范文一：病例交叉研究

疾病控制杂志 2001 年 12 月第 5 卷第 4 期 ?341? ?方法学? 病例交叉研究 Ca se- crossover study 胡以松 HU Y i2song 【文献标识码】 A 【中图分类号】 181. 2 R 【文章编号】100826013 ( 2001) 0420341203 【关键词】 流行病学方法 那么就要确定个体是否在这个时间有暴露。 危险期 的长短可以根据观察者过去的经验来确定。 这个时 间段非常重要, 如果过度估计, 许多 “假暴露” 将成为 排除在外。 上鋈魏我恢智榭龆蓟岬贾率录氡??的关联程度降低。 2 与其他流行病学研究的关系 2. 1 与实验性交叉研究的关系 “交叉” 一词在流

“暴露”相反, 如果低估, 则有可能把许多 , “真暴露” 传统流行病学方法多集中于对长期暴露所引起 的慢性疾病研究, 而对于急性病 ( 如心肌梗死、 车祸 等) 的研究相对较少, 同时对照选择所造成的偏倚一 【基金项目】安徽省高等学校自然科学基金 ( 2000J 1113) 98437231) 【作者单位】安徽医科大学流行病与卫生统计学系, 安徽 合 肥 230032 【作者简介】胡以松 ( 1977- ) , 男, 安徽怀宁人, 在读硕士生。 直是传统流行病学研究难以克服的问题。 因此, M aclu re 1991

年 首 次 提 出 病 例 交 叉 研 究 ( ca se 2 cro ssover study ) , 它是一种用于研究短暂暴露对罕 见急性病的瞬间影响的流行病学方法。 该方法目前 已被广泛应用于心脏病、 伤害、 车祸等方面的研究。 1 定义及有关概念 1. 1 定义 选择发生某种急性事件的病例, 分别调 行病学中主要是指实验性研究中, 每一个实验对象 经历两个处理阶段, 而且各自作为自身对照以控制 个体差异的影响; 而病例交叉研究中研究对象同时 经历不同的时期,“病例组分” 定义为疾病或事件发 生前的危险期, 而 “对照组分” 为除危险期以外的一 个特殊的时间段, 然后把个体在危险期和对照期是 否暴露于某一行为或物质的信息进行比较, 如果能 够收集足够的个体有关某一疾病或事件的信息, 就 能得出疾病或事件与某一暴露的关联。 但是, 在观察 性研究中, 不可能像实验性交叉研究中那样做到有 同等量的个体经历两个处理阶段, 即不可能作到随 机化。 2. 2 与病例对照研究的关系 在病例交叉研究中, 查事件发生时及事件发生前的暴露情况及程度, 以 判断暴露危险因子与某事件有无关联及关联程度大 小的一种观察性研究方法。 1. 2 暴露效应期 即因为暴露所致的危险度增加 或减少的一个时间段。 如果暴露作用前有一迟滞期 (delay ) 和 或暴露存在后遗效应期 ( ca rryover ) , 暴 露效应期则不同于暴露期。 因此, 暴露效应期可定义 为暴露后遗效应期与迟滞期之差。 每一次暴露都有

由于每一个个体同时提供危险期和对照期信息, 所 以, 它也可以看作病例对照研究的配对设计, 但最大 的不同是它仅仅包括病例, 这样可以避免对照选择 时所引起的偏倚, 而且每一个病例作为其自身对照, 这样, 就可以避免各病例之间的一些不可控制的因 素 ( 如年龄、 智力、 遗传等) 所引起的偏倚。 2. 3 与队列研究的关系 在病例交叉研究中, 对照 一个效应期。 例如, 某一体力活动对身体的影响持续 30 m in, 那么在这 30 m in 内, 个体对某些事件 ( 如心 肌梗死) 的危险性增加。 1. 3 危险期 即事件发生前的一段时间, 其长度和 暴露效应期的长度相同。 假设, 在这一时间内, 个体 很有可能暴露于某一药物而引起急性事件的发生, 数据可以不是 “个数”而是暴露人时, 因此, 它也可 , 以看作回顾性的队列研究, 其分析可以按许多样本 只含有一个个体的队列研究的荟萃分析来处理。

3 分类 安 徽 省 自 然 科 学 基 金 资 助 ( 项 目 编 号: 3. 1 单 向 病 例 交 叉 研 究 ( un id irectiona l ca secrossover design ) 这种研究设计类

