范文一:二萜类生物碱的结构 _2847
二萜类生物碱的结构
二萜生物碱是一类具有很高活性、结构复杂的天然产物。其主要分布在毛茛科(Ranunculacea)乌头属(Aconitum)、翠雀属(Delphinium)、飞燕草属(Consolida)和蔷薇科的绣线菊属
(Spiraea)中,通常也是这些植物的特征和活性成分。迄今所报道的化合物结构已有数百个,
通常是由19C、20C构成的四环二萜和五环二萜类化合物(近年来文献又分别称为去甲二萜生
物碱和二萜生物碱),此外还有一些由19C构成的二萜类失去4位甲基形成的C18-二萜生物碱的存在(肖崇厚,2003)。
1 C18-二萜生物碱
C18-二萜生物碱是去甲二萜生物碱中骨架比较特殊的一类,所以单独把其列出,如:
6-methylumbrofine(1)(张树祥和贾世山,1999),Giraldines I (2) (ZHOU et al., 2003)就为典型的C(4)失去甲基形成C18-二萜生物碱。且Giraldines I (2)中的C(16)为无氧取代,而一般情况下天然去甲二萜生物碱的C(16)为甲氧基取代。
(1) 脂肪酸酯基和芳香酯基
在二萜生物碱提取过程中,由于酸碱的使用,使得酯基很容易被破坏,但是随着结构鉴定手
段的不断进步,所发现的酯基也越来越多。如:高乌宁己(Sinomontanine F, 3 )和高乌宁辛(Sinomontanine H, 4) 两种化合物在C(4)上不含甲基,而直接连有邻乙酰胺基苯甲酸酯
基(彭崇胜等,2005)。Delphicrispuline(5) (Ulubelen et al., 1999)[3][4][5][6][7][8][9][10] ... >>也是一类C(4)为无甲基而直接连有邻氨基苯
甲酸酯基的C18-二萜生物碱化合物。且Sinomontanine F(3),为不含常见的N-乙基的C18-二萜生物碱。从紫花高乌头(Aconitum excelsum Reichb)得到3个新二萜生物碱,分别鉴
定为Lappaconitine(6),Ranaconitine(7) 和 Septentriodine(8) (张树祥和贾世山,1999)。Lappaconitine(6)和Ranaconitine(7)为含邻乙酰氨基苯甲酸酯基的C18-二萜生物碱;而Septentriodine(8)为含长链脂肪酸酯基的去甲二萜生物碱,在下文中再进行叙述。 (2) 次甲二氧基和环氧结构
次甲二氧基和环氧结构在二萜类生物碱中比较少见。Anthriscifolcines A(9),B(10),C(11),D(12)和E(13)[17]是一类含有8,9-次甲二氧基的C18-二萜生物碱,目前所发
现的含有次二甲氧基的化合物并不多见。Kiridine (14) (冯锋等,2000),也是C18-二萜生物碱,它除了含有9,14-次二甲氧基结构(C(9),C上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ...
>>(15)为β取代)外,还含有3,4-环氧结构,这在二萜类生物碱中极其少见。
在含有环氧结构的二萜生物碱中,3,4-环氧结构比较多见,如:高乌宁庚(Sinomontanine G, 15)则为含有3,4-环氧结构的C18-二萜生物碱(彭崇胜等,2005)。
2 C19-二萜生物碱(去甲二萜生物碱)
近几年所发现的C19-二萜生物碱种类比较多,如:结构较为简单的乌头碱型去甲二萜生物
碱有Crispulidine(16)(Ulubelen et al., 1999)、18-acetylcammaconine (17) (GAO et al., 2006)、Circinadines A (18) 、Circinadines B (19)(CAI et al, 2006)、Hoheconsoline (20) 、Consolinine (21)(Ulubelen et al., 1999)、膝乌宁碱乙(Genicunine B, 22) (王斌贵等,2000)、膝乌宁碱甲( Genicunine A, 23) (谢光波和王锋鹏,2004)等;还有从毛茛科植物直缘乌头(Aconitum transsectum Diels.)中分离出的8-O-乙基滇乌碱(8-O-ethylyunaconitine, 24)、去氮乙基查斯曼宁(N-deethyl chasmanine, 25)和直缘乌碱戊(Transconitine E, 26)。值得一提的是去氮乙基查斯曼宁(N-deethyl chasmanine, 25) 不含氮乙基,这在天然的去甲二萜生物碱中较为少见;直缘乌碱戊 (Transconitine E, 26)的C上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ... >>(1)不是常见的羟基或甲氧基,而是
酮基。值得提出的是Beiwucine (27) (于海兰和贾世山,2000),此化合物不但在C(15)含有羟基,且其含有的N-甲基也是较为少见的。
结构相对比较简单的牛扁碱型去甲二萜生物碱14-O-acetyltakaosamine (28) 和18-demethoxypubescenine (29)(ALVA et al., 2004), 6-demethyldelsoline (30),8-methyl-10-hydroxylycoctonine(31),8-methyllycoctonine(32)(张树祥和贾世山,1999)等。在这五种化合物中,与其它四种牛扁碱型去甲二萜生物碱略有不同的
14-O-acetyltakaosamine (28) 的C(6)为α甲基取代。
(1)酰胺
酰胺主要有甲酰胺、乙酰胺和内酰胺3种,甲酰胺和乙酰胺在天然去甲二萜生物碱中是十分
罕见地,从所找的资料来看,最近十年没有关于发现甲酰胺和乙酰胺天然去甲二萜生物碱的
报道,所以在这里主要谈以下近几年文献报道所发现的内酰胺。
迄今所发现的均是含O=C(19)N的内酰胺。近年来所报道的含内酰胺多为缺少常见的氮乙
基者,如:Piepunensine A(33)(Ulubelen et al., 1999)。也有含有N-乙基结构的,如:1,18-O-Diacetyl-19-oxo-gigactonine(34)(Reina et al., 2007)。上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ... >>(2) 亚胺
亚胺结构也是天然去甲二萜生物碱比较独特的结构之一。Transconitine C(35)(Zheng et al., 1997)为乌头碱型去甲二萜生物碱,具有亚胺结构。Olividine (36)、Olivimine(37)(Reina et al., 2007)和Pengshenine(38)(CAI et al., 2006)是含有亚胺N=C(19)结构的乌头碱型去甲二萜生物碱,此外还有自距翠雀碱(Orthocentrine, 39)(丁立生等,2000)。需特别提出的是去甲二萜生物碱C(1)一般都有含氧取代,而Orthocentrine(39)的C(1)并没有含氧取代。
(3) 氨基
Hemsleyatine (40)(ZHOU et al., 2003)是第一个发现在C8位上含有氨基的去甲二萜生
物碱。
(4)双建
天然去甲二萜碱中的双键结构主要为Δ2(3),Δ7(8),Δ8(15)和Δ15(16),而含Δ8(15)者又称热解型,数量不多。如:Liaconitine A (41)上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ...
>>、Liaconitine B (42) 和Liaconitine C (43)(Yang et al., 1999)为C(2)和C(3)含有双键的去甲二萜生物碱。去乙酰翼北翠雀碱甲( Deacetylswinanine A, 44)(丁立生等,2000) 和翼北翠雀碱甲(Swinanine A, 45)都具有Δ2(3)结构,并同时还具有7,8-次甲二氧基结构。
(5) 次甲二氧基
含次甲二氧基的天然去甲二萜生物碱为数不多,主要有7,8-上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ... >>次甲二氧基取代、8,9-次甲二氧基取代和9,14-次甲二氧基取代,如上文所提到的Deacetylswinanine A (44)和Swinanine A(45)就为7,8-次甲二氧基取代。
(6) 环氧结构
环氧结构使得天然去甲二萜生物碱的结构更趋于多样化。从工布乌头(Aconitum kongboense)根中分出的一种为大渡乌碱型C19-二萜生物碱新生物碱工布乌碱(Konnboendine, 46) (阿萍等,2002),该化合物与一般的去甲二萜生物碱存在很大差别,是一种新型的去甲二萜生物
碱骨架。C(17)与C(7)没有键合,且含有C(6),C(17)之间的环氧结构和Δ7(8)结构。
直缘乌碱丁(Transconitine D,47)[14]含有非常少见的C(6)C(19)环氧结构的化合物。
最近报道了不少在C(1)和C(19)位上含有环氧结构的化合物:如:Dehydrodeltatsine (48)
上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ... >>、18-hydroxy-14-O-methylgadesine (49)
(ALVA et al., 2004)、14-O-Benzoylgadesine(50)、Dehydrotakaosamine(51)、18-O-Methoxygadesine(52)和Dehydrodelsoline(53)(Reina et al., 2007) (7 )脂肪酸酯基和芳香酯基
近年来所发现的去甲二萜生物碱含有的酯基种类越来越多,结构也越来越复杂,很大程度上
丰富了天然去甲二萜类生物碱的结构。
这里的脂肪酸酯基指不包括醋酸酯基,仅指含4个碳(如异丁酸酯基等) ,5个碳(如羟基异戊酸酯基和异戊酸酯基等)和6上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ... >>个碳(如32已烯酸酯基等),以及含16-17个碳(或以上)的长链脂肪酸酯基的去甲二萜生物碱。
一般乌头碱型去甲二萜生物碱中多含苯甲酸酯基、大茴香酸酯基和藜芦酸酯基,而邻乙酰氨
基苯甲酸酯基则多见于牛扁碱型去甲二萜生物碱中,但随着发现的化合物数目不断增加对此
已有突破。
一般情况下酯基多接在C(14)和C(18)上,但也有一部分乌头碱型去甲二萜生物碱的酯
基位于C(8)上。如:Transconitine A(54)(Zheng et al., 1997),其为乌头碱型去甲二萜生物碱,且酯基位于C(8)上。
在C(14)和C(18)上含有酯基的有:Septentriodine(8)(张树祥和贾世山,1999)、Ttrifoliolasines A (55)、B (56) 和C(57)(ZHOU et al., 2004)。Trifoliolasines B (56)含有长链芳香酯基,而Trifoliolasines A (55)、Trifoliolasines C(57)不但含有芳香酯基,同时还含有异丁酸酯基。
2003年所发现的新去甲二萜生物碱,14-O-cinnamoylneoline (58),14-O-anisoylneoline (59) ,14-O-veratroylneoline (60) 和Lipo-14-O-anisoylbikhaconine (61)中(SHIM et al., 2003)。14-O-cinnamoylneoline (58) 上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ...
