范文一：低肾素型高血压

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低肾素型高血压

李婷

张少玲刘品明

高血压是病因和病理生理机制异质性很强的综合征，根据血浆肾素活性（ｐｌａｓｍａ

ｒｅｎｉｎ

ａｃｔｉｖｉｔｙ，ＰＲＡ），可区分为低肾

素型、正常肾素型和高肾素型。低肾素型高血压（１０ｗ—ｒｅｎｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＬＲＨ）的完整概念由美国高血压协会创始人Ｌａｒａｇｈ教授于２０世纪７０年代中期提出，并将高血压分为容量（ｖｏｌｕｍｅ，Ｖ）和肾素（ｒｅｎｉｎ，Ｒ）调节性，据此也将抗高血压药物归为“抗Ｖ”和“抗Ｒ”两类¨…。前者包括噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂在内的以改善容量为主要作用机制的药物，后者系抑制。肾素一血管紧张素一醛固酮系统（ＲＡＡＳ）为主要作用机制的药物。ＬＲＨ属于容量调节性高血压，总体上占高血压患者的２０％～３０％，在顽固性高血压中更常见。这类患者往往属于盐敏感性高血压，多见于老年人、非洲裔人，对低盐饮食和利尿剂、钙拮抗剂治疗有较好的疗效，对减重等非药物治疗效果不佳。ＬＲＨ包括常见的低肾素型原发性高血压（１０ｗ—ｒｅｎｉｎ

ｅｓｓｅｎｔｉａｌ

ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＬＲＥＨ）、若干继发性高血

压和少见的单基因遗传性高血压。最初认为ＬＲＨ相对良性，但是近期研究表明无论是ＬＲＥＨ还是原发性醛固酮增多症（ｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ，ＰＡ），其发生心血管事件的风险可能均高于其他类型的高血压‘３ｏ。部分ＬＲＨ有明确的病因，及早甄别确诊、采取手术或药物等针对性治疗措施，可望提高治愈率、改善远期预后。

一、ＬＲＨ的筛查

目前测定。肾素的方法包括ＰＲＡ和直接肾素浓度测定。ＰＲＡ采用放射免疫法测定单位体积、单位时间内受检测血浆将血管紧张素原转换成血管紧张素Ｉ的能力，受血浆中血管紧张素原浓度的影响较大。直接检测血浆肾素浓度，不需要立即冰浴血标本，也不受血管紧张素原的影响，具有较高的稳定性。通常情况下，ＰＲＡ和。肾素浓度具有较高的一致性，但在下述情况下两者可不一致：（１）心力衰竭、肝功能不全等患者血管紧张素原生成减少，ＰＲＡ可降低，而肾素浓度正常或升高。（２）外源性雌激素可刺激血管紧张素原的产生，通过球旁细胞器的负反馈调节减少肾素的释放，使患者的肾素浓度偏低，而对ＰＲＡ的影响较小。（３）应用肾素抑制剂阿利吉仑后，可出现肾素浓度升高，而ＰＲＡ下降Ｈｏ。由于。肾素浓度测定费用高，尚未广泛应用，目前临床上仍以ＰＲＡ

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３０７５８．２０１３．０５．０２０

基金项目：广东省科技计划项目（２００８８０５０１０００１０）

作者单位：５１０１２０广州，中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科（李婷、张少玲），心内科（刘品明）

通信作者：张少玲，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｓｈａｏｌ＠ｍａｉｌ．ｓｙｓｕ．ｅｄｕ．ＣＨ

万方数据

．讲座．

测定为主。

多种因素影响着ＰＲＡ水平，如年龄、体位、月经周期、种族、膳食中盐的摄人量及某些药物等。ＰＲＡ随年龄增长呈下降趋势。卧位ＰＲＡ仅为立位时的５０％，静坐３０ｍｉｎ后ＰＲＡ已达直立位７５％。育龄期妇女如处在黄体期，由于具有利钠效应的孕酮升高，使其ＰＲＡ上升。非洲裔人ＰＲＡ较高加索人低。日本Ｏｈａｓａｍａ研究¨ｏ显示长期高盐饮食使ＰＲＡ下降。多种降压药影响ＲＡＡＳ功能，ｐ受体阻滞剂可抑制肾素水平，使ＰＲＡ和肾素浓度均降低；血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ＡＲＢ）和保钾利尿剂均可升高肾素的水平，使ＰＲＡ和肾素浓度均升高；肾素抑制剂阿利吉仑可显著提高肾素浓度水平，同时降低ＰＲＡ；钙拮抗剂、ｄ受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂仅有轻度升高肾素的作用。安慰剂对照、双盲、随机交叉的药物试验ｍｏ显示，对于血Ｋ＋正常的ＬＲＨ患者，噻嗪类利尿剂苄氟噻嗪使肾素浓度升高２倍，而保钾利尿剂阿米洛利和盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯使之升高４倍。其他药物也可能影响肾素水平，如作为

１１

３－羟基类固醇脱氢酶２竞争性抑制剂的甘草制剂和生胃

酮，使盐皮质激素受体持续受皮质醇刺激，从而抑制肾素水平，导致ＰＲＡ和肾素浓度均下降。此外，非甾体类抗炎药及新型ＣＯＸ－２抑制剂可以直接抑制肾素的分泌。

排除上述干扰因素后，受试者静脉采血应于上午８点至１０点之间，至少保持非卧位状态３０ｎｆｉｎ以上。４ｏ。目前对于低肾素的标准并没有统一的界值，通常界定当ＰＲＡ１６０～

１７９／１００～１０９ｍｍＨｇ，１ｍｎｌＨｇ＝０．１３３ｋＰａ）和３期（血压＞

１８０／１１０ｍｍ

Ｈｇ）高血压患者。（２）难治性高血压，即３种降

压药联合治疗血压仍＞１４０／９０ｍｉｌｌ

Ｈｇ的患者。（３）自发性

或利尿剂诱导出现低钾血症的高血压患者。（４）发现肾上腺意外瘤的高血压患者。（５）有早发高血压（＜２０岁）或年轻（＜４０岁）脑血管病家族史的高血压患者。（６）所有ＰＡ患者的患有高血压的一级亲属。

筛查试验：ＰＡ筛查指标为血浆醛同酮／肾素比值（ｐｌａｓｍａ

ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ—ｒｅｎｉｎ

ｒａｔｉｏ，ＡＲＲ）。ＡＲＲ作为ＰＡ初步筛

查指标的基本原理是基于正常人群中醛固酮分泌受肾素水平的调节制约；而对于ＰＡ患者，这种制约作用消失，醛固酮分泌不成比例的增加，导致血容量增加，肾素分泌受抑制，致使ＡＲＲ升高。众多因素影响ＡＲＲ结果。４ｏ，为了取得可靠、稳定的结果，临床上受试者需接受以下准备：①纠正低钾血症，因为低钾抑制醛固酮分泌；②受试者保持正常钠盐摄入；③避免已如前述的影响醛同酮和肾素分泌的外在因素，如各种相关药物等。迄今对于ＡＲＲ在ＰＡ筛查中的切点值尚缺乏一致意见，一般介于２０～４０（ｒｉｇ／ｄ１）／（ｎｇ?ｍｌ～?ｈ“）之间。如果患者两次ＡＲＲ均大于切点值，则为疑似ＰＡ，应进一步行确诊试验检查Ｌ４，９］。高血压、受抑制的ＰＲＡ、醛固酮高分泌是ＰＡ的特征性表现，但应用ＡＲＲ进行筛查时，是否

万方数据

联合ＰＡＣ升高以及其相应切点值仍处于争论中；ＰＡＣ切点值介于７．５～１５．０ｒｉｇ／ｄｌ不等。

确诊试验：ＡＲＲ本身并不是一个确诊ＰＡ的指标。但是对于已出现低钾血症、且明确由。肾失钾所致，血、尿醛固酮均高于正常，ＰＲＡ及血管紧张素Ⅱ受抑制，ＡＲＲ明显高于切点值，ＰＡ生化诊断可成立。对于不伴低血钾疑似ＰＡ特点的高血压患者，ＡＲＲ超过切点值，ＰＡＣ轻度升高或在正常范围者，需作确诊试验。常用确诊试验方法包括口服钠负荷试验、静脉输注生理盐水试验、氟氢可的松抑制试验、卡托普利抑制试验等。前三种确诊试验尽管操作方法不同，都是为了能检测出在高钠负荷状态下、ｌ肾素一血管紧张素系统被充分抑制的情况下，醛固酮分泌不受抑制、呈自主性分泌的ＰＡ患者。这三种方法均需高钠负荷，对于血压未控制的重度高血压、肾功能不全、心力衰竭、心律失常和严重低钾血症患者不宜采用。卡托普利抑制试验，其原理是服用卡托普利后ｍ管紧张素Ⅱ水平下降之后、醛固酮是否下降，反映醛固酮分泌是否受血管紧张素Ⅱ调节，尤适用于存在盐负荷试验有禁忌证的患者。由于低钾可以抑制醛固酮分泌，因此在试验前和试验过程中均需保证血钾在正常范围‘４ｔ…。至今尚缺乏证据支持某项确诊试验优于另一种确诊试验；有疑问时，可联合应用２种确诊试验。

