范文一：79-胶囊剂崩解时限的试验

标准操作程序

STANDARD OPERATING PRO CEDRE

部门,生产部 题目,胶囊剂崩解时限的试验 共2页 第1页

MC-510 新订, 替代, 起草,

部门审核, 审阅, 批准, 执行日期, 1、目的,阐述生产过程中胶囊剂崩解时限测定的指南。

2、范围,适用于胶囊填充工序全过程。

3、仪器,崩解仪。

4、方法,按IPC记录所规定的时间依法测定,中国药典1995年版二部附录63页，

4.1取样,从灌装机出口至少取6粒。

4.2测定,使用IPC记录所规定的崩解介质,从样品取6粒分别放入崩解仪的6个管子中,按下列时间表检查崩解情况。见SOP MC----509“药品崩解时限试验”

允许的最大崩解时间 在下述规定时间检查药片

?2分钟 连续观察

3分钟 1、2、3分钟

5分钟 1、3、5分钟

8分钟 4、6、8分钟

10分钟 5、8、10分钟

15分钟 5、10、15分钟

20分钟 10、15、20分钟

25分钟 15、20、25分钟

30分钟 15、25、30分钟

60分钟 30、45、60分钟

在IPC记录上记录每一组胶囊的崩解时间。

5、结果

5.1在控制限度内,如果测得的结果在控制限度内,通知操作工灌装可继续进行。但若测定的结果恰好在限度内或有接近限度的趋势,则须立即告知操作工对机器设备进行适当的调整。调整后,另取样品再进行试验。

5.2超出控制限度,一旦测得的结果超出控制限度,则须重新取样称重,以证实结果。如果第二次测定的结果与前一次不一致时,应立即通知操作工对过程进行适当的调整。

标准操作程序

STANDARD OPERATING PRO CEDRE

部门,生产部 题目,胶囊平均装量和装量差异的测定 共2页 第2页

MC-510 新订, 替代, 起草,

部门审核, 审阅, 批准, 执行日期,

调整后,取新样品,再次测定,一旦再次测定结果在控制范围内,则通知操作工必须更换另一收集容器收集胶囊。

在调整前,最后一次测定结果合格与调整后重新得到合格品之间压出的胶囊必须与该批合格的胶囊分开放置,并在容器上标有待处理直到作出有关的决定。

如工艺过程调整后重仍超过控制限度,则必须立即报告工段长及质管部。

范文二：软胶囊剂的制备方法

（1）影响软胶囊成形的因素软胶囊是软质囊材包裹液态物料而成，因此有必要了解囊壁和囊芯液对软胶囊成形的影响医学`教育网搜集整理。

软胶囊的囊壁组成的影响：可塑性和弹性式软胶囊剂的囊壁特点，也是软胶囊剂形成的基础，它由明胶、增塑剂、水三者构成，其重量比例通常是，干明胶：干增塑剂：水=1：（0.4-0.6）：1.若增塑剂用量过低（或过高），则囊壁会过硬（或过软）；由于在软胶囊的制备中以及放置过程中仅仅是水分的损失，因此明胶与增塑剂的比例对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要的影响。常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物。

药物性质与液体介质的影响：由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充，而且填充物多为液体，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液，少数为固体物。值得注意的是：液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性等，这些均不宜制成软胶囊。液态药物pH以2.5-7.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄漏或影响崩解和溶出，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。

药物为混悬液时对胶囊大小的影响：软胶囊剂常用固体药物粉末混悬在油性或非油性（PEG400等）液体介质中包制而成，圆形和卵型者可包制5.5-7.8ml.为便于成形，一般要求尽可能小一些。为求得适宜软胶囊大小，可用“基质吸附率”（baseadsorption）来计算，即1g固体药物制成的混悬液时所需液体基质的克数，可按式计算：

基质吸附率=基质重量/固体药物重量

根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。显然固体药物粉末的形态、大小、密度、含水量等，均会对基质吸附率有影响，从而影响软胶囊的大小。

（2）软胶囊剂的制备方法常用方法为滴制法和压制法两种。

滴制法由具双层滴头的滴丸机完成。明胶液与油状药液分别盛装于贮液槽中，两液通过同心管状的双层喷头以不同速度喷出，使一定量的胶液将一定量的药液包裹后，滴入另一种不相互溶的冷却液（常用液体石蜡）中，胶液接触冷却液后因表面张力作用变为球形，并逐渐凝固而成软胶囊。此法制备软胶囊时，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量，应通过实验考察筛选适宜的工艺条件。

压制法压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法。目前生产上主要采用旋转模压法（模具的形状可为椭圆形、球形或其他形状）。

(3).肠溶胶囊剂的制备

肠溶胶囊的制备有两种方法，一种是明胶与甲醛作用生成甲醛明胶，使明胶无游离氨基存在，失去与酸结合能力，只能在肠液中溶解。但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素的影响较大，使其肠溶性极不稳定。另一类方法是在明胶表面包被肠溶衣料，如用PVP作底衣层，然后用蜂蜡等作外层包衣，也可用丙烯酸II号、CAP等包衣，其肠溶性较为稳定。