>>是较为少见的含桂皮酸酯基的乌头型去甲二萜生物碱;而14-O-anisoylneoline (59) 为含大茴香酸酯基乌头碱型去甲二萜生物碱;Lipo-14-O-anisoylbikhaconine (61)是C8上含有长链脂肪酸酯的去甲二萜生物碱属乌头碱型。需特别提出的是:在乌头碱型去甲二萜生
物碱中,多具C(6)α含氧取代,而14-O-cinnamoylneoline (58),14-O-anisoylneoline (59) ,14-O-veratroylneoline (60) 和Lipo-14-O-anisoylbikhaconine (61)四种化合物都为C(6)β取代。
Giraldines G (62),H (63),Delsemine A (64),Occidentalidine (65),Jiufengdine(66)和Glaucedine (67)(Zhou et al., 2004)是含有长链脂肪酸酯基的六种化合物。Giraldines G (62)、H (63)在C(18)不但含有长链脂肪酸酯基,还在C(14)分别含有异丁酸酯基和异
戊酸酯基;Occidentalidine (65)和Glaucedine (67) 分别为C(14)含有异丁酸酯基和异戊酸酯基的牛扁碱型去甲二萜生物碱;Jiufengdine(66)为C(18)含有邻氨基苯甲酸酯基,
C(14)含有异丁酸酯基的牛扁碱型生物碱。
(8 上一页[3][4][5][6][7][8][9][10] ... >>
范文二:生物碱的结构与分类
(一)鸟氨酸系生物碱
1、吡咯烷类生物碱益母草中的水苏碱、山莨菪中的红谷豆碱。
2、莨菪烷类生物碱主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属和天仙子属中;是由 四氢吡咯和六氢吡啶并合而成的杂环。由莨菪醇和莨菪酸缩合而成的酯。
3、吡咯里西啶类分布于菊科千里光属。
(二)赖氨酸系生物碱哌啶类、喹诺里西啶类和吲哚里西啶类
1、哌啶类胡椒碱、槟榔碱、槟榔次碱。
2、喹诺里西啶类两个哌啶共用一个氮原子稠和而成的衍生物。主要分布于 豆科、石松科和千屈菜科。苦参碱为代表。
3、吲哚里西啶类哌啶和吡咯共用一个氮原子稠和而成。主要分布于一叶萩属 植物。一叶秋碱对中枢神经系统有兴奋作用。
(三)苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱
1、苯丙胺类麻黄碱系列。
2、异喹啉类
(1)小檗碱和原小檗碱类两个异喹啉环稠合而成。小檗碱多为季铵碱,原小 檗碱多为叔胺碱,延胡索乙素等;
(2)1-苄基异喹啉:罂粟碱(解痉)、去甲乌药碱(强心碱)、厚朴碱;
(3)双苄基异喹啉:汉防己甲、乙素,蝙蝠葛碱;
(4)吗啡烷类:吗啡和可待因(镇痛、镇咳,成瘾)、青风藤碱。
(四)色氨酸系(吲哚类生物碱)
包括简单吲哚类和双吲哚类衍生物。包括单吲哚类(大青素B)、色胺吲哚类 (吴茱萸碱)、双吲哚类(长春碱)和单萜吲哚衍生物(利血平)。
(五)萜类生物碱
1、单萜类龙胆科龙胆碱。
2、二萜类毛茛科乌头属、翠雀属和飞燕草属,四环三萜或五环三萜。乌头碱
为代表,还有紫杉醇。
(六)甾体类生物碱黄杨属中的黄杨碱D,藜芦中的藜芦胺碱
范文三:生物碱的定义
生物碱一般是指植物中的含氮有机化合物(蛋白质、肽类、氨基酸及维生素B除外)。
如黄连素,阿托品,乌头碱,麻黄碱,长春碱等。
生物碱是科学家们研究得最早的有生物活性的一类天然有机化合物。早在
1805年德国药师Sertuner从鸦片中分离出一种生物碱,即吗啡,以后陆续发现
了一系列新的生物碱,迄今已分离出了约10,000种生物碱。
生物碱主要分布于植物界,迄今为止在动物中发现的生物碱极少。生物碱分
布的一般规律是:
(一)在系统发育较低级的类群中,生物碱分布较少或无。表现在:1)藻类、水生植物(除伸出水面部分如睡莲科植物外)、异养(腐生、寄生)植物中未发现生物碱。2)菌类植物如麦角菌类等少数植物中含有生物碱。3)地衣、苔藓类植物中仅发现少数简单的吲哚类生物碱。4)蕨类植物中除简单类型的生物碱如烟碱外,
结构复杂的生物碱则集中地分布于小叶型的真蕨如木贼科、卷柏科、石松科等植
物中。
(二)生物碱集中地分布在系统发育较高极的植物类群(裸子植物,尤其是被子植物)中。表现在:1)裸子植物中,仅紫杉科红豆杉属(Taxux)、松柏科属(pinus)、云杉属(picea)、油杉属(ketelearia)、麻黄科麻黄属(Ephedra)、三尖杉科三尖杉属(Cephalotaxus)等植物含有生物碱。2)少数被子植物的单子叶植物中,生物碱主要分布于百合科、石蒜科和百部科等植物中。3)在被子植物古生花被类双子叶植物中,生物碱主要分布于毛莨科、木兰科、小檗科、防己科、马
兜铃科、罂粟科、番荔枝科、芸香科等植物中。4)在被子植物后生花被类双子叶
植物中,生物碱主要分布在龙胆科、夹竹桃科、马钱科、茜草科、茄科、紫草科、
菊科等植物中。
(三)生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中。
(四)越是特殊类型的生物碱,其分布的植物类群就越窄。如莲花氏烷
(hasubanane)型异喹啉生物碱类,仅分布在毛莨科千金藤属(Stephania)植物中,
又如二萜生物碱主要分布于毛莨科乌头属(Aconitum)和翠雀属(Delphinium)植
物中。这在植物化学分类上是十分重要的。
(一) 根据分子中氮原子所处的状态分为六类
?游离碱,?盐类,?酰胺类,?N-氧化物,?氮杂缩醛类,?其它如亚铵
(C=N),烯胺( )等。 NCC
(二) 根据生物碱存在的形式分为
? 游离生物碱(少数)
? 生物碱的盐(多数):草酸,硫酸,盐酸
? 生物碱的甙或酯(少数)
知道是从氨基酸转化而来。
生物碱是一大类结构复杂、结构类型较多的天然产物,其结构分类方法有多
种,主要是(1)以来源分类:如鸦片生物碱,(2)化学分类:如喹啉,异喹啉生物碱,(3)生源结合化学分类,即所来源的氨基酸类型。教材以第3种方法进行了分类。
1. 吡咯类2. 吡咯里西丁类(一)来源于鸟氨酸3. 托品烷类
4. 哌啶类(二)来源于赖氨酸5. 吲哚里西丁类6. 喹诺里西丁类
7. 喹啉类(三)来源于邻氨基苯甲酸8. 丫啶酮类
一、来源于氨基酸 9. 简单苯丙胺类10. 四氢异喹啉类11. 苄基四氢异喹啉类生物碱(四)来源于苯丙氨酸/酪氨酸12. 苯乙基四氢异喹啉类生物碱13. 苄基苯乙胺类生物碱生14. 吐根碱类生物碱
15. 简单吲哚碱类物16. 简单β-卡波林类(五)来源于色氨酸17. 半萜吲哚碱类18. 单萜引哚碱类碱19. 单萜生物碱20. 倍半萜生物碱(六)来源于萜类21. 二萜生物碱22. 三萜生物碱二、来源于异戊烯-23. 孕甾烷 (C ) 生物碱2124. 环孕甾烷 (C )生物碱(七)来源于甾体2425. 胆甾烷 (C ) 生物碱27
因第二节不讲,我们以第二种分类方法为主讲授。 (一) 吡咯类 (pyrolines) 生物碱
OHHO-+COONOCH3HCNCH3HC33OCHCH33
水苏碱党参碱
OHHO
CHCOCH3OCH33NNHCN3
CHCH33CH3
红古豆碱党参次碱
(二)哌啶类生物碱*
1.蛇足石杉——民间用于跌打损伤的草药,上海药物所的唐希灿院士研究发现
H NO
NH2
石杉碱甲——结构新颖的胆碱酯酶抑制剂。最初被用于重症肌无力和小儿麻
痹症,1996年被成功开发为治疗老年性痴呆的新药。朱大元教授等深入研究,
从近百个结构修饰的衍生物中发现了“希普林”。各项指标优于前者及他克林等
临床使用的药物,已进入临床研究。
2.苦参中生物碱
OO
NN
NN
O
苦参碱 氧化苦参碱
Matrine Oxymatrine
(三)托品烷类 (tropanes) 生物碱
CHN3阿托品 R=H(dl-)CHN3O莨菪碱 R=H(l-)HROHO山莨菪碱 R=OHHOOCCHφOCCHφ
东莨菪碱
CHN3CHNCOOCH33HHOHOOOCφOCCφ
HOH
樟柳碱可卡因 颠茄生物碱的性质
1.莨菪酸的互变异构
2.碱性 莨菪碱>山莨菪碱>东莨菪碱 樟柳碱
3.亲脂性 莨菪碱>山莨菪碱>东莨菪碱 > 樟柳碱 4.均为氨基醇的酯类, 碱性条件下易水解.
5.鉴别反应
(1)Vitali反应
COORCOORCOOR
CHCOHCHCHOH2CHCHOH22KOHHNO3ON22ONNO22NOHOHC25
N2NO OKO
(2)DDL反应
OOCHCCHC33HIOCH4CCHHCHOCCHCCH323OOCOONHOOH34CHOCHN3CH3H
DDl
(四)异喹啉类生物碱*(最大的一类)
OOOCH3CH3NNCHO3OCHN3CHO3OCOH3C=OHCO3O
COOHCHOOCH3OCH33OCH3OCH3OCH3
那可汀罂粟碱那碎因
MeOHONOHMeONMeHOHO
MeOOOMeHNNOMeOOMe
l-吐根碱石蒜碱奥特那明 OHROCO3
3CHNNONOHO3OHOCHH
HOCHHO33OCH小檗碱轮环藤酚碱 R,, 吗啡(五)喹啉类生物碱 R=CH3 可待因
NN1.
