boowaga
范文一：大孔吸附树脂有机残留物测定方法
2010年5月 May 2010
化学工业与工程
CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING
第27卷
V01.27
第3期 No.3
文章编号:1004—9533(2010)03—0229—04
大孔吸附树脂有机残留物测定方法
闵慧中1,孟舒献1,冯亚青1,边 晖2,洪育春2,杨佳玲2
(1.天津大学化工学院,天津300072;2.天津市产品质量监督检测技术研究院,天津300384)
摘要:本研究以强极性、极性、弱极性和非极性4种吸附树脂为原料,采用气相色谱分别测定其在中 性、酸性、碱性以及超声波提取条件下所含有机残留物的种类,共检测出了13种主要化合物杂质, 同时发现经超声波处理后,有机残留物种类最多,其次是酸碱条件,在中性条件下有机残留物最少。 该结果可以用于指导检测食品药品中所使用的大孔吸附树脂有机残留物的含量。
关键词:大孔吸附树脂;有机残留;气相色谱
中图分类号:TQ073+.1文献标识码:A
Determination of Organic Residues in Macroreticular Resin
MIN Hui—zhong,MENG Shu-xian,FENG Ya-qing,BIAN Hui,HONG Yu—chun,YANG Jia-ling (1.School of Chemical Enginering and Technology,Tianjin University.Tianjin 300072,China;
2.Tianjin Product Quality Inspection Technology Reaseach Institute,Tianjin 300384,Chma)
Abstract:Organic residues in macroporous adsorption resins were detected by gas chromatography.Four types
of resins were selected to represent the strong polar resin,the polar resin,the weak polar resin and the nonpolar resin,respectively.The resins were extracted by alcohol under four different conditions,and then the extracted liquids were detected by gas chromatography.The influences of pH value and uhrason? ic effect were investigated.The results showed that the contents of organic residues varied greatly in 4 kinds of conditions and totally 13kinds of residues were found in this method.With ultrasonic extraction by alcohol,most organic residues were detected,which means it is an effective method to treat macro-
porous adsorption resins before they
are
used in food and medicine product.This conclusion may be used
to guide the determination of organic residues in macroreticular resin.
Key words:macroporous adsorption resins;organic residues;gas chromatography
大孔树脂吸附技术是20世纪70年代发展起来 的用于植物成分分离纯化的~项新工艺,目前日益 广泛地应用于食品药品工业中¨’…。树脂是食品和 发酵工业用于产物提纯、分离、浓缩和催化的良好材 料,在食品工业中除制取专用给水和处理废水外,还 可以用于糖、酒、奶、油脂和饮料的去盐、脱色、分离、 提纯和催化等方面。此外,树脂在食品工业中还有 不少用途,例如食品添加剂的提纯、食用染料的提 取、蜂蜜中去除铜与铁、海产食品去味、油脂漂白后 去除过氧化氢、油脂氢化催化剂的回收、豆浆去味、 苹果酱脱酸以及桔汁、梨汁、枣汁等脱色,天然色素 的提取,果酱脱盐和香料脱色等¨’“。由于市售树
收稿日期:2009一ll—06
基金项目:质检公益性行业科研专项项目一食品工业用大孔吸附树脂安全性限量国家标准及检验方法研究,编号:10-96高等学校博士学科点专项科研基金资助,名称:改性纤维素的制备及吸附机理研究,编号:20060056017。
作者简介:闵慧中,女(1986一),湖北仙桃人,硕士研究生。