型所收集的对

?342? 照时间仅为事件发生前的时间, 这是病例交叉研究 最初的应用, 这样收集信息的原因是考虑到事件的 发生有可能影响到后来的暴露, 在这种情况下, 事件 发生后的对照时间能够导致相反的因果关系偏倚。 3. 2 双 向 病 例 交 叉 研 究 ( b id irectiona l ca secrossover design ) 即收集的对照信息为事件发生 前及发生后的时间。 因为单向回顾性对照样本信息 可因暴露的时间趋势而产生偏倚。 G reeland ( 1996 年) 指出, 这是一种选择性偏倚, 因为它可以导致对 照的暴露多于或少于病例的暴露。 实际上, 在标准的 病例对照研究中, 如果对照的暴露在时间上早于病 例的暴露, 也可以产生这种偏倚, 如果事件的结果不 影响后来的暴露, 可以收集事件发生前后的暴露资 料进行评价, 这种方法能够消除因暴露的时间趋势 所造成的偏倚, 常用于研究环境暴露 ( 如空气污染) 的作用, 因为与行为暴露相比, 事件发生后的暴露水 平不会受到事件发生的影响。 因此, 有可能确定事件 发生后, 如果个体不发生急性事件的暴露水平。 另外, 根据对照的数据类型, 将病例交叉研究分 为: ?1 ?1 配对法: 如在心肌梗死的研究中, 可以将 危险期 ( 心肌梗死发生前 1h ) 的暴露同心肌梗死发 生前一天的同一时间的暴露进行比较。 这种方法可 以看作 1?1 配对的病例对照研究, 可用标准配对方 法如 M an tel2 aen szel

估计或条件 log ist ic 回归模 H 型进行分析。?1? 配对法: 在心肌梗死研究中可 M 也可以用于病因的探索性研究。 4. 2 确定危险期 危险期的高估或低估都会使暴 露与疾病的关联程度下降, 得不出真正有意义的结 果。 危险期的确定一般是依据研究者或观察者的经 验进行确定。 如在研究心肌梗死与体力活动关系时, C h in J D is C on trol P rev 2001 D ec; 5 ( 4) 危险期为心肌梗死发生前 1 h。 4. 3 选择适宜的对照形式 实际上, 这就是选择不 同的病例交叉研究的种类。 首先, 要看是否以最小的 样本获得尽量高的检验效率, 如是则可用 1 ?M 配 对法, 也可以用通常频率法。 it t lem an 等 ( 1994 年) M 利用重体力活动和心肌梗死发生的研究数据将 1 ? 1、 ? 配对及通常频率法的相对效率作过一次比 1 M 较, 结果表明 1?1 配对法所获得的 RR 值 95% 可信 区间为通常频率法的 2. 7 倍, 而 1 ?M 配对法位于 两者之间, 而且增加对照期数目对 RR 值的点估计 影响不大, 但标准误有所下降, 95% 可信区间随着对 照期的增加而变窄。 在所有方法中, 通常频率法的相 对效率最高。 1?1 配对法的相对效率为其 14% , 而 且随着对照期的增加相对效率逐步增加, 但是即使 选择最多的对照期, 其相对效率仅为通常频率法的 一半。 但是

范文二：病例交叉研究

?341?

◇方法学◇

病例交叉研究

Case-crossoverstudy

胡以松

HUYi2song

A

R181.2

100826013(2001)0420341203　流行病学方法

　　传统流行病学方法多集中于对长期暴露所引起的慢性疾病研究,而对于急性病(如心肌梗死、车祸等)的研究相对较少,同时对照选择所造成的偏倚一直是传统流行病学研究难以克服的问题。因此,Maclure1991年首次提出病例交叉研究(case2crossoverstudy),它是一种用于研究短暂暴露对罕见急性病的瞬间影响的流行病学方法。该方法目前已被广泛应用于心脏病、伤害、车祸等方面的研究。1　定义及有关概念

1.1　定义　选择发生某种急性事件的病例,分别调

查事件发生时及事件发生前的暴露情况及程度,以判断暴露危险因子与某事件有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。

1.2　暴露效应期　即因为暴露所致的危险度增加

或减少的一个时间段。如果暴露作用前有一迟滞期(delay)和 或暴露存在后遗效应期(carryover),暴露效应期则不同于暴露期。因此,暴露效应期可定义为暴露后遗效应期与迟滞期之差。每一次暴露都有一个效应期。例如,某一体力活动对身体的影响持续30min,那么在这30min内,个体对某些事件(如心肌梗死)的危险性增加。

1.3　危险期　即事件发生前的一段时间,其长度和

暴露效应期的长度相同。假设,在这一时间内,个体很有可能暴露于某一药物而引起急性事件的发生,

安徽省高等学校自然科学基金(2000J1113)

安徽省自然科学基金资助(项目编号:

98437231)