OO
HHOHOH
NN quininequinidine
奎宁 奎尼丁
2.喜树碱及其类似物*
R2R1=R2=H,R3=OHO
N RNR1=H,R2=OH,R3=OH1
O
O
(六)吲哚生物碱(较多,1400种以上,有千余种来源于夹竹桃科,另存在于
茜草科、马钱科等)
OOOHOCHCOOHCH2HONNHCHCHN3OH2HHOH相思豆碱大青素B
OH
N
NHCOOMe
NH
OH
MeONOAcRCOOMe
长春碱 (vinblastine, VLB) R=CH 3长春新碱 (vincristine, VCR)R=CHO
HN
NHNHHHNH
OOOMeHMeOOC
柯南因士的宁MeONNHH
OMeOH
MeOOCOCOMe
OMeOMe
利血平
(七)大环生物碱 3OCH
NO ROCClH3OOHCON3 3CHHC3O
ONHHOCHH3CO 3
美登碱(云南、广西产美登木中提取,含量极低2/千万,高效低毒、安全幅度大的抗肿瘤活性成分)
(八)萜类来源生物碱
1.单萜类生物碱(monoterpenoid alkaloids)
ONNHCH3O
猕猴桃碱秦艽碱甲 2.倍半萜类生物碱(sesqueterpenoid alkaloids)
NMeONHOOHO
石斛碱萍蓬定 3.二萜生物碱(diterpenoid alkaloids)
OH3OCH
CHO32OR
3NR1OAcR
OCH3OCH3
132乌头碱 R = R = OH R = Bz
123乙酰乌头碱 R =OAc R = Bz R = OH3-13粗茎乌碱甲 R = R = H2 R =OCCH OMe(p)84
4.三萜生物碱 (triterpenoid alkaloids)
)B(C22
O
OO
NOAc
A(C)8
交让木碱 (九)有机胺类生物碱(主要包括麻黄生物碱、秋水仙生物碱、紫杉醇生物碱(见
萜类)、益母草碱等)
OH 1. 麻黄碱P364 CH3
伪麻黄碱 NHCH3
2. 秋水酰碱
HCO3 NHCOCH3
HCO 3
HCO3 O
OCH3
(十)甾体生物碱
HNHMeMeNOOH
HN2HHNHO2
康斯生环氧环杨木己素
HNH
ON
HOHO茄次碱茄定碱
1. 性状
绝大多数生物碱由C、H、O、N元素组成,无色,味苦,具光学活性,分
子量较大。大多数生物碱呈结晶状态,有一定的熔点,有的生物碱为无定形固体
则具一定的分解点。有些生物碱的分子结构中具共轭体系,且有较长的共轭系统,
并有助色团等功能基,则在可见光下呈现颜色,如小檗碱为黄色、血根碱呈红色;
有的生物碱因共轭体系不够长,在可见光下虽不显颜色,但在紫外光照射下可表
现出荧光,如利血平。个别生物碱的分子量较小,分子组成中没有氧原子或氧原
子呈酯键存在,大多数为液体,有一定的沸点;有的生物碱不但是液体,还具有
挥发性,如菸碱、槟榔碱,某些小分子固体生物碱也具挥发性,如麻黄碱。大多
数生物碱的结构中具手性碳原子或不对称中心,所以有旋光性,多数呈左旋性,
而且同一种生物碱因溶剂不同,对旋光性的贡献也有区别,所以利用其比旋度时,
须注意测定时的溶剂。个别生物碱的组成元素中,除C、H、O、N外还有其他
元素,如美登木碱的结构中含有氯原子;也有的生物碱不显苦味而具甜味,如甜
菜碱。
2. 旋光性
凡是具有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱,则有旋光性质。生物碱的
旋光性受溶剂、pH等因素的影响。如麻黄碱在氯仿中呈左旋光性,而在水中则呈右旋光性;烟碱在中性条件下呈左旋光性,而在酸性条件下则呈右旋光性;有
的生物碱游离状态与其成盐状态的旋光性也有不同,如长春碱游离时为右旋光
性,其硫酸盐为左旋光性。
生物碱的生理活性与其旋光性有关。通常左旋体的生理活性比右旋体强,如
乌头中存在的左旋去甲乌头碱具有强心作用,但存在于其它植物中右旋去甲乌头
碱则无强心作用。又如左旋莨菪碱的扩瞳作用较右旋体强100倍等。也有少数生
物碱右旋体的生理活性较左旋体强,如右旋古柯碱的局部麻醉作用强于左旋体古
柯碱。
3. 溶解度
(1) 亲脂性生物碱的溶解性
这类生物碱的数目较多,绝大多数叔胺碱和仲胺碱属于亲脂性生物碱。
?游离生物碱
易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂,尤其在氯仿中的溶解度较
大;可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂;难溶或不溶于水。 ?生物碱盐
易溶于水,其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐;可溶于甲醇、乙醇;难
溶或不溶于亲脂性有机溶剂。
少数生物碱盐的溶解性不符合一般规律。如奎宁、奎宁尼丁、辛可宁、吐根
酚碱等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿,麻黄碱草酸盐难溶于水。 (2) 亲水性生物碱的溶解性
水溶性生物碱数目较少,主要指季铵碱型生物碱,也包括一些分子量较小的
叔胺碱或仲胺碱。
?季铵型生物碱
这类生物碱易溶于水、酸水和碱水,可溶于甲醇、乙醇、正丁醇等极性大的
有机溶剂,难溶或不溶于乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性的有机溶剂。 ?小分子生物碱
少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水,也可溶于氯仿。这类生物
碱包括麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱等
(3) 具有特殊官能团的生物碱的溶解性
?具有酚羟基(或羧基)的生物碱
这类生物碱称为两性生物碱,如吗啡、青藤碱等。除具有一般叔胺碱的溶
解性能外,由于其结构中连有弱酸性官能团,也可溶于苛性碱溶液。 ?具内酯(或内酰胺)结构生物碱的溶解性
这类生物碱如喜树碱、那可汀碱等在正常情况下,其溶解度类似一般叔胺
碱。但在热水溶液中,其内酯(内酰胺)结构可开环形成羧酸盐而溶于水。
1.生物碱的沉淀反应
在生物碱的预试、提取、分离和结构鉴定中,常常需要一种简便的检识方法。
最常用的是生物碱的沉淀反应和显色反应。
生物碱的沉淀反应是利用大多数生物碱在酸性条件下,与某些沉淀剂反应生
成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。
(1)生物碱沉淀试剂的种类
试剂名称 组成 反应特征
碘化物复盐类: 碘-碘化钾试剂 红棕色沉淀 KI,I 2
碘化汞钾试剂 K HgI 类白色沉淀 24
碘化铋钾试剂 KBiI 黄至橘红色沉淀 4
重金属盐类: 硅乌酸试剂 SiO淡黄或灰白色沉淀 ,12WO,nHO 232
磷钼酸试剂 H白色或黄褐色沉淀 PO,12MO,2HO 3432
磷钨酸试剂 H白色或黄褐色沉淀 PO,12WO,2HO 3432
大分子酸类: 苦味酸试剂 黄色结晶 OH ONNO22
NO2
苦酮酸试剂 黄色结晶
2NO HC3
NOHN
其它: NO2
雷氏铵盐试剂 NH
[Cr(NH)(SCN)] 红色沉淀或结晶 4324
(2)沉淀反应的条件
1)反应环境:
生物碱沉淀反应一般在稀酸水溶液中进行。这是由于生物碱与 酸成盐易溶
于水,生物碱沉淀试剂也易溶于水,且在酸水中较稳定,而反应产物难溶于水,
因而有利于反应的进行和反应的进行和反应结果的观察。 2)净化处理:
生物碱的酸水提取液通常含有蛋白质、多肽、鞣质等成分,这些物质也能与
生物碱沉淀试剂发生沉淀反应。为了避免其干扰,可将酸水也碱化后,用氯仿萃
取,除去水溶性干扰成分,然后用酸水从氯仿中萃取出生物碱,以此酸水液进行
沉淀反应。
(3)生物碱沉淀反应阳性结果的判断
1)阳性结果的判断:
为了检识的准确性,一般选用三种以上的沉淀试剂进行反应,如果均有生物
碱的沉淀反应,可判断为阳性结果。
2)需要注意的问题
?极少数生物碱不能与一般生物碱沉淀试剂产生反应。如麻黄碱、咖啡碱与
多数生物碱沉淀试剂不能发生反应,因而只能用其它检识反应鉴别;
?中药中有些非生物碱类物质也能与生物碱沉淀试剂产生沉淀反应,如蛋白
质、多糖、氨基酸、鞣质等。因此制备共试品溶液时,需要净化处理除去这些物
质,避免其干扰而导致错误的结论。
(4)生物碱沉淀反应的应用
?检识反应
?指导生物碱的提取分离
?生物碱的分离纯化
?薄层或纸层色谱的显色剂
2.显色反应
某些生物碱单体能与一些以无机酸为主的试剂反应生成具有颜色的产物,不
同的生物碱产生不同的特征颜色,这种试剂称为生物碱的显色试剂。 (1)生物碱显色试剂的种类:
试剂名称 试剂组成 颜色特征 Macquis试剂 含少量甲醛的浓硫酸 吗啡紫红色 Frohde试剂 1%钼酸钠(铵)的浓硫酸溶液 小檗碱棕绿色 Mandelin试剂 1%钒酸铵的浓硫酸溶液 莨菪碱红色
3.碱性
(1) 碱性的产生及其强度表示
所有的酸碱反应都是它和它的共轭酸碱之间的平衡。生物碱因为其分子中氮
原子上的弧电子对能接受质子而显碱性。
+-B ++HOBH OH 2
酸共轭碱碱共轭酸
+-[ ][ ]OH BHK =PK = -logKbbb[ B ]
++ HO B HO++BH23
+[ ]BHO[ ]3Ka =PKa = -logKa+[ ]BH
-14Ka K = Kw = 10bPKa = PKw - PKb
PK越大,碱性越小,酸性越大 b
Pka越大,酸性越小,碱性越大
一般都用Pka表示。
(一) 碱性与分子结构的关系
生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化方式,诱导效应,诱导一场效应,共轭效
应,空间效应以及分子内氢键形成等有关。
? 氮原子的杂化方式:
氮原子的介电子在形成有机胺分子时的杂化轨道和碳原子一样,有三种形
23式,即SP、SP、SP,但它是不等性杂化。在这三种杂化方式中,s电子成分递次减少,P电子成分递次增加。已知,在杂化轨道中P电子比例多,其活动性大,且易供给电子,因此碱性强;反之,s电子成分多则碱性弱。所以在生物碱结构
32中,以氮原子上未共享电子对的杂化方式而论,SP氮的碱性大于SP氮大于SP
氮。
OCH3
NCHO3
NNH
CHO3OCH3
罂粟碱 pKa 6.13异喹啉pKa 5.4四氢异喹啉pKa 9.5
C3HON-+OH NON?NCHOCH?33OOHHCOOCH33菸碱N?pKa 3.27 小檗碱pKa 11.5可待因 pKa 8.15 N?pKa 8.04