联系人:孟舒献,电话:(022)27401824,E-mail:msxmail@qu.edu.Crl。
万方数据
化学工业与工程 2010年5月
脂均为化工树脂,残留有一定量的有机溶剂,利用大 孔吸附树脂技术生产的药品和保健食品可能被带入 树脂的有机残留物,而影响此类产品的安全性¨’“。 市售的大孔吸附树脂结构大部分为苯乙烯型大孔吸 附树脂,它是一种具穴结构的交联共聚体,它的制造 原料包括单体(苯乙烯)、交联剂(二乙烯苯)、致孔 剂(烃类)和分散剂(明胶)等。它的残留溶剂来源 有未完全反应的单体、交联剂、致孔剂、分散剂及原 料本身不纯引入的杂质。所以,这类化工树脂在使 用前必须进行前处理,以尽可能去除有机残留物。 本研究通过测定4种吸附树脂中的有机残留物含 量,共检测出了13种主要化合物杂质,其结果可以 用于指导树脂使用的安全性,尤其是在食品和药品 生产领域,具有非常重要的现实意义和社会价值。
1试验部分
1.1试验样品与试剂
S.8树脂(强极性,天津光复精细化工研究所); NKA-9树脂(极性,天津光复精细化工研究所);AB一 8树脂(弱极性,天津大均化工有限公司);x-5树脂 (非极性,天津光复精细化工研究所);无水乙醇(分 析纯)。
1.2试验仪器
Agilent气相色谱仪(6890N,美国Agilent公 司);INNOWAX毛细管柱(19091N-133,美国Agilent 公司);电光分析天平(JJ300,上海天平仪器厂);恒 温振荡器(SHA-C,常州国华电气有限公司);离心机 (CSF.1A,昆山市超声仪器有限公司)。
1.3检测条件
色谱柱:INNOWAX(30m×0.25mm×0.25 FLm)。
气化室温度:250℃。
检测室温度:280oC。
柱温:40℃(7min)以10℃/min的速度升至 150℃(4min)。
载气:高纯氮气,线速度30cm/s(柱流量1.25 mL/min)。
进样方式:分流进样,分流比l:20。
进样量:1.0斗L。
1.4供试品溶液的制备
由于本研究中的大孔吸附树脂主要针对食品工 业上使用,目的是发现树脂内部的有机残留物,其残 留物虽然大多为非极性化合物,但由于大孔吸附树 脂的前处理都是采用酸、碱和乙醇处理,这是行业通 用做法,因此必须使用乙醇做萃取剂才能发现残留 物的变化情况,才有实际应用价值。
1.4.1采用恒温振荡方式提取
1)采用无水乙醇在中性条件下提取。取约lO g树脂置于具塞的锥形瓶中,加入15mL无水乙醇, 盖上塞子,放入恒温振荡器中,在常温下振荡10 min,取其上清液备用。
2)在酸碱条件下采用乙醇提取。取约10g树 脂置于具塞的锥形瓶中,分别加入15mL的pH值 分别为6和8的无水乙醇,密封,放入恒温振荡器 中,在常温下振荡3h,取其上清液备用。
1.4.2采用超声波方式提取
精密称取树脂1.000g,置于15mL具塞离心管 中,加入10mL无水乙醇,在超声波条件下提取2h, 然后离心(1000r/min,5min),取上清液备用。
2结果与讨论
通过用气相色谱分析,与正己烷、正辛烷、癸烷、 甲基丙烯酸甲酯、甲苯、1,2一二氯乙烷、邻二乙基苯、 间二乙基苯、对二乙基苯、苯乙烯、二乙烯苯、二甲苯、 乙基苯乙烯和萘等标准品比较后,在4种不同极性的 大孔吸附树脂的有机残留物中共检出了13种主要化 合物,其中9种为芳香类化合物,4种为烷烃类和1种 酯。每种型号大孔吸附树脂在不同的条件下提取所 得的有机残留物成分不完全相同。下面分别讨论。 S.8树脂中有机残留成份结果见表1。
裹18-8树脂有机残留成份表
Table 1List of organic residues in resin S-8
万方数据
第27卷第3期 闵慧中等:大孔吸附树脂有机残留物测定方法 23l
由表l可见,在中性条件下仅能检出正己烷和 正辛烷,而在其他条件下,检出多种杂质。S.8型树 脂是一种强极性大孔吸附树脂,属于苯乙烯型共聚 体,为乳白色不透明球状颗粒,在中性条件下可测定 的有机残留杂质主要包括正己烷和正辛烷。而在酸 性和碱性条件下,由于吸附树脂中含有强极性基团, 易与酸或碱发生反应,导致其部分结构被破坏,有利 于一些杂质溶出,如癸烷、苯乙烯、对二乙基苯、间二 乙基苯、邻二乙基苯、二乙烯苯、乙基苯乙烯、萘等。 超声波方法提取产生的有机残留物较多,S-8型树 脂溶出物中出现癸烷、甲基丙烯酸甲酯、甲苯、苯乙 烯、对二乙基苯、间二乙基苯、邻二乙基苯、二乙烯 苯、乙基苯乙烯等杂质,说明超声波具有方向性好, 穿透能力强,易于获得较集中的声能的特点,其产生 的能量很大,使物体剧烈的振动,可使树脂结构中的 高分子物质振幅增大,之间的空隙增大,有利于小分 子物质流出。但同时经过超声波提取后,树脂的性 状也发生了变化,出现部分溶解现象,因此超声波处 理的时间不能过长。
NKA-9树脂中有机残留成份结果见表2。
表2NKA-9树脂有机残留成份表
Table 2List of organic residues in resin NKA-9
