction of G protein in disease)

霍乱的发生机制

（一） 霍乱(Cholera)

霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。患者起病急骤，剧烈腹泻，常有严重脱水、电解质紊乱和酸中毒，可因循环衰竭而死亡。霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素－霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程。霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化，此时Gsα仍可与GTP结合，但GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水（图）。

(二)假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism, PHP)

短指畸形

PHP是由于靶器官对甲状旁腺激素(PTH)反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH受体与Gs偶联，经激活AC催化cAMP生成，其作用为：①促进远端肾小管重吸收钙；②抑制近端肾小管重吸收磷酸盐；③促进肾小管产生1,25(OH)2D3，后者作用于肠粘膜细胞，增加钙的吸收；④促进骨钙和骨磷酸盐释放，维持细胞外液钙浓度。

PHP可分为两型：①PHP1A型 其发病机制是由于编码Gsα等位基因的单个基因突变，患者Gsα mRNA可比正常人降低50％，导致PTH受体与AC之间信号转导脱偶联。Gs基因突变还可引起其他与AC相连的激素抵抗症，如TSH、LH和FSH抵抗症等，部分患者还伴有奥尔布赖特(Albright) 遗传性骨营养不良的表现，如身材矮小、短颈、圆脸和短指畸形等（图）；②PHP1B型 此型患者仅对PTH抵抗，Gs正常，也与PTH受体的遗传学无关，具体发病机制不明。PHP患者由于肾小管对磷重吸收增加，血磷升高；肾小管对钙重吸收减少及1,25(OH)2D3生成减少，尿钙升高和血钙降低，患者血浆PTH继发性升高，但靶器官对PTH 无反应。

(三)肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)

生长激素的分泌调节

生长激素(growth hormone,GH)是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体生长。GH的分泌受下丘脑GH释放激素和生长抑素的调节，GH释放激素经激活Gs，导致AC活性升高和cAMP积聚，cAMP可促进分泌GH的细胞增殖和分泌（图）；生长抑素则通过减少cAMP水平抑制GH分泌。分泌GH过多的垂体腺瘤中，有30％～40％是由于编码Gsα的基因点突变，其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长和分泌功能活跃。故在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是Gsα过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡。GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。

在某些疾病时，Gs或Gi还可发生继发性变化，影响细胞信号转导过程。

四、多个环节细胞信号转导障碍与疾病

在许多疾病过程中，细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信号转导途径，亦可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致复杂的网络调节失衡，促进疾病的发生与发展。

（一）非胰岛素依赖性糖尿病

非胰岛素依赖性糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM）又称II型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80％患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是：

1.胰岛素受体异常

胰岛素介导的信号转导

胰岛素受体属于受体TPK家族，由α、β亚单位组成。与PDGF受体不同，无活性的胰岛素受体在未与配体结合时即以二聚体的形式存在于细胞膜。胰岛素与受体α亚单位结合后，引起β亚单位的酪氨酸磷酸化，并在胰岛素受体底物

1/2(insulin receptor substrate 1/2,

IRS-1/2)的参与下，与含SH2区的Grb2和PI3K结合，启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程（图）。根据胰岛素受体异常的原因可分为：

(1)遗传性胰岛素受体异常：因基因突变所致，包括：①受体合成减少或结构异常的受体在细胞内分解破坏增多导致受体数量减少；②受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸，使合成的受体不能正确折叠，与胰岛素亲和力下降；③受体TPK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。

(2)自身免疫性胰岛素受体异常：血液中存在抗胰岛素受体的抗体。

(3)继发性胰岛素受体异常：任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。

2.受体后信号转导异常

目前认为PI3K做为一个传递受体TPK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在非胰岛素依赖性ob/ob小鼠糖尿病模型中，可见胰岛素对PI3K活性的刺激作用明显降低，肝细胞p85含量降低50％；而在胰岛素依赖性糖尿病鼠则未见PI3K的抑制。II型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织也可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。胰岛素受体后信号转导异常除因PI3K表达的改变外，也与IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻有关，在敲除IRS-2基因的小鼠可见胰岛素对肌肉和肝细胞PI3K的刺激作用降低，提示受体后信号转导障碍可发生在IRS和PI3K两个环节。

