抗胆碱能药物治疗COPD：现

范文一：抗胆碱能药物治疗COPD：现状及前景

抗胆碱能药物治疗COPD ：现状及前景

蔡柏蔷 2009-4-3 点击：1622

慢性阻塞性肺疾病（COPD ）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性疾病，气流受限常呈进行性发展，与有害颗粒或气体所致肺部异常炎症反应有关。

COPD 由于患病率及死亡率高而受到世界各国的重视。我国国家“十五”课题最新统计数据显示，我国40 岁以上人口中COPD 患病率为8%。据此估计全国有4000万例COPD 患者，死亡100万例/年，致残500～1000万例/年。COPD 居我国疾病负担的首位。

早在三四百年前，人类已经观察到抗胆碱能药物具有明显缓解喘息的作用，并开始应用抗胆碱能药治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等呼吸系统疾病，且取得了一定的疗效。抗胆碱药应用的历史要长于肾上腺素应用历史。

近十余年来，随着对COPD 病理生理机制的进一步了解，我们对该类药物有了新认识。新型的抗胆碱能药物临床药理作用显著而全身副作用少。新颖的吸入装置和雾化吸入器有了长足发展。所以目前抗胆碱能药物已广泛用于 COPD的临床治疗。

近年来，选择性抗胆碱能药物的问世将COPD 的临床治疗又向前推进了一大步。

机制

抗胆碱能药物与内源性胆碱竞争性结合受体而发挥疗效。目前已确定5种胆碱能受体亚型（M1、M2、M3、M4和M5），其中M1、M2和M3受体存在于人肺脏中。

肺副交感神经通路中各型M 受体主要作用为：M1受体在副交感神经节中，促进胆碱能神经递质通过；M2受体在节后神经内，通过负反馈作用抑制乙酰胆碱进一步释放；M3受体主要存在于气道平滑肌中，与乙酰胆碱结合后引起气道收缩。

不同亚型的M 受体对乙酰胆碱的亲和力随年龄增长而发生改变，但亲和力高低的顺序是固定的，即M3>M1>M2。

气道扩张

选择性抗胆碱能药物能选择性结合M1和M3受体，疗效明显优于非选择性药物。

噻托溴铵是一种新型、强力和长效的选择性M1、M3胆碱能受体拮抗剂，能持久、有效地拮抗支气管收缩。其长半衰期使其可每日仅使用1次，比溴化异丙托溴铵每日3~4次用药更方便。其疗效持久，可改善患者夜间的支气管收缩症状。

噻托溴铵具有同溴化异丙托溴铵相同的季铵结构，不易被胃肠道吸收，全身副作用小。与溴化异丙托溴铵相比，噻托溴铵同M1和M3受体的解离时间明显延长，所以对M1、M3受体的选择性更好。噻托溴铵与M3受体结合时间显著长于M2受体，具有选择性拮抗M3受体的功能，所以比以往各种同类药物（包括溴化异丙托溴铵）疗效更显著，作用时间更长。

研究证明，在COPD 急性加重期，吸入β2受体激动剂或胆碱能受体拮抗剂疗效等同，优于其他支气管扩张剂如茶碱类和拟交感神经类药物。二者联合应用时疗效可叠加。同时，由于吸入型胆碱能受体拮抗剂副作用较小，所以COPD 急性加重期患者应首选胆碱能受体拮抗剂，必要时加β2受体激动剂。

抗炎症

乙酰胆碱通过M3受体介导，可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质。通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究，研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质。这种作用依赖于激活低分子量脂氧化酶衍生物，且呈时间和剂量依赖性。乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸，加重气道炎症。因此抗胆碱药物不仅可舒张气道平滑肌，还具有一定的抗炎作用。

改善胆碱能系统夜间亢进

COPD患者中约10%~15%合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，这一比例远高于正常人，尤其好发于快速眼动（REM ）期。该并发症进一步加重低氧和二氧化碳潴留，对紫肿型患者的影响大于粉喘型患者。

多种因素可能参与COPD 患者的睡眠呼吸暂停综合征，如呼吸中枢反应性降低、气道收缩性增强、化学感受器敏感性下降和通气-血流比例失调等。

胆碱能神经系统夜间兴奋性增高可能部分解释该合并症，并可能与COPD 患者动脉血氧浓度下降和睡眠紊乱有关。

研究表明，噻托溴铵可显著缓解患者的夜间低氧血症，改善睡眠质量。因为其血脑屏障通透性低，所以不易激动睡眠中枢。其疗效较强而持久，有助于提高患者的生活质量。

疗效

改善肺功能

现有资料表明，长期应用噻托溴铵可改善COPD 患者的肺通气功能，临床表现为一秒钟用力呼气容积（FEV1）的峰值、谷值和平均值明显升高。FEV1谷值上升具有重要临床意义，意味着噻托溴铵的支气管扩张作用持续存在。

此外，噻托溴铵还可以明显改善患者的肺活量和深吸气量，这与接受噻托溴铵治疗后COPD 患者的气体陷闭减轻有关。

增加运动耐量

重症COPD 患者的一个重要临床特点是对运动缺乏耐受性，运动水平不断下降，运动时间进行性缩减。经噻托溴铵治疗后，患者静息和运动时肺部过度充气的程度减轻、呼吸困难症状缓解、运动耐量增加，噻托溴铵可使患者的运动耐量增加20％以上，还能减少患者在运动时发生喘息的次数并增加运动能力。

改善症状和生活质量

经噻托溴铵治疗，患者临床症状明显改善、住院次数减少、住院时间缩短，呼吸困难评分指数呈进一步改善趋势。

生活质量包括患者的总体健康状态、对治疗的反应和疾病对其生活的影响等各方面。

目前在COPD 患者中最常用的生活质量评估方法是圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。SGRQ 显示，COPD 患者经噻托溴铵治疗后生活质量显著改善。

2008年10月5日，在德国柏林召开的欧洲呼吸学会（ERS ）年会上，“探索噻托溴铵潜在的长期疗效（UPLIFT 上标R ）”研究结果获公布。

该研究显示，虽然FEV1年下降率未改变，但噻托溴铵持续4年治疗可有效改善COPD 患者的肺功能，改善生活质量和提高患者生存率。研究同时证实噻托溴铵具有良好的安全性。

UPLIFT研究是迄今规模最大的COPD 临床药物研究之一，在COPD 临床药物治疗研究史上具有重大意义。本研究证实噻托溴铵显著延缓首次病情恶化的发生时间（平均延缓4.1个月），显著减少每年COPD 急性加重次数。与对照组相比，噻托溴铵显著降低病情急性加重住院风险。SGRQ 提示噻托溴铵能显著改善患者的健康相关生活质量，且这种改善在4年研究期间始终存在。研究期内噻托溴铵组患者肺功能显著优于安慰剂组，死亡风险显著下降16%。值得注意的是，噻托溴铵能显著降低呼吸道和心脏合并症的发生率，具有良好的临床安全性。