生物碱中氮原子以它的未共享电子对成键时,则生成一价阳离子的季铵型生
物碱,此时氮阳离子和羟基呈离子键形式结合,呈强碱性,如小檗碱的pKa为11.5。
? 诱导效应
生物碱分子中氮原子上电荷密度受到分子的供电基(如烷基等)和吸电基(如酰基、醚氧、羟基等)诱导效应的影响,供电基使电荷密度增多,碱性变强。吸
电子基则降低电荷密度,碱性减弱。如二甲胺(Pka 10.70)>甲胺(Pka 10.64)>氨(Pka 9.75)。
CHCHCHCHCHCH233
NHOHNH22
苯异丙胺 pKa 9.8去甲麻黄碱 pKa 9.00
OOHNC3NCCH3
HαβOOCCHHOO
托哌古柯碱 pKa 9.88古柯碱 pKa 8.31 ? 诱导一场效应
生物碱分子中如同时含有二个氮原子时,即使其处境完全相同,碱度总是有
R+差异的。一旦第一个氮原子质子化后,就产生一个强的吸电子基团 。HNR此时,它对第二个氮原子产生两种碱性降低的效应。诱导效应和静电场效应。前
者通过碳链传递,且随碳链增长而渐降低。后者则是通过空间直接作用,二者统
称为诱导一场效应。若此强的吸电基和第二个氮原子在空间接近时,则直接效应
对其碱度的影响就更显著。
OMeOMe
. .HN
NHNH
OMeMeO
金雀花碱吐根碱
?pKa=8.1 ?pKa=0.89 ?共轭效应
若生物碱分子中氮原子弧电子对处于P-,共轭体系时,通常情况下,其碱性
较弱。生物碱中,常见的P-,共轭效应主要有三种类型:苯胺型、烯胺型和酰胺
型。
A 苯胺型
MeHNCOO
1.767.88
NN21
MeMe
毒扁豆碱 B 烯胺型
H+..+RHNCCNCC-ROH C 酰胺型
若氮原子处于酰胺结构中,由于氮上弧对电子对与酰胺羰基的P-,共轭效应,
其碱性较弱。
?空间效应
尽管质子的体积较小,但生物碱氮原子质子化时,仍受到空间效应的影响,
使其增强或减弱。
A 空间位阻大,碱性减弱
RNH > RNH > RN > NH2233
(CH)NH > CHNH > (CH)N323233
10.710.69.8PKa
氨基氮原子所连接基团的立体效应,连接的基团越多和越大,则空间位阻越
大。三甲胺呈现三个甲基的供电子作用,增加了氮基氮原子上的电子云密度,但
由于甲基的增多,占了更多的空间,也相应地加大了氮原子未共用电子对的被屏
蔽作用,使其不易和质子相结合,因而碱性反比甲胺弱。 B 刚性结构的生物碱,碱性减弱
....NN
NN
OOOO
新蕃木鳖碱 蕃木鳖碱 PKa 3.8 PKa 8.2
?分子内氢键形成:分子内氢键形成对生物碱碱性强度的影响颇为显著
EtHEtHOHNNHNH++COOMeCOOMeHN
HHHHOMeOOMe
和钩藤碱 pKa 6.32异和钩藤碱 pKa 5.20
小结:比较生物碱的碱性强弱,一般遵循原则
季铵碱类(或能形成季铵碱)>脂肪胺类>芳胺或氮杂环类>酰胺 季铵碱转化:
OO+-NOH ONOHO
OCH3OCH3OCH3OCH3
醇胺型小檗碱季铵型小檗碱
+-.N.NN41N41CH3CH3
OOHCOOCH3COOC3
蛇根碱 pKa 10.8
对具体化合物,上述几种影响生物碱碱性强度的因素,必须综合考察。一般
来说,空间效应和诱导效应共存时,前者居于主导地位。诱导效应和共轭效应共
存时,往往后者的影响为大。此外,除分子结构本身影响生物碱的碱性强度外,
外界因素如溶剂、温度等也可影响其碱性强度。
(二)成盐
显碱性的生物碱往往可与酸生成盐
而非碱性的生物碱,如烯胺,酰胺则不能与N原子反应。 (三)涉及氮原子的氧化
许多生物碱在氧化剂的作用下,被氧化生成N-氧化物。 (四)C-N键的裂解
生物碱中C-N键的裂解方法主要有:霍夫曼降解,Emde降解,Von Braun三级胺降解。这些反应对测定结构及化学转化全合成具有重要的意义。现重点介
绍霍夫曼降解反应。
1. 霍夫曼降解(Hofmann degradation)
又称彻底甲基化(exhaustive methylation),是最重要的C-N键裂解反应。霍夫
I等作用形成具有,-H的季铵碱后,再与碱加曼降解就是指胺(伯、仲、叔)与CH3
热发生,-消除(或除1, 2-消除),生成水、烯和胺的反应。
氮原子在侧链上的化合物,通过一次霍夫曼降解生成三甲胺及一烯化合物。
CH3?+-CHICH33RCHCHN++CHNCHOH RCH=CH N(CH) HORCH222232332CHAgO3CH23
若氮原子二价连在环上,通过二次霍夫曼降解生成三甲胺及二烯化合物。
CHIO+H32?+-AgNON2OH NHHCHCCHC3333H
I3CHAgO2
?
N(CH++) HO332
氮原子若三价都连在环上,则通过三次霍夫曼降解,生成三甲胺及三烯化合
物。
I?CHI33?CHNNNAgOAgO22CH3CHCH33
?CHI3 (CH+)N3AgO2
反应的主要条件:是分子中必须具备,-H,其次是消除,-H。影响这个消除
+反应的是,-C上烃基取代情况以及,-H和-N(CH)的构型。,-C上烷基取代多则33
,-H难消除;,-C上有芳环或其他吸电子取代基时,,-H易消除。所以,-C上烃
+基取代对,-H离去的次序是 >CH->RCH->RCH。,-H和N(CH)的构型对32233,-H消除影响是两者为反式构型的比顺式的容易进行。
生物碱的分子结构较复杂,在霍夫曼降解过程中,除了消除反应外,还可能
存在着其他的反应中心,产生转位、脱去其他基团生成稳定的化合物,使最终产
物不一定符合霍夫曼降解的规律,这种情况常存在,须加注意。喹啉、吡啶、异
喹啉等均不能产生霍夫曼降解。
总生物碱的提取方法有:溶剂法,离子交换树脂法和沉淀法。 (一) 溶剂法:这是最常用的方法
1. 水或酸水-有机溶剂提取法:提取原理是:生物碱盐类易溶于水,难溶于
有机溶剂;其游离碱易溶于有机溶剂,难溶于水。一般操作是:用水或0.5~1%矿酸水液提取。提取液浓缩成适当体积后,再用碱(如氨水、石灰乳等)碱化游离出生物碱,然后用有机溶剂如氯仿、苯等进行萃取。此时,如有沉淀析出,则需
滤集。最后浓缩萃取液得亲脂性总生物碱。本法简便易行,但不适用于含大量淀
粉或蛋白质的植物材料,且操作上提取液浓缩较难。
2. 醇-酸水-有机溶剂提取法:本法基于生物碱及其盐类易溶于甲醇或乙醇。
故用醇代替水或酸水提取生物碱。而且醇提取液浓缩容易。醇提取物含不少非生
物碱成分,需进一步纯化。常用适量酸水使生物碱成盐溶出,过滤,酸滤液再如
上述方法碱化、有机溶剂萃取、浓缩得亲脂性总生物碱。
3. 碱化-有机溶剂提取法:一般操作方法是:将提取材料用碱水(石灰乳、
溶液或10%氨水)润湿后,再用有机溶剂如CHCl、CHCl、CCl或苯等NaCO32234直接进行固-液提取。回收有机溶剂后即得亲脂性总生物碱。由于弱碱性生物碱
难以稳定盐类存在于植物中,所以,如欲提取总弱碱性生物碱,只需用水或稀有
机酸如酒石酸、乙酸等润湿后,再用有机溶剂进行固-液提取、回收溶剂,即得。
本法所得总生物碱较为纯净。同时,提取过程中完成与其它强弱性生物碱的分离。
4. 其它溶剂法:某些亲水性生物碱如N-氧化物等,常用与水不相混溶的有
机溶剂如正丁醇、异戊醇等进行提取。
(二) 离子交换树脂法
将酸水提取液与阳离子交换树脂进行交换,以与非生物碱成分分离。交换后
树脂,用碱液或10%氨水碱化后,再用有机溶剂进行洗脱,回收有机溶剂得总生
物碱。
(三) 沉淀法
水溶性生物碱,如季铵碱易溶于碱水中,不被沉淀出来,除离子交换树脂法外,
往往难于用一般溶剂法将其提取出来,此时常采用沉淀法进行提取,常用雷氏铵
盐。一般操作如下:1)将季胺生物碱的水溶液,用酸水调到弱酸性,加入新鲜配
制的雷氏铵盐饱和水溶液至不再生成沉淀为止。滤取沉淀,用少量水洗涤1~2次,抽干,将沉淀溶于丙酮(或乙醇)中,过滤,滤液即为雷氏生物碱复盐丙酮(或
SO饱和水液,形成雷氏铵盐沉淀,滤除,乙醇)溶液。2)于此滤液中,加入Ag24
滤液备用。3)于滤液中加入计算量BaCl溶液,滤除沉淀,最后所得滤液即为季4
铵生物碱的盐酸盐。整个反应过程如下:
(1) B+NH[Cr(NH)(SCN)],B[Cr(NH)(SCN)], 4324324
(2) 2B[Cr(NH)(SCN)]+AgS,BSO+2Ag[Cr(NH)(SCN)], 3242424324
(3) BSO+BaCl,BaSO, +2B?Cl 2424
B=季铵生物碱阳离子
(一) 生物碱的初步分离
总生物碱
SO24H酸水(2% 、2%酒石酸等) 溶解、过滤
酸水滤液
有机溶剂萃取( 、苯等)CHCl 3
酸水层 有机溶剂层(中强、强碱性生物碱)(弱碱性生物碱)
1)氨水调pH 9~101~2% NaOH液萃取2)有机溶剂萃取
碱水层有机溶剂层有机溶剂有机溶剂层碱水层Cl /4NH1~2%?或?NaOH萃取?有机溶剂层非酚性?弱碱性pH>12碱水层有机溶剂层酸化加生物碱生物碱正丁醇萃取NHCl/4沉淀剂、过滤 酚性弱CHCl3碱性生物碱层CHCl非酚性叔沉淀正丁醇层3胺生物碱
分解
水溶性生物碱酚性叔胺生物碱水溶性生物碱
(二)生物碱单体的分离
1. 利用生物碱的碱性差异进行分离(pH梯度法)
利用生物碱的碱度不同而分离的操作方式有二。一是将混合生物碱溶于酸水
中,逐渐加碱使pH由低到高,每调节一次pH,用氯仿等有机 溶剂萃取一次,使碱度较弱的生物碱先游离出来转溶于氯仿而分离;另一种方式
是将混合生物碱溶于氯仿等有机溶剂,用pH由高到低的酸性缓冲溶液顺次萃取,
递次将碱度由强到弱的生物碱萃取出来,然后将各部分缓冲液碱化,转溶于有机
溶剂,蒸去溶剂即获得各个生物碱。
2. 利用生物碱及其盐溶解度的差异进行分离
生物碱可和盐酸、硫酸、苦味酸、氢溴酸等形成盐,生物碱的这些盐类在不
同溶剂中溶解度不同,借此可达到分离目的,但其规律性还不清楚。 3. 层析法
广泛地用于生物碱的分离。
常用的有:氧化铝层析,纤维素,聚酰胺,HPLC,硅胶较少用,
因与生物碱成盐,不易洗脱。
4. 其它方法:利用生物碱特殊功能基的性质进行分离。
如酚性生物碱,内酯生物碱可用碱水萃取来分离。
喜树根碱
95%EtOH, 50?提取
EtOH提取物O2溶解、过滤H
水液固体CHCl3提取萃取3
CHCl残留物CHClHOCHCl层层23液3
蒸干蒸干
固体
固体MeOH处理
MeOH回流、室温、过滤
MeOH不溶物MeOH可溶部分
MeOH液MeOH不溶物氯仿-甲醇重结晶石油醚回流,
室温,过滤喜树碱(少量)
固体石油醚(油脂)
10%NaOH水浴
加热,趁热过滤
滤液
MeOH及2NHCl,60?