由表2可见,在中性条件下仅能检出正己烷,而 在超声条件下一共检出了10种杂质。NKA-9树脂 是一种极性大孔吸附树脂,为乳白色或微黄色不透 明球状颗粒,平均孔径是155—165nm,比表面积是 250—290m2/g,在常温条件下可测定的有机残留杂 质主要是正辛烷。NKA-9型吸附树脂具有磺酸基 基团,易与碱发生反应,导致部分结构被破坏,出现 二乙基苯、二乙烯苯、乙基苯乙烯、萘等杂质,经过酸 处理,出现1,2一二氯乙烷、甲苯等杂质,可能由于其 在酸性条件下溶解度较高所致。经过超声波方法提 取,NKA-9型树脂产生的有机残留物较多,溶出物 中出现了癸烷、二乙烯苯、乙基苯乙烯、萘等杂质。 其原理同S-8型树脂。
AB-8树脂中有机残留成份结果见表3。
’
表3AB-8树脂有机残留成份表
Table 3List of organic residues in resin AB-8
由表3可见,在中性条件下未能检出有机残留 物,而在超声条件下,检出多种杂质。AB一8型大孔 吸附树脂是苯乙烯型弱极性共聚体”’,平均孔径 130—140nm,比表面积480—520m2/g,高于301 in2/g,最适宜水溶性和弱极性物质的提取、分离和 纯化。在常温条件下,AB一8型树脂的溶出物中没有 检测出任何有机残留物。比较发现由于AB-8型吸 附树脂具有酯基等中等极性基团,其在酸性条件下 出现二氯乙烷,原因同NKA-9树脂;在碱性条件下, 出现乙基苯乙烯等杂质;经过超声波方法提取,AB一 8型树脂出现了癸烷、甲基丙烯酸甲酯、甲苯、对二 乙基苯、间二乙基苯、邻二乙基苯、二甲苯、氯苯、苯 乙烯、二乙烯苯、乙基苯乙烯、萘等多种杂质,原因同 S-8型树脂。
X-5树脂中有机残留成份结果见表4。
由表4可见,在中性条件下未能检出有机残留 物,而在超声条件下,检出多种杂质。X-5型大孔吸 附树脂是苯乙烯型非极性共聚体,外观为乳白色不
万方数据
化学工业与工程 2010年5月
透明球状颗粒,平均孔径290—300nm,比表面积 500—600m2/g,在常温条件下,x.5型大孔吸附树 脂的溶出物中没有检测出任何有机残留物。由于其 不含有极性基团,在酸碱条件下影响较小,因此其溶 出杂质也没有明显变化,只出现了正辛烷、甲苯、乙 基苯乙烯和萘等少量杂质。经过超声波方法提取, X-5型树脂新出现了癸烷、甲苯、苯乙烯、二乙基苯、 二乙烯苯、乙基苯乙烯和萘等多种杂质。其原因同 S.8型树脂。
表4X-5树脂有机残留成份表
Table 4L妇t of organic residues in resin X-S
3结论
4种极性不同的树脂,所提取的有机残留物的 种类不同,在酸碱条件下由于其聚合物部分结构被 破坏,导致杂质增多,同时由于一些杂质酸碱中的溶 解度增加,导致杂质种类出现变化。在相同条件下, 随着树脂极性的变化,所含的有机残留物的种类也 随之变化,这可能由于极性不同,合成过程中采用原 料及工艺不同,故其所含的有机残留物种类相同。 而通过超声波提取,溶出的有机残留物最多,说明各 型树脂在使用前应经过适当的预处理,可减少杂质 的产生。
参考文献:
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[3]金樟照,吴文军,祝 明.4种聚苯乙烯大孔吸附树 脂有机残留物GC//MS分析[J].药物分析杂志, 2004,24(6):647—649
[4]赵月朝,陈四平,高立雪,等.大孔吸附树脂残留物的 气相色谱测定[J].中国公共卫生,2004,(8):992— 993
[5]赵春颖,向国春.AB-8型大孔吸附树脂残留物的顶空 气相色谱法检测[J].承德医学院学报,2006,23 (2):163
万方数据
大孔吸附树脂有机残留物测定方法
作者:闵慧中 , 孟舒献 , 冯亚青 , 边晖 , 洪育春 , 杨佳玲 , MIN Hui-zhong, MENG Shu-xian , FENG Ya-qing, BIAN Hui, HONG Yu-chun, YANG Jia-ling
作者单位:闵慧中,孟舒献,冯亚青,MIN Hui-zhong,MENG Shu-xian,FENG Ya-qing(天津大学化工学院 ,天津,300072) , 边晖,洪育春,杨佳玲,BIAN Hui,HONG Yu-chun,YANG Jia-ling(天津市产 品质量监督检测技术研究院,天津,300384)
刊名:
化学工业与工程
英文刊名:CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING
年,卷(期):2010,27(3)
被引用次数:1次
参考文献(5条)
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3. 金樟照;吴文军;祝明 4种聚苯乙烯大孔吸附树脂有机残留物GC//MS分析 [期刊论文]-药物分析杂志 2004(06)
4. 赵月朝;陈四平;高立雪 大孔吸附树脂残留物的气相色谱测定 [期刊论文]-中国公共卫生 2004(08)
5. 赵春颖;向国春 AB-8型大孔吸附树脂残留物的顶空气相色谱法检测 [期刊论文]-承德医学院学报 2006(02)本文读者也读过(10条)