展望

COPD是一种进行性加重的气流受限性疾病，气流受限导致患者呼气期间气体过度滞留肺中，引起患者运动耐量下降。因此，支气管扩张剂已被视为COPD 治疗的基础。

抗胆碱能药物和β2受体激动剂可联合组成便于临床应用的制剂，并使两类药物的支气管扩张效应叠加。最新COPD 治疗指南强调，联合应用支气管扩张剂比单独使用更有效，能更显著地缓解临床症状、改善肺功能和减少不良反应的发生。目前一种选择性抗胆碱能药物与一种β2受体激动剂的新型联合吸入型药物正在研发中。

长效吸入型支气管扩张剂是目前治疗COPD 的主要手段，因此改进和开发新型支气管扩张剂是改善COPD 治疗的合理途径。每日使用一次的长效吸入型抗胆碱能药物噻托溴铵已成为COPD 治疗的重要进展，另外几种长效吸入型抗胆碱能药物如阿地溴铵（aclidinium bromide）和格隆溴铵（glycopyrrolate ）正在研发过程中。

范文二：β受体激动剂与抗胆碱能药物疗效对比

　　【摘要】目的：探讨β受体激动剂与抗胆碱能药物在慢性阻塞性肺病（COPD）治疗中的临床效果。方法：选取笔者所在医院2010年

　　3月-2013年11月收治的80例COPD患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组。每组40例。对照组采用β受体激动剂治疗，观察组采用抗胆碱能药物治疗，对两组患者的临床疗效、治疗前后的肺功能指标进行对比分析。结果：经治疗后，观察组的显效率和治疗总有效率分别为70.00%和92.50%，均明显高于对照组的47.50%和72.50%，差异均有统计学意义（P　　【关键词】 β受体激动剂；抗胆碱药物；慢性阻塞性肺病

　　中图分类号 R563 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2015）8-0129-02

　　doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.08.065

　　慢性阻塞性肺病（COPD）是一种临床上常见的呼吸系统疾病，高发于老年男性，其发病率与病死率极高。有相关资料统计显示，COPD已经成为引发死亡第三大疾病[1]。随着医疗事业的不断发展，采取β受体激动剂和抗胆碱能药物治疗COPD是一种有效的治疗模式。本次研究对COPD患者使用β受体激动剂和抗胆碱能药物治疗的疗效进行对比分析，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选取笔者所在医院2010年3月-2013年11月收治的80例COPD患者作为研究对象，其中男51例，女29例；年龄42～75岁，平均（53.42±5.21）岁；病程1～8年，平均病程（3.52±1.22）年。将80例患者按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

　　1.2 方法

　　对照组在常规吸氧、消炎、祛痰等常规方法治疗的基础上，加用特布他林（β受体激动剂）2 mg/次，3次/d，

　　观察组在常规治疗基础上加用异丙托溴铵（抗胆碱能药物）60 mg/次，4次/d。治疗1个月后观察两组患者的临床疗效和治疗前后的肺功能指标变化（FVC、FEV1%、PEF）。

　　1.3 疗效判定标准

　　（1）显效：患者黏痰、咳嗽与呼吸困难等症状消失或基本消失，肺部??音基本消失；（2）有效：黏痰与咳嗽、呼吸困难等症状有明显好转，肺部??音还未完全消失；（3）无效：黏痰、咳嗽和呼吸困难症状无明显改善，但是肺部??音清晰。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

　　1.4 统计学处理

　　采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P　　2 结果

　　2.1 两组临床疗效比较

　　经治疗后，观察组的显效率和治疗总有效率分别为70.00%和92.50%，均明显高于对照组的47.50%和72.50%，差异均有统计学意义（P　　2.2 两组治疗前后肺功能指标比较

　　两组患者治疗前的肺功能指标均无明显差异（P>0.05），经治疗后，两组均有明显好转，且观察组的各肺功能指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P　　3 讨论

　　COPD是一种临床常见呼吸系统疾病，临床特征为气流受限，是一种可预防和治疗的疾病，因香烟等有害气体或者粉尘等有害颗粒入侵肺部，导致肺部产生炎性反应，从而继发为COPD[2]。大多数COPD患者生活质量下降，丧失工作能力，甚至极易并发呼吸衰竭和心血管疾病，对生命安全构成威胁。减轻因气道受阻，是对COPD进行治疗的有效措施。

　　β受体激动剂作用于肥大细胞膜表面和气道平滑肌，起到舒张平滑肌，降低微血管通透性，减少细胞肥大、气道上皮纤毛摆动等，从而对哮喘症状有效缓解[3]。胆碱能药物可有效对胆碱能受体隔离，减轻迷住神经张力，达到支气管舒张目的，减少气道分泌物，可显著改善肺功能，对气道痉挛进行调节，在COPD的临床治疗中效果显著。抗胆碱能药物在COPD的临床治疗中，可改善肺功能，快速缓解患者临床症状，使疗效更为显著。

　　在以往的研究中，有学者使用β受体激动剂或抗胆碱能药物对COPD患者治疗，抗胆碱能药物治疗有效率明显高于β受体激动剂[3]。本次研究中观察组的治疗有效率为92.50%，与文献[3]报道所得数据基本一致。

　　经本次研究显示，观察组的显效率和治疗总有效率分别为70.00%和92.50%，均明显高于对照组的47.50%和72.50%，差异均有统计学意义（P　　参考文献

　　[1]罗泽如，冯素玲.吸入性抗胆碱能药物引起慢性阻塞性肺疾病患者急性尿潴留1例并文献复习[J].国际呼吸杂志，2013，33（15）：1149-1151.

　　[2]虞桂平，陈国强，黄斌，等.吸入性抗胆碱能药物在食管癌患者围术期肺保护中的应用[J].中国医药导报，2012，9（36）：64-65，67.

　　[3]侯嘉，孙永昌.抗胆碱能药物在支气管哮喘治疗中的价值[J].中华结核和呼吸杂志，2011，34（3）：201-203.