析出沉淀,过滤
沉淀(喜树碱)
重结晶CHCl
喜树碱结晶MeOH3
113H, C-和2D-NMR)谱,现将生物碱 常用的光谱有:UV,IR,MS和NMR(
的光谱特征介绍一下,规律性较差。
(一) UV光谱
UV光谱法在生物碱结构测定中的局限性较大,只对于具有完整共轭系统的
生物碱类有一定的鉴定价值。因为具有完整共轭体系的化合物,它们的UV光谱反映了基本结构的特点。所以取代基或共轭程度不同的化合物,可用UV光谱来鉴别。例如双稠哌啶类生物碱,由于结构中的共轭体系的不同,其UV光谱明显不同,因此可鉴别它们的基本母核。
(二) IR光谱
IR光谱的主要用途是测定分子结构中的特殊功能基,尤其是对于不同化学环
境的羰基测定有独到之处。例如,喹唑酮中羰基因受邻近化学环境的影响,它的
O-1IR吸收峰有很大区别。4-喹唑酮 1704、1664( ),(KBr)cm:C1608( ),而具有2、4喹唑酮母核的生物碱格里柯斯米新,有二个化学C=N
环境不同的羰基,所以它的IR光谱出现二个羰基吸收峰1701、1684、
O1661( )、1605( )。 C=NC
OO
NN
NNO
CHH3
4-喹唑酮格里柯斯米新
(三) 质谱
++ 1. 难于裂解由或取代基或侧链的裂解产生特征离子,其特点是:M或M-1多为基峰或强峰。一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子。
2. 主要裂解受氮原子支配。主要裂解方式是以氮原子为中心的,裂解,且多涉及骨架的裂解,故对生物碱基本骨架的测定有重要意义。特 征是:基峰或强峰多是含氮的基团或部分,如杂氮环己烷及其衍生物、四氢异喹
环、四氢,-卡波林环等。
3. 甾体生物碱类:甾核多无特征性裂解,几乎所有的主要裂解均涉及氮原
子,呈现非常典型的受氮支配的裂解。
4. 主要由RDA裂解产生特征离子。
(三) 核磁共振谱(NMR)
11. H-NMR
1根据H-NMR的化学位移及偶合常数,可以测定分子中N-CH,O-CH, 33C-CH, HC=CH等官能团。还可以提示芳环的取代情况,分子的立体结构等等信3
息。
5R16
7N , R2CH83a
Ar-H OCH N-CH 334 R3 C-H C-H R R R 58123
R R R 123
I OCH OCH OCH 6.55 6.03 3.82 3.55 3.75 2.52 333
II OCH OCH OH 6.57 6.00 3.82 3.53 , 2.52 33
III OCH OH OCH 6.53 6.35 3.80 , 3.75 2.45 33
IV OCH OH OH 6.50 6.32 3.80 , , 2.43 3
V OH OCH3 OCH 6.57 5.93 , 3.53 3.77 2.52 3
COH3VI 6.53(2H) 3.85(6H) 2.45
N HCOCH33
VII HCO3 OCH 3NHCO3CH C-H 6.373 C C C C N-CH 3567843OCH3 3.85 3.95 3.77 3.82 2.35
OCH3 b
132. CNMR
13 CNMR的应用,能迅速而方便地获得组成生物碱分子碳骨架及取代基连
接位置等情况,例如:自中药钩藤中分离出数个吲哚生物碱甙,其中一个是新化
1合物,命名为Rhynchophine。该化合物经过IR、UV、HNMR、MS等物理方法测定,结合化学分析,知Rhynchophine(I)的结构和已知的钩藤生物碱Vincoside
lactam(II)类似,但比后者多了一个阿魏酸酯基,该酯基连接在生物碱甙的糖部分,
究竟和糖的哪一个羟基成酯,仅靠上述资料尚不能确定。通过比较I、II二个化
13合物的CNMR数据(见表)就可以发现化合物I的C化学位移比II的C向低磁66
场位移1.8ppm,而C的位移却比II向高场位移3.0ppm,其余碳原子的化学位5
移基本相同,从而不难确定化合物I的酯基是连接在糖的C的羟基上。 6
NONHHH
OHOCHOH31''O2'7''HOHOH9OOCHOC26''1'6'O
I. Rhynchophine
967105213NO113N1222HH16151417OH202'OH4'O19213'OHOO181'5'CHOH26'
II. vincoside lactam 13钩藤生物碱II及I的CNMR化学位移
[JEOLMH-100(100MHz), ,, TMS]
C II I C II I
2 134.6 134.7 21 96.8 97.3
3 53.3 53.4 22 163.3 163.2
5 39.9 39.8 1, 100.4 100.8 6 21.6 21.6 2, 74.9 74.8 7 108.5 108.7 3, 78.3 78.1 8 127.6 127.6 4, 71.3 71.2 9 118.5 118.5 5, 78.8 75.8 10 119.6 119.6 6, 62.5 64.3 11 121.9 121.9 1, 126.4 12 111.7 111.7 2, 111.4 13 137.7 137.7 3, 150.4 14 32.0 31.9 4, 151.1 15 26.8 26.9 5, 116.8 16 108.7 108.7 6, 125.0 17 147.7 147.6 7, 145.7 18 119.6 119.6 8, 115.0 19 133.3 133.4 9, 167.5 20 43.7 43.8 OCH
55.9 3
()
主要依靠参考文献和光谱进行确证。
1. 确定分子式,分子量,分子骨架
2. 推导官能团
113H, CNMR 3. 归属
4. 2DNMR确定连接关系
5. 合成证明
生物碱具有多种生理活性,目前的热点如石杉碱甲,可防治老年性痴呆,紫
杉醇是目前较好的治疗肿瘤的新药。另外还有喜树碱,长春碱,利血平等。药用
生物碱的主要生理活性有:抗菌(如小檗碱等)、抗疟(如奎宁等)、中枢兴奋(如洛贝林等)、镇痛(如吗啡碱等)、局麻(如可卡因等)、抗震颤麻痹(如1-多巴等)、肌松(如汉防己甲素等)、拟胆碱作用(如加兰他敏等)、强心(如dl-去甲乌药碱等)、抗心律不齐(如奎尼丁等)、血管扩张作用(如长春胺等)、降压(如利血平等)、抗中毒性休克(如山莨菪碱等)、镇咳(如可待因等)、平喘(如麻黄碱等)、胃肠解痉(如阿托品等)、抗癌(如长春碱等)等等。
由上看出,在临床用药中生物碱占据着重要的地位。迄今生物碱的研究依然
是创制新药的重要内容之一。目前正在研制的有希望成为新药的生物碱化合物有
如分自黄花乌头(Aconitum coreanum)中的关附甲素(guan-fu base A)(抗心律不齐)和分自千层塔(Huperzina serrata)中的石杉碱甲(huperzine A)(防治老年性痴呆症)等。
HO
AcOHNOOHAcO
N
NH2
石杉碱甲关附甲素
思考题:
1. 比较生物碱碱性大小的一般原理是什么?
2. 什么是pH梯度法?pH梯度法的两种方式是什么?主要用途是什么?
3. Hofmann降解的条件是什么?
4. 常用的生物碱提取、分离的方法是什么?
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检索词 生物碱的提取
范文五:生物碱的定义
生物碱 (Alkaloids)
第一节 概 述
一、生物碱的定义
生物碱一般是指植物中的含氮有机化合物(蛋白质、肽类、氨基酸及维生素B除外)。
如黄连素,阿托品,乌头碱,麻黄碱,长春碱等。
生物碱是科学家们研究得最早的有生物活性的一类天然有机化合物。早在1805年德国药师Sertuner从鸦片中分离出一种生物碱,即吗啡,以后陆续发现了一系列新的生物碱,迄今已分离出了约10,000种生物碱。
二、生物碱的分布
生物碱主要分布于植物界,迄今为止在动物中发现的生物碱极少。生物碱分布的一般规律是:
(一)在系统发育较低级的类群中,生物碱分布较少或无。表现在:1)藻类、水生植物(除伸出水面部分如睡莲科植物外)、异养(腐生、寄生)植物中未发现生物碱。2)菌类植物如麦角菌类等少数植物中含有生物碱。3)地衣、苔藓类植物中仅发现少数简单的吲哚类生物碱。4)蕨类植物中除简单类型的生物碱如烟碱外,结构复杂的生物碱则集中地分布于小叶型的真蕨如木贼科、卷柏科、石松科等植物中。
(二)生物碱集中地分布在系统发育较高极的植物类群(裸子植物,尤其是被子植物)中。表现在:1)裸子植物中,仅紫杉科红豆杉属(Taxux)、松柏科属(pinus)、云杉属(picea)、油杉属(ketelearia)、麻黄科麻黄属(Ephedra)、三尖杉科三尖杉属(Cephalotaxus)等植物含有生物碱。2)少数被子植物的单子叶植物中,生物碱主要分布于百合科、石蒜科和百部科等植物中。3)在被子植物古生花被类双子叶植物中,生物碱主要分布于毛莨科、木兰科、小檗科、防己科、马兜铃科、罂粟科、番荔枝科、芸香科等植物中。4)在被子植物后生花被类双子叶植物中,生物碱主要分布在龙胆科、夹竹桃科、马钱科、茜草科、茄科、紫草科、菊科等植物中。
(三)生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中。
(四)越是特殊类型的生物碱,其分布的植物类群就越窄。如莲花氏烷
(hasubanane)型异喹啉生物碱类,仅分布在毛莨科千金藤属(Stephania)植物中,又如二萜生物碱主要分布于毛莨科乌头属(Aconitum)和翠雀属(Delphinium)植物中。这在植物化学分类上是十分重要的。
三、生物碱的存在形式
(一) 根据分子中氮原子所处的状态分为六类
?游离碱,?盐类,?酰胺类,?N-氧化物,?氮杂缩醛类,?其它如亚铵(C=N),烯胺( )等。 NCC
(二) 根据生物碱存在的形式分为
? 游离生物碱(少数)
? 生物碱的盐(多数):草酸,硫酸,盐酸
? 生物碱的甙或酯(少数)
第二节 生物代谢(不讲)
知道是从氨基酸转化而来。
第三节 生物碱的分类
生物碱是一大类结构复杂、结构类型较多的天然产物,其结构分类方法有多种,主要是(1)以来源分类:如鸦片生物碱,(2)化学分类:如喹啉,异喹啉生物碱,(3)生源结合化学分类,即所来源的氨基酸类型。教材以第3种方法进行了分类。
1. 吡咯类2. 吡咯里西丁类(一)来源于鸟氨酸3. 托品烷类
4. 哌啶类(二)来源于赖氨酸5. 吲哚里西丁类6. 喹诺里西丁类
7. 喹啉类(三)来源于邻氨基苯甲酸8. 丫啶酮类
一、来源于氨基酸 9. 简单苯丙胺类10. 四氢异喹啉类11. 苄基四氢异喹啉类生物碱(四)来源于苯丙氨酸/酪氨酸12. 苯乙基四氢异喹啉类生物碱13. 苄基苯乙胺类生物碱生14. 吐根碱类生物碱
15. 简单吲哚碱类物16. 简单β-卡波林类(五)来源于色氨酸17. 半萜吲哚碱类18. 单萜引哚碱类碱19. 单萜生物碱20. 倍半萜生物碱(六)来源于萜类21. 二萜生物碱22. 三萜生物碱二、来源于异戊烯,23. 孕甾烷 (C ) 生物碱2124. 环孕甾烷 (C )生物碱(七)来源于甾体2425. 胆甾烷 (C ) 生物碱27
因第二节不讲,我们以第二种分类方法为主讲授。
(一) 吡咯类 (pyrolines) 生物碱
OHHO-+COONOCH3HCNCH3HC33OCHCH33
水苏碱党参碱
OHHO
CHCOCH3OCH33NNHCN3
CHCH33CH3
红古豆碱党参次碱
(二)哌啶类生物碱*
1(蛇足石杉——民间用于跌打损伤的草药,上海药物所的唐希灿院士研究发现石杉碱甲。
H NO
NH2
石杉碱甲——结构新颖的胆碱酯酶抑制剂。最初被用于重症肌无力和小儿麻痹症,1996年被成功开发为治疗老年性痴呆的新药。朱大元教授等深入研究,
从近百个结构修饰的衍生物中发现了“希普林”。各项指标优于前者及他克林等
临床使用的药物,已进入临床研究。
2(苦参中生物碱
OO
NN
NN
O
苦参碱 氧化苦参碱
Matrine Oxymatrine
(三)托品烷类 (tropanes) 生物碱
CHN3阿托品 R=H(dl-)CHN3O莨菪碱 R=H(l-)HROHO山莨菪碱 R=OHHOOCCHφOCCHφ
东莨菪碱
CHN3CHNCOOCH33HHOHOOOCφOCCφ
HOH
樟柳碱可卡因
颠茄生物碱的性质
1.莨菪酸的互变异构
2.碱性 莨菪碱>山莨菪碱>东莨菪碱 樟柳碱 3.亲脂性 莨菪碱>山莨菪碱>东莨菪碱 > 樟柳碱 4.均为氨基醇的酯类, 碱性条件下易水解.