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7. 门娟 . 史凤红 . 许微 . 程发 . MEN Juan. SHI Feng-hong. XU Wei. CHENG Fa二硫化碳萃取气相色谱法测定废水中的氯 乙烯 [期刊论文]-化学工业与工程 2010,27(5)
8. 寇希元 . 张雨山 . 王静 . 张秀芝 . 张爱君 . KOU Xi-yuan. ZHANG Yu-shan. WANG Jing. ZHANG Xiu-zhi. ZHANG Ai-jun羧甲基壳聚糖净化海水的试验研究 [期刊论文]-化学工业与工程 2010,27(3)
9. 欧秀花 . 李玉虎 . 黄四平 纸质、纺织品类文物萘吸附量的毛细管柱气相色谱测定 [期刊论文]-天水师范学院学报 2008,28(5)
10. 贾存勤 . 李阳春 . 屠鹏飞 . 张洪全 . JIA Cunqin. LI Yangchun. TU Pengfei. ZHANG Hongquan气相色谱法检测大孔 吸附树脂中的有机残留物 [期刊论文]-色谱 2005,23(6)
引证文献(1条)
1. 沈晓玲 . 龚正礼 大孔树脂在茶叶功能成分分离中的应用进展 [期刊论文]-食品工业科技 2013(16)
引用本文格式:闵慧中 . 孟舒献 . 冯亚青 . 边晖 . 洪育春 . 杨佳玲 . MIN Hui-zhong. MENG Shu-xian. FENG Ya-qing. BIAN Hui . HONG Yu-chun. YANG Jia-ling大孔吸附树脂有机残留物测定方法 [期刊论文]-化学工业与工程 2010(3)
范文二：乌苯美司胶囊含量测定方法学验证.doc
乌苯美司胶囊含量测定方法学验证
【关键词】乌苯美司胶囊 含量方法学验证 含量测定 乌苯美司胶囊可增强免疫功能，可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。本实验通过用浙江普洛康裕制药有限公司生产的乌苯美司胶囊(20110108批)对2010年版中国药典二部的乌苯美司胶囊的含量测定方法从系统适用性、专属性、线性及范围、精密度、准确度等方面进行验证。
1、试验方法参照2010年版中国药典二部乌苯美司胶囊的含量测定，内容为:色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.6%磷酸二氢钠溶液(45:55)为流动相;柱温40?;检测波长254nm。理论板数按乌苯美司峰计算不低于2500。本品含乌苯美司(C16N24N2O4)应为标示量的90.0%-110.0%。 2、试验仪器、试剂和试药2.1试验仪器高效液相色谱仪: Agilent Technologies 1200(美国);电子天平:BT-125D 塞利多斯科学仪器(北京)有限公司。乌苯美司对照品:中国生物制品检定所，100371-200902，含量99.7% ;乌苯美司胶囊:浙江普洛康裕制药有限公司，10mg，20110108批;磷酸二氢钠、冰乙酸、甲醇、纯净水。
3、方法学验证
3.1溶液配制
3.1.1流动相配制称取磷酸二氢钠适量，配成每100ml含磷酸二氢钠0.6g，加甲醇使甲醇-0.6%磷酸二氢钠溶液为45:55。
3.1.2供试品溶液配制取装量差异下乌苯美司胶囊内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于乌苯美司10mg)，置10ml容量瓶中，加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，17%醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过即得。
3.1.3对照品溶液配制精密称取已干燥的乌苯美司对照品约10mg，置10ml的容量瓶中，加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，17%醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过即得。
3.2系统适用性试验称取已干燥的乌苯美司对照品10.06mg照3.1.3方法配制对照品溶液。精密量取对照品溶液20µl注入液相色谱仪，连续进样3次，结果见:表1。
表1 系统适用性数据
序号
峰面积
保留时间(min)
拖尾因子
理论板数
对照1
6.628
11.443
0.97
9162
对照2
6.634
11.451
0.98
9173
对照3
平均
6.631
6.631
11.450
11.447
0.99
0.97
9101
9125
RSD(%)
0.16
0.03
--
--
由表1可知，乌苯美司峰面积的RSD%为0.16,2.0，保留时间的RSD%为0.03,1.0，拖尾因子,2.0，理论板数,2500，符合系统适用性试验要求。
3.3专属性试验称取装量差异下的乌苯美司胶囊内容物275.58mg照3.1.2配制供试品溶液，精密量取供试品溶液20µl注入液相色谱仪。处方中各辅料对主成分检测无干扰，该方法专属性良好。 3.4线性及范围称取已干燥的乌苯美司对照品50.31mg置25ml容量瓶中加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，17%醋酸溶液稀释至刻度，摇匀作为线性试验的储备液。精密量取储备液1.5、2、2.5、3、3.5ml置5ml容量瓶中，加17%醋酸稀释至刻度过滤即得。精密量取上述溶液20µl注入液相色谱仪，每样连续进样2次，结果见:表2。