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范文三：软胶囊剂综述

软胶囊剂的发展与应用

【摘要】 综述目前软胶囊剂的特点，发展历程及其发展方向

【关键词】软胶囊; 特点; 发展历程; 发展方向

软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，系将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封 胶囊，可用滴制法或压制法制备。软胶囊囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成。其大小与形态有多种，有球形 （0.15～0.3ml ）、椭圆形（0.10～0.5ml ）、长方形（0.3～0.8ml ）及筒形（0.4～4.5ml ）等，可根据临床需要制成内服或外 用的不同品种，胶囊壳的弹性大，故又称弹性胶囊剂或称胶丸剂。

软胶囊的主要特点：①、整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味；②、装量均匀准确，溶液装量精度可达±1％，尤适合装药效强、过量后副作用大的药物，如甾体激素口服避孕药等；③、软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有更长的存储期；④、适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物；⑤、可提高药物的生物利用度；⑥、可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂；⑦、若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型；⑧、此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。

由于其生物利用度高、密封安全、含量准确、外形美观等特点，适用于疏水性药物、低熔点药物、各种保健用油、易氧化药物的生产。已经广泛用于制药、食品、化妆品及家庭用品、化工等行业，其开发、应用领域十分广泛。

软胶囊的发展历程：软胶囊制剂在国外发展很快, 世界上现已拥有转模式软胶囊制造机560多台, 年产量超过600亿粒, 品种多达3600余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国, 销售量居世界之最, 其次为德国、英国。全世界软胶囊剂销售额达3亿美元, 其中滋补营养品占70%以上, 在发达国家有广阔的市场。我国软胶囊制剂在70年代前期均采用模压法生产，设备落后，产品质量差。80年代以来，

软胶囊剂生产厂纷纷引进旋转式软胶囊机，生产能力、技术水平、产品品种有了发展和提高，逐步摆脱了落后的手工操作，向机械化自动化方向发展，在我国软胶囊剂的发展史上是一个新的突破和转折。30年来我国软胶囊制剂发展迅速，70、80年代开发的脉通、月见草油和多烯康胶丸，90年代开发的藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊和环孢菌素软胶囊等均受好评。

软胶囊的发展特点：①设备得到更新，据不完全统计，中国现有30多个厂家生产软胶囊剂，拥有旋转式软胶囊机60余台，其中从意大利、英国、日本、加拿大和美国等国家引进约25台，其余则由航天工业部十五所和上海延安制药厂研制，发展之快，令人瞩目；②品种产量不断增加，中国软胶囊剂，品种已发展到40多个，年产量已达30多亿粒，厂房得到改造，品种增加，产品的色泽、形状新颖，得到中消费者的欢迎和信任，逐步向国际水平靠拢，赢得外商的好评，出现了历史上罕见的“软胶囊热”；③新材料已经出现，X 胶的问世被认为是20世纪末药用辅料工业的一大新进展。它很有可能在不久的将来改变传统医药制剂业的面貌。

软胶囊自1935年问世以来已成为目前临床应用最广泛的药用制剂之一。许多油状，液状甚至膏状原料药均可加工成软胶囊剂。世界各国已上市的各类软胶囊制剂多达数百种，其中包括VE 软胶囊、月见草软胶囊、多烯康软胶囊、深海鱼油软胶囊等常用的品种和形形色色的保健品制剂软胶囊（如鱼肝油软胶囊、锯叶棕油软胶囊等等）。 软胶囊与硬胶囊一样均使用药用明胶为主要原料。明胶来自动物屠宰后的副产品（主要是猪、牛、羊骨以及猪皮和牛皮）。但90年代以来英国发生了震惊世界的疯牛病事件从而波及到明胶市场。由于公众对疯牛病的普遍担心与恐慌，一些环保组织（如绿色和平组织）开始抵制来自牛副产品的明胶。与此同时，信奉伊斯兰教的国家要求进口明胶必须是“清真”的（即不能掺杂有猪皮和猪骨提取的明胶）。在这种情况下，一些伊斯兰国家也抵制明胶软胶囊制剂的进口。这就给传统的软胶囊制剂产业造成很大冲击。寻找非动物来源的明胶替代产品作为软胶囊辅料已成为当务之急。

事情的转机始于1995年。当时英国Bioprogress 工业公司的两位科研人员在开发可溶性的防水尿布与卫生巾新材料过程中意外发现了一种新材料，他们将其命名为“X 胶”（英文名“Xgel ”）。这种胶毫无动物组织成分，其加工性能与明胶

类似。X 胶无毒、无过敏性，它在水和空气中可自动降解，故符合环保要求。试验结果表明，利用X 胶加工的软胶囊制剂外膜具有高弹性和坚韧性。更可喜的是，X 胶可任意添加藻酸酯、PVA 或其它各种成分以便改变软胶囊外膜的物理性能（如加工成水溶性，冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而这一点恰恰是传统明胶所无法比拟的优点。换言之，X 胶的加工工艺性能要大大优于传统明胶原料。

Bioprogress 公司经过3年多的探索与研究终于在去年成功地生产出第一批利用X 胶生产的软胶囊制剂——“浴油软胶囊”。将几颗X 胶软胶囊放入浴缸中可在几分钟内溶解完毕。X 胶生产者的第一步目标是将这种人工胶用于生产洗用品软胶囊。一旦通过美国FDA 新产品评审和欧盟药品委员会的鉴定后，X 胶最终将正式进入医药制剂行业，作为软胶囊的主要辅料以取代沿用已有60多年之久的动物明胶。不言而喻，X 胶今后将有无限广阔的商业前景。