　　（收稿日期：2014-11-02）（编辑：欧丽）

范文三：抗胆碱能药物研究进展及临床应用

口复旦大学附属中山医院呼吸内科计海婴顾宇彤

ｇｏｌｄｃｏｐｄ．ＣＯＩｎ．２００９）。支气管扩张剂管舒张。Ｍ３受体ｔ要分布于呼吸道平滑

是治疗ＣＯＰＤ最基本的药物，其中抗胆碱能药物的应用历史悠久且新的研究发现不断。数百年前人类已经发现颠茄及曼陀罗等植物具有半喘作用，１８３１年从颠茄中分离出阿托品，之后又人工合成了

肌、粘膜下腺体、杯状细胞、气道上皮细胞和血管内皮细胞等效应器官，Ｍ３受体兴奋分别介导支气管收缩、粘膜下腺

体和杯细胞分泌粘液。拮抗Ｍｌ及Ｍ３抗体

能够舒张支气管平滑肌并抑制粘液高分泌状态，而拈抗Ｍ２受体会导致更多的

ｈｃｈ释放，从而削弱其治疗作用。因此如果能够选择性阻断Ｍ１、Ｍ３受体，避免对Ｍ２受体的阻断，可使抗胆碱能药物的治疗作用更理想。

炎症细胞的作用在支气管哮喘中已经受到公认，近年来的研究发现炎症反应在ＣＯＰＤ的发生发展中同样处于不可忽

多种抗月｝｛碱能药物。新型的吸入抗胆碱能药物经过化学修饰不易吸收入血，不ｆ！反应特别足心血管系统的不良反应较

小，Ｊ“泛用于ＣＯＰＤ的治疗。本文从抗胆

碱能钓物作用机制、吸入犁抗胆碱能药

物种类、ｑｌＥＣＯＰＤ中的临床应用以及不良反戍等方面作简要介绍。

抗胆碱能药物治疗ＣＯＰＤ的作用机制

ＣＯＰＤ气流受限原因众多，但胆碱能张力增高导致的支气管平滑肌收缩是其

慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）俗称老慢支、肺气肿，是一种具有气流受限特

征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。该病疾病负担连年上升，尽管目前尚无根治方法，

ｅｔ

视的地位（ＢａｒｎｅｓＰＪ．２００８）。与ＣＯＰＤ相关的主要炎症细胞包括：中性粒细胞、巨噬细胞以及ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞。乙酰且Ｈ碱作为～种重要的神经递质，能够刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋

中最重要的町逆成分。抗胆碱能药物

通过与内源性胆碱竞争靶细胞上的毒蕈

碱受体而发挥作用。毒蕈碱受体（Ｍ受体）有５种亚型（Ｍ１～Ｍ５），其中在人

化活性物质，从而使炎症细胞聚集于

呼吸道。乙酰胆碱只有与Ｍ３受体结合才会引起上述炎症激活反应，而与Ｍｌ和Ｍ２受体结合并不发生上述反应（ＳａｔｏＥ，

ＫｏｙａｍａＳ，Ｏｋｕｂｏ

Ｋ，ｅｔａ１．１９９８）。

肺组织中存在的有３种（Ｍ１、Ｍ２和Ｍ３）

（Ｂａｒｎｅｓ

ＰＧ，Ｂｅｌｖｉｓｉ

ＭＧ，ＭａｋＣＷ，

ａ１．１９９３）。Ｍｌ受体分布在副交感神

Ｓａｌａｒｉ等（ＳａｌａｒｉＨ，Ｃｈａｎ－ＹｅｕｎｇＭ．

但个体间自然病程不完全相同，少则３～５年，多则ｌＯ～２０年。如果能及早防

经节突触后膜上，迷走神经受刺激兴奋Ｍｌ受体促进胆碱能神经递质传递，从而

１９８９）也报道乙酰胆碱刺激人气道上皮

细胞后可以引起羟基花生四烯酸释放，

治，完全可能有效控制病情，减缓疾病

进展，使患者的生活质量得到改善。药物治疗的目的主要是缓解症状，减

引起支气管收缩。Ｍ２受体存在于乙酰胆

碱节后神经纤维突触前膜，过多的神经递质（乙酰胆碱、ｈｃｈ）兴奋Ｍ２受体反

加重气道炎症反应。以Ｅ研究提示抗胆碱能药物除作为支气管扩张剂外，还可

能发挥一定的抗炎作用。

气流受限引起气体陷闭是ＣＯＰＤ主要

少急性发作次数并改善生活质量（ｗｗ．馈抑制乙酰胆碱进一步释放，使支气

３４Ｉ中置处方药２０１１１０５№鸺

万方数据

的病理生理改变，肺气肿患者肺过度牵张是激活气道成纤维细胞引起气道壁和肺间质纤维化的原因之一。抗胆碱能药

物可能通过舒张支气管平滑肌，减少气

溴铵与Ｍ１和Ｍ３受体的解离时间较异丙托溴铵长１００倍，噻托溴铵和异丙托溴铵与Ｍ２受体的解离速度明显快于Ｍｌ及Ｍ３受体，噻托溴铵和异丙托溴铵对不同受体

亚型的解离半衰期为Ｍ３＞Ｍ１＞眩。噻托

推荐２００ｍｇ为治疗中重度稳定期ＣＯＰＤ有效且安全的剂量，２００ｍｇｑｄ治疗４周能显著提高ＦＥＶ．值，不良事件的发生率与安慰剂组相当（ＣｈａｎｅｚＰ，ＢｕｒｇｅＰＳ，

Ｄａｈｌ

Ｒ，ｅｔａ１．２０１０）。ＩＩＩ期临床研

体陷闭从而减缓气道壁和肺间质纤维化

的形成，延缓疾病进展。

溴铵的长效性源于其与Ｍ３受体的缓慢解离。这种药理学特点使其成为一种长效

究同样针对中重度ＣＯＰＤ患者，用药３个

月，主要研究终点为肺功能的改善。

初步数据显示阿地溴铵治疗ＣＯＰＤ安全有效，具体研究结果尚未正式公布。

此外尚有多家医药公司正在研发新的长效抗胆碱药物例如ＬＡＳ一３４２７３、

ＬＡＳ一３５２０１、ＧＳＫ６５６３９８、ＧＳＫ２３３７０５、

吸入型抗胆碱能药物筒介

１．短效抗胆碱能药物

短效抗胆碱能药物包括异丙托溴铵

的抗胆碱能药物，具有持久的支气管扩

张作用，所以比以往各种同类药物（包括异丙托溴铵）疗效更显著，作用时间

更长。噻托溴胺的起效时间相对较缓

和氧托溴铵。两者均为非选择性Ｍ受体拮抗剂，吸入后可迅速阻断Ｍ受体引起

剂量相关性支气管扩张。异丙托溴胺和

慢，在吸入后约３０ｍｉｎ起效，１２０ｍｉｎ达

最大效应，药效持续时间超过２４ｈ。因其独特的药理作用成为世界上第一个每

ＮＶＡ一２３７和Ｏｄｌ３，这些药物均处在临床研

氧托溴铵的起效时间均较Ｂ受体激动剂（如沙丁胺醇）略慢，约１５～３０ｍｉｎ起效，支气管扩张效果达峰时间约

６０～９０ｒａｉｎ。异丙托溴胺的药效持续时间约为４～６ｈ，氧托溴铵为５～８ｈ。

异丙托溴胺是我国最常用的短效抗

究的Ⅱ期阶段，尚无大规模研究数据。抗胆碱能药物临床应用

吸入抗胆碱能药物的主要适应证为

稳定期ＣＯＰＤ的常规治疗，以及急性加重期缓解症状（短效制剂）用药。ＧＯＬＤ推荐所有ＣＯＰＤ稳定期患者均可将吸入异丙

日用药一次的吸入性抗胆碱能药物，极大地提高了患者用药的依从性。

噻托溴胺有千粉及溶液两种制剂，

均具有独特的吸入装置。干粉胶囊通过

Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ装置吸入，该装置吸药需要患者具有２０Ｌ／ｍｉｎ以上吸气流速，较同类产品低，因而即使是极重度患者也大多能有效吸药。溶液剂型通过Ｒｅｓｐｉｍａｔ装置吸入，Ｒｅｓｐｉｍａｔ装置能够产生柔和而较长时间的药雾，对吸入的同步性要求降低，更适用于肺功能较差的患者。