表2 线性数据表
浓度mg/ml
0.602
0.803
1.003
1.204
1.404
平均峰面积
3.983
5.316
6.667
8.088
9.309
A/C
6.617
6.624
6.646
6.719
6.628
备注
Y轴截距/100%浓度的响应值=0.51%;
A/C的RSD%为0.62;r=0.9998
由表2可知，乌苯美司在0.602mg/ml-1.404mg/ml内线性关系良好。
3.4精密度试验3.4.1重复性试验实验员A按照3.1.3方法配制1份
对照品溶液，按照3.1.2方法配制6分供试品溶液，精密上述溶液
20μl注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算供试品中乌苯美
司的含量，结果如表3。 表3 重复性试验数据 供试品
1
2
3
4
5
6
含量mg/g
37.09
37.12
37.56
36.91
37.02
36.99
平均含量mg/g
37.12
含量RSD%
0.62
由表3可知，6份供试品液含量的RSD为0.62%，2.0%，该试验方
法的精密度良好。
3.4.2中间精密度按照3.4.1方法，按外标法以峰面积计算供试品中
乌苯美司的含量，结果如表4。其中条件1为:仪器1、日期a、人
员A;条件2为:仪器1、日期b、人员B。 表4 中间精密度试验数据
样品
1
2
3
4
5
6
条件1测得样品含量mg/g
37.09
37.12
37.56
36.91
37.02
36.99
条件2测得样品含量mg/g
37.42
36.87
37.15
37.08
37.57
37.44
RSD%
0.67
由表4可知，12份供试品液含量的RSD为0.67%，2.0%，可知，该
试验方法的中间精密度良好。
3.5溶液稳定性取重复性试验的第6个样，室温放置，分别于第2、
4、6、8小时测定，记录峰面积，结果见表5。 表5 溶液稳定性实验数据
时间/h
0
2
4
6
8
峰面积
6.648
6.651
6.634
6.639
6.655
RSD%
0.13
由表5可知，在8h内的乌苯美司峰面积的RSD为0.13%小于
2.0%，因此，供试品溶液在8h内溶液稳定性良好。
3.6准确度试验精密称取已干燥乌苯美司对照品10.06mg按照3.13
方法配制对照品溶液。精密称取已知含量的同一批号的供试品(批
号:20110108，平均装量270.21mg)，5份每份适量约含乌苯美司
5mg，分别加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，精密
量取上述各溶液20μl注入液相色谱仪，每样各进样2次，结果
见表6。
表6 准确度试验数据
供试品
样品称样量mg
样品中乌苯美司含量mg
加入对照品量mg
测得量mg
回收率%
1
135.68
5.04
4.01
9.03
99.50
2
137.07
5.08
3.96
8.97
98.23
3
135.94
5.05
4.15
9.16
99.04
4
134.48
4.99
5.12
10.09
99.61
5
137.25
5.09
5.01
10.07
99.40
平均回收率%
99.39
回收率RSD%
0.55
由表6可知5个回收率数据RSD为0.55%小于2.0%，因此方法准确
度良好。
4、含量测定取乌苯美司胶囊(批号:20110108)内容物，按3.1.2
方法配制供试品溶液2份，另取已干燥的乌苯美司对照品
10.11mg，按照3.1.3方法配制对照品溶液。分别精密量取两种溶液
各20µl注入液相色谱仪，每样各进样2次，计算供试品中乌
苯美司的含量，结果见表8。 表7 含量测定数据
样品
称样量mg
含量%
平均含量%
供试品1
265.58
100.03
100.05
供试品2
270.19
100.07
由表8可知20110108批乌苯美司胶囊的含量为100.05%(标准规定
含量为90.0%-110.0%)，符合规定。
5、结论按照药品质量标准分析方法验证指导原则及可接受标准中含量测定分析方法验证的相关要求，从系统适用性、专属性、线性及范围、精密度、溶液稳定性、准确度等方面对2010年版中国药典二部乌苯美司胶囊含量测定的方法进行验证，结果表明该方法可以准确测定乌苯美司的含量;检测20110108批乌苯美司胶囊含量，结果为100.05%，符合规定。
范文三：乌苯美司胶囊含量测定方法学验证
乌苯美司胶囊含量测定方法学验证
摘 要:乌苯美司胶囊可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。该实验通过乌苯美司胶囊对2010年版中国药典二部的乌苯美司胶囊的含量测定方法进行验证，结果表明该方法可以准确测定乌苯美司的含量。
关键词:乌苯美司胶囊 含量方法学验证 含量测定
R927.2 A 1007-3973(2013)009-120-02