据公司负责人介绍，X 胶作为药用辅料的潜在用途包括：①. 可加工成双层软胶囊（如胃溶、肠溶两种不同性质的双层软胶囊制剂）这种双层（多层）软胶囊在加工胃药、阿司匹林制剂和抗艾滋病药及其它药物的长效缓释制剂方面有广泛的用途。②.X 胶适于加工双层涂膜高氧化产品的软胶囊。如利用传统明胶加工这类产品时因明胶膜渗氧性过强易使产品氧化而失效。X 胶可适当添加含氮物质阻止氧气进入软胶囊内，故可大大提高高氧化产品软胶囊的贮存期。

软胶囊的发展方向：1. 努力提高产品质量 产品的质量是企业的生命，不但要提高产品外观质量，更要注重产品的内在质量。目前，有不少品种，既没有定性，更没 有定量指标，仅控制装量差异，产品质量又不稳定，外商不敢要货，出口量甚微，尤其药液粒度及均匀度问题，更是产品质量的关键，必须寻找适合本产品的稳定剂及混悬剂，摸索其用量，应组织攻关。不断增加产品的科技含量，逐步过渡到能开发出具有自主知识产权的品种。2. 加强科技合作 许多西方国家，对制药工业，高速度发展的成功经验之一，就是科技合作，不但在国内开展合作，更主要与国外发达国家的制药厂进行合作；而在我国同行业之间缺乏技术交流和共同研讨，与国外的交往更少，软胶囊剂也是如此。国内各厂家有优势与长处，应通过交流，吸取别人长处，克服自己缺点，把各自的产品质量上个新台阶。为了促进发展，必须科技领先，加强横向联系，注重新品开发，调整产品结构，逐步向国际市场靠拢。其次，把出品作为主要目标，把国际合作放

在重要位置，以推动出口，带动科研。3. 加强情报工作 对国内同类产品的现状组织调研，摸清国外水平与自己的差距。中国的医药产品要进入国际市场，并站稳脚跟，就必须有自己的独创产品，加强新药研究的组织工作，避免重复研究，为创制更多新的软胶囊品种而努力。4. 大力开发中药品种 当前，在世界范围内，对天然药物的兴趣，日益浓厚，地球上，已掀起了一股“中药热”。中药是我国这瑰宝，应视为增加新品种来源的一条重要途径，藿香正气软胶囊的问世，打响了中药软胶囊制剂的第一炮。软胶囊用于中药，尚处在开始阶段，属于比较新的剂型。在中药领域，特别是对于那些含挥发性成份较多且性味苦涩的中药提取物，更具有其独特的包埋与掩盖作用。

随着人类寿命的延长，老年性疾病首当其冲，因而保健药物的开发，成为当务之急。中药方剂中，有许多古方、验方、补益方，补而不燥，吸收好，副作用小。应发扬中药对康复保健具有独特功效的优势，创制具有中药特色的传统药、民间药及保健药，努力发挥祖国传统功效的优势，尽可能出口深加工的制剂，积极开拓国际市场，提升国家医药实力。

范文四：药剂学论文@软胶囊剂的应用与发展

软胶囊剂的应用与发展

专业:药物制剂 班级:10422 学号:1042219 姓名:韦明莉 摘要:药物用胶囊有掩盖某些药物的不良气味，提高药物稳定性，使药品整洁美观，使病人不至于产生厌恶感的作用。可以延缓或定位释放药物，有些药物不需在胃中而必须在肠中溶解，所以制成肠溶胶囊剂以保证药物效力充分发挥。胶囊制剂在国外发展很快，在发达国家有广阔的市场，我国软胶囊制剂在70年代前期均采用模压法生产，设备落后，产品质量差。生产最初只限于鱼肝油、维生素A、维生素D、亚油酸等几个品种，存在品种单一、生产重复的弊端。80年代以后，软肢囊生产厂纷纷引进旋转式软胶囊机。生产能力、技术水平、产品品种有了发展和提高，逐步摆脱了落后的手工操作，向机械化自动化方向发展，二十世纪90年代，国内相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，对中药软胶囊的研究逐渐成熟。

关键词:软胶囊剂 特点 应用 囊材 崩解

软胶囊系指将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜赋形剂中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中制成的胶囊剂。可以用制滴法或压制法制备。软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化和挥发性的药物，它密封严密、用量精确、生物利用度高、药物的稳定性也得到提高，此外还有掩盖不良嗅味的作用。实验证明，口服制剂的生物利用度，以内容物为溶液的软胶囊最好，混悬液次之，再次为含颗粒的硬胶囊，最差为片剂。一些水溶性差的药物为了提高生物利用度，而把片剂改为内容物为溶液的软胶囊。

1、软胶囊剂具有其它剂型无法相比的一些特点。

1.1软胶囊剂含药量准确, 精度高软胶囊剂多是将药物溶解、混悬或乳化在溶剂中,使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中, 每粒胶囊所含药物误差小, 其重量误差仅1%一2% 范围。日本药局方(JP)规定胶囊所含药物误差为士15%，, 英国药典(BP)规定在土7.5%，, 中国药典规定在土10%以下, 以上误差限度在实际生产中很容易达到。含有微量活性物质, 如活性维生素D3(每粒含药量0.25μg)和罗钙全(每粒含药量0.25μg)制成软胶囊最为宜。而制成其它剂型很难达到含量准确。

1.2 软胶囊可掩盖药物的苦味和不适的嗅味, 服用方便, 外观好 如腥味明显的鱼肝油, 以及一些虽然经多次精制仍存有不良的气味中药提取液, 制成软胶囊后, 这些弊端都可以掩盖, 使患者容易接受。