分型检查：ＰＡ的亚型分类包括醛固酮分泌腺瘤、双侧特发性醛固酮增多症、单侧肾上腺增生症、ＦＨ和醛固酮分泌腺癌，其中ＦＨ是属于单基因遗传性ＬＲＨ。对于确诊ＰＡ的患者，还需进行亚型分类及定位，以决定是采用手术还是药物治疗。可进行肾上腺ｃＴ扫描，以排除肾上腺皮质腺癌的巨大肿块。肾上腺ＣＴ薄层（２～３ｍｍ）扫描判别单侧肾上腺优势分泌的敏感性和特异性分别是７８％和７５％，而ＭＲＩ对ＰＡ亚型的判别及其分辨率逊于ＣＴ。卧立位醛固酮动态试验，观察立位醛固酮较卧位时的变化，对于区分醛固酮分泌腺瘤和双侧特发性醛固酮增多症有一定诊断价值，可靠性接近７０％。结合ＣＴ表现、患者是否有手术的意愿且排除了ＦＨ，决定是否行肾上腺静脉采血，以判定是单侧还是双侧肾上腺病变；明确的单侧肾上腺醛固酮优势分泌是肾上腺手术的指征。肾上腺静脉采血是目前判别肾上腺醛固酮分泌为单侧优势分泌抑或双侧分泌的金标准，其敏感性和特异性分别为９５％和１００％。１…。此外，也有学者尝试促肾上腺皮质激素兴奋试验、根据兴奋后醛固酮的反应进行分型诊断。

２．单基因遗传性ＬＲＨ：单基因遗传性ＬＲＨ是由单个基因突变而造成的远端肾单位电解质转运异常或者盐皮质激素的合成或活性增加，导致远端肾小管对Ｎａ＋和ｃｌ重吸收增加、血容量增加，发生高血压¨“。根据其发病机制不同，总体上分为ｉ类：（１）功能突变导致的肾脏对Ｎａ＋和ｃｌ重吸收增加、血容量增加，包括Ｌｉｄｄｌｅ综合征和Ｇｏｒｄｏｎ综合征。（２）调节肾上腺类固醇激素合成和代谢灭活作用的酶缺乏，包括先天性肾上腺皮质增生症、表观盐皮质激素过多综合征。（３）过量醛固酮合成，如ＦＨ—Ｉ和ＦＨ一Ⅱ，导致潴钠排钾、血容量增加及ＰＲＡ下降。不同类型的单基因遗传性

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ＬＲＨ有不同的特点¨１。”。

临床上对于严重高血压、有青春期或年轻起病的早发高血压家族史、血钾水平异常、低ＰＲＡ、代谢性碱中毒或酸中毒，均需考虑单基因遗传性ＬＲＨ的可能。某些患者由于近端。肾小管重吸收的减少，还可出现低尿酸血症。单基因遗传性ＬＲＨ相当少见，与ＰＡ甚至与原发性高血压，仅从表现型上往往难以区分。对于疑似患者，需要评价其肾脏远端小管功能，尤其是上皮钠通道和盐皮质激素的活性，可以通过跨肾小管钾离子梯度指标评估；其计算公式为：（尿钾浓度?血浆渗透压）／（血钾浓度?尿渗透压）。当盐皮质激素作用增强或上皮钠通道本身活跃时，无论血钾水平高低，跨肾小管钾离子梯度均升高¨…一。

对于ＰＡＣ下降的患者，首先需鉴别某些类型的先天性肾上腺皮质增生症，缘于类固醇激素生物合成中酶活性的异常造成盐皮质激素及其前体的堆积，如１１３－羟化酶缺乏和１７ｄ一羟化酶缺乏，出现伴有低钾血症的ＬＲＨ，呈常染色体隐性遗传，糖皮质激素治疗有效。１１３－羟化酶缺乏症患者，其血清１１一去氧皮质酮、１７羟孕酮水平升高，睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮水平上升，同时皮质醇、ＰＡＣ、ＰＲＡ下降。尿１７一酮类固醇、１７一羟皮质类固醇均上升。而１７ｄ一羟化酶缺乏症患者血皮质醇、睾酮及雌激素水平下降，ＰＡＣ和ＰＲＡ下降，１１一去氧皮质酮水平上升。这类患者由于往往伴有性激素合成异常，常出现性征异常：１１３－羟化酶缺乏症中表现为有男性性早熟或女性男性化，在１７仪一羟化酶缺乏症中则表现为男性女性化或女性性幼稚。因此性征异常有助于诊断‘１１－１２］。

对丁ＰＡＣ下降或正常、疑为单基因遗传性ＬＲＩＩ的患者，尚可通过药理试验进行鉴别诊断：给予螺内酯１００

ｍｇ／ｄ

进行诊断性治疗至少２个月。若血压水平未能下降，改用具有上皮钠通道阻滞作用的保钾利尿剂阿米洛利或氨苯蝶啶治疗有效，同时有阳性家族史，尿类固醇水平正常，支持Ｌｉｄｄｌｅ综合征，其遗传基础为１６号染色体上编码上皮钠通道Ｂ或＾ｙ亚基的基因发生突变，呈常染色体显性遗传，目前发现的上皮钠通道Ｂ基因突变位于第１３号外显子的５６４～６２３密码子区域，上皮钠通道１基因突变位于第１２号外显子。１１。”ｏ。若使用螺内酯血压得到控制，ＰＡＣ正常者需排除ＰＡ。低ＰＡＣ和排除了ＰＡ的ＰＡＣ正常患者，可进一步依据皮质醇和皮质素的代谢产物比值对这类高血压进行进一步鉴别分类。如果患者尿四氢皮质醇（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｌ，ＴＨＦ）和别四氢皮质醇（ａｌｌｏｔｅｒａｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｌ，Ａ—ＴＨＦ）比四氢皮质素（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｃｏｎｉｓｏｎｅ，ＴＨＥ）即（ＴＨＦ＋Ａ—ＴＨＦ）／ＴＨＥ比值升高，支持表观盐皮质激素过多综合征或糖皮质激素抵抗综合征的诊断。前者系１１Ｂ一羟基类固醇脱氢酶２基因突变，后者为糖皮质激素受体基因突变，均呈常染色体显性遗传。表观盐皮质激素过多综合征患者血、尿皮质醇正常。而糖皮质激素抵抗综合征患者，血、尿皮质醇水平及血促肾上腺皮质激素均升高，皮质醇昼夜节律存在、不能被小剂量地塞米松抑制，但临床上无皮质醇增多症表现，却有皮质功能低下表现，

万方数据

如长期疲劳等；同时伴有盐皮质激素和（或）雄激素分泌过多的临床表现。如果（ＴＨＦ＋Ａ—ＴＨＦ）／ＴＨＥ比值正常，有可能是过多的１１一去氧皮质酮分泌所致，包括先天性肾上腺增生和分泌１１．去氧皮质酮的肿瘤。已如前所述，存在男性性早熟或女性男性化，对于鉴别诊断先天性肾上腺皮质增生症有重要价值。多个ＷＮＫ激酶基因突变可致Ｇｏｒｄｏｎ综合征，又称家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性醛固酮减少症，如涉及１２号染色体ＷＮＫｌ基因和１７号染色体ＷＮＫ４基因，呈常染色体显性遗传。

ＰＡＣ升高的单基因遗传性ＬＲＨ，如ＦＨ—Ｉ（即糖皮质激素可治性醛固酮增多症）罕见，其临床表现符合ＰＡ，而卧立位醛固酮动态试验显示醛固酮受促肾上腺皮质激素调节，即中午１２点ＰＡＣ水平较上午８点钟低，肾上腺静脉采血显示醛固酮分泌呈双侧分泌、无肾上腺腺瘤证据；患者常常为年轻（≤２０岁）起病、有ＰＡ家族史、旱常染色体显性遗传，有早发卒中家族史、一般降压药效果欠佳。如使用地塞米松数天后ＰＡＣ可被显著抑制，则支持诊断；此类患者血１８一羟皮质醇和１８一氧皮质醇及其在尿中代谢产物升高，对其确诊有赖于基因检测发现第８号染色体长臂上醛固酮合酶ＣＹＰｌ１Ｂ１／ＣＹＰｌｌＢ２嵌合基因¨１。