乌苯美司胶囊可增强免疫功能，可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。本实验通过用浙江普洛康裕制药有限公司生产的乌苯美司胶囊(20110108批)对2010年版中国药典二部的乌苯美司胶囊的含量测定方法从系统适用性、专属性、线性及范围、精密度、准确度等方面进行验证。
1 试验方法
参照2010年版中国药典二部乌苯美司胶囊的含量测定，内容为:色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.6%磷酸二氢钠溶液(45:55)为流动相;柱温40?;检测波长254nm。理论板数按乌苯美司峰计算不低于2500。本品含乌苯美司(C16N24N2O4)应为标示量的90.0%-110.0%。
2 试验仪器、试剂和试药
试验仪器:
高效液相色谱仪:Agilent Technologies 1200(美国);电子天平:BT-125D 塞利多斯科学仪器(北京)有限公司。乌苯美司对照品:中国生物制品检定所，100371-200902，含量99.7%;乌苯美司胶囊:浙江普洛康裕制药有限
公司，10mg，20110108批;磷酸二氢钠、冰乙酸、甲醇、纯净水。
3 方法学验证
3.1 溶液配制
3.1.1 流动相配制
称取磷酸二氢钠适量，配成每100ml含磷酸二氢钠0.6g，加甲醇使甲醇-0.6%磷酸二氢钠溶液为45:55。
3.1.2 供试品溶液配制
取装量差异下乌苯美司胶囊内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于乌苯美司10mg)，置10ml容量瓶中，加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，17%醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过即得。
3.1.3 对照品溶液配制
精密称取已干燥的乌苯美司对照品约10mg，置10ml的容量瓶中，加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，17%醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过即得。
3.2 系统适用性试验
由表1可知，乌苯美司峰面积的RSD%为0.162500，符合系统适用性试验要求。
3.3专属性试验
称取装量差异下的乌苯美司胶囊内容物275.58mg照3.1.2配制供试品溶液，精密量取供试品溶液20 l注入液相色谱仪。处方中各辅料对主成分检测无干扰，该方法专属性良好。
3.4线性及范围
称取已干燥的乌苯美司对照品50.31mg置25ml容量瓶中加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，17%醋酸溶液稀释至刻度，摇匀作为线性试验的储备液。精密量取储备液1.5、2、2.5、3、3.5ml置5ml容量瓶中，加17%醋酸稀释至刻度过滤即得。精密量取上述溶液20 l注入液相色谱仪，每样连续进样2次，结果见表2。
由表2可知，乌苯美司在0.602mg/ml-1.404mg/ml内线性关系良好。
3.5 精密度试验
3.5.1重复性试验
由表3可知，6份供试品液含量的RSD为
0.62%,2.0%，该试验方法的精密度良好。
3.5.2 中间精密度
由表4可知，12份供试品液含量的RSD为0.67%,2.0%，可知，该试验方法的中间精密度良好。
3.6 溶液稳定性
由表5可知，在8h内的乌苯美司峰面积的RSD为0.13%小于2.0%，因此，供试品溶液在8h内溶液稳定性良好。
3.7 准确度试验
精密称取已干燥乌苯美司对照品10.06mg按照3.1.3方法配制对照品溶液。精密称取已知含量的同一批号的供试品(批号:20110108，平均装量270.21mg)，5份每份适量约含乌苯美司5mg，分别加17%醋酸溶液适量，充分振摇使乌苯美司溶解，精密量取上述各溶液20 l注入液相色谱仪，每样各进样2次，结果见表6。
由表6可知5个回收率数据RSD为0.55%小于2.0%，因此方法准确度良好。
4 含量测定
取乌苯美司胶囊(批号:20110108)内容物，按3.1.2方法配制供试品溶液2份，另取已干燥的乌苯美司对照品10.11mg，按照3.1.3方法配制对照品溶液。分别精密量取两种溶液各20 l注入液相色谱仪，每样各进样2次，计算供试品中乌苯美司的含量，结果见表7。
5 结论
按照药品质量标准分析方法验证指导原则及可接受标准中含量测定分析方法验证的相关要求，从系统适用性、专
属性、线性及范围、精密度、溶液稳定性、准确度等方面对2010年版中国药典二部乌苯美司胶囊含量测定的方法进行验证，结果表明该方法可以准确测定乌苯美司的含量;检测20110108批乌苯美司胶囊含量，结果为100.05%，符合规定。
参考文献:
[1] 药典委员会.乌苯美司胶囊含量测定方法(2010年中国药典二部)[S].正文品种:66-67.
[2] 黄晓龙.含量测定分析方法验证的可接受标准简介[S].2007.