1.3 软胶囊在胃中溶解快, 有良好的生物利用度, 奏效快 以硝苯地平为例, 将其溶解在聚乙二醇中制成软胶囊给药, 可取得良好的血药浓度。据报道, 将药物溶解在三酸甘油醋中制成的软胶囊可使药物吸收良好。用来治疗鼻炎、感冒的药物及解热镇痛药, 以适当的脂溶性基质和表面活性剂为辅料, 将药物制成乳浊液后制备较胶囊, 可达到速效作用。据研究, 用PEG 400为水溶性药物制备较胶囊的新型稀释剂, 尤适用于中药胶囊和速效胶囊。

2、软胶囊以其独特的性质和疗效, 受到医药卫生界普遍的重视, 应用越来越广泛。 2.1油性药物及低熔点药物最适宜制软胶囊油 性药物及在常温下是液体或半固体的药物, 以往为了制剂, 常在制备时采用吸附、固化等技术处理, 由于加入吸附剂等辅料, 使体积增大, 或在制备时需加热干燥处理, 此时药物又易从吸附剂等辅料中游离或渗出, 使主药损失, 影响疗效。但软胶囊剂是将油性药物及低熔点药物用脂溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充或滴丸, 省去了吸附辅料, 不但制剂小型化, 也避免药物的游离和渗出等问题的出现。如牡荆油胶丸和消炎痛法尼醋胶丸等。 2.2 对光敏感, 遇湿热不稳定, 易氧化的药物可制成软胶囊 有些药物如挥发油等对光敏感;有的药物遇湿热易分解、挥散;有的药物在制备和贮存时易氧化。为防止药物遇光分解, 可以在制备胶囊的囊材中加入二氧化钦或氧化铁等遮光材料, 会取得良好的光稳定性。为防止药物与空气接触, 可在制备过程中通入惰性气体。软胶囊的囊材由甘油和明胶等组成, 壁较厚, 又无透气性, 因此软胶囊剂是防止药物氧化的优良制剂。如维生素E 胶丸, 活性维生素D3胶丸及罗钙全胶囊等。 2.3软胶囊可制成直肠栓剂据报道, 目前有将主药溶解或制成油溶性混悬液制备软胶囊, 再以此胶囊剂制成栓剂。与一般栓剂相比, 直肠胶囊栓在直肠内更容易扩散和吸收, 且制备方法较一般栓剂简单，使用方便。现国外已上市的品种有倍他米松和消炎痛等直肠胶囊。

3、软胶囊剂的国内外研究进展

软胶囊在国外发展很快,除药品外,在营养保健品化妆品家庭用品等领域中也广为应用世界上现已拥有转模式软胶囊制造机(rotary die encapsulation machine)560 多台,年产量超过600 亿粒,品种多达3600 余种美国是世界上最大的软胶囊生产国,销售量居世界之首,其次为德国英国20 世纪70 年代前期我国采用模压法生产, 中国药典1985 版正式生效后,此法被淘汰,改用RDEM 法生产,品质大大提高特别是20 世纪90 年代开发了一系列中药软胶囊品种,如藿香正气软胶囊复方丹参软胶囊麻仁软胶囊等,改变了西药软胶囊一统天下的局面。

3.1 国外研究现状

软胶囊对生产技术设备要求高,专业性强,与其它剂型相比,从事软胶囊生产的药厂很少在国外软胶囊产品都由专业性生产厂来承担,其他工厂则以委托加工的形式开展业务,其处方工艺与专利均属保密[2],因此,其生产和研究在一定程度上受到影响

3.1.1 新型稀释剂

传统软胶囊中，内容物稀释剂一般采用植物油等油性基质，适用于水不溶性药物或油溶性药物。近年来，PEG 400作为油不溶性药物(如硝苯地平、尼群地平、青蒿素等)的分散介质得到重视，其用于软胶囊的填充在《美国药典(X X?版)》中已有明确规定。然而，PEG 400作稀释剂对明胶胶壳有硬化作用，因此内容物处方中需加入适量的甘油或丙二醇。此外，PEG 400有吸水性，能使水分从囊壁转移到囊内液体中，总重量可达囊内液重的20,，在干燥过程中，所吸收的水分会部分返回并经囊壁挥发掉，最终相当于内容物重量5,的水分被留下来，所以在计算装量和选择模具时必须将这一因素考虑进去;PEG 400的吸水性还可能导致在生产过程中，水分从囊壳迁移到亲水性内容物中，使得某些已溶解的疏水性药物重新结晶沉淀，但可以在处方中加入适量水分，必要时也可加入适宜的溶剂，使药物完全溶解，不再析出结晶或沉淀。

3.1.2 溶出度研究

在固体制剂中药物的生物利用度和其溶出度密切相关,可用简单的体外实验代替体内生物利用度研究对不同的药物和制剂,选择溶出度试验的方法不同,其相关性研究的结果不一。日本学者用旋转透析池法和浆法评价了布洛芬的体外溶出情况在体内用beagles 狗对布洛芬的血药浓度进行了测定,发现用RDC 法可以观测到更高的体内体外相关性。该学者还研究了硝苯地平软胶囊的溶出试验,发现RDC 法用n-辛醇缓冲液作为溶解介质时,体外溶出试验能更好的模拟体内释放,说明RDC 法在软胶囊溶出度试验中是行之有效的.