３．获得性ＬＲＨ：此型可见于肾性高血压，包括糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、先天性孤立肾、单侧肾脏切除术及衰老等因素造成的肾单位数量显著减少。该类患者可以通过血清肌酐、血尿素氮、肾小球滤过率、血ｐ：．微球蛋Ａ、尿微量白蛋白等进行鉴别，肾脏穿刺活检术有助于确诊。异位促肾上腺皮质激素综合征也可以导致获得性ＬＲＨ，这类患者最典型的特点是盐皮质激素作用增强，有９５％以上的患者出现低钾性碱中毒。在异位促肾上腺皮质激素综合征中，由于高浓度的皮质醇与１１３－羟基类固醇脱氢酶２结合促使该酶饱和，此时有活性的皮质醇不能再被灭活成皮质酮，过多的皮质醇与盐皮质激素受体结合而导致水钠潴留、高血压与低血钾。此外，有研究表明，血浆过多的１１一去氧皮质酮也与异位促肾上腺皮质激素综合征发生ＬＲＨ有关。７。。。这类患者的尿ＴＨＦ／ＴＨＥ的比值和尿游离皮质醇（ＵＦＦ）和尿游离皮质酮（ＵＦＥ）的比值均升高。

４．ＬＲＥＨ：在排除了上述具有明确病因的ＬＲＨ之后可考虑ＬＲＥＨ一。值得指出的是，对于ＬＲＥＨ和轻型的ＰＡ，如醛固酮自主性分泌程度较轻的某些特发性。肾上腺增生，依靠ＡＲＲ鉴别两者，对其切点值的界定是人为的，凶此也有学者认为腺瘤之外的一些符合生化诊断的ＰＡ可能就是ＬＲＥＨ这一连续谱上的一部分。７Ｊ。相对而言，ＬＲＥＨ涉及的遗传易感性作用可能较高肾素型更显著。随着Ｌｉｄｄｌｅ综合征、糖皮质激素可治性醛固酮增多症、表观盐皮质激素过多症等单基因突变所致高血压的发病机制得到阐明，为研究ＬＲＥＨ的遗传易感性、寻找候选基因提供了线索。主要涉及离子通道相关基因和醛固酮合成酶基因，其中上皮钠通道膜蛋白分布在肾的远曲小管和集合管，与钠重吸收调控密切相关，在维持机体对容量和血压的调节中起重要作用。上皮钠通道由“、

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１３、１三个亚基组成，关于ＬＲＥＨ和上皮钠通道基因的关联研究主要集中在ｐ、１亚基，如针对我国北方农村地区人群盐敏感相关基因的ＧｅｎＳａｈ研究显示¨“，上皮钠通道＾ｙ亚基的多态性与国人钠盐摄人量对血压的反应有关。仪一内收蛋白是一种膜细胞骨架相关蛋白，其编码基因位于人染色体４ｐ１６．３，参与构成细胞膜离子通道，在Ｎａ＋转运和细胞外液平衡中发挥重要作用。关于国人资料的荟萃分析表明¨…，ｄ一内收蛋白基因Ｇ４６０Ｔ的多态性与国人、尤其是汉族人的高血压发病相关。醛固酮合成酶基因Ｃ一３４４Ｔ多态性与原发性高血压的关系报道不一，但是一项纳入１３１３例含高加索人、非洲裔人、南亚人等多种族受试者的多态性研究…１显示非洲裔人的Ｃ等位基因频率显著低于高加索人和南亚人，３个种族Ｃ等位基因频率分别为０．２１、０．４６和０．４３（Ｐ＜０．００１）；在调整了年龄、性别、种族、体质指数等因素后，，ＩＴｌｌ基因型较ＣＣ基因型ＰＡＣ升高１４％、收缩压升高３．７

ｉｎｎ

Ｈｇ，舒张压升高２．１

ｍｍ

Ｈｇ；对其中４５７例测定了ＰＲＡ

的受试者亚组分析显示Ｔ等位基因与ＡＲＲ升高相关。Ｅｔ本一项纳人２２３８例受试者的Ｃ一３４４Ｔ多态性研究证实Ｔ等位基因与日本人血压升高相关。１…。

ＬＲＨ是一组病因和病理生理机制复杂、临床上常见的高血压亚型，存在Ｎａ＋过量重吸收，血容量增加，ＰＲＡ受抑制等共同特征。临床工作中，须重视在ＬＲＨ患者中检出ＰＡ；对于确诊ＰＡ者，采用盐皮质激素受体拮抗剂或肾上腺切除术治疗等针对性措施。对于儿童、青春期或年轻起病的ＬＲＨ，存在家族史的患者，应警惕单基因遗传性高血压的可能。在排除其他原因的ＬＲＨ方能诊断ＬＲＥＨ。是否常规依据ＰＲＡ选择降压药物尚无共识¨…。有资料显示，与抗“Ｖ”降压药物比较，抗“Ｒ”降压药物对低ＰＲＡ患者的降压疗效弱、发生升压反应的比例高；而在低、中和高ＰＲＡ不同类型的高血压患者中，采用抗“Ｖ”降压药物的降压疗效一致；抗“Ｒ”降压药物仅对高ＰＲＡ水平的高血压患者降压反应较

好…。

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ｒａｔｉｏ，ａｎｄ

ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ

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ｏｆＳａｌｔＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＲｅｓｅａｒｃｈＧｒｏｕｐ．Ｃｏｍｍｏｎｖａｒｉａｎｔｓｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｇｅｎｅｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ

ｔｏ

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Ｋ，ＬｉｕＹ，ＬｉｕＪ，ｅｔ

ａ１．“一ａｌｐｈａ—ａｄｄｕｃｉｎＧ１ｙ４６０Ｔｒｐ

ｐｏｌｙｎｍｒｐｈｉｓｍａｎｄｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｒｉｓｋｉｎＣｈｉｎｅｓｅ：ａｎｌｅｔａ—

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Ａ，Ｒｕｓｓｏ

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（ＣＹＰｌｌＢ２）Ｃ－３４４Ｔｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ｐｌａｓｍａａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ，ｒｅｎｉｎ

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ｉｎｕｈｉ—ｅｔｈｎｉｃ

ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ

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１８

Ｙａｍａｄａ

Ｙ，Ａｎｄｏ

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ｍｕｎｉｔｙ—ｄｗｅｌｌｉｎｇＪａｐａｎｅｓｅ

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ｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｔｈｅ

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ＭＨ，Ｃｏｈｅｎ

ＨＷ，ＳｅａｌｅｙＪＥ，ｅｌａ１．Ｐｒｅｓｓｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓ

ｔｏ

ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｄｒｕｇ

ｔｙｐｅｓ．Ａｍ

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１０３７．

（收稿日期：２０１２一１１４３３）

（本文编辑：宁田海）

低肾素型高血压

作者：

作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

李婷， 张少玲， 刘品明

李婷,张少玲(中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科, 广州,510120)， 刘品明(中山大学孙逸仙纪念医院心内科, 广州,510120)

中华心血管病杂志

Chinese Journal of Cardiology2013,41(5)

本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhxxgb201305020.aspx

范文二：高肾素型高血压与急性心肌梗死的关系

高肾素型高血压与急性心肌梗死的关系

.792?中华高血压杂志2007年9月第15卷第9期

ChinJHypertension,Sep2007,Vo1.15No9

高肾素型高血压与急性心肌梗死的关系

中国循环杂志,2007,20:99.

该文对高血压患者进行血浆肾素活性(PRA) 的测定,以探讨血浆肾素活性与急性心肌梗死的关 系.研究对象为1996-03—1998-04住院部的218 例1,2级原发性高血压患者,男137例,女81例, 年龄(52.0土1O.4)岁,排除继发性高血压.人院时 凡服用血管紧张素转换酶抑制剂,B受体阻滞剂,血 管扩张剂和利尿剂者均停药1周,行血浆肾素测定. 根据血浆肾素水平分为高肾素组36例,肾素水平 ?

国内动态?