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范文四：有关物质、含量测定方法学验证指标的可接受标准
审评四部 黄晓龙
摘要：本文介绍了在对含量测定所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。
关键词：含量测定 分析方法验证 可接收标准
在进行质量研究的过程中，一项重要的工作就是要对质量标准中所涉及到的分析方法进行方法学验证，以保证所用的分析方法确实能够用于在研药品的质量控制。为规范对各种分析方法的验证要求，我国已于2005年颁布了分析方法验证的指导原则。该指导原则对需要验证的分析方法及验证的具体指标做了比较详细的阐述。但是文中未涉及各具体指标在验证时的可接受标准，国际上已颁布的指导原则中也未发现相关的要求。另一方面，大多数药品研发单位在进行质量研究时，已逐步认识到分析方法验证的必要性与重要性，大都也在按照指导原则的要求进行分析方法验证，但验证完后却因没有一个明确的可接受标准，而难以判断该分析方法是否符合要求。本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对含量测定方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度
该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80％、100％和120％的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。
可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD ）应不大于2.0%。
2．线性
线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：
在80％至120％的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X ），峰面积为纵坐标（Y ），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R ）不得小于0.998，Y 轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。
3．精密度
1）重复性
配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%。
2）中间精密度
配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于2.0%。
4．专属性
可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于2.0。以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。
5．检测限
主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
6．定量限
主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于2.0%。
7．耐用性
分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH 值变化±0.2、柱温变化±5℃、流速相对值变化±20％时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。
8、系统适应性
配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，主峰保留时间的
相对标准差应不大于1.0%。另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。
有关物质检查方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。
药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度
该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD ）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
2．线性
线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：
在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X ），峰面积为纵坐标（Y ），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R ）不得小于0.990，Y 轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
3．精密度
1）重复性
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。
2）中间精密度
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。
4．专属性
可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。
5．检测限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
6．定量限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。
7．耐用性
分别考察流动相比例变化±5％、流动相pH 值变化±0.2、柱温变化±5℃、检测波长变化±5nm、流速相对值变化±20％以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内。
8、系统适应性
配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相
对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。
9．溶液稳定性
按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。 可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。
范文五：丹曲林钠细菌内毒素测定方法学验证[Word文档]
丹曲林钠细菌内毒素测定方法学验证
关键字:丹曲林钠,细菌,测定方法,方法,验证 丹曲林钠细菌内毒素测定方法学验证