3.1.3 多层胶壳

普通软胶囊仅有一层胶壳。为使软胶囊具有更多的性能以适于不同的用途，可以用不同材料制备一层以上的胶壳，对内容物进行包囊。制备多层胶壳的方法有喷雾包衣法、浸渍法、层压法等。为适应生产要求，近年已发明出专门制备多层软胶囊的设备。国外研制了多层软胶囊(见图1)，以掩盖包括服用时口腔中和服用后从胃返回到口腔中的不良气味，其内层软胶囊被包在外层软胶囊之中。 3.2 国内研究现状

3.2.1 中药软胶囊的研究占主导

国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油维生素A 维生素D 亚油酸等几个西药品种[16],存在品种单一生产重复的弊端至20 世纪90 年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品,使中药软胶囊的研究形成趋势中药软胶囊与西药不同,西药成分单一,大多为油状药物或疏水性药粉,易于制成油溶液,比较容易囊化而中药处方复杂,出膏率大,吸水性强,内容物制备较为复杂因此,中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物,这就要求内容物不仅要均匀稳定,而且还要有良好的流动性,同时对生产设备要求也高。

3.2.2 制备研究

目前有两种制备方法一是由浸膏直接制备浸膏与油难以直接混合,可采用乳化法制得较细腻的乳剂在制备过程中浸膏水分不能过高,否则易造成胶囊渗漏药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中,降低水分,提高硬度如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的另一种方法是由干膏粉制备如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉,与菜油按1 1 的比例混匀后投料。 3.2.3 辅料选择

中药软胶囊常出现内容物形状不均匀易分层等缺点,造成装量不准确因此,基质中除选用植物油外,还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂润湿剂一般为表面活性剂,如吐温、司盘等助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质,如蜂蜡单硬脂酸铝乙基纤维素等。

3.2.4 胶皮质量

在胶皮质量改进方面,多沿用明胶水甘油三者配制,胶皮老化变硬问题日渐突出,严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。

4、小结

软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高密封性好含量准确外形美观的特点,是一种很有发展前途的剂型。我国的软胶囊制剂研究起步较晚，且发展迟缓，品种单一。在今后的研究中，可把重点放在软胶囊制剂的新辅料、新工艺的开发上，以满足不同临床需求。中药软胶囊目前还只停留于制备性研究,其制剂的稳定性生物利用度及基础性研究几乎空白国内软胶囊热的兴起,在制备理论制剂技术制造机械等方面都有待研究和发展,这对解决我国软胶囊品种少(仅占世界量的1%)产量低(占世界量的6%)的现状,及对软胶囊多剂型开发提高质量均有积极意义。

参考文献:

[1]肖连生.等.聚乙二醇400在口服软胶囊剂中的应用研究(天津药学.1996 [2]王艳娇.布献毅.张天虹，等(尼群地平胶丸的研制.中国医药工业杂志.1995 [3]崔福德主编.药剂学——第七版.北京.人民卫生出版社.2011.8

[4]张亚中(张彤.陶建生(中药软胶囊的研究进展(中成药.2006.

范文五：软胶囊剂影响因素

蜂胶王浆软胶囊崩解时间影响因素研究

Research on the influence factor of Propolis royal jelly soft capsule disintegration time

王凤忠 姜秋玲刁青云

1

2

3

（1. 中国农业科学院农产品加工所 北京100193 2.中国农业科学院畜牧兽医研究所 北京

100193 3.中国农业科学院蜜蜂研究所 北京100093） Fengzhong Wang Qiuling Jiang Qingyun Diao

(1Institute of Agro-products Processing science and technology CAAS, 2.Institute

of Animal sciences CAAS, 3 Institute of Apiculture CAAS)

摘要：研究了影响蜂胶王浆软胶囊崩解时限的因素, 主要是胶囊配比、囊壳制作工艺、软胶囊生产工艺和增塑剂以及洗涤剂。经实验论证影响崩解时限的因素, 为工业生产软胶囊的技术参数提供了科学依据。 关键词：软胶囊 崩解 因素

Abstract ： Study of the effect of propolis and royal jelly soft capsule disintegration time factors, mainly factors are capsule shell ratio, production technology, production process of soft capsule and the plasticizer and detergent. The experiments demonstrated effects of disintegration factors, provide a scientific basis for industry production of soft capsule technology parameters. Key words: soft capsule disintegration factor

软胶囊剂是继片剂、针剂之后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物固体粉末、颗粒定量压注并包封于胶囊内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其它剂型相比，具有生物利用度高、药液均匀稳定性好、密封安全、含量准确、外型美观、掩盖不良气味等特点1，适用于服用剂量小、疏水性药物、低熔点药物、含油量高的各种保健用油、对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化和易挥发性药物的生产，已广泛用于制药、食品、化妆品、家庭用品、化工和其它等领域，其开发、应用领域十分广泛2,3。