胆碱能药物（商品名：爱全乐），可通过定量气雾剂（ＭＤＩ）吸入或制成溶液射流雾化吸入。异丙托溴胺也可与短效的Ｂ受体激动剂（如沙丁胺醇、非诺特罗）制成复合制剂通过忉Ｉ吸入。

异丙托溴胺与Ｂ受体激动剂的复合

托溴胺、氧托溴铵及异丙托溴胺复合

制荆作为一线治疗：Ｉ级患者按需使

用，Ⅱ以ｔ规则吸入治疗。２０世纪的研

究多着重于异丙托溴胺对ＣＯＰＤ患者肺功

能指标的改善，证实吸入异丙托溴胺增

加ＦＥＶ．的作用与Ｂ受体激动剂相当，甚至优于Ｂ受体激动剂。吸入短效的抗

制剂，例如可必特（异丙托溴胺＋沙丁胺醇）能够双效协同增强支气管舒张效果，增加第一秒用力呼气量（ＦＥＶ。）峰值，但并不能延长其中任一成分的作用

时间（ＦｒｉｅｄｍａｎＭ，Ｓｅｒｂｙｃｌ『，Ｍｅｎｊｏｇｅ

ｓＳ，ｅｔ

此装置已在欧洲部分国家上市，全球多

中心临床研究的结果也即将公布。

３．在研吸入型抗胆碱能药物阿地溴铵（Ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ

ｂｒｏｍｉｄｅ）

胆碱能药物能够暂时降低功能残气量

（ＦＲＣ）和残气量（ＲＶ），增加深吸气量（ＩＣ）（ＧｒｏｓｓＮ３．１９８８）。但是长期

是一种尚未上市的长效毒蕈碱受体拮抗剂，作用机制与噻托溴胺相似，为选择性Ｍ受体拮抗剂（Ｇａｖａｌｄａ

Ａ，Ｍｉｒａｌｐｅｉｘ

ａ１．１９９９）。两者合用的副作用

的临床观察发现吸入短效抗胆碱能药物

并不能减慢肺功能下降的速率，并且在改善运动耐量及生活质量，减少急性发

并未增加，故患者能够良好耐受。

２．长效抗胆碱能药物

噻托溴铵是一种新型、高效、长效的选择性＾ｌ受体拮抗剂，其与Ｍ受体的亲和力比异丙托溴铵强ｌｏ倍（Ｄｉｓｓｅ

Ｂ，Ｓｐｅｃｋ

ＧＡ，ＲｏｍｉｎｇｅｒＫＬ，ｅｔａ１．

Ｍ，ＲａｍｏｓＩ，ｅｔａｊ．２００７）。其吸入装

置是一种新的多剂量选择的干粉吸入器

（Ｇｅｎｕａｉｒ

作次数方面的作用也不确定。据此，短效抗胆碱能药物仅被用于缓解症状。

近年来长效吸入抗胆碱能药物（噻

ｉｎｈａｌｅｒ）。支气管扩张作

用的起效时间约为用药后１５ｍｉｎ，达峰时间为２～３ｈ。阿地溴铵吸入后在血浆

托溴胺）的研究颇受关注。噻托溴胺的临床研究数据大多来自多中心的随机、

双盲、对照研究，研究结果可靠。与异

１９９９）。噻托溴铵对毒蕈碱受体亚型具有选择性阻断作用，与Ｍ１、Ｍ３受体亲和力比Ｍ２受体亲和力更强。此外，噻托

中快速水解，因此全身副反应极少，耐

受性好。目前刚刚完成ＣＯＰＤ维持治疗的ⅡＩ期临床试验。其ＩＩｂ期临床研究结果

丙托溴胺相比，噻托溴胺给药后起效

万方数据

较慢但持续时间明显延长（Ｇｒｏｓｓ

ＮＪ．

为反应良好组与反应不良组相比，持续

用药１年后反应良好组与反应不良组早晨给药前的平均ＦＥＶ．与安慰剂组相比均有显著性差异，两治疗组气促指数（ＴＤＩ）及圣?乔治呼吸问卷（ＳＧＲＱ）总得分与安慰剂组相比均有显著性改善。亚组分

ＳａｎｔｕｓＰ，ｅｔａ１．２００４）。

２００４）。单次吸入后ＦＥＶ。的峰值出现在３～４ｈ，给药２４ｈ后ＦＥＶ．仍持续高于基线水平，早晚不同时间给药对ＣＯＰＤ患者２４ｈ平均ＦＥＶ，，及夜ｆ司ＦＥＶ。的改善是相似的（ＣａｌｖｅｒｌｅｙＰＭ，ＬｅｅＡ，Ｔｏｗｓｅ

Ｌ，ｅｔａ１．２００３）。不同剂量组（４．５、９、１８、３６ｕｇ）的用药比较显示，４

目前ＣＯＰＤ的治疗目标除了肺功能指

标的改善外，更着重于生活质量及经

济学获益。更多的长期随访研究证实

ＣＯＰＤ患者长期吸入噻托溴胺能够减少按需使用的沙丁胺醇吸入次数，减轻呼吸困难症状，改善ＳＧＲＯ总得分，减少急性加重次数（约２０％～２５％）和住院次数（ＶｉｎｃｋｅｎＷ，ｖａｎＮｏｏｒｄＪＡ，