(5.3土1.1)rtg/L;正常肾素组103例,肾素水平 (1.0土0.4)t~g/L及低肾素组71例肾素水平(< 0.19t~g/L).随访6年(8例失访),以发生急性心 肌梗死为终点事件.结果:高肾素组发生急性心肌 梗死22例(61.1),正常肾素组及低肾素组分别为 l1例(10.9)和8例(11.3),与高肾素组比较,

差异有非常显着意义(P<0.01).结论:肾素一血 管紧张素系统可能在心肌梗死发生中起重要作用. 氯沙坦和氨氯地平对肥胖高血压患者瘦素,脂联素及胰岛素敏感性的影响

中华内分泌代谢杂志,2007,23:126—128. 该文观察血管紧张素?受体拮抗剂氯沙坦和钙 离子通道拮抗剂氨氯地平对肥胖高血压患者血浆瘦

素,脂联素,去甲肾上腺素(NE)水平和胰岛素敏感 性的影响.方法:采用放射免疫法测定血浆瘦素及 脂联素水平,采用稳态模型评价胰岛素抵抗指数 (HOMA—IR),以高效液相色谱检测血浆NE水平. 结果:氯沙坦组血浆瘦素,脂联素,H0MA—IR,体质 量指数(BMI)治疗16周前后比较,差异有统计学意 义[分别为(35.6?18.5)VS(32.0?17.1)t~g/L,P <O.05;(9.3?3.1)VS(12.4?4.5)mg/L,P< 0.01;(8.6?2.7)VS(6.1?2.1),P<0.05;(28.9

?3.8VS27.3?3.2)kg/m.,P<O.053,氨氯地平组 在治疗前后比较,差异均无统计学意义[分别为 (35.2?18.3)VS(35.4?18.9)t~g/L;(9.3土3.2) VS(9.4?3.4)mg/L;(8.3土2.5)VS(8.7土2.9); (28.8土3.8)VS(28.7土3.6)kg/m.];血浆NE水 平在氨氯地平组治疗后明显增加[(324土112)VS (449?122)ng/L,P<O.01],氯沙坦组治疗前后比 较,差异无统计学意义[(322土l15)VS(325?121) ng/L3,两治疗组之间的疗效比较,差异有统计学意 义(P<O.01).结论:虽然氯沙坦和氨氯地平有等 同的降压效应.但氯沙坦尚能改善与肥胖相关的代 谢紊乱,因此肥胖高血压患者用氯沙坦比氨氯地平 治疗可能会获得更多益处.

雄激素及其受体和雌激素变化在老年男性高血压患者中的初步研究

中华老年心脑血管病杂志,2007,9:98—100. 该文探讨老年男性高血压患者的雄激素及其受 体以及雌激素水平变化.方法:选择老年男性高血 压患者(高血压组)172例和同龄健康男性(健康组) 104例,检测所有人选者血清7种性激素,黄体生成 素(LH),卵泡刺激素(FSH),总睾酮(TT)和雌二醇

(E.)采用化学发光法检测;游离睾酮(FT),硫酸脱 氢表雄酮(DHEA—s)和性激素结合球蛋白(SHBG) 采用酶联免疫吸附法检测.使用流式细胞技术测定 外周淋巴细胞的雄激素受体(AR)含量(AR平均荧 光强度).结果:(1)与健康组比较,高血压组体质量 指数(BMI),腰围,腰/臀,空腹血糖和E./TT明显 增高,TT明显下降(P<0.01).(2)控制BMI因素 影响后,与收缩压相关的性激素有TT(P一0.047) 和E2/TT(P一0.001);与舒张压相关的因素有E2, E./TT和AR荧光强度(P<0.05).结论:男性高 血压患者TT明显下降,E2/TT明显升高.E2/TT与 收缩压和舒张压呈正相关.E2和AFI荧光强度与舒 张压呈正相关.

范文三：高肾素型高血压59例临床治疗分析[权威精品]

高肾素型高血压59例临床治疗分析-权威精品

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[关键词] 原发性高血压;肾素;RAS系统

R544.1 B 1009_816X(2013)04_0322_02doi:10.3969/j.issn.1009_816X.2013.04.28

据2002年我国健康人群流行病学调查，我国高血压患病率已达18.8%，但知晓率、治疗率、达标率低。如何个体化治疗高血压病，提高患者的依从性与达标率，是每个心血管专科医师的职责。我们对高肾素型高血压患者开展有针对性的优化治疗，取得较满意的疗效，现将结果分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:回顾性分析2011年9月至2012年9月在我科门诊和住院治疗的59例高血压患者，高血压的诊断标准参照我国《2010年高血压防治指南》，高肾素的诊断标准:卧位>0.80μg/(L?h)，立位>2.79μg/(L?h)，排除继发性高血压、30岁之前或60岁以后发病者、心功能(NYHA)?级、脑卒中及肾功能衰竭的患者。

1.2 方法:收集所有患者的基线资料，包括:(1)年龄、性别、身高、体质指数、心功能(NYHA)分级、常规生化指标;(2)症状、体征、心电图特点、超声心动图、高血压分级与危险分层、检测立卧位血浆肾素活性、血管紧张素?、血管紧张素?、醛固酮。取血前患者如在服用降压药物则停药一周，不宜停服者改用钙阻滞剂。以高血压的分级结合治疗情况进行分组治疗A组为1级高血压及低危的患者，以单药ACEI或ARB口服;B组为2级以上及中高危的高血压患者，以

ACEI或ARB联合钙拮抗剂;C组为某些年龄轻未合并明确心血管疾病的患者，在ACEI或ARB单药或联合CCB疗效欠佳的情况下，采用了ACEI联合ARB的方案，以期对RAS系统的双重阻断。疗效评定:有效:收缩压(SBP)下降10,20mmHg或舒张压(DBP)下降5,10mmHg;如为收缩期高血压，SBP下降>20mmHg;或者降压达标即<140 0mmhg。无效:未达上述标准或未达标。="">

1.3 统计学处理:所有资料使用SPSS16.0版统计软件包分析，均数间的比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。>

2 结果

2.1 基线资料特征:59例患者中，男37例，女22例，年龄34,68(40.15?12.23)岁，病程(4.53?3.52)

年。症状为头胀、头昏32例(54%)，头痛7例(12%)，胸闷5例(8%)，活动后气促14例(24%)，饮酒后不适2例(3%)，无明显症状体检偶测发现13例(22%)。体征A2亢进35例(59%)，心尖区抬举性搏动11例(19%)，双下肢水肿4例(7%)。心电图表现以左室高电压，左室肥厚，电轴左偏等为多见，超声心动图示室间隔及左室后壁对称性增厚26例(47%)。高血压低危12例(25%)，中危21例(47%)，高危20例(27%)，极高危6例(10%)。心功能NYHA?级45例(76%)，?级8例(14%)，?级6例(10%)。

2.2 患者肾素活性等指标检测结果:59例患者的血浆血管紧张素?、血管紧张素?、醛固酮活性立卧位之间无显著性差异，但肾素活性立卧位比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。>

2.3 临床治疗情况:所有患者均接受以ACEI或ARB为基础的单药或联合治疗，观察时间为6周，分别于治疗前、治疗2周后、4周后、6周后测量血压并进行统计。苯那普利(北京诺华公司生产)，常规剂量10mg/天;替米沙坦(德国勃林勃翰公司生产)，剂量为40,80mg/天。联合使用的络活

喜(美国辉瑞公司生产)，常规剂量为5mg/天。A组选择单药苯那普利或替米沙坦治疗，B组选择洛汀新/替米沙坦联合络活喜治疗，C组选择以苯那普利联合替米沙坦治疗。各组治疗结果见表2。

3 讨论Alderman等[1]根据血浆肾素活性

(plasmreninactirity，PRA)水平把高血压患者分为三种类型:高肾素、正常肾素、低肾素型高血压。抗高血压药物相应地也可分为两类:一类是高肾素型抗高血压药物，药物的主要作用机制是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统;另一种是抗低肾素型药物，药物的主要作用机制是缩容和排钠。探讨不同类型原发性高血压对于各类药物的治疗效果，有助于更加有针对性地选择降压药物，降低费效比[2]。检测患者PRA活性，进行个体化血压调整，是目前较前沿的个体化治疗方法。本组59例高血压患者中，血浆肾素活性均值卧位2.08μg/(L?h)，立位3.67μg/(L?h)，均属高肾素型高血压，其特点是患者年龄偏轻，舒张压升高更为明显，对络活喜、氢氯噻嗪等低肾素型药物疗效欠佳。我们对这些患者采用以ACEI或ARB为基础的单药或联合治疗，取得了较满意的疗效。其中对1级高血压及低危的患者，采用了以单药ACEI或ARB口服;对2级以上及中高危的高血压患者，采用高肾素型+低肾素型药物的联合降压方案，疗效均较好。特别是对低中危18例患者，在ACEI或ARB+CCB治疗疗效不满意的基础上，采用了ACEI+ARB这样的不常用的联合方案(即RAS系统的双重阻断)，血压得到了良好的控制，未见明显的不良反应。以肾素为背景的研究结果提示，不论PRA水平高低，利尿剂和钙离子拮抗剂均可适用，而ACEI对高PRA水平患者疗效更佳[3]。高肾素型+低肾素型药物的联合降压方案，疗效较好，值得推荐。在本研究中，B组患者采用了洛汀新或替米沙坦联合络活喜的方案，疗效良好。这与ASCOT研究[4]结果相似。ACOMPLISH研究亦显示，ACEI与CCB的联合可使心血管病死亡减少20%。因此，高肾素型高血压患者年龄偏轻，血浆肾素活