虽然软胶囊剂的研制开发正在加快，发展前景广阔，但中药软胶囊崩解迟缓现象已成为国内软胶囊生产面临的主要技术问题

4,5

1

2

3

，严重影响产品的质量和药物的疗效，是软胶囊生

产急需解决的技术难题。目前的研究工作大多处于对影响软胶囊崩解迟缓原因的分析比较阶段，对如何减缓改善明胶的老化，缩短软胶囊的崩解时间这方面的研究较少，国内极少数的研究还处于尝试之中6。从影响软胶囊崩解迟缓现象各因素入手，通过大量的改进措施进行加速实验，从实验数据中总结规律，如在囊壳成分中引入添加剂7，改变生产过程的干燥时间和相对湿度，选择合适的洗涤剂，有效改善缓解软胶囊崩解迟缓现象。寻求更加合理与适合的软胶囊生产工艺参数，为今后软胶囊的工艺技术改进、产品质量和生物利用度的提高、新产品的开发提供方向和依据7。目前，国外从软胶囊的生物利用度、溶出度（张东方2009）、制备工艺参数8、软胶囊壳配方等多方面入手，改善软胶囊崩解迟缓的现象，在内容物方面，引入新型辅料和乳化技术，在囊壳方面引入新型材料，添加适当比例的增塑剂制备软胶囊，

涂布技术，包衣技术、囊中囊（多层囊壳）和缓释技术等，对阻止囊壳的老化和崩解延缓现象有了突出的成果。

利用均匀设计和单因素试验讨论各类影响因素对于胶囊崩解时限的影响国内外研究较少，本文从胶囊壳的最佳配比、温度、湿度以及增塑剂的添加种类和用量研究软胶囊崩解时限问题。

1材料与方法

1.1材料

蜂胶膏（自提） 王浆冻干粉（江山健康食品）高良姜素 槲皮素 芦丁 杨梅酮 莰菲醇 芹菜素 松属素 柯因(色谱纯 Sigma 公司) 甲醇（优级纯 并经0.5μm 滤膜过滤） 乙醇 磷酸(优析纯) 蒸馏水（重蒸 并经0.45微米滤膜过滤）明胶（广东罗塞洛明胶有限公司）甘油（嘉里油脂化学工业（上海）有限公司）山梨醇（北京凤礼精球化工有限公司）甘露醇（北京凤礼精球化工有限公司）脱水山梨醇混合液（法国罗凯特公司）聚乙二醇400（北京海淀会友精细化工有限公司）Ｌ－半胱氨酸（北京嘉康原化工有限公司） 丁烯二酸（北京精细化工厂）95%食用酒精（北京太阳药业）四氯乙烯（北京化工厂） 石油醚（北京化工厂） 三氯乙烷（北京化工厂）

1.2仪器

粘度计NDJ-8S （北京分析仪器厂） 超声波水浴（北京分析仪器厂） 振荡器高压液相色谱仪(Waters紫外检测器) 分析天平（上海分析仪器厂） DHC1402-X 恒温恒湿试验箱（上海大东试验设备有限公司）BJ-2崩解时限测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）快速水分测定仪（美国奥豪斯公司）RGY6-20软胶囊机（北京长征天民高科技有限公司）转轮除湿机组（上海多乐除湿设备有限公司）空调机组（上海通用设备有限公司）

1.3方法

1.3. 1 内容物的制备

在不锈钢水浴锅内将聚乙二醇400、甘油、纯化水混合均匀，加热搅拌下升温至60-70℃ ，加入粉碎的蜂胶，搅拌下使溶解，最后加入王浆，减压脱气降温至30℃过100目筛，放药液，制成500mg 的胶囊。 1.3.2 胶囊壳胶液制备

按处方量称取各组分，在不锈钢水浴化胶罐中加入配方量的纯化水、甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇混合液混合液搅拌均匀后升温至70-80℃，加入明胶，在减压真空状态保温搅拌30-40分钟，减压脱气至胶液透明无气泡，用100目尼龙网过滤，放胶液至保温桶内，保温55℃待用。 1.3.3制粒

在22±2℃，相对湿度20-30%干燥空气的环境下，将配制好的囊壳胶液和内容物用旋转模法在RGY6-20软胶囊成型机内制成橄榄形胶囊。 1.3.4干燥

将压制好的胶囊均匀平铺在干燥托盘内，分别放置在不同温湿度的干燥室内，采用不同干燥环境进行干燥，严格控制干燥的环境条件参数。分别记录干燥的温度、相对湿度、囊壳水分、干燥时间及取样留样的时间。 1.3.5 崩解时间测定

所有样品均依《中国药典》（2005年版一部附录ⅫA ）方法，利用人工胃液检查软胶囊的崩解时限。 1.3.6稳定性试验

将蜂胶王浆软胶囊在40℃、相对湿度75%的恒温恒湿箱内保存六个月。

2结果与分析

2.1胶囊壳配比研究

根据单因素考察结果，并结合大规模生产的需要，以及传统配比初步筛选出明胶、甘油、PEG 用量作为主要研究对象，每个因素选择5水平，利用均匀设计的方法，采用U 5（53）均匀设计表，固定明胶为10倍量，以囊壳溶出速率作为指标，探讨明胶、甘油、PEG 的比例。