Ｇｒｅｅｆｈｏｒｓｔ

ＡＰ，ｅｔａ１．２００２；Ｃａｓａｂｕｒｉ

ＰＷ，ｅｔａ１．

析表明，反应良好组与反应不两组，气促指数及ＳＧＲＱ总分均无差别，首剂用药后反应的差别仅与肺通气功能改善程度有一定的相关性（职０．４３）（Ｔａｓｈｋｉｎ

Ｄ，Ｋｅｓｔｅｎ

周治疗后所有治疗组的谷、峰及给药

后６ｈ内的平均ＦＥＶ，、ＦＶＣ和呼气峰流速（ＰＥＦＲ）均显著高于安慰剂组，而各治疗组间差异无统计学意义，各组别与安

Ｓ．２００３）。因此，不能简单Ｒ，ＭａｈｌｅｒＤＡ，ＪｏｎｅＳ

将首剂吸入反应良好作为长期应用长效抗胆碱能药的指征。

与长效Ｂ：受体激动剂相比，长期给药第１５ｄ后噻托溴铵提高ＦＥＶ．的作用比

２００２）。其中一项为期１年的研究发现规则使用噻托溴胺町能延缓ＣＯＰＤ患者肺

功能的下降速率，而这项研究结果已在

慰剂相比除口干以外其他的不良反应相

当（Ｌｉｔｔｎｅｒ非，ＩｌｏｗｉｔｅＪＳ，Ｔａｓｈｋｉｎ

ＤＰ，ｅｔａ１．２０００）。噻托溴胺的上述特

最新的ＵＰＬＩＦＴ研究中被否定。

ＵＰＬＩＦＴ研究（Ｔａｓｈｋｉｎ

Ｂ，Ｓｅｎｎ

ＤＰ，Ｃｅｌｌｉ

点决定了它不适用于急救缓解呼吸困难症状，而需作为常规治疗，每天１次用药，单次剂量推荐１８ｕｇ。早晚不同时间给药对ＣＯＰＤ患者的疗效相似，都能够拮抗ＣＯＰＤ患者夜间迷走神经张力增高所

沙美特罗更显著，沙美特罗的作用随着

时间推移开始减退，可能与Ｂ受体敏感性降低有关（ＤｏｎｏｈｕｅＪＦ，ｖａｎＮｏｏｒｄ

ＪＡ，Ｂａｔｅｍａｎ

ＥＤ，ｅｔａｊ．２００２）。噻

Ｓ，Ｐｔａ１．２００８）是迄今为

止规模最大的ＣＯＰＤ药物临床研究，主要研究ＣＯＰＤ患者吸入噻托溴胺的长期疗效及安全性，是一项为期４年的随

托溴铵１８ｕｇ、ｑｄ，其扩张支气管的效果比单用福莫特罗１２ｕｇ、ｂｉｄ更显著，ＦＥＶ，、ＦＶＣ改善更明显，且噻托溴铵可维持２４ｈ，而沙美特罗和福莫特罗只能维持１２ｈ（ＣａｚｚｏｌａＭ，ＯｉＭａｒｃｏＦ，

导致的肺通气功能下降，产生超过２４的显著的支气管扩张作用。

ｈ

机、双盲、安慰剂对照研究。研究结

果在２００８年的欧洲呼吸年会上公布。

将首剂吸入噻托溴胺后ＦＥＶ．增加≥其研究方案允许使用所有试验开始前即应用的呼吸系统药物（吸入抗胆碱

１２％，或ＦＥＶ、绝对值增加≥２００ｍＬ患者作

２０１

Ｏ年３月２６日，包头中药有化、环保、低碳的先进提取、纯化技术进行中药有效部位的提取和富集；采用科学的设计方法与药效学相结合进行最佳处方的筛选；选择与临床适应证相吻合的最佳剂型；创建了具有示范效应的、以中医药理论指导下有效部位群组方的新药

至中医药学术的发展，具有里程碑

意义。

限责任公司与广州中医药大学共同研制的国内第一个复方有效部位群组方的创新药“黄厚止泻滴丸”，由国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）批准生产，颁发新药

证书。

“黄厚止泻滴丸”以中医药理

黄厚止泻滴丸是目前唯一既能止痛又能止泻的药品．该产品在成都中医药大学附属医院等６家国家临床试验基地进行了Ｉ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验，研究结果表明：该产品使用方便，安全可靠，疗效显著。预计产品将于下半年正

研究模式。该产品的研制成功代表了我国中药现代化有效部位群组方的最高水平，对于中药研发事业乃

论为指导，进行中药有效部位群组方的新药研究探索；采用可集成

式投放市场。岫

３６ｌ中国处方药彻０ｕ０５Ｎａ９Ｂ

万方数据

能药物除外），共有５９９３名受试者进入随机用药阶段，其中５６％受试者正在同时吸入糖皮质激素（ＩＣＳ）及长效ｐ受体激动剂（ＬＡＢＡ），７４％受试

者长期吸入ＩＣＳ，７１％受试者长期吸入ＬＡＢＡ。该研究的主要终点是吸入支气

专家简介：

顾宇彤，医学博士，复旦大学附属中山医院副主任医师，中华医学会呼吸学会ＣＯＰＤ学组组员，上海医学会呼吸分会ＣＯＰＤ学组副组长兼秘书。医疗特长肺部疑难疾病诊治，慢性阻塞性肺病、哮喘、肺栓塞和肺部肿瘤规范化治疗，急慢性呼吸衰竭抢救，肺功能检查和报告分析。

管扩张剂前后ＦＥＶ．的年下降速率，次

要终点为第１次急性加重时间和住院时间，用力肺活量（ＦＶＣ）和ＳＶＣ、健康相关生活质量、急性发作次数及住

中重度ＣＯＰＤ患者每年大约有１～３次急性发作，每次发作都可导致肺功能的急剧下降和预后的恶化。ＣＯＰＤ急性

咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暂性过敏反应、头痛、神经过敏、兴奋、眩晕

院次数和所有原因死亡率。研究的阳

性结果包括噻托溴铵显著延缓首次急性加重的发生时间（平均延缓４．１个月），显著减少ＣＯＰＤ急性加重的风险（降低１４％，ＨＲ０．８６），显著改善患者的健康相关生活质量（ＳＧＲＯ总分降低２．３～３．２分）。整个研究期内各时间点噻托溴铵组患者肺功能显著优于安慰剂组，但是ＦＥＶ．年下降率未改变，研究结束时所有原因死亡率两组间无显著差异（试验组１４．９％，安慰剂组１６．５％）。亚组分析显示ＩＩ级、５０岁以