性高，采用以RAS系统阻断剂为基础的优化治疗，可提高高血压的控制率。

参考文献

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(收稿日期:2013_5_15)

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范文四：低肾素型高血压研究进展

赵 洁(综述)，陈绍行，朱鼎良(审校) (上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科，上海 ) 200025+ ()中图分类号:;;文献标识码:1006 - 2866 200305 - 0411 - 04 R544 . 1R977 . 1 1R589 . 4 A 文章编号:

自 年 首次发现并报道了原发性醛固酮 有两种调节蛋白是目前关注的热点。一种是泛 1962 Conn

增多症以来，将这一类以低血钾，低肾素为典型表现 素蛋白连接酶 ，它通过与 各亚单位羧基 nedd4-2EnaC

端的 基序连接能特异性的将 从细胞表面清 P EnaC 的高血压从“原发性高血压”中区别开来，称为低肾素

除，下调细胞表面 的表达;另一种是醛固酮诱导EnaC 型高血压，并在过去近 年中揭示了其中几种单基10

因遗传形式，目前这一大类高血压病可分为原发性和 性激酶 ()，其功能依赖醛固酮和胰岛素，使细胞1 Sgk1

膜上的 密度增高。任何原因使 总活性增 继发性两个亚群。 EnaC EnaC

加都可以导致水钠储留，细胞外间隙扩张，血容量增 目前认为，低 肾素型高血压约占高血压患者的

加，使肾素分泌受抑制。这种状态持续维持，最终导 。 随 着 上 皮 钠 通 道( ， 30%epitheIiaI sodium channeI

致高血压;同时，活性增加往往伴随着钾、钠离 EnaC )亚单位的成功克隆，对低肾素型高血压的基础 EnaC,1,。 子交换增强，使血钾浓度降低，引起电解质紊乱研究日渐深入。尤其是近十年来，已经从原先停留于

在低肾素型高血压患者，各种原因导致()数 疾病表象的认识发展到对疾病分子生物学基础的研 EnaC

量和(或)活性增加，也就是被称为“高钠通道活性”的 究。现认为，低肾素型高血压的病理生理机制与存在

,2,状态，引起水钠潴留明显的 数量和 或活性增加有关，即“高 活 ，使低肾素型高血压有其突出 EnaC / EnaC

性”状态，导致细胞外间隙扩张，水钠潴留及血浆肾素 的共同的生理特点，包括盐敏感性，利尿治疗有效性

,3,活性()受抑，从而形成高血压。近年来对某些低 PRA以及较为良性的自然史。

肾素型继发性高血压疾病的基因突变也已基本明确， 盐皮质激素除了通过调节钠通道发挥作用，还能 使诊断和治疗有了飞跃。对于低肾素型高血压我们 与血管及心脏的盐皮质激素受体相互作用，增加心血 已经了解多少了呢,本文就几种主要的低肾素型高 管系统对儿茶酚胺及血管紧张素的反应性，此外， $血压的发病机制、诊断与治疗进展作一综述。 盐皮质激素本身也可直接调节血压的变化，因此，盐

,1,发病机制1 皮质激素与低肾素型高血压是密切相关的。

肾上皮钠通道高活性状态与盐皮质激素 肾脏 1 . 1 低肾素型原发性高血压发病机制1 . 2 滤出的绝大多数钠离子(超过 )在肾单位的不同 90% 研究表明，的原发性高血压患者表现为 1 / 4 ~ 1 / 3

部位被重吸收，位于肾脏集合管的上皮钠通道() EnaC低肾素型，年龄的增加，糖尿病和种族差异是低肾素 由三个同源亚单位组成。亚单位是组成有功能的钠 !型原发性高血压发生的重要因素，黑 人中发病率较 通道的关键单位，和 亚单位则对通过的钠流量进 #"高。这种种族性及家族性的低肾素表现可能与肾上 行调节。一个亚单位和一个或亚单位构成一个 #!"皮钠通道基因的变化以及基因中的 -Adducin G460W !完整的复合体。这些复合体对钠离子具有高度选择 多态性和醛固酮合成酶基因多态性有关。研究表明 性，它们仅负责 的 离子重吸收，却是决定最后 2% na 肾上皮钠通道活性的增强在原发性低肾素型高血压 保留 离子数量多少的重要部位。上有醛固 na EnaC ,4，5,中起到十分重要的作用。 酮的作用靶点，当醛固酮与其受体结合后，可以导致 几种低肾素型继发性高血压发病的分子机制1 . 3 上皮细胞蛋白质合成增加，使细胞表面的 数量 EnaC 原发性醛固酮增多症(原醛，1 . 3 . 1 primary aIdostero- 增多，活性增强。在正常生理情况下，醛固酮的分泌 ，) 原醛是最为常见的一种低肾素型继发性 nismPA主要受到肾素 血管紧张素的调控，也受促肾上腺皮 - 高血压，其发病部位在肾上腺皮质球状带。无论是单 质激素()以及血钾浓度的影响。ACTH 发性肾上腺醛固酮分泌性腺 瘤( aIdosterone-producing

，)还是特发性双侧肾上腺皮质增生(adenomaAPAbi-

，)，都 导致醛固IateraI idiopathic hyperaIdosteronismIHA

? ?高血压杂志 ()4I2 Chinese Journai of Hypertension 2003 Oct II 5

作用而发病。不同的是，腺瘤自主分泌醛固酮，不受 固酮增多症相似的病理作用而引起 数量增多， EnaC

对水钠吸收增强而发病，有一定的死亡率。肾上腺皮 血管紧张素()控制，而特发性增生则受促肾上 AT!!

腺皮质激素(较敏感。)的影响并对 质网状带分泌大量的糖皮质激素(皮质醇 ACTHAT I0 ~ 20 mg /!

糖皮质激素可治性醛固酮增多症(I.3 . 2 giucocorti- )，球状带分泌少量的盐皮质激素(醛固酮 dI00 ~ I50

，) 是原醛中的 coid-remediabie aidosteronismGRAGRA )。盐皮质激素受体在体外是非选择性的受体， g / d$一种 常 染 色 体 显 性 遗 传 形 式，临 床 表 现 与 原 醛 相 皮质醇和醛固酮对该受体有相似的亲和力。盐皮质 ,,I似。在 第 号 染 色 体 上 有 相 邻 的 两 个 基 因8 激素受体之所以“特异性”与醛固酮结合，完全归功于

和 ，前者编码表达为 羟化酶，催 CYPIIBI CYPIIB2II-"羟化类固醇脱氢酶 型将皮质醇(氢化可的松) II-2 "化皮质醇合成的最后步骤;而后者表达为醛固酮合成 脱氢后灭活，转化为皮质素(可的松)，从而使醛固酮 ，催化醛固酮合成的最后环节。该两个酶的基因十 酶可以顺利与受体结合。一旦该酶功能受到阻碍，皮质 分相似，只是在 ’端序列有不同，从而使皮质醇合成 5醇即作为潜在的盐皮质激素与受体结合，发挥类似盐 受 细胞调节而醛固酮合成则受 ACTHcAMP AT !!!皮质激素作用。中的 型同工酶主要表达在 II-HSD 2 "内钙离子 浓 度 调 节。 该 疾 病 患 者 同 一 染 色 体 上 的

盐皮质激素靶器官，如肾脏、结肠、唾液腺等，使皮质 羟化酶基因 ’端调节序列()和相邻的醛 II-5CYPIIBI"醇代谢为无活性的肾上腺皮质素。如前所述，盐皮质 固酮合成酶基因的编码序列()在减数分裂时 CYPIIB2激素受体受到 (型)的保护而不与皮质醇结 II-HSD2 不等 交 换 产 生 了 新 的 嵌 合 基 因，该 嵌 合 基 因 拥 有 "