(二) 高血压病

正常血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)呈非增殖性的收缩表型，在神经及激素刺激下调节血管壁张力，维持组织血流量。在病理状态下，VSMC转化为合成表型，生成和分泌多种血管活性物质、生长因子及细胞外基质，同时自身发生迁移、肥大(hypertrophy，指细胞体积增大)和增殖(hyperplasia，指细胞数量增加)。VSMC生物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压病的发生与发展中起重要作用。引起VSMC增殖肥大的细胞外信息可分为：

1.生物化学性因素对VSMC的刺激

指由内分泌、旁分泌或自分泌作用于VSMC的激素、细胞因子及生长因子等。在许多心血管疾病患者或动物模型中，可以检测到血浆或血管壁局部血管活性物质和促生长因子的含量升高，它们除改变血管口径外，还有很强的促肥大增殖作用。去甲肾上腺素、血管紧张素II和内皮素分别与各自的受体结合后，激活Gq及PLCβ，经磷脂酰肌醇级联反应，改变细胞的功能与代谢并增强基因转录。生长因子如PDGF等通过作用于细胞表面的受体TPK，引起受体酪氨酸残基自身磷酸化，经与一系列信号转导分子的相互作用，引起基因转录和蛋白质合成增加。

2.机械性因素对血管壁细胞的刺激

血液在血管内流动和血管内压的周期性变化对内皮细胞和VSMC产生机械性刺激，这对维持血管稳态起重要作用，同时也是导致VSMC增殖肥大的病理生理学因素。一般而言，机械力的急性变化通过释放血管活性物质调节血管口径；而长期的机械性刺激则通过促进细胞增殖肥大，引起血管壁增厚和血管重构。

整合素(integrin)是一组介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质之间粘附反应的跨膜糖蛋白，机械性刺激可促进细胞外基质蛋白如纤维粘连蛋白、胶原蛋白与血管壁细胞表面的整合素相连，再经与细胞内骨架蛋白的相互作用，形成以整合素为中心的粘附点，进而激活粘附点激酶(focal adhesion kinase,FAK)。已有实验报道在机械力刺激下，血管内皮细胞和VSMC的整合素表达增强；抑制细胞外基质与整合素结合可消除机械力引起的血管内皮细胞酪氨酸磷酸化；应用整合素抗体亦可消除血管壁细胞的磷酸化反应，这些都说明整合素在血管壁细胞感受机械性刺激中起重要作用。FAK是125kD的酪氨酸激酶，其下游信号分子尚未完全明确。有实验表明FAK磷酸化后暴露出与Grb2相结合的位点，经形成Grb2-Sos复合物激活下游的ERK。

实验表明机械性和生物化学性刺激均可引起血管壁细胞中Ras含量迅速升高，无活性突变的Ras可减弱机械力刺激引起的ERK激活，急性高血压和球囊损伤血管壁亦可激活VSMC内ERK。激活的ERK 转移入核，磷酸化转录因子，进而影响调节促增殖肥大和细胞周期的基因表达。在ERK激活的同时，可见AP-1转录因子激活和c-fos、c-jun表达增加。FAK还可和PLCγ亚型相连并使之激活，通过促进膜磷脂分解而影响细胞生物学活性。

在病理状态下，各种促肥大增殖因素不但可独立发挥作用，而且还可相互影响。例如，血管活性物质和生长因子作用于VSMC，可促进其生成促增殖肥大因子，并增强血管内皮细胞和VSMC对机械性刺激的敏感性；而受到机械力作用的血管壁细胞又可生成和释放血管活性物质和生长因子，导致细胞内多种信号转导分子的激活及各信号转导途径之间的交互调节，形成复杂的网络联系，共同引起细胞肥大与增殖。

（三）细胞信号转导障碍与肿瘤

正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。

1.表达生长因子样物质

某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，例如，sis癌基因的表达产物与PDGFβ链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。

2.表达生长因子受体类蛋白

某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用。例如，erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没

有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关。

3.表达蛋白激酶类

某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如，src癌基因产物具有较高的TPK活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表达。