等，大多较轻微。需要特别提出吸入任

何抗胆碱能药物均可能发生反常的支气管痉挛，其发生率极低（约０．３％），与个人的特异性体质相关。全身性不良反应包括尿储留、前列腺炎、便秘、心动

发作住院的患者死亡率高达１０％（唧ｗ．

ｇｏｌｄｃｏｐｄ．ｃｏＢ．２００９）。在ＣＯＰＤ急性加重

期，吸入短效胆碱能受体拮抗剂或短效Ｂ。受体激动剂疗效相似，优于其他支气

管扩张剂如茶碱类。二者联合应用时疗效叠加且不增加副反应，ＦＥＶ，增加更显著，急性发作和住院天数进一步减少，从而明显降低了医疗费用（ＦｒｉｅｄｍａＪｌＭ，

ＳｅｒｂｙＣＷ，～ｔｅｎｊｏｇｅＳＳ，ｅｔａ１．１９９９）。

过速和心悸等，较罕见。

目前公认ＣＯＰＤ是一种可预防、可治疗的疾病，其气流受限为不完全可

逆。如何合理使用支气管扩张药物以

充分利用其可逆部分，发挥最大的支气管扩张效果是药物治疗的重要研究方向。抗胆碱能药物具有明确的支气管扩张作用，每日使用一次的长效吸入型抗胆碱能药物使用方便，增加患

噻托溴胺用于ＣＯＰＤ急性发作治疗尚未见报道，但是为了维持噻托溴胺的长期支气管扩张作用，目前临床实践主张在急性发作期不停用噻托溴胺。

下以及从未治疗ＣＯＰＤ患者ＦＥＶ。年下降率

噻托溴胺组低于对照组，差异有统计学意义。安全性评价结果噻托溴铵能显著降低呼吸道和心脏合并症的发生率，具有良好的临床安全性。噻托溴

者依从性。开发新的抗月日碱能药物应

吸入抗胆碱能药物的不良反应

吸入抗胆碱能药物因具有季胺结构而不易吸收入血，故治疗剂量范围

宽，耐受性好。最常见的不良反应为口

着重使其更长效，更高选择性，更少

副作用。长效抗胆碱能药物与１３，受体激动剂联合吸入型药物的开发，抗胆

胺组停药率明显低于安慰剂组。研究

结果证实长期规则吸入噻托溴胺能够

碱能药物是否具有抗炎、抗纤维化作

增加获益并具有良好的安全性。干、咳嗽，发生率不超过１５％，其次为

用仍有待进一步研究。血

万方数据

范文四：抗胆碱能药物治疗COPD：现状及前景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性疾病，气流受限常呈进行性发展，与有害颗粒或气体所致肺部异常炎症反应有关。

COPD 由于患病率及死亡率高而受到世界各国的重视。我国国家“十五”课题最新统计数据显示，我国40 岁以上人口中COPD患病率为8%。据此估计全国有4000万例COPD患者，死亡100万例/年，致残500～1000万例/年。COPD居我国疾病负担的首位。

近十余年来，随着对COPD病理生理机制的进一步了解，我们对该类药物有了新认识。新型的抗胆碱能药物临床药理作用显著而全身副作用少。新颖的吸入装置和雾化吸入器有了长足发展。所阅壳翱沟钅芤┪镆压惴河糜?COPD的临床治疗。

近年来，选择性抗胆碱能药物的问世将COPD的临床治疗又向前推进了一大步。

机制

抗胆碱能药物与内源性胆碱竞争性结合受体而发挥疗效。目前已确定5种胆碱能受体亚型（M1、M2、M3、M4和M5），其中M1、M2和M3受体存在于人肺脏中。

肺副交感神经通路中各型M受体主要作用为：M1受体在副交感神经节中，促进胆碱能神经递质通过；M2受体在节后神经内，通过负反馈作用抑制乙酰胆碱进一步释放；M3受体主要存在于气道平滑肌中，与乙酰胆碱结合后引起气道收缩。

不同亚型的M受体对乙酰胆碱的亲和力随年龄增长而发生改变，但亲和力高低的顺序是固定的，即M3>M1>M2。

气道扩张

选择性抗胆碱能药物能选择性结合M1和M3受体，疗效明显优于非选择性药物。

研究证明，在COPD急性加重期，吸入β2受体激动剂或胆碱能受体拮抗剂疗效等同，优于其他支气管扩张剂如茶碱类和拟交感神经类药物。二者联合应用时疗效可叠加。同时，由于吸入型胆碱能受体拮抗剂副作用较小，所以COPD急性加重期患者应首选胆碱能受体拮抗剂，必要时加β2受体激动剂。

抗炎症

改善胆碱能系统夜间亢进

COPD患者中约10%~15%合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，这一比例远高于正常人，尤其好发于快速眼动（REM）期。该并发症进一步加重低氧和二氧化碳潴留，对紫肿型患者的影响大于粉喘型患者。

多种因素可能参与COPD患者的睡眠呼吸暂停综合征，如呼吸中枢反应性降低、气道收缩性增强、化学感受器敏感性下降和通气-血流比例失调等。

胆碱能神经系统夜间兴奋性增高可能部分解释该合并症，并可能与COPD患者动脉血氧浓度下降和睡眠紊乱有关。

疗效

改善肺功能

现有资料表明，长期应用噻托溴铵可改善COPD患者的肺通气功能，临床表现为一秒钟用力呼气容积（FEV1）的峰值、谷值和平均值明显升高。FEV1谷值上升具有重要临床意义，意味着噻托溴铵的支气管扩张作用持续存在。

此外，噻托溴铵还可以明显改善患者的肺活量和深吸气量，这与接受噻托溴铵治疗后COPD患者的气体陷闭减轻有关。

增加运动耐量

重症COPD患者的一个重要临床特点是对运动缺乏耐受性，运动水平不断下降，运动时间进行性缩减。

经噻托溴铵治疗后，患者静息和运动时肺部过度充气的程度减轻、呼吸困难症状缓解、运动耐量增加，噻托溴铵可使患者的运动耐量增加20％以上，还能减少患者在运动时发生喘息的次数并增加运动能力。

改善症状和生活质量

经噻托溴铵治疗，患者临床症状明显改善、住院次数减少、住院时间缩短，呼吸困难评分指数呈进一步改善趋势。

生活质量包括患者的总体健康状态、对治疗的反应和疾病对其生活的影响等各方面。

目前在COPD患者中最常用的生活质量评估方法是圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。SGRQ显示，COPD患者经噻托溴铵治疗后生活质量显著改善。

2008年10月5日，在德国柏林召开的欧洲呼吸学会（ERS）年会上，“探索噻托溴铵潜在的长期疗效（UPLIFT 上标R）”研究结果获公布。

该研究显示，虽然FEV1年下降率未改变，但噻托溴铵持续4年治疗可有效改善COPD患者的肺功能，改善生活质量和提高患者生存率。研究同时证实噻托溴铵具有良好的安全性。

UPLIFT研究是迄今规模最大的COPD临床药物研究之一，在COPD临床药物治疗研究史上具有重大意义。

本研究证实噻托溴铵显著延缓首次病情恶化的发生时间（平均延缓4.1个月），显著减少每年COPD急性加重次数。与对照组相比，噻托溴铵显著降低病情急性加重住院风险。SGRQ提示噻托溴铵能显著改善患者的健康相关生活质量，且这种改善在4年研究期间始终存在。研究期内噻托溴铵组患者肺功能显著优于安慰剂组，死亡风险显著下降16%。值得注意的是，噻托溴铵能显著降低呼吸道和心脏合并症的发生率，具有良好的临床安全性。

展望

抗胆碱能药物和β2受体激动剂可联合组成便于临床应用的制剂，并使两类药物的支气管扩张效应叠加。最新COPD治疗指南强调，联合应用支气管扩张剂比单独使用更有效，能更显著地缓解临床症状、改善肺功能和减少不良反应的发生。目前一种选择性抗胆碱能药物与一种β2受体激动剂的新型联合吸入型药物正在研发中。