合。一旦 (型)活性存在缺陷，皮质醇 不能 II-HSD2 "的近端序列和 远端部分。因而该 CYPIIBI CYPIIB2 ,,9失活，以致与盐 皮质激素受体结 合。缺 II -HSD "嵌合基因产物具有醛固酮合成酶活性，但基因表达受 陷大多是罕见的常染色体隐性遗传疾病，其基因型和 ,,6调控。地塞米松治疗反馈抑制而不受 ACTH AT !表现型有很好的相关性。进食甘草或咀嚼烟草中的 后，高 血压和代谢异常得以改善，故 得名。了ACTH (型)而使 某些成分后其代谢产物也可抑制 2 II-HSD的基因型和表现型相关程度较差，有报道一些家 "GRA

皮质醇代谢障碍，产生类似症状。同样，在某些皮质 庭中存在严重盐皮质激素过甚的患者，但其他有基因

醇增多征(’综合征)患者大量的皮质醇分泌， Cushing缺陷的家族成员却没有临床症状。

羟化类固醇脱氢酶(型)无法代谢完全，也造 II -2 "综合征() 综合 . 3 Liddie Liddie syndromeLiddie 征成了皮质醇作为盐皮质激素与受体结合，造成 。AME 是一种单基因突变常染色体显性遗传病，十 分罕 低肾素型高血压的诊断 凡低血钾，超过 种降 2 3 见。临床上表现为高血压、低血钾、低 和低醛固 PRA 压药血压仍难以控制的严重高血压或者有高血压和 酮分泌率。前面提到 有三个亚单位，每个亚单 EnaC 脑出血家族史的患者均应考虑作低肾素型高血压的 位羧基端有一个 )。泛素蛋白连接酶 基序(PY XPPXY筛选。值得注意的是，低肾素型高血压患者的血钾水 就是与该基序结合的。亚单位和亚单nedd4 - - #"平可以在正常范围内。 位基因位于 号染色体，且彼此相邻。在 综合I6 Liddie

低肾素型高血压有原发性和继发性之分，后者以 征这两个基因发生突变，末端 基序()有缺 C PY XPPXY

原发性醛固酮增多症最为多见，目前对其诊断治疗已 失，无 法 与 核 小 体 表 面 蛋 白 连 接 酶 结 EnaC nedd4

,,7趋于完善并显示多元化，而糖皮质激素可治性醛固酮 合，使 不能失活而导致 的数量增多。继 EnaC EnaC

增多症，综合征和表征性盐皮质激素增多症是 Liddie 发性的钠泵活性增强造成钾的丢失，钠离子聚集于细

继发性低肾素型高血压中的三种单基因遗传性疾病。 胞间隙，抑制了肾素活性，因而临床上表现为原醛的

原醛 原醛是低肾素型继发性高血压最常见的 2 . I 特征，但由于肾素和 活性受到了抑制，实验室检 AT!类型。原醛的典型症状通常是低血钾引起的肌无力， 查醛固酮呈低水平，这和原醛中肾上腺皮质自主分泌

口渴多饮以及夜尿增多。上世纪 年代，首先 50 Conn 醛固酮过度是两者最显著的区别，故 综合征也 Liddie ,8,报道了原醛并提出原醛诊断的五项标准:、高血压; I被称为假性醛固酮增多症。

、正常或低血钾;、醛固酮分泌增多且不被高钠负荷 23表征性盐皮质激素增多 症( . 4 apparent mineraio- 引起的血容量增加所抑制;、肾素分泌受抑制且不因 4羟化类固醇 ，) 是由于 corticoid eXcessAMEAME II-"立位及低钠刺激而激发;、尿 羟皮质类固醇水平 5I7 脱氢酶()缺陷使皮质醇的代谢障碍，导致皮II-HSD "正常(或皮质醇水平正常)。既往认为原醛的发病率 质醇能够与盐皮质激素受体相结合，产生与原发性醛

仅为高血压人群的 ，只有在高血压合并低血钾(除I%

高血压杂志 ()? ?Chinese Journai of Hypertension 2003 Oct 11 5 413

利尿剂所致)时才考虑作进一步检查。但是，年代 的特点是:、被抑制，血浆和 90 2 . 3 GRA GRA 1PRA 24 后的临床研究发现约 的原醛患者为正常血钾，并 40% 尿醛固酮水平升高;、醛固酮分泌对 刺激存 2ACTH h

以醛 固 酮 肾 素 活 性 比 值( ， / aidosterone-to-renin ratio在过强的应答反应，而对肾素血管紧张素系统() RAS

)筛选原醛，逐渐认识到原醛的患病率约在 ARR10% 刺激无应答反应，故立位试验无法激发 ;、小剂 PRA3,，,,110 以上。量地塞米松()可抑制醛固酮的过量分泌，并 使血 DX

是醛固酮水平相对于受抑制的肾素活性不 ARR 压、血钾和 恢复正常;、血浆 羟皮质醇和 PRA 418-18- 成比例升高的一种指数。近年，国外学者认为是低肾 氧皮质醇产生明显增多，这一现象在醛固酮瘤中亦能 素型高血压中筛选原醛最简便的方法。对鉴别原醛 见到。其区别在于醛固酮瘤患者 氧皮质醇含量极 18-和低肾素型原发性高血压有较高的敏感性和特异性， 少超 过 醛 固 酮，而 中 则 为 倍 于 醛 固 酮。 GRA 3 ~ 4 避免了正常血钾原醛的漏诊。等认为所有的顽 Opie 醛固酮和中间代谢物(羟皮质醇和 氧皮质 GRA 18-18-固性高血压病人都应进行 测定并建议诊断标准 ARR 醇)受 调控而大量分泌，外源性糖皮质激素 ACTH DX 为:())和醛固酮(诊 1ARR < 1000="" aid=""> 1 000 pmoi / L 能抑制 分泌从而抑制醛固酮分泌是 的诊 ACTH GRA 断为原发性高血压，和 ARR > 1000 Aid < 500="" pmoi="" l="" 断标志。研究表明="" 以上="" 患者的血钾在正常="" 50%="" gra="">

,1,诊断为低肾素原发性高血压;()和 2ARR > 1000 Aid > 范围。对某些有原醛症状的患者，血压升高程度与

诊断为生化原醛，停 止药物治疗两周，重 pmoi / L 血浆醛固酮浓度升高不太一致，血 浆肾素活性受抑 500,,11复 检查可确诊。ARR 制，特 别 是 患 者 在 儿 童 或 青 少 年 期 发 病 时 可 考 虑

，并 可行糖皮质类固醇治疗试验临床确诊。方 但是，也有学者认为，GRA值升高与否，更多取决 ARR

法:予地塞米松 ，周后病人生化恢复正 于肾素活性，故过分强调 1 ~ 2 mg / d2 ~ 3 值的高低，有矫枉过正 ARR

常，则结果为阳性。另一种方法是在午夜 时和次日 之嫌。目前认为 数值主要作为参考，不 能作为 0 ARR

时分别给予地塞米松 和 口服，卧位至次 诊断标准。此外，测定如何标准化，包括饮食，体 ARR 6 1 mg 0 . 5 mg 位，降压药物以及醛固酮和 日 时取血测血浆醛固酮浓度，若 ，则结果 的单位尚缺乏统一的 PRA 8 < 5="" ng="">

,，,1213为阳性。基因筛选可用于早期诊断临床无症状的患 认识。肾上腺 是原醛定位诊断的主要手段， CT

,18,者和出生前的诊断但 仅能发现 以上的腺瘤，目前的薄层扫描 。 CT 10 mm

的临床诊断主要是幼年的高血压， 也仅能发现 2 . 4 AME AME 以上的腺瘤，当临床，生化检查及放 5 mm

出生前后生长迟缓，低血钾，极低甚至无法测量的血 射影象学检查不能完全吻合时，可行双侧肾上腺静脉

置管取血检 查(，)，鉴 别 浆肾素与醛固酮，生化示尿皮质素 皮质醇比值降低， Adrenai Vein CatherizationAVC/ 微腺瘤和增生，以及对微腺瘤定位。患侧血醛固酮 基因筛选可明确诊断。血液中的皮质素 皮质醇比值 / /

,19,血皮质醇比值超过对侧 倍提示微腺瘤;双侧比值均 4 则意义不大。

,,14低肾素型原发性高血压 排除了继发因素，生 明显升高但倍为增生。2 . 5 3 !

综合征 综合征临床表现与典型的2 . 2 Liddie Liddie 化提示正常或低血钾，而肾素活性低于正常的患者可 原醛相似，但血浆醛固酮浓度很低，螺内酯不能使高 考虑为原发性低肾素型高血压，建议基因筛选明确病 血压和低钾血症逆转，但氨苯蝶啶或氨氯吡咪却能纠 因。

,15,正低血钾并有效降压。基因诊断可确诊。上海高 低肾素型高血压的治疗 原醛患者属 ，首 3 2 / 3 APA血压研究所 年报道了对一个临床诊断为 2001 Liddie 选手术治疗。但手术效果受很多因素的影响，包括年 综合征的患者家庭中的 人进行上皮钠通道和12 "龄、高血压病史长短、是否伴随原发性高血压和肾功 !