4.表达信号转导分子类

ras癌基因编码的21kD小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61为其他氨基酸残基所取代。变异的Ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致Ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G突变为C，相应的Ras蛋白甘氨酸12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。

5.表达核内蛋白类

某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。

综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响，其发生原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性损伤，或可引起它们的继发性改变。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以做为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导障碍还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。

第三节 细胞信号转导调控与疾病防治

细胞增殖异常和细胞周期调控障碍的分子机制不但涉及肿瘤的发生，而且与动脉粥样硬化、血管成型术后再狭窄等增殖性疾病（proliferative diseases）的发生有关，亦在炎症

反应如脓毒血症、类风湿性关节炎及组织排斥反应中起作用。因而，有学者采用信号转导治疗(signal transduction therapy)的方法，以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治。

目前研究较集中的是抑制酪氨酸蛋白激酶介导的细胞信号转导途径。由于85％与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是TPK，且肿瘤时TPK活性常常升高，故以TPK为靶分子可阻断细胞增殖。①采用单克隆抗体阻断配体与受体TPK结合：实验表明，抗EGF受体胞外区的单克隆抗体能有效抑制人鳞状细胞癌在裸鼠体内的生长和转移，并延长裸鼠生存期；目前，抗EGF受体的单克隆抗体已用于肿瘤的临床实验治疗；②抑制TPK的催化活性： 信号转导的研究为药物干预开创了一个新领域，设计特异性抑制TPK活性和细胞生长的药物，不但是开发抗肿瘤药物的重要方向，而且在球囊引起的血管损伤的大鼠或猪，局部应用选择性或非选择性TPK抑制剂，能有效阻止血管平滑肌增殖和迁移，减轻或防止再狭窄的发生。

Ras是介导TPK信号转导途径的关键分子，抑制Ras向膜转移可阻断其激活，或应用无活性突变的Ras阻断Ras信号转导过程，是正在探索的肿瘤治疗方法。此外，还有一些针对细胞周期调控、转录因子和核受体环节干扰信号转导途径的措施正在研究中。

范文五：2细胞增殖、凋亡异常与疾病

~是指细胞在应激或受到细胞毒、化疗药物(凋亡诱导信号) 作用时,会导致线 粒体的破坏, 使线粒体内外膜之间通透性转运孔(mitochondrial permeability transition pore, MPT)开放,造成线粒体膜的通透性增加、线粒体肿胀、线粒体内膜的跨膜电位 (△ m )下降。受损的线粒体将细胞凋亡的启动因子—细胞色素 C 释放到胞浆中。 在 ATP 的参与下, 胞浆内细胞色素 C (cyto-c ) 与 Apaf-1结合并使之活化。 后者经其 CARD (caspase recruitment domain) 结构域与 caspase-9前体的原结构域结合, 导致 caspase-9的自身剪切和活化。细胞色素 C 、 Apaf-1和 caspase-9前体组成的全酶(holoenzyme ) 复合物称为“凋亡体” (apoptosome ) 。活化的 caspase-9使 caspase-3活化。

除了细胞色素 C 外,线粒体也释放其它凋亡诱导分子,如:凋亡诱导因子 (apoptosis-inducing factor, AIF)也能直接使 caspase-3活化。

4.活化 caspase-3(共同通路) (凋亡执行)

(1) 使 caspase-6活化, 活化的 caspase-6可以使 caspase-7活化, 活化的 caspase-7具有剪切 CAD 抑制物 (inhibitor of CAD, ICAD) 转变成 caspase 活化的 DNA 酶 (CAD ) , CDA 进入细胞核内降解 DNA ,细胞发生凋亡。

(2)活化的 caspase-3可以使 caspase-9活化,形成正反馈。

(3)活化的 caspase 具有剪切细胞内的结构蛋白,细胞发生凋亡。

(四)细胞凋亡的调控机制

目前,已知与凋亡相关的调控基因有 20多种,这些基因可以分为三类:

1)抑制凋亡基因:如 Bcl-2、 Bcl-X L 、 A1/Bfl-1、 Bcl-w 、 Bcl-G 和 Mcl-1等。

2)促凋亡基因:如 Bax 、 Bad 、 Bak 、 Bid 、 Bim 、 Bik 、 Bok 、 Bcl-B 、 Bcl-Xs 、 Krk 、 Mtd 、 Nip3、 Nix 、 Noxa 等。

3)双向调控基因:c-myc 、 Belx 。

在细胞凋亡的调控基因中, Bcl-2基因家族和 p53基因是研究最深入、广泛的凋亡 的调控基因。

1. Bcl-2基因家族(癌基因)

Bcl-2是抑制凋亡的癌基因。其抑制凋亡的机制:

(1) Bcl-2(Bcl-X L ) 能够抑制线粒体 MPT 开放,进而阻止线粒体内细胞色素 C 和 AIF 的释放。

(2) Bcl-X L 也能特异地结合细胞色素 C , 从而降低胞浆内细胞色素 C 的可利用性。

(3) Bcl-X L 能够结合和灭活 Apaf-1,阻断对 caspase-9活化。

相反, Bik (促凋亡基因)可以通过与 Bcl-2或 Bcl-X L 结合,使 Apaf-1/ caspase-9复合物的游离和 caspase-9的活化。

2. P53基因(抑癌基因)

P53基因也是非常重要的促凋亡基因。其促凋亡机制:

(1) p53通过与 Bcl-2基因相互作用,下调 Bcl-2的表达。

(2) P53能够诱导线粒体和死亡受体介导的细胞凋亡的靶蛋白表达。

(3) P53诱导定位于线粒体的凋亡相关蛋白(BAX 、 NOXA 、 PUMA 和 P53AIP1蛋白)表达,触发细胞色素 C 的释放和 caspase 的活化。

(4) P53诱导死亡受体 FAS 的表达。

(5) P53能使死亡受体再定位到细胞膜。

(五)细胞凋亡异常和疾病

细胞凋亡是机体维持细胞群体数量稳态的重要手段, 细胞凋亡异常可以导致疾病的 发生。

凋亡不足 凋亡过度

肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管 -食管瘘、房(室)间隙缺 、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇(腭)裂、短肢畸形、 列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等

发育异常 先天性消化道、 胆道、肛门狭 CNS Alsheimer 病、 Parkinson 病、 肌 窄或闭锁、动脉导管未闭、两 萎缩性侧索硬化症、色素性视 性畸形、甲状舌骨囊肿等 网膜病,脊肌肉萎缩、早老性 免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类 痴呆

风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统 免疫缺陷病、 AIDS

在细胞凋亡中,讲一下细胞凋亡和肿瘤。

1.细胞凋亡和肿瘤

目前认为,细胞不死是多数恶性肿瘤发病的另一个途径。恶性肿瘤细胞凋亡抑制 的发生机制几乎涉及细胞调控信号途径的所有方面。

(1) Bcl-2基因过表达

85%滤泡状和 20%弥漫性 B 细胞淋巴瘤存在染色体 t (14;18)易位。该易位导致 Bcl-2基因受到免疫球蛋白基因增强子控制而高表达。在临床上许多肿瘤如乳腺癌、 肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在 Bcl-2高水平表达,但机制不清。

(2) P53基因缺失或突变

由于调节 P53蛋白的稳定性、细胞内定位或(和) P53活性的机制发生异常,使 P53表达或功能存在缺陷, 出现 MDM-2功能抑制, 导致细胞凋亡受到抑制。 所以, 50%以上的恶性肿瘤中存在 P53异常。

(3)病毒的癌基因

HBV 编码的 HB X 蛋白是 caspase-3的强效抑制物,所以与肝癌发生密切相关。 (4)异常融合蛋白

慢性髓细胞性白血病(CML )和某些急性淋巴细胞性白血病存在特异的染色体易 位 t (9; 22) , 即所谓的 Ph 染色体。 该易位导致 Bcr-abl 融合基因的表达和产生 p210 Bcr-abl蛋白质。这种融合蛋白能降低细胞凋亡速率,导致 CML 髓系祖细胞的克隆扩增。 细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程,也涉及癌细胞的转移发生。

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