长效吸入型支气管扩张剂是目前治疗COPD的主要手段，因此改进和开发新型支气管扩张剂是改善COPD治疗的合理途径。每日使用一次的长效吸入型抗胆碱能药物噻托溴铵已成为COPD治疗的重要进展，另外几种长效吸入型抗胆碱能药物如阿地溴铵（aclidinium bromide）和格隆溴铵（glycopyrrolate）正在研发过程中。

范文五：抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用

2014-12-17 14:51来源：丁香园作者：maola_527

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目前，短效β2 受体激动剂（SABA）在临床上只是用于哮喘急性发作时的对症治疗。虽然长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）作为 COPD 维持用药的地位早已确立，但是其在哮喘中的应用价值究竟如何，目前还不明确。来自美国纽约西奈山医学院的 Linda Rogers 就以上问题结合最新文献进行了综述，文章发表于 2015 年 1 月的《Curr Opin Pulm Med》杂志上。

引言

支气管舒张剂在哮喘的急性发作以及维持治疗上具有重要的地位。在现有的支气管舒张剂中，β2 受体激动剂被指南视为一线用药。短效β2 受体激动剂（SABA）比如硫酸沙丁胺醇，被推荐为门诊或者住院哮喘患者急性发作时的缓解用药。

只有当患者使用足量吸入糖皮质激素（ICS）后仍然无法有效控制症状时，加用可吸入的长效β2 受体激动剂（LABA）例如沙美特罗以及福莫特罗才会起效。在这种情况下如果要达到完全控制的目标，常规联合使用 ICS 加 LABA，可以改善患者肺功能，缓解其症状，减少急性发作的次数以及降低 ICS 的用量。

然而，哮喘患者使用 LABA 的长期安全性受到了质疑，美国食品药品管理局（FDA）推荐在哮喘患者的症状得到控制后，应从其治疗方案中撤除此类药物。此外，有一些哮喘患者即使使用了中等量的 ICS 加 LABA，依然不能够有效控制其症状。

可吸入的抗胆碱能药物是另一种支气管舒张剂，主要用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的管理。短效抗胆碱能药物（SAMA）比如异丙托溴铵，主要限于用来缓解成人或者儿童哮喘患者急性发作时的症状，尤其是要与 SABA 联合使用。

最近有一些研究评价了长效抗毒蕈碱样舒张剂（LAMA）如噻托溴铵，作为慢性哮喘患者维持用药的价值。

哮喘患者可使用抗胆碱能药物的理由

副交感神经通过外周的抗胆碱能受体信号通路，来调节过敏性疾病（包括哮喘）患者的气道口径和气道炎症。其作用的效应组织包括气道的平滑肌和粘液腺体。胆碱能活性增强是气道平滑肌收缩的主要驱动因素，对于哮喘患者而言气道平滑肌收缩增强是导致其症状的主要原因。

更重要的是，大多数哮喘患者因为胆碱能活性增加和气道平滑肌肥大会产生气道高反应性。另外，副交感神经通路还可以调节炎症细胞和其他的非炎症细胞包括成纤维细胞，共同导致气道炎症以及气道重塑。

动物和人体实验都清楚的显示了阻断肺部胆碱能神经活性的好处，不仅是通过调节气道收缩来改善肺功能，而且可以发挥非支气管舒张的作用，包括减少粘液分泌和减轻气道高反应性。

抗胆碱能药物的药理学

肺部有 5 种毒蕈碱样受体，分别是 M1，M2，M3，M4 和 M5，然而只有 M1，M2，M3 可以发挥作用。在副交感神经节中毒蕈碱样受体密度最高，其次是粘液腺，平滑肌和神经纤维。吸入抗胆碱能药物（也叫做吸入毒蕈碱样拮抗剂），可作用于这些受体，被用来治疗气道疾病的历史已经很长了。

早在 17 世纪，印度药典就推荐吸入具有抗胆碱能作用的植物生物碱药物比如颠茄和曼陀罗，来治疗各种包括哮喘在内的气道痉挛。19 世纪早期，抗胆碱能生物碱被引入欧洲和美国，以阿托品或者曼陀罗雪茄、香烟的形式治疗急性哮喘。

然而，使用这类制剂最主要的担忧在于其安全性，尤其是阿托品这类叔胺类复合物，可以轻松的透过血脑屏障。对其安全性的担忧使得人们开发出了合成的季胺类化合物，在吸入给药时几乎不透过血脑屏障。

异丙托溴铵是一种作用时间相对较短的药物，一般只有 4 到 8 小时。可以通过定量吸入器（MDI）或者气雾剂的方式给药。另外，它与沙丁胺醇放在同一个装置中制成的联合制剂可以作为 COPD 的维持用药。在哮喘治疗中其主要局限于控制急性发作时的症状。

2000 年早期出现了噻托溴铵，其作用时间至少为 24 小时，因此作为 COPD 维持用药时推荐每日一次给药。噻托溴铵可以通过干粉剂（DPI）的形式吸入，但最近出现了软雾吸入剂（SMI）这一种新的给药方式。

最近，许多新型的 LAMA 也被批准进入临床（aclidinium，glycopyrinium，umeclidinium），他们可以每日两次或者每日一次给药，单独或者联合吸入 LABA 治疗 COPD。

短效抗胆碱能药物在哮喘急性发作和慢性管理中的临床价值

短效抗胆碱能支气管舒张剂通常被用于儿童和成人哮喘急性发作时的对症治疗。在 SABA 的基础上加用异丙托溴铵治疗哮喘急性发作的系统性回顾显示，联合用药只能适度改善患者的肺功能，但却可以显著的减少住院次数。

成人或者儿童哮喘患者只有在中至重度发作时才能从联合用药中获益。儿童患者的使用获益只限于急诊用药，住院后两种支气管舒张剂联用，并没有显示出可以减少住院天数，或者改善其他临床预后的效果，因此不做推荐。

慢性成人哮喘患者使用 SAMA 通常局限于无法耐受 SABA 的患者，或者作为具有潜在心血管疾病风险患者的替代治疗。成人哮喘患者的研究发现，虽然 SAMA 在改善患者呼吸困难评分和呼气峰流速（PEF）方面具有统计学意义的显著差异，但是其作用很小，几乎没有什么临床价值。

与 SABA 相比，SAMA 通常被认为起效更慢，并且舒张支气管的作用稍弱。但是最近的一项研究发现，这两种支气管舒张剂在哮喘患者进行支气管舒张实验时，对改善 FEV1 的效果类似，从而对这一观点提出了质疑。有关 SAMA 的心血管安全性方面的数据比较矛盾，与 SABA 相比，在高风险人群中，其预期的安全性还不清楚。