亚单位突变基因筛选。发现在他们中有 个第二代4 能减退以及最重要的是对螺内酯的反应性。对于无 中年男性和 个第三代女性的基因在外显子 1 -EnaC 法耐受手术的或不愿手术的腺瘤患者，以及 的患 IHA !

,20,部位有错误突变 ，而亚单位基因突变 616 CCCCTC""者，均需长期的药 物治 疗。原 醛的药物治疗原则 ,,16没有在其家庭成员中发现。同年日本学者 Kyuma. 如下。

等人在临床诊断为 综合征的一个家庭中发M Liddie 受体水平拮抗醛固酮，用螺内酯()3 . 1 50 ~ 400 mg / d

,,17或它的代谢产物坎利酸钾或 (现他们的突变点在。研究表明，基因诊断epierenone 50 ~ 400 mg / R564X !

在 综合征中十分重要，并对其家庭成员有早期)。尚在临床试验中，属于目前 较受关注Liddie dEpierenone 诊断的作用。 的一类新药，称为选择性醛固酮受体拮抗剂，其抗雄

? ?高血压杂志 ()414 Chinese JournaI of Hypertension 2003 Oct 11 5

,, ，，，， Grant FDomero JRJeunemaitre XI . Low-renin hypertension4Ret a激素和不孕等不良反应较螺内酯小，在稳定降压，减 ,,，，aItered sodium homeostasisand an aIpha-adducin poIymorphismJ. Hyper- tens少水钠潴留的同时有显著的心血管及肾脏保护作用。 ，():200239 2191 - 196 .

直接阻断 ，用保钾利尿剂，如阿米洛利(3 . 2 ENaC10 ,, ，，，5Frederick DGrant Jose RRomero Xavier Jeunemaitreet aI . Low-Renin ，，HypertensionAItered Sodium Homeostasisand an -Adducin PoIymorphism ")或氨苯蝶啶()。~ 40 mg / d50 mg / d ,,，，:J. Hypertens200239191 - 196 . 由于钙离子涉及收缩期血管阻力及作为肾上腺 3 . 3 ,, ，，，6FardeIIa CEPinto MMosso Let aI . Genetic study of patients with dex- 合成和分泌醛固酮的细胞内信使，钙通道阻滞剂是有 amethasone - suppressibIe aIdosteronism without the chimeric CYP11B1 /

,,，，():CYP11B2gene J. Clin Endocrinol Metab 104805 4807 . 200186-效的，但临床试验表明各种不同的钙通道阻滞剂效果 ,, ，，，7AbrieI HLoffing JRebhun JFet aI . Defective reguIation of the epithe- 不同，双氢吡啶类可能优于其他两类。

()’, ,，IiaI Na + channeI by Nedd4 in LiddIes syndromeJ. Clin Inwest 的敏感性增强，故血管紧张素转换对 3 . 4 IHA AT !，():1999103 5667 - 673 . 酶抑制剂() )和血管紧张素受体阻滞剂(ACEIARB! ,, :Warnock DG. LiddIe syndromegenetics and mechanisms of Na + channeI 8在 治疗中有一定效果。IHA ,,，，():defects J. AM Med Sci2001322 6302 - 307 . 药物或基因治疗阻断醛固酮的合成或抑制醛固 ,, 3 . 5 9White PC. 11 beta - hydroxysteroid dehydrogenase and its roIe in the ,,，，syndrome of apparent mineraIocorticoid exess J. Am Med Sci2001322 酮合成酶，如曲洛斯坦、美替拉酮以及多巴胺促效药， ():6308 - 315 . 但临床疗效尚未充分证实。 ,, :10Young WF. Primary aIdosteronismupdate on diagnosis and treatment

,,，，:由于醛固酮的作用为盐依赖性，故限制盐的摄 J. Endocrinologist19977213 - 221 . 3 . 6 ,, ，，11Rayner BLOpie LHDavidson JS. The aIdosterone / renin ratio as 入有助于 患者的治疗。PA ,,，，:screening test for primary aIdosteronismJ. SAMH200090394 - 400 . 综合征目前仅能以氨苯蝶啶或氨氯吡咪治 LiddIe ,, ，, ,12PIouin PFMassien - Simon C. Primary hyperaIdosteronismJ. Exp 疗，能有效地纠正低血钾和降低血压。用地塞米 ，，():GRA Clin Endocrinol Diabetes2002110 6263 - 271 .

,, ，，，13Dai HiroharaKaoru NomuraTakahiro Okamotoet aI . Performance of 松治疗，需长期维持()，如用药后不能 0 . 5 ~ 2 . 0 mg / dthe basaI aIdosterone to renin ratio and of the renin stimuIation test by 使血压恢复正常或病人不能耐受长期的激素治疗，可 furosemide and upright posture in screening for aIdosterone-producing adeno- ,,21改用或加用螺内酯或其他降压药。给予地塞 AME ,,，，():ma in Iow renin hypertensives J. Clin Endo & Meta8694292 - ,,22米松和 或阿米洛利治 疗。此 三种疾病作为遗传 / 4298 .

,, ，，，:14Young WFStanson AWGrant CSet aI . Primary aIdosteronismadrenaI 病，其基因治疗有待进一步的研究。 ,,，，:venous sampIing J. Surgery1996120913 - 920 . 低肾素型原发性高血压患者，除了常规的降压治 ,, ，，，15Figuet KBLaunay MPBobrie Get aI . Is primary aIdosteronism under- 疗方案外，螺内酯可视为附加的治疗手段，尤其是对 ,, ,，，()， diagnosed in cIinicaI practiceJ. Clin Exp Pharmacol20012812

1083 - 1086 . 常规降压药物抵抗者，但尚未有严格控制条件的临床 ,, ，，，16Gao PJZhang KXZhu DLet aI . Diagnosis of LiddIe syndrome by ge- 试验证实这种治疗的效果。对于所有低肾素型高血 netic anaIysis of beta and gamma subunits of epitheIiaI sodium channeI-a re- 压患者，限制盐的摄入是很有必要的。 ,,，，():port of five affected famiIy members J. Hypertens2001195885 -

889 . 目前低肾素型高血压的治疗很多只是对症状的

,, ，，，’17Kyuma MUra NTorii Tet aI . A FamiIy with LiddIes syndrome 改善和异常生化的纠正，并未涉及本质，基因 分 DNA caused by a mutation in the beta subunit of the epitheIiaI sodium channeI 子基础上的对因治疗有着广阔的前景。无论是原醛 ,,，，():J. Clin Exp Hypertens200123 6471 - 478 .

,, (),,18Ando K. GIucocorticoid - remediabIe aIdosteronismGRAJ. Nippon 中的醛固酮合成酶基因还是 、和综合征中的 LiddIe "#，，:Rin Sho200058 SuppI 2668 - 671 . 亚单位基因，或是 中的融合基因，均有待-ENaC GRA $,, ，，,,19WiIson RCNimkarn SNew MI. Apparent mineraIocorticoid exess J. 进一步的研究。 参考文，，():Trends Endocrinol Metab200112 3104 - 11 .

,, ，，，，，20Pitt OLimWiIIiam FYoungThomas MMacDonaId . A review of the 献 ,,，，:medicaI treatment of primary aIdosteronismJ. Hypertens200119353 - ,, ,,，，:1PauI M Stewart. MineraIocorticoid hypertension J. Lancet1999353 361 . 1341 - 1347 . ,, ,,，21WiIIiams GHDIuhy RG. GIucocorticoid-remediabIe aIdosteronismJ. ,, :,, ,2Pratt JH. Low-renin hypertensionmore common than we thinkJ. ，，():Endocrinol Inwest199518 7512 - 517 . ，，():Cardiol Rew20008 4202 - 206 . ,, ，22Shimojo MStewart PM. Apparent mineraIocorticoid exess syndromes ,, ，，，3Fisher NDHurwitz SJeunemaitre Xet aI . FamiIiaI aggregation of Iow- ,,，，():J. Endocrinol Inwest199518 7518 - 532 . ,,，，():renin hypertension J. Hypertens200239 4914 - 918 .

范文五：【doc】胰岛素抵抗在低肾素型高血压发病机制中的作用

胰岛素抵抗在低肾素型高血压发病机制中

的作用 ?