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[摘要]目的通过检验、控制丹曲林钠原料药的内毒素水平以期控制注射用丹曲林钠的内毒素限值，因此需要建立丹曲林钠原料药的细菌内毒素验证方法。方法用DMF溶解丹曲林钠至0.12mg/mL，以灵敏度为0.06EU/mL的两个厂家的鲎试剂，按照内毒素检测方法进行了鲎试剂灵敏度复核实验、溶剂干扰试验、样品干扰试验等方法学验证实验。结果两个厂家鲎试剂的入c均为0.06EU/mL，在0.5,2入之内;采用上述方法进行验证，溶剂及样品均无干扰。结论丹曲林钠原料内毒素验证需要DMF溶解样品，按照最低稀释浓度要求配制的供试品对内毒素的检测也没有干扰，因此可以判定可用该方法对本品进行内毒素检查。
[关键词]丹曲林钠;细菌内毒素;方法学验证;DMF
[]R927
[]A
[]2095-0616(2017)03-53-04
丹曲林钠的商品名为Dantrium，是美国保洁(P
G)公司研制的药物，于1979年被美国FDA批准上市。丹曲林钠用于治疗恶性高热。恶性高热(malignant hyperthermia，MH)是一种严重的骨骼肌肉代谢亢进综合征，是一种常染色体显性遗传性疾病。MH的发生主要是基于骨骼肌细胞内迅速且不可控的ca2+浓度增加，进而产生致死性的代谢亢进危象，在没有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。据报道，在接受全身麻醉的患者中MH发生率在1:10000到1:250000，且各地发生率各有差异。有丹麦研究称MH发
病率在1:250000，纽约的一项研究称MH发病率在1:100000，同时，另一项法国的研究发现全身麻醉中MH发生率可达1:10000，而且他们发现利用基因检测的方法预估其发病率应该在1:2000到1:3000之间。近来，有研究称携带MH相关治病基因的几率可高达1:400。丹曲林钠是特异性RYRl受体拮抗剂，是目前公认的治疗MH发作的特效药，它能够关闭RYRl受体的异常开放，迅速减少肌质网释放Ca2+，从而终止MH发作。其具体作用位点尚不明确，有研究称可通过改变RYRl与DHPR间的联系从而抑制DHPR通道，或者通过与RPRl特异性位点结合而抑制该通道。丹曲林钠自1979年使用以来，MH的死亡率大大降低，从80%降低至不足10%。有研究称在MH发生早期(30min内)使用丹曲林钠，其死亡率有明显降低。
内毒素(endotoxin)是一种革兰阴性细菌细胞壁外膜的主要组成成分，其化学本质为脂多糖
(1ipopolysaccharide，LPS)，是诱发炎症反应过程中主要的致病成分。因此，对于注射剂必须严格控制产品中的内毒素。本文主要阐述如何控制丹曲林钠的内毒素方法，具体研究如下。
1.材料
1.1实验器材
DZKW-2型恒温水浴锅(上海路达实验仪器有限公司)，XW-80型旋涡混合仪(上海精科实业有限公司)，101-2-BS型烘箱(上海市实验仪器总厂)。
1.2样品
丹曲林钠原料，由丽珠医药集团研究所提供。
1.3细菌内毒素工作标准品及检查用水
细菌内毒素工作标准品:批号为150601-200968，效价150EU/支;购自中检所;细菌内毒素检查用水:批号为1608220，装量为5mL/支，购自湛江安度斯生物有限公司。
1.4鲎试剂
鲎试剂1:灵敏度为0.06EU/mL;批号为1601042，装量:0.1mI/支;购自湛江安度斯生物有限公司;鲎试剂2:灵敏度为0.06EU/mL;批号为160201，装量:0.1mI]支;购自厦门市鲎试剂实验厂有限公司。
2.方法与结果
2.1细菌内毒素限值的计算
本原料制成的成品为注射用丹曲林钠，为静脉推注注射剂，已知注射剂最大可接受的内毒素剂量K=5EU/kg/h，根据本品所制备成的注射用丹曲林钠制剂说明书提供的临床最大使用量，M=600mg/60kg/h(20mg×30瓶)，细菌内毒素限值L为:L=K/M=(5EU/kg/h)/600mg/60kg/h=0.5EU/mg，即每1mg丹曲林钠中含内毒素不超过0.5EU。
2.2最小稀释浓度的确定
C=入/L=0.06/0.5=0.12mg/mL，因此拟定最小有效稀释浓度为0.12mg，mL。
2.3鲎试剂灵敏度复核
将细菌内毒素工作标准品用细菌内毒素检查用水溶解，在旋涡混合器上混合15min，然后分步稀释制备成每1mL含内毒素0.12，0.06，0.03，0.015EU的溶液，依法测定(中国药典2015年版四部通则1143)，结果见表1,2。
计算结果表明，鲎试剂1与鲎试剂2的入c均为0.06EU/mL，在0.5,2入之内，因此鲎试剂标示灵敏度为0.06EU/mL。
2.4干扰实验
2.4.1供试液制备方法
取本品及参比样品10mg，依法测定(中国药典2015年版四部凡例)，试验结果表明本品在N，N-二甲基甲酰胺中溶解，在甲醇中微溶，在冰乙酸中极微溶解，在乙醚、水和乙酸中几乎不溶。具体试验结果见表3。
为了保证原料在较小体积的溶液中溶解，本品供试品制剂选用DMF溶解，制备成10mg/mL的溶液。
2.4.2溶剂干扰实验验证取溶剂DMF，分别制备溶液A、B、C、D，依法测定(中国药典2015年版四部通则1143)，结果见表4。
由以上数据可得知，溶液A和阴性对照溶液D的所有平行管都均为阴性，溶液C的结果Es为入，在0.5,2入之内，Et为入，在0.5,2Es之内，因此可认为溶剂DMF在该检测浓度下对鲎试剂无干扰作用。
2.4.3样品干扰试验验证使用内毒素检查用水和浓度为0.12mg/mL的未检出内毒素的供试品溶液及细菌内毒素工作标准品。按表5、6分别制备溶液A、B、C、D，依法测定(中,,药典2015年版四部通则1143)，结果见表5,6。
由以上数据可得知，两种鲎剂干扰试验中溶液A和阴性对照溶液D的所有平行管都均为阴性，溶液C的结果Es为)L，在0.5,2入之内;鲎试剂1干扰试验溶液B的Et值为0.07，鲎试剂2干扰试验溶液B的Et值为0.06，Et均在0.5,2Es之内;因此可认为供试品在该检测浓度下对鲎试剂无干扰作用。
2.5试验结果
由以上试验可知，选用的两种鲎试剂的灵敏度复核符合规定，而且选用的溶剂对内毒素的检测没有干扰，按照最低稀释浓度要求配制的供试品对内毒素的检测也没有干扰，因此可以判定可用该方法对本品进行内毒素检查。
3.讨论
细菌内毒素试验是利用鲎试剂检测供试品中或其表面可能存在的细菌内毒素浓度的一种方法。细菌内毒素试验的方法有:凝胶法(gelation assay)、浊度法
(turbidimetric assay)、显色底物法
(chlomogendcassay)、免疫法(immunology assay)等。其中经典方法是凝胶法。目前，各国药典收载的细菌内毒素试验法均包含凝胶法。
在凝胶法实验中，需要保证样品能够完成溶解，才能准确测定产品中的内毒素限值，但是，由于丹曲林钠几乎不溶于水，所以在进行内毒素验证时无法用水来溶解样品进行内毒素的检测。经过对丹曲林钠溶解度的系统考察，确定采用DMF来溶解。当使用非水溶剂溶解时，需要考察溶剂是否对内毒素的监测产生干扰，本实验进行了溶剂干扰实验，实验结果证明DMF对产品检测没有干扰。
因该产品在使用过程中将根据患者的具体病症进行较大量的给药，本品按照制剂说明书的最大给药剂量进行计算内毒素的限值，所以本品的内毒素限度较低，故选用灵敏度较高的(0.06EU/mL)鲎试剂。
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