这些尚未发表的数据显示联合使用 SABA 和 SAMA 可以增强其心血管作用。联合用药可以产生更强的支气管舒张作用，但是其临床价值还不清楚。即使存在很大局限性的合并分析也发现，反对常规联合使用 SABA 和 SAMA 治疗哮喘还是可以有些许的获益。

长效抗胆碱能药物在单用 ICS 无法有效控制的患者中的临床价值

尽管已经使用最大剂量的 ICS 加 LABA，仍有 25-38% 的哮喘患者未达到控制。对于已经升级到全球哮喘防治倡议（GINA）第 4、5 级控制用药的患者来说，还可以选择加用的药物包括：白三烯调节剂，茶碱，抗 IgE 单克隆抗体，口服激素以及支气管热塑成形术，

这些治疗有不少问题比如效果有限，价格昂贵，难以获得，使用不便或者有严重的副作用。无论是 FDA 还是欧洲药品管理局都没有批准最新的指南推荐 LAMA 作为哮喘的升级治疗。无论如何，一些原创性研究还是提示我们，对于严重哮喘或者哮喘 -COPD 重叠综合征的患者使用 LAMA 可能获益。

有研究针对单用 ICS 无法达到控制的哮喘患者，或联合使用 ICS 加 LABA 无法控制的重症哮喘患者，加用长效抗胆碱能支气管舒张剂来治疗。成人未控制哮喘的噻托溴铵升级治疗（TALC），是一项三向、双盲、三模拟交叉实验，

针对尽管使用中到大量的 ICS 症状仍未有效控制且 FEV1<70% 的哮喘患者，比较治疗上加用噻托溴铵和将="" ics="">

加用噻托溴铵组在主要终点，上午 PEF 以及次要终点（FEV1、症状评分以及哮喘控制的天数）上都优于将 ICS 剂量翻倍组。在上午 PEF 和其他终点上噻托溴铵都不劣于沙美特罗。

一项随机、双盲、交叉研究观察了噻托溴铵和安慰剂比较，对于未控制的重症哮喘患者的安全性和疗效。尽管实验中患者还是使用了大剂量的 ICS 加 LABA，在 FEV1 的峰值、主要终点等指标上，积极治疗组还是优于安慰剂组。

有趣的是，在症状和健康状态上没有观察到显著的差异，加用 SABA 也只能获得很小且不具有显著意义的差异。对于特殊的β2 受体基因型的哮喘患者，由于担心 LABA 可能具有的副作用，Bateman 等将具有这种基因型且单用 ICS 无法有效控制的哮喘患者挑选出来，用 LAMA 代替 LABA 进行治疗。

这一研究发现，每周上午用药前患者 PEF 的均值（其主要终点），在维持 ICS 加 LABA 以及将 LABA 换成 LAMA 两组之间没有差异。其他的终点在噻托溴铵组和 LABA 组之间也很相似，提示这两种药物对于单用 ICS 无法有效控制的哮喘患者疗效类似。

LAMA 作为 ICS 加 LABA 无法有效控制的哮喘患者三联用药的临床价值

两个包含有 800 名患者的重复的随机对照研究，比较了 LAMA 和安慰剂对重症哮喘患者的作用，其重症的定义为患者常规使用中等剂量 ICS 加 LABA 时，在吸入支气管舒张剂后 FEV1 仍然低于 80% 预计值，并且入组前一年至少有一次哮喘的急性发作。

在 ICS-LABA 的基础上加用 LAMA 后，作为主要终点的 FEV1 显著提高了，而且第一次急性发作的时间也延长了（按照美国胸科医师协会和欧洲呼吸病学会的定义）。在治疗的 48 周内 15 名需要预防急性发作的患者，需要口服激素来控制急性发作的次数减少了 21%。

有趣的是，两组在没有症状的天数，或者 SABA 的使用上没有差异，在哮喘评分比如哮喘控制量表（ACQ）或者哮喘生活质量量表（AQLQ）上，连最小的临床显著性差异也没有观察到。

伴随这个研究同时发表的社论，提出了通过肺部给药器使用噻托溴铵对心血管系统安全性的担忧，但是当 Tiospir 研究发现噻托溴铵没有增加心血管系统的副作用后，相关的担忧也减少了。

最近发表了一篇关于抗胆碱能药物治疗哮喘的系统性回顾，共纳入了 5 个随机对照研究和两个开放标签的非对照研究，但是其在数据库中和数据分析时排除了那些患者数量少和设计时均质性不一的研究。截止到现在，在 ICS-LABA 的基础上加用 LAMA 的优点，还没有和白三烯调节剂，奥马珠单抗或者茶碱等做过直接的比较。

目前为止，研究人员尚无法确定哪些哮喘患者可以从加用 LAMA 的治疗中获益。大部分研究都选择至少使用了中等量的 ICS 后仍然有气流受限的患者。一个原创性研究发现β2 激动剂中的单核苷酸多肽 Arg16Gly 与肺功能对噻托溴铵的反应相关。

在随后发表的文献中，TALC 研究的作者评估了一项事先设定的假说，即患者基线时对单用 SABA 或者 SAMA 有反应，可以用来预测其对相应的长效制剂的反应。多少有些意外的是，对 SABA 而不是 SAMA 有快速反应的患者，以及胆碱能样效果（可以通过观察心律变慢）更明显的患者，可以预测其使用噻托溴铵会有肺功能的改善。

其他的人口学因素（种族、性别、BMI）和哮喘特征（特异性、血清 IgE 水平、痰嗜酸细胞计数、FeNO、哮喘病程）都无法用来预测是否会有显著的反应。大多数已经发表的研究中，LAMA 都没有减少 SABA 的使用频率，或者改善患者主观的结果比如像 ACQ 或者哮喘控制测试（ACT），

尽管各研究中都相对一致的报告患者肺功能有改善。这些研究提示我们，LAMA 在对肺功能的作用和症状的影响之间，还不具有显著临床意义的关联，或者我们目前使用的以患者为中心的结局评分，对发现疾病严重程度的改变上不敏感。

结论

我们可以得出结论，无论是单用 ICS 或者联合使用 ICS-LABA，加用噻托溴铵都可以改善患者的肺功能。使用噻托溴铵作为维持用药可以减少 ICS 的用量，或者替代 LABA 作为与 ICS 联合的维持用药。直到这篇综述发表时，大型的随机对照研究都是检验噻托溴铵对哮喘的疗效，而没有涉及其他的 LAMA。

然而，目前正在积极研究抗胆碱能药物在哮喘治疗中所能发挥的更大价值，查询 clinicaltrials.gov 会找到不少 LAMA 治疗哮喘的注册研究，包括针对成人不同严重程度的哮喘，儿童和青少年患者，作为与 ICS、LABA 联合“三联用药”，以及与其他药物的不同组合。

抗胆碱能药物在哮喘治疗中的应用

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编辑： chest202

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