表1 胶囊壳配比 U 5（53）因素水平

Table1 Factors and Levels of U5（53）Uniform Design

因素

1

甘油 PEG

6 2

2 7 4

水平 3 8 1

4 9 3

5 10 5

表2 胶囊壳配比均匀试验结果 Table2 Results of Uniform Design

试验号

因素X 1 甘油

1 2 3 4 5

6 7 8 9 10

因素X 2 PEG （%）

2 4 1 3 5

结果 溶出速率 2.64 3.94 4.17 4.13 3.68

多元回归分析得到以下回归方程：

Y=-16.96+50.96* X1-30.80* X12+0.013* X22

N=5，s=0.044，F=269.77(P<>

方程显著，对于囊壳溶出率而言甘油用量因素明显大于PEG 用量因素，且二者无交互作用。当X 1=8.5，X 2=5.86时，囊壳溶出率的预测值为4.55。

经验证，当明胶：甘油：PEG=10:8.5：5.9时，囊壳的溶出率为4.34，与预测值4.55接近。

2.2 干燥时间、含水量与崩解时限的关系

在22℃，相对湿度20%的环境下采用不同的干燥时间，对蜂胶王浆软胶囊分别进行囊壳水分和崩解时间测定，结果见图1。

图1表明，在相同的的干燥环境下，软胶囊含水量随着干燥时间的延长而降低，崩解时间开始与随干燥时间延长而缩短，又随着干燥时间的增加又逐渐延长。主要原因是由于随着干燥时间的延长，明胶网状结构的肽链之间的氢键结合，水分的减少加快了囊壳的崩解；随着干燥时间的增加，明胶与空气接触，增加了明胶的老化进程，所以崩解时间也随之延长。在相同的干燥温度和相对湿度的条件下，胶囊干燥时间在20-24小时，囊壳水分较低，崩解时间最短，是最佳的生产条件。

2.2 不同干燥条件对崩解时间的影响

在不同温湿度条件下对蜂胶王浆软胶囊进行干燥，产品取样后装入ＰＥ瓶密封，置于恒温恒湿箱内保存一个月，分别进行囊壳水分和崩解时间测试，结果见表3。

表3不同干燥条件对软胶囊崩解时间的影响

Table3 Influence on the soft capsule crumbling time in different drying conditions

温度/湿度 干燥时间（h ） 崩解时间（min ）

18℃/20%

24 9.35

22℃/20%

20 8.21

25℃/20%

17 8.47

18℃/40%

28 16.23

22℃/40%

25 14.68

25℃/40%

21 19.52

表3结果表明，干燥过程中，相对湿度相同（20%，40%）情况下，随着温度（18-22-25℃）的升高，干燥时间逐渐缩短，崩解时间也随之减少；温度相同情况下，相对湿度越低，干燥时间越短，崩解时间减少。干燥温度过高、湿度过大、干燥时间过长，会加速明胶老化的过程，从而影响软胶囊的崩解时间。因此，应选择一个适当的数值，既缩短干燥时间又有利于崩解时间。实验表明，蜂胶王浆软胶囊的最佳干燥温度为22±2℃，最佳相对湿度为20±2%。

2.3山梨醇、脱水山梨醇混合液、甘露醇混用对崩解时间的影响

根据经典实验结果，筛选了山梨醇、脱水山梨醇混合液、甘露醇作为基本添加剂，并对明胶、甘油等比例进行了调整，探讨不同含量的混用添加剂对胶囊崩解时间的影响。试验设计见表4。

表4山梨醇、脱水山梨醇混合液、甘露醇混用对崩解时间的设计

Table4 the Design of Crumbling time for the adding of Sorbitol, dehydration sorbitol mixture, mannitol mixture 实验号 1 2 3 4 5 6

明胶 1 1 1 1 1 1

甘油 0.38 0.38 0.38 0.38 0.38 0.38

纯化水 1 1 1 1 1 1

表5山梨醇、脱水山梨醇混合液、甘露醇混用对崩解时间的影响结果

Table5 the Influence of Crumbling time for the adding of Sorbitol, dehydration sorbitol mixture, mannitol

mixture

实验号

0(d)

1 2 3 4 5 6 Ck

7.26 7.57 8.14 7.81 7.33 7.29 10.87

30(d) 7.82 8.25 8.73 7.95 8.02 8.04 14.21

60(d) 8.94 9.31 9.87 9.89 9.11 9.15 16.26

崩解时间（min ） 90(d) 10.37 10.58 11.22 11.37 10.43 10.46 26.79

120(d) 15.53 15.86 16.35 16.48 15.61 15.57 36.65

150(d) 21.45 22.70 23.46 23.59 21.75 21.64 41.12

180(d) 28.57 28.84 29.23 29.6 28.61 28.69 44.46

山梨醇 0.10 0.10 0.00 0.10 0.11 0.12

脱水山梨醇混合液

0.08 0.00 0.08 0.08 0.09 0.010

甘露醇 0.05 0.05 0.05 0.00 0.06 0.07

由表5可知，当把山梨醇、脱水山梨醇混合液、甘露醇混合使用配制成的胶液，生产蜂胶王浆软软胶囊，其崩解时间明显缩短，但必须减少甘油的添加量，否则胶囊太软，且不易干燥。而山梨醇、脱水山梨醇混合液、甘露醇均为多元醇且本身就是增塑剂有关。进一步证明多元醇作为增塑剂能降低氧气的穿透力，从而防止囊壁过快老化。

2.4洗涤剂对崩解时间的影响

目前，国内软胶囊的生产加工所用的润滑剂和冷却剂均为药用液体石蜡油，必须将胶囊

表面的液体石蜡油除去。大多数的厂家采用有机溶剂洗去表面的液体石蜡，也有用无纺布干擦的方法去除表面的液体石蜡。实践证明，所有的有机溶剂均对软胶囊的崩解有不同程度的影响，且操作较危险。将干燥好的同一批胶囊（控制囊壳的水分在8.0%）各取1000粒，分别采用无纺布干擦、95%的食用酒精洗一次、95%的食用酒精洗二次、四氯乙烯洗一次、石油醚洗一次、三氯乙烷洗一次，洗涤处理后的胶囊挥发干净溶剂，所有样品使胶囊表面无液体石蜡为止，将样品装入PE 瓶内密封待用。测定崩解时间。结果见表6