5.鉴别反应
(1)Vitali反应
COORCOORCOOR
CHCOHCHCHOH2CHCHOH22KOH3HNOON22ONNO22NOHOH25C
N2 NOOKO
(2)DDL反应
OOCHCCCHCH33HIOHCHO4CCHCCHCCH323OOCOONH34OOHOCHCHN3CH3H
DDl
(四)异喹啉类生物碱*(最大的一类)
OOOCH3CH3NNCHO3OCHN3CHO3OCOH3C=OHCO3O
COOHCHO3OCHOCH33OCH3OCH3OCH3
那可汀罂粟碱那碎因
MeOHO
OHNMeONMeHOHO
MeOOOMeHNNOMeOOMe
奥特那明石蒜碱l-吐根碱 OHROCO3
3CHNNONOHO3OHOCHH
HOCHHO33OCH小檗碱轮环藤酚碱 R,, 吗啡(五)喹啉类生物碱 R=CH3 可待因
NN1.
OO
HHOHOH
NN
quininequinidine
奎宁 奎尼丁
2.喜树碱及其类似物*
R2R1=R2=H,R3=OHO
N RNR1=H,R2=OH,R3=OH1
O
O
(六)吲哚生物碱(较多,1400种以上,有千余种来源于夹竹桃科,另存在于
茜草科、马钱科等)
OOOHOCHCOOHCH2HONNHCHN3CHOH2HHOH
相思豆碱大青素B
OH N
NHCOOMe
NH
OH MeONOAcRCOOMe
长春碱 (vinblastine, VLB) R=CH 3
长春新碱 (vincristine, VCR)R=CHO
HN
NHNHHHNH
OOOMeHMeOOC
柯南因士的宁
MeONNHH
OMeOH
MeOOCOCOMe
OMeOMe
利血平
(七)大环生物碱 OCH3NRO OClCH3OOHCON3 CH3HC3O ONHHOCH3HCO 3
美登碱(云南、广西产美登木中提取,含量极低2/千万,高效低毒、安全幅度大的抗肿瘤活性成分)
(八)萜类来源生物碱
1(单萜类生物碱(monoterpenoid alkaloids)
ONNHCH3O
猕猴桃碱秦艽碱甲 2(倍半萜类生物碱(sesqueterpenoid alkaloids)
NMeONHO
OHO
石斛碱萍蓬定 3(二萜生物碱(diterpenoid alkaloids)
OHOCH3
CHO32OR
3NR1OAcR
OCH3OCH3
132乌头碱 R = R = OH R = Bz
1233-乙酰乌头碱 R =OAc R = Bz R = OH
13粗茎乌碱甲 R = R = H2 R =OCCH OMe(p)84
4(三萜生物碱 (triterpenoid alkaloids)
)B(C22
O
OO
NOAc
A(C)8
交让木碱
(九)有机胺类生物碱(主要包括麻黄生物碱、秋水仙生物碱、紫杉醇生物碱(见萜类)、益母草碱等)
OH 1. 麻黄碱P364 CH3
伪麻黄碱 NHCH3
2. 秋水酰碱
HCO3 NHCOCH3
HCO3
HCO3
O
OCH3
(十)甾体生物碱
HNHMeMeNOOH
HN2HNHHO2
环氧环杨木己素康斯生
HNH
ON
HOHO茄次碱茄定碱
第四节 生物碱的理化性质
一、物理性质
1. 性状
绝大多数生物碱由C、H、O、N元素组成,无色,味苦,具光学活性,分子量较大。大多数生物碱呈结晶状态,有一定的熔点,有的生物碱为无定形固体则具一定的分解点。有些生物碱的分子结构中具共轭体系,且有较长的共轭系统,并有助色团等功能基,则在可见光下呈现颜色,如小檗碱为黄色、血根碱呈红色;有的生物碱因共轭体系不够长,在可见光下虽不显颜色,但在紫外光照射下可表现出荧光,如利血平。个别生物碱的分子量较小,分子组成中没有氧原子或氧原子呈酯键存在,大多数为液体,有一定的沸点;有的生物碱不但是液体,还具有挥发性,如菸碱、槟榔碱,某些小分子固体生物碱也具挥发性,如麻黄碱。大多数生物碱的结构中具手性碳原子或不对称中心,所以有旋光性,多数呈左旋性,而且同一种生物碱因溶剂不同,对旋光性的贡献也有区别,所以利用其比旋度时,须注意测定时的溶剂。个别生物碱的组成元素中,除C、H、O、N外还有其他元素,如美登木碱的结构中含有氯原子;也有的生物碱不显苦味而具甜味,如甜
菜碱。
2. 旋光性
凡是具有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱,则有旋光性质。生物碱的旋光性受溶剂、pH等因素的影响。如麻黄碱在氯仿中呈左旋光性,而在水中则呈右旋光性;烟碱在中性条件下呈左旋光性,而在酸性条件下则呈右旋光性;有的生物碱游离状态与其成盐状态的旋光性也有不同,如长春碱游离时为右旋光性,其硫酸盐为左旋光性。
生物碱的生理活性与其旋光性有关。通常左旋体的生理活性比右旋体强,如乌头中存在的左旋去甲乌头碱具有强心作用,但存在于其它植物中右旋去甲乌头碱则无强心作用。又如左旋莨菪碱的扩瞳作用较右旋体强100倍等。也有少数生物碱右旋体的生理活性较左旋体强,如右旋古柯碱的局部麻醉作用强于左旋体古柯碱。
3. 溶解度
(1) 亲脂性生物碱的溶解性
这类生物碱的数目较多,绝大多数叔胺碱和仲胺碱属于亲脂性生物碱。 ?游离生物碱
易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂,尤其在氯仿中的溶解度较大;可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂;难溶或不溶于水。 ?生物碱盐
易溶于水,其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐;可溶于甲醇、乙醇;难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。
少数生物碱盐的溶解性不符合一般规律。如奎宁、奎宁尼丁、辛可宁、吐根
酚碱等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿,麻黄碱草酸盐难溶于水。 (2) 亲水性生物碱的溶解性
水溶性生物碱数目较少,主要指季铵碱型生物碱,也包括一些分子量较小的
叔胺碱或仲胺碱。
?季铵型生物碱
这类生物碱易溶于水、酸水和碱水,可溶于甲醇、乙醇、正丁醇等极性大的有机溶剂,难溶或不溶于乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性的有机溶剂。
?小分子生物碱
少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水,也可溶于氯仿。这类生物碱包括麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱等
(3) 具有特殊官能团的生物碱的溶解性
?具有酚羟基(或羧基)的生物碱
这类生物碱称为两性生物碱,如吗啡、青藤碱等。除具有一般叔胺碱的溶解性能外,由于其结构中连有弱酸性官能团,也可溶于苛性碱溶液。 ?具内酯(或内酰胺)结构生物碱的溶解性
这类生物碱如喜树碱、那可汀碱等在正常情况下,其溶解度类似一般叔胺碱。但在热水溶液中,其内酯(内酰胺)结构可开环形成羧酸盐而溶于水。
二、化学性质
1(生物碱的沉淀反应
在生物碱的预试、提取、分离和结构鉴定中,常常需要一种简便的检识方法。最常用的是生物碱的沉淀反应和显色反应。
生物碱的沉淀反应是利用大多数生物碱在酸性条件下,与某些沉淀剂反应生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。
(1)生物碱沉淀试剂的种类
试剂名称 组成 反应特征 碘化物复盐类:
碘-碘化钾试剂 KII 红棕色沉淀 2
碘化汞钾试剂 KHgI 类白色沉淀 24
碘化铋钾试剂 KBiI 黄至橘红色沉淀 4
重金属盐类:
硅乌酸试剂 SiO12WOnHO 淡黄或灰白色沉淀 232
磷钼酸试剂 HPO12MO2HO 白色或黄褐色沉淀 3432
磷钨酸试剂 HPO12WO2HO 白色或黄褐色沉淀 3432
大分子酸类:
苦味酸试剂 黄色结晶 OH
ONNO22
NO2
苦酮酸试剂 黄色结晶 NO2HC3
NNOH
NO2
其它:
雷氏铵盐试剂 NH[Cr(NH)(SCN)] 红色沉淀或结晶 4324
(2)沉淀反应的条件
1)反应环境:
生物碱沉淀反应一般在稀酸水溶液中进行。这是由于生物碱与 酸成盐易溶于水,生物碱沉淀试剂也易溶于水,且在酸水中较稳定,而反应产物难溶于水,因而有利于反应的进行和反应的进行和反应结果的观察。
2)净化处理:
生物碱的酸水提取液通常含有蛋白质、多肽、鞣质等成分,这些物质也能与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应。为了避免其干扰,可将酸水也碱化后,用氯仿萃取,除去水溶性干扰成分,然后用酸水从氯仿中萃取出生物碱,以此酸水液进行沉淀反应。
(3)生物碱沉淀反应阳性结果的判断
1)阳性结果的判断:
为了检识的准确性,一般选用三种以上的沉淀试剂进行反应,如果均有生物碱的沉淀反应,可判断为阳性结果。
2)需要注意的问题
?极少数生物碱不能与一般生物碱沉淀试剂产生反应。如麻黄碱、咖啡碱与多数生物碱沉淀试剂不能发生反应,因而只能用其它检识反应鉴别;
?中药中有些非生物碱类物质也能与生物碱沉淀试剂产生沉淀反应,如蛋白质、多糖、氨基酸、鞣质等。因此制备共试品溶液时,需要净化处理除去这些物质,避免其干扰而导致错误的结论。
(4)生物碱沉淀反应的应用
?检识反应
?指导生物碱的提取分离
?生物碱的分离纯化
?薄层或纸层色谱的显色剂
2(显色反应
某些生物碱单体能与一些以无机酸为主的试剂反应生成具有颜色的产物,不同的生物碱产生不同的特征颜色,这种试剂称为生物碱的显色试剂。 (1)生物碱显色试剂的种类:
试剂名称 试剂组成 颜色特征 Macquis试剂 含少量甲醛的浓硫酸 吗啡紫红色 Frohde试剂 1%钼酸钠(铵)的浓硫酸溶液 小檗碱棕绿色 Mandelin试剂 1%钒酸铵的浓硫酸溶液 莨菪碱红色