裂特羔me.21(5)

,ff

胰岛素抵抗在低肾素型

高血压病发病机制中的作用

f

附属瑚雅熏院心血管内越郑昭芬周宏研】l明王振华 ———,———一

/提要对60倒轻由度高血压病患者及3.剖正常人的空幢血糖(PG).胰岛素浓度(1s),

睫岛素

敏感性指敷(IS1).肾毒活性(PRA).血管紧张素?(AE)和醛甾酮浓度(ALDO)进行

驯定结果表明:高

血压嫡患者与INS升高,IsI下降,存在睫岛幸抵抗;低肾素型高血压病患者醛甾酮

相对增高;INS

与ALDO正相关,Isl与ALDO负相关

关键词童兰墨病:肾素;醛酮?—,一

胰岛素抵抗

高血压病是我国最常见的心血管病.国内, 外研究表明高血压病的发生与钠盐摄入,肾素 ——

血管紧张素醛甾酮系境(RAAS).交感

肾上腺素能系统和细胞膜阳离子转运等异常 有关.近年又发现胰岛素抵抗与其相关….为探 讨胰岛素抵抗与RAAS的相互关系及在高血 压病发病机制中的作用,本研究检测了60倒

轻,中度高血压病患者及30例正常人血浆葡萄 糖浓度(I,G).血浆胰岛素浓度(INS),胰岛素敏 感性指数(ISI),血浆肾素活性(PRA),血浆血 管紧张素?(AI)和醛甾酮浓度(ALIX)).现

将结果报道如下

1对象与方法

1.1对章60例高m压病患者(高血压病组).男性 42倒,女性18例,年龄36,69岁(平均51.6岁):按 1978年WHO诊断标准确立高皿压病,且95mmHg? DBP?115mmHg,{奉重指数(BM1)<25,排除高血压病 ?期,肝,肾疾病等:无槠尿病家族史,女性近6月内未 用避孕药30例正常人(正常对照组),男性2O倒,女性 10例,年龄36--68岁(平均51.1岁);无心血管,肝,肾 等疫病史.无高血压病及糖尿病家旌史,女性近6月内 未用醯孕药;BMI<Z25;体格检查,尿常规(包括尿比 重),肝功能.血肌酐,OGTT,眼底,心电图心脏x光 片和双肾及双肾上腺B超等检查均正常

12方法

12.1标本采集受试者试验前2阎停用一切降压 药物及影响PRA,A?,ALDo检测的药物,食盐量控 制中等水平;受试前12h禁食,禁茶,禁酒,禁咖啡.受 试者于上午在安静房间内休息2h后,坐位抽右肘静脉 血14ml,取5ml血注入待测PRA,A?的含酶抑栅剂 (1OEDTANa50#l,0.34M8-羟基喹啉,0.32M二 巯基雨醇各25u])冷却管中;取4ml血分别注入待测 ALDO和INS的含肝素抗凝管中.摇匀,15min内离心 (4C,3000r-rain,10rain),分离血浆,丹装,放八一 40C冰箱内保存待测:剩余血测PG,血浆渗透压,血清 钠和钾.

1.2.2INS,PRA.A?和ALDO的州定用放射免疫 法,采用FT一613自动计算"I放免测量缏测定.药盒 r白北方免疫试剂研究所提供.直接l般管测定.批内变异 襄数<5o/:,批间变异系数<8,回收事93.8, 1O4.3.

1.2.3PG洲定用葡萄糖氧化酶法测定

IS1一一In(1NS×PG)

1.2.4血浆渗透压测定用上海医科大学生产的 FM一4型冰电渗透压检测攸测定.

湖南医科太学】996,21(5

1.25血清钠扣钾剥定用火焰光度分析法测定. 1.3统计学壹I=理结果用r?表示.采用f(t){殳 验.方差分析.检验.秘和检验和相关分析等. 2结果

2.1高血压病患者PG,INS,ISI改变结果

见表I.高血压病组PG,INS较正常对照组升 高ISI下降

2.2高血压病患者PRA,A?,ALDO改变 结果见表2.30例正常对照组PRA测定值的 PN5—0.12/~g?L?h,PN95—0.98~tg?L' ?

h;以PRA0.12,0.98/xg?L?h'为标

准,6O例高血压病患者中低肾素型(LREH)占 3O(18/60);正常肾素型(NREH)占6I.7 (37/60);高肾素型(HREH)占8.3(5/6O). 血浆渗透压,血清钠和钾浓度在三型之间及三 型分别与正常对照组比较均无明显差异(P> 0.05)

2.3高血压病惠者各指标相互间关系结果 见表3.

表1两组PG,INS.ISI比较(?s)

与正常对照组比较?<005@P<0.O1

表2两组PRA,A?,ALDO比较(士)

与正常对照纽比较,P<005@P<001.@与正常肾索型高血压病比较P<k0.O1

表3高血压病患者各指标之间的相关性分析 3讨论

胰岛素抵抗常见于肥胖,非胰岛素侬赖性 糖尿病及高血压病"'".本研究对象排除了前二 个因素的影响.结果显示:轻,中度高血压病患 者PG,INS增高,ISI下降,揭示轻,中度高血压 病患者存在胰岛素抵抗及由胰岛素抵抗所致的 高胰岛素血症,且独立于肥胖与非胰岛素依赖 性糖尿病.胰岛素抵抗及高胰岛素血症增加中 枢交感神经张力,促进血管加压素分泌,促进肾

胰岛素抵抗在高血压发病叶】的作用酃晤莽等 脏潴钠.影响细胞膜阳离子交换.促进血管平滑 肌细胞增殖和影响基因调控等环节导致高血压 病发生发展

LREH患者体内RAAS失调已有多数学 者研究确定".,对于低肾素及低血管紧张素? 水平的高血压病患者,其醛甾酮水平也相对过 高.本文资料对LREH与NREH各指标进行比 较.前者PRA,A?降低,AIDO/A?增高,而 ALDO无明显差异.在LREH患者PRA与 A?正相关,而PRA与AII]O.AI与ALD0 均无明显相关.与LREH患者体内存在醛甾酮

相对增高观点一致,其机制未完全弄清.

Schneider等认为胰岛素能增加肾上腺皮

质小球带细胞内钾;直接诱导肾上腺甾类物产

生,从而促进醛甾酮分泌.'.本研究中.LREH

患者INS与ALDO正相关,ISI与ALDO负相

关,提示胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症促醛

甾酮分泌,可能是LREH患者体内醛甾酮相对

增高的原困之一,并在LREH发生发展中起重

要作用.

影响醛甾酮分泌的因素很多,其中肾素

血管紧张素轴是引起醛甾酮分泌最强的刺激

物.在NREH与HREH患者,INS,ISI与AL—

DO相关性不明显,推测与正常及高PRA,A1

刺激醛甾酮分泌作用部分掩盖了高胰岛素促醛

甾酮分泌作用有关;只有当PRA,A?较低时,

高胰岛素促醛甾酮分泌作用才明显.

参考文献

208

10Rocchtn[AP,MoofeheadC-DeRemerS,etd.Hyperin salinemiaandthea[do~tcroneandpressorresnnnsctothe angtmensinI.Hypertension,1990,15:861866 INSULINRESiSTANCEC0NTRIBUTESTo

LoW—RENINESSENTIALHYPERTENSIoN

ZhengZhaofenZhouHongyanSunMingWangZhenhua lh'palrJ},(?ardiovas~dogy,XiangyaHospital—HunanMedwalUmtwrsity Plasmaglucoseconcentration(PG),insulinconcentration(INS),reninactivity(PRA)an

giotensin?concentration(A?)andaldosteroneconcentration(ALDO)werestudiedbyim

mun0rad1ol0g1calmethodin60nonobesemoderatetomiddlehypertensivepatientsand30n

On

obesenormotensives.Theresultsshowedthat:(1)ThereiselevatedPG(4.8310.59mmol?

L4.40?0.56mmo1.I.,<0.01),INS(14.7士4.3mU?L_."USI1.3士2.6mU?L.,<

0.05)andreducedinsulinsensitivityindex(1SI)一4.30士0.46"OS一

3.874-0.28,P<0.01)in

thehypertensivesubjectscomparedtothenormotensives.Thus.non—

obesemoderatetomiddle

essentialhypertensionisofinsulinresistance.(2)ThereiSacomparative1nereaseoftheconc

en

trationofplasmaaldosteroneinlow—

reninessendalhypertension(LREH).(3)Asignificantly

positiverelationbetweenplasmaALDOandINS(r=0.5601<0.05)exists,whileasjnm—

candynegativerelationbetweenplasmaALDOandISI(r一一0.4703<0.

05)existsinLREH.

Therefore,insulinresistanceandhyperinsulinemiamaycontributetoLREH. Keywordshypertension,essential;renin;aldosterone;insulinresistante 嚣

l234561,89

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