表6洗涤剂与崩解时间的关系

Table6 the relation between Detergent and crumbling time

溶剂种类 崩解时间（min ）

酒精洗一次 10.74

酒精洗两次 12.21

四氯乙烯 12.65

石油醚 11.36

三氯乙烷 10.83

无纺布干擦 8.26

从表6可以发现，未经洗涤的胶囊崩解最佳，酒精洗涤次数越多崩解越差，其它三洗涤溶剂与酒精没有显著性的差异，所有的有机溶剂均含有一定数量的醛类或醚类的化合物，在洗涤的过程中与胶囊接触，促进了明胶的交联老化进程，加速了胶囊硬化的速度，严重影响了胶囊崩解时间。因此胶囊干燥后应尽量不要采取溶剂洗涤的方法处理胶囊，用无纺布干擦，既节约了能源，降低生产成本，而且还操作方便，安全实用。

2.5稳定性试验

取塑料瓶包装（密封、避光、120粒/瓶）于40℃相对湿度75%的条件下放置6个月，于第0，1，3，6个月取样，按其性状、有效成分含量测定、微生物限度检查等项目进行考察，以确定其稳定性。结果见表7和表8。

表7 有效成分含量测定及微生物限度检查报告

Table7 Effective component content and microbial limit inspection

放置时间(月) 0 1 2 3

HDA (%) 1.66 1.57 1.51 1.59

总黄酮 (mg/g) 27.8 32.4 28.5 30.3

铅（以Pb 计）(mg/g) 0.177 0.182 0.171 0.174

内容物质量(mg) 503.2 503.5 501.5 499.9

胶囊质量 (mg) 807.6 805.3 800.4 803.2

崩解时间 (min) 7.8 7.7 7.9 8.3

菌落总数 （个/g） 110 90 30 <>

大肠杆菌 (个/100g）

<30><30><30><>

6 标准

1.52 ≥1.4

26.58 ≥20

0.185 ≤0.3

501.2 500±25

800.4 800±60

8.2 <>

<10><>

<30><>

表8 性状报告 Table 8 Traits report

放置时间(月)

0 1 2 3 6

颜色 棕褐色 棕褐色 棕褐色 棕褐色 棕褐色

形状 椭圆形 椭圆形 椭圆形 椭圆形 椭圆形

饱满度 饱满 饱满 饱满 饱满 饱满

囊壳强度 无变化 无变化 无变化 无变化 无变化

是否渗漏

否 否 否 否 否

通过6个月加速试验，蜂胶王浆软胶囊的总质量、内容物含量、总黄酮、10-HDA 、崩解时间、铅含量、细菌总数、大肠杆菌等指标均符合相关标准的要求。

3结论

1 本文系统讨论了明胶、甘油、PEG400在胶囊壳中的最佳配比，利用均匀设计的方法，以囊壳溶出速率作为指标，探讨明胶、甘油、PEG 的比例。多元回归分析得到以下回归方程：Y=-16.96+50.96* X1-30.80* X12+0.013* X22 N=5，s=0.044，F=269.77(P<0.05)方程显著。对于囊壳溶出率而言，甘油用量因素明显大于peg>

2 同时还研究了干燥条件对胶囊崩解时间的影响因素。在相同的干燥环境下，软胶囊含水量随着干燥时间的延长而降低，而崩解时间随干燥时间延长而缩短。干燥时间在20-24小时，囊壳水分较低，崩解时间最短，是最佳的生产条件。

相对湿度相同，温度越高干燥时间越短，崩解时间也越短。温度相同相对湿度越低干燥越快，崩解也较快。干燥的时间、温度、湿度都直接影响软胶囊的崩解时间，胶囊干燥最佳条件为温度22±2℃，相对湿度20±2%。

3本文还研究了不同添加剂对胶囊崩解时间的影响。进一步证明多元醇作为增塑剂能降低氧气的穿透力，从而防止囊壁过快老化。

4 探讨了洗涤剂对胶囊崩解的影响。发现未经洗涤的胶囊崩解最佳，酒精洗涤次数越多崩解越差，其它三个洗涤溶剂与酒精没有显著性的差异。

5最后通过将中试产品在高温高湿环境下放置6个月的加速试验方法，测定蜂胶王浆软胶囊的稳定性。根据加速试验的定义，6个月期满时产品稳定，该产品的推荐保存期定为24个月。

参考文献：

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31（5）：418-419

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6. 李亚冰，周本杰，中药软胶囊处方筛选与稳定性研究进展. 中国药师，2010，13（5）：

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7. 李加兴，李敏丽等，猕猴桃籽油软胶囊关键生产技术工艺优化. 中国粮油学报，2008，

23（1）：170-173

8. 齐惠敏，赵小东，李静，软胶囊剂的工艺研究现状. 天津药学，1997，9（4）：32

作者简介：王凤忠 （1972－ ），男，山东烟台人，博士，副研究员，中国农科院农产品加工所副所长。主要从事农产品加工、食品安全研究。

联系方式：

通讯地址：中国农业科学院农产品加工研究所 北京圆明园西路2号 100193

010-62817417 13601116254

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