3(碱性
(1) 碱性的产生及其强度表示
所有的酸碱反应都是它和它的共轭酸碱之间的平衡。生物碱因为其分子中氮原子上的弧电子对能接受质子而显碱性。
+-B ++HOBH OH 2
酸共轭碱碱共轭酸
+-[ ][ ]BHOH K =PK = -logKbbb[ B ]
++++ HO B HOBH23
+[ ][ ]BHO3Ka =PKa = -logKa+[ ]BH
-14Ka K = Kw = 10b
PKa = PKw - PKb
PK越大,碱性越小,酸性越大 b
Pka越大,酸性越小,碱性越大
一般都用Pka表示。
(一) 碱性与分子结构的关系
生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化方式,诱导效应,诱导一场效应,共轭效应,空间效应以及分子内氢键形成等有关。
? 氮原子的杂化方式:
氮原子的介电子在形成有机胺分子时的杂化轨道和碳原子一样,有三种形
23、SP,但它是不等性杂化。在这三种杂化方式中,s电子成分递式,即SP、SP
次减少,P电子成分递次增加。已知,在杂化轨道中P电子比例多,其活动性大,且易供给电子,因此碱性强;反之,s电子成分多则碱性弱。所以在生物碱结构
32中,以氮原子上未共享电子对的杂化方式而论,SP氮的碱性大于SP氮大于SP氮。
OCH3
NCHO3
NNH
CHO3OCH3
罂粟碱 pKa 6.13异喹啉pKa 5.4四氢异喹啉pKa 9.5
CH3NO-+OH NON?NCH?3OCH3OOHHCOOCH33
菸碱N?pKa 3.27 小檗碱pKa 11.5可待因 pKa 8.15 N?pKa 8.04
生物碱中氮原子以它的未共享电子对成键时,则生成一价阳离子的季铵型生物碱,此时氮阳离子和羟基呈离子键形式结合,呈强碱性,如小檗碱的pKa为11.5。
? 诱导效应
生物碱分子中氮原子上电荷密度受到分子的供电基(如烷基等)和吸电基(如酰基、醚氧、羟基等)诱导效应的影响,供电基使电荷密度增多,碱性变强。吸电子基则降低电荷密度,碱性减弱。如二甲胺(Pka 10.70)>甲胺(Pka 10.64)>氨(Pka 9.75)。
CHCHCHCHCHCH233
NHOHNH22
苯异丙胺 pKa 9.8去甲麻黄碱 pKa 9.00
OOCHN3CCHN3
HαβOOCCHHOO
托哌古柯碱 pKa 9.88古柯碱 pKa 8.31 ? 诱导一场效应
生物碱分子中如同时含有二个氮原子时,即使其处境完全相同,碱度总是有
R+差异的。一旦第一个氮原子质子化后,就产生一个强的吸电子基团 。HNR此时,它对第二个氮原子产生两种碱性降低的效应。诱导效应和静电场效应。前者通过碳链传递,且随碳链增长而渐降低。后者则是通过空间直接作用,二者统称为诱导一场效应。若此强的吸电基和第二个氮原子在空间接近时,则直接效应对其碱度的影响就更显著。
OMeOMe
H. .N
NHNH
OMeMeO
金雀花碱吐根碱
?pKa=8.1 ?pKa=0.89 ?共轭效应
若生物碱分子中氮原子弧电子对处于P-,共轭体系时,通常情况下,其碱性较弱。生物碱中,常见的P-,共轭效应主要有三种类型:苯胺型、烯胺型和酰胺型。
A 苯胺型
MeHNCOO
1.767.88
NN21
MeMe
毒扁豆碱
B 烯胺型
H+..+RHNCCNCC-ROH
C 酰胺型
若氮原子处于酰胺结构中,由于氮上弧对电子对与酰胺羰基的P-,共轭效应,其碱性较弱。
?空间效应
尽管质子的体积较小,但生物碱氮原子质子化时,仍受到空间效应的影响,使其增强或减弱。
A 空间位阻大,碱性减弱
RNH > RNH > RN > NH2233
(CH)NH > CHNH > (CH)N323233
10.710.69.8PKa
氨基氮原子所连接基团的立体效应,连接的基团越多和越大,则空间位阻越大。三甲胺呈现三个甲基的供电子作用,增加了氮基氮原子上的电子云密度,但由于甲基的增多,占了更多的空间,也相应地加大了氮原子未共用电子对的被屏蔽作用,使其不易和质子相结合,因而碱性反比甲胺弱。
B 刚性结构的生物碱,碱性减弱
...N.N
NN
OOOO
新蕃木鳖碱 蕃木鳖碱 PKa 3.8 PKa 8.2
?分子内氢键形成:分子内氢键形成对生物碱碱性强度的影响颇为显著
EtHEtHOHNNHNH++COOMeCOOMeHN
HHHHOMeOMeO
和钩藤碱 pKa 6.32异和钩藤碱 pKa 5.20
小结:比较生物碱的碱性强弱,一般遵循原则
季铵碱类(或能形成季铵碱)>脂肪胺类>芳胺或氮杂环类>酰胺 季铵碱转化:
OO+-OH NONOHO
OCH3OCH3OCH3OCH3
醇胺型小檗碱季铵型小檗碱
+-.N.NN41N41CH3CH3
OOCOOCH3COOCH3
蛇根碱 pKa 10.8
对具体化合物,上述几种影响生物碱碱性强度的因素,必须综合考察。一般来说,空间效应和诱导效应共存时,前者居于主导地位。诱导效应和共轭效应共存时,往往后者的影响为大。此外,除分子结构本身影响生物碱的碱性强度外,外界因素如溶剂、温度等也可影响其碱性强度。
(二)成盐
显碱性的生物碱往往可与酸生成盐
而非碱性的生物碱,如烯胺,酰胺则不能与N原子反应。
(三)涉及氮原子的氧化
许多生物碱在氧化剂的作用下,被氧化生成N-氧化物。
(四)C-N键的裂解
生物碱中C-N键的裂解方法主要有:霍夫曼降解,Emde降解,Von Braun三级胺降解。这些反应对测定结构及化学转化全合成具有重要的意义。现重点介绍霍夫曼降解反应。
1. 霍夫曼降解(Hofmann degradation)
又称彻底甲基化(exhaustive methylation),是最重要的C-N键裂解反应。霍夫曼降解就是指胺(伯、仲、叔)与CHI等作用形成具有,-H的季铵碱后,再与碱加3
热发生,-消除(或除1, 2-消除),生成水、烯和胺的反应。
氮原子在侧链上的化合物,通过一次霍夫曼降解生成三甲胺及一烯化合物。
CH3?+-CHICH33RCHCHN++RCHCHNCHOH RCH=CH N(CH) HO222232332CHOAg3CH23
若氮原子二价连在环上,通过二次霍夫曼降解生成三甲胺及二烯化合物。
CHI,HO3?2+-NOAgN2OH N
CHCHCCHH3333H
CHI3
OAg2
?
+) HO N(CH+332
氮原子若三价都连在环上,则通过三次霍夫曼降解,生成三甲胺及三烯化合物。
?ICH?CHI33NNNOAgAgO22
CH3CHCH33
?CHI3+ (CH)N3AgO2
反应的主要条件:是分子中必须具备,-H,其次是消除,-H。影响这个消除
+反应的是,-C上烃基取代情况以及,-H和-N(CH)的构型。,-C上烷基取代多则33
,-H难消除;,-C上有芳环或其他吸电子取代基时,,-H易消除。所以,-C上烃
+基取代对,-H离去的次序是 >CH->RCH->RCH。,-H和N(CH)的构型对32233,-H消除影响是两者为反式构型的比顺式的容易进行。
生物碱的分子结构较复杂,在霍夫曼降解过程中,除了消除反应外,还可能存在着其他的反应中心,产生转位、脱去其他基团生成稳定的化合物,使最终产物不一定符合霍夫曼降解的规律,这种情况常存在,须加注意。喹啉、吡啶、异喹啉等均不能产生霍夫曼降解。
第五节 生物碱的提取与分离
一、 总生物碱的提取
总生物碱的提取方法有:溶剂法,离子交换树脂法和沉淀法。 (一) 溶剂法:这是最常用的方法
1. 水或酸水-有机溶剂提取法:提取原理是:生物碱盐类易溶于水,难溶于有机溶剂;其游离碱易溶于有机溶剂,难溶于水。一般操作是:用水或0.5~1%
矿酸水液提取。提取液浓缩成适当体积后,再用碱(如氨水、石灰乳等)碱化游离出生物碱,然后用有机溶剂如氯仿、苯等进行萃取。此时,如有沉淀析出,则需滤集。最后浓缩萃取液得亲脂性总生物碱。本法简便易行,但不适用于含大量淀粉或蛋白质的植物材料,且操作上提取液浓缩较难。
2. 醇-酸水-有机溶剂提取法:本法基于生物碱及其盐类易溶于甲醇或乙醇。故用醇代替水或酸水提取生物碱。而且醇提取液浓缩容易。醇提取物含不少非生物碱成分,需进一步纯化。常用适量酸水使生物碱成盐溶出,过滤,酸滤液再如上述方法碱化、有机溶剂萃取、浓缩得亲脂性总生物碱。
3. 碱化-有机溶剂提取法:一般操作方法是:将提取材料用碱水(石灰乳、
溶液或10%氨水)润湿后,再用有机溶剂如CHCl、CHCl、CCl或苯等NaCO32234直接进行固-液提取。回收有机溶剂后即得亲脂性总生物碱。由于弱碱性生物碱难以稳定盐类存在于植物中,所以,如欲提取总弱碱性生物碱,只需用水或稀有机酸如酒石酸、乙酸等润湿后,再用有机溶剂进行固-液提取、回收溶剂,即得。本法所得总生物碱较为纯净。同时,提取过程中完成与其它强弱性生物碱的分离。
4. 其它溶剂法:某些亲水性生物碱如N-氧化物等,常用与水不相混溶的有机溶剂如正丁醇、异戊醇等进行提取。
(二) 离子交换树脂法
将酸水提取液与阳离子交换树脂进行交换,以与非生物碱成分分离。交换后树脂,用碱液或10%氨水碱化后,再用有机溶剂进行洗脱,回收有机溶剂得总生物碱。
(三) 沉淀法
水溶性生物碱,如季铵碱易溶于碱水中,不被沉淀出来,除离子交换树脂法外,往往难于用一般溶剂法将其提取出来,此时常采用沉淀法进行提取,常用雷氏铵盐。一般操作如下:1)将季胺生物碱的水溶液,用酸水调到弱酸性,加入新鲜配制的雷氏铵盐饱和水溶液至不再生成沉淀为止。滤取沉淀,用少量水洗涤1~2次,抽干,将沉淀溶于丙酮(或乙醇)中,过滤,滤液即为雷氏生物碱复盐丙酮(或乙醇)溶液。2)于此滤液中,加入AgSO饱和水液,形成雷氏铵盐沉淀,滤除,24
滤液备用。3)于滤液中加入计算量BaCl溶液,滤除沉淀,最后所得滤液即为季4
铵生物碱的盐酸盐。整个反应过程如下:
(1) B+NH[Cr(NH)(SCN)],B[Cr(NH)(SCN)], 4324324
)(SCN)]+AgS,BSO+2Ag[Cr(NH)(SCN)], (2) 2B[Cr(NH3242424324
(3) BSO+BaCl,BaSO, +2B?Cl 2424
B=季铵生物碱阳离子
二、生物碱的分离
(一) 生物碱的初步分离
总生物碱
SOH酸水(2% 、2%酒石酸等) 24溶解、过滤
酸水滤液
有机溶剂萃取
( 、苯等)CHCl 3
酸水层 有机溶剂层(中强、强碱性生物碱)(弱碱性生物碱)1)氨水调pH 9~101~2% NaOH液萃取2)有机溶剂萃取
碱水层有机溶剂层有机溶剂层碱水层有机溶剂Cl /NH1~2%4?或?NaOH萃取有机溶剂层非酚性?弱碱性pH>12?碱水层有机溶剂层酸化加生物碱生物碱正丁醇萃取沉淀剂、过滤NHCl/4 酚性弱CHCl3碱性生物碱非酚性叔沉淀正丁醇层层CHCl胺生物碱3
分解
酚性叔胺生物碱水溶性生物碱水溶性生物碱
(二)生物碱单体的分离
1. 利用生物碱的碱性差异进行分离(pH梯度法)
利用生物碱的碱度不同而分离的操作方式有二。一是将混合生物碱溶于酸水中,逐渐加碱使pH由低到高,每调节一次pH,用氯仿等有机 溶剂萃取一次,使碱度较弱的生物碱先游离出来转溶于氯仿而分离;另一种方式是将混合生物碱溶于氯仿等有机溶剂,用pH由高到低的酸性缓冲溶液顺次萃取,递次将碱度由强到弱的生物碱萃取出来,然后将各部分缓冲液碱化,转溶于有机溶剂,蒸去溶剂即获得各个生物碱。
2. 利用生物碱及其盐溶解度的差异进行分离
生物碱可和盐酸、硫酸、苦味酸、氢溴酸等形成盐,生物碱的这些盐类在不同溶剂中溶解度不同,借此可达到分离目的,但其规律性还不清楚。 3. 层析法
广泛地用于生物碱的分离。
常用的有:氧化铝层析,纤维素,聚酰胺,HPLC,硅胶较少用, 因与生物碱成盐,不易洗脱。
4. 其它方法:利用生物碱特殊功能基的性质进行分离。
如酚性生物碱,内酯生物碱可用碱水萃取来分离。 三、提取、分离实例
喜树根碱
95%EtOH, 50?提取
EtOH提取物
溶解、过滤OH2
水液固体萃取CHCl3提取CHCl3
HO层层CHCl液2残留物CHCl33
蒸干蒸干
固体
固体MeOH处理
MeOH回流、室温、过滤
MeOH不溶物MeOH可溶部分
MeOH液MeOH不溶物氯仿-甲醇重结晶石油醚回流,
室温,过滤喜树碱(少量)
固体石油醚(油脂)
10%NaOH水浴
加热,趁热过滤
滤液
MeOH及2NHCl,60?
析出沉淀,过滤
沉淀(喜树碱)
重结晶CHClMeOH3
喜树碱结晶
第六节 生物碱的结构鉴定与测定 一、光谱法在生物碱结构测定中的应用
113 常用的光谱有:UV,IR,MS和NMR(H, C-和2D-NMR)谱,现将生物碱的光谱特征介绍一下,规律性较差。
(一) UV光谱
UV光谱法在生物碱结构测定中的局限性较大,只对于具有完整共轭系统的生物碱类有一定的鉴定价值。因为具有完整共轭体系的化合物,它们的UV光谱
反映了基本结构的特点。所以取代基或共轭程度不同的化合物,可用UV光谱来鉴别。例如双稠哌啶类生物碱,由于结构中的共轭体系的不同,其UV光谱明显不同,因此可鉴别它们的基本母核。
(二) IR光谱
IR光谱的主要用途是测定分子结构中的特殊功能基,尤其是对于不同化学环境的羰基测定有独到之处。例如,喹唑酮中羰基因受邻近化学环境的影响,它的
O-1IR吸收峰有很大区别。4-喹唑酮 1704、1664( ),(KBr)cm:C1608( ),而具有2、4喹唑酮母核的生物碱格里柯斯米新,有二个化学C=N
环境不同的羰基,所以它的IR光谱出现二个羰基吸收峰1701、1684、
O1661( )、1605( )。 C=NC
OO
NN
NNO
CHH3
4-喹唑酮格里柯斯米新
(三) 质谱
++ 1. 难于裂解由或取代基或侧链的裂解产生特征离子,其特点是:M或M,1多为基峰或强峰。一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子。
2. 主要裂解受氮原子支配。主要裂解方式是以氮原子为中心的,裂解,且多涉及骨架的裂解,故对生物碱基本骨架的测定有重要意义。特 征是:基峰或强峰多是含氮的基团或部分,如杂氮环己烷及其衍生物、四氢异喹环、四氢,-卡波林环等。
3. 甾体生物碱类:甾核多无特征性裂解,几乎所有的主要裂解均涉及氮原子,呈现非常典型的受氮支配的裂解。
4. 主要由RDA裂解产生特征离子。
(三) 核磁共振谱(NMR)
11. H-NMR
1根据H-NMR的化学位移及偶合常数,可以测定分子中N-CH,O-CH, 33C-CH, HC=CH等官能团。还可以提示芳环的取代情况,分子的立体结构等等信3
5R61
75NR61R2CH83a7NR2CH834aR3
4
R3
息。
,
Ar-H OCH N-CH 33
C-H C-H R R R 58123
R R R 123
I OCH OCH OCH 6.55 6.03 3.82 3.55 3.75 2.52 333
II OCH OCH OH 6.57 6.00 3.82 3.53 , 2.52 33
III OCH OH OCH 6.53 6.35 3.80 , 3.75 2.45 33
IV OCH OH OH 6.50 6.32 3.80 , , 2.43 3
V OH OCH3 OCH 6.57 5.93 , 3.53 3.77 2.52 3
HCO3VI 6.53(2H) 3.85(6H) 2.45
N HCOCH33
VII HCO3 OCH 3NCOH3CH C-H 6.373 C C C C N-CH 3567843OCH3 3.85 3.95 3.77 3.82 2.35
OCH3 b
132. CNMR
13 CNMR的应用,能迅速而方便地获得组成生物碱分子碳骨架及取代基连接位置等情况,例如:自中药钩藤中分离出数个吲哚生物碱甙,其中一个是新化
1合物,命名为Rhynchophine。该化合物经过IR、UV、HNMR、MS等物理方法测定,结合化学分析,知Rhynchophine(I)的结构和已知的钩藤生物碱Vincoside lactam(II)类似,但比后者多了一个阿魏酸酯基,该酯基连接在生物碱甙的糖部分,究竟和糖的哪一个羟基成酯,仅靠上述资料尚不能确定。通过比较I、II二个化
13合物的CNMR数据(见表)就可以发现化合物I的C化学位移比II的C向低磁66场位移1.8ppm,而C的位移却比II向高场位移3.0ppm,其余碳原子的化学位5
移基本相同,从而不难确定化合物I的酯基是连接在糖的C的羟基上。 6
NONHHH
OHOCHOH31''O2'7''HOHOH9OOCHOC26''1'6'O
I. Rhynchophine
967510213NO311N2212HH16151417OH20OHO2'4'1921OH3'OO18CHOH21'5'6'
II. vincoside lactam 13钩藤生物碱II及I的CNMR化学位移
[JEOLMH-100(100MHz), ,, TMS]
C II I C II I
2 134.6 134.7 21 96.8 97.3
3 53.3 53.4 22 163.3 163.2
5 39.9 39.8 1, 100.4 100.8
6 21.6 21.6 2, 74.9 74.8
7 108.5 108.7 3, 78.3 78.1
8 127.6 127.6 4, 71.3 71.2
9 118.5 118.5 5, 78.8 75.8
10 119.6 119.6 6, 62.5 64.3
11 121.9 121.9 1, 126.4
12 111.7 111.7 2, 111.4
13 137.7 137.7 3, 150.4
14 32.0 31.9 4, 151.1
15 26.8 26.9 5, 116.8
16 108.7 108.7 6, 125.0
17 147.7 147.6 7, 145.7
18 119.6 119.6 8, 115.0
19 133.3 133.4 9, 167.5
20 43.7 43.8 OCH 55.9 3
二、生物碱结构测定的实例(自学)
主要依靠参考文献和光谱进行确证。
1. 确定分子式,分子量,分子骨架
2. 推导官能团
113 3. 归属H, CNMR
4. 2DNMR确定连接关系
5. 合成证明
第七节 生物碱的生理活性
生物碱具有多种生理活性,目前的热点如石杉碱甲,可防治老年性痴呆,紫杉醇是目前较好的治疗肿瘤的新药。另外还有喜树碱,长春碱,利血平等。药用生物碱的主要生理活性有:抗菌(如小檗碱等)、抗疟(如奎宁等)、中枢兴奋(如洛贝林等)、镇痛(如吗啡碱等)、局麻(如可卡因等)、抗震颤麻痹(如1-多巴等)、肌松(如汉防己甲素等)、拟胆碱作用(如加兰他敏等)、强心(如dl-去甲乌药碱等)、抗心律不齐(如奎尼丁等)、血管扩张作用(如长春胺等)、降压(如利血平等)、抗中毒性休克(如山莨菪碱等)、镇咳(如可待因等)、平喘(如麻黄碱等)、胃肠解痉(如阿托品等)、抗癌(如长春碱等)等等。
由上看出,在临床用药中生物碱占据着重要的地位。迄今生物碱的研究依然是创制新药的重要内容之一。目前正在研制的有希望成为新药的生物碱化合物有如分自黄花乌头(Aconitum coreanum)中的关附甲素(guan-fu base A)(抗心律不齐)和分自千层塔(Huperzina serrata)中的石杉碱甲(huperzine A)(防治老年性痴呆症)等。
HO
AcOHNOOHAcO
N
NH2
石杉碱甲关附甲素
思考题:
1. 比较生物碱碱性大小的一般原理是什么,
2. 什么是pH梯度法,pH梯度法的两种方式是什么,主要用途是什么,
3. Hofmann降解的条件是什么,
4. 常用的生物碱提取、分离的方法是什么,
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