安徽医科大学流行病与卫生统计学系,安徽合

肥　230032

胡以松(1977-),男,安徽怀宁人,在读硕士生。

那么就要确定个体是否在这个时间有暴露。危险期的长短可以根据观察者过去的经验来确定。这个时间段非常重要,如果过度估计,许多“假暴露”将成为“暴露”,相反,如果低估,则有可能把许多“真暴露”排除在外。上述任何一种情况都会导致事件与暴露的关联程度降低。

2　与其他流行病学研究的关系

2.1　与实验性交叉研究的关系　“交叉”一词在流

行病学中主要是指实验性研究中,每一个实验对象经历两个处理阶段,而且各自作为自身对照以控制个体差异的影响;而病例交叉研究中研究对象同时经历不同的时期,“病例组分”定义为疾病或事件发生前的危险期,而“对照组分”为除危险期以外的一个特殊的时间段,然后把个体在危险期和对照期是

否暴露于某一行为或物质的信息进行比较,如果能够收集足够的个体有关某一疾病或事件的信息,就能得出疾病或事件与某一暴露的关联。但是,在观察性研究中,不可能像实验性交叉研究中那样做到有同等量的个体经历两个处理阶段,即不可能作到随机化。

2.2　与病例对照研究的关系　在病例交叉研究中,

由于每一个个体同时提供危险期和对照期信息,所以,它也可以看作病例对照研究的配对设计,但最大的不同是它仅仅包括病例,这样可以避免对照选择时所引起的偏倚,而且每一个病例作为其自身对照,这样,就可以避免各病例之间的一些不可控制的因素(如年龄、智力、遗传等)所引起的偏倚。2.3　与队列研究的关系　在病例交叉研究中,对照

数据可以不是“个数”,而是暴露人时,因此,它也可以看作回顾性的队列研究,其分析可以按许多样本只含有一个个体的队列研究的荟萃分析来处理。3　分类

3.1　单向病例交叉研究(unidirectionalcase-crossoverdesign)　这种研究设计类型所收集的对

【文献标识码】【中图分类号】【文章编号】【关键词】【基金项目】【作者单位】【作者简介】

?342?

照时间仅为事件发生前的时间,这是病例交叉研究最初的应用,这样收集信息的原因是考虑到事件的发生有可能影响到后来的暴露,在这种情况下,事件发生后的对照时间能够导致相反的因果关系偏倚。3.2　双向病例交叉研究(bidirectionalcase-crossoverdesign)　即收集的对照信息为事件发生

前及发生后的时间。因为单向回顾性对照样本信息可因暴露的时间趋势而产生偏倚。Greeland(1996年)指出,这是一种选择性偏倚,因为它可以导致对照的暴露多于或少于病例的暴露。实际上,在标准的病例对照研究中,如果对照的暴露在时间上早于病例的暴露,也可以产生这种偏倚,如果事件的结果不影响后来的暴露,可以收集事件发生前后的暴露资料进行评价,这种方法能够消除因暴露的时间趋势所造成的偏倚,常用于研究环境暴露(如空气污染)的作用,因为与行为暴露相比,事件发生后的暴露水平不会受到事件发生的影响。因此,有可能确定事件发生后,如果个体不发生急性事件的暴露水平。

另外,根据对照的数据类型,将病例交叉研究分为:①1∶1配对法:如在心肌梗死的研究中,可以将危险期(心肌梗死发生前1h)的暴露同心肌梗死发生前一天的同一时间的暴露进行比较。这种方法可以看作1∶1配对的病例对照研究,可用标准配对方法如Mantel2Haenszel估计或条件logistic回归模型进行分析。②1∶M配对法:在心肌梗死研究中可以将危险期的暴露同心肌梗死发生前许多对照期(每小时1个,共25个)进行比较,这个模型与病例对照研究中1∶M配对方法相似,也可以用条件logistic回归模型进行分析。③通常频率法:这个模型是以个体事件发生前暴露的通常频率为基础,将危险期的暴露同期望暴露进行比较,这种方法同高度分层的回顾性队列研究相似,每一层有一个病例事件,病例事件在发生前危险期有可能暴露也有可能不暴露,在每一层中,暴露的人时数是通过通常暴露频率同它的通常持续时间进行相乘而得到。非暴露人时为总人时减去暴露人时。数据能够用标准Mantel2Haenszel法或最大似然法进行分析。4　设计步骤

4.1　确定研究目的　多用于检测某个病因假设,但

也可以用于病因的探索性研究。

4.2　确定危险期　危险期的高估或低估都会使暴露与疾病的关联程度下降,得不出真正有意义的结果。危险期的确定一般是依据研究者或观察者的经验进行确定。如在研究心肌梗死与体力活动关系时,

()

危险期为心肌梗死发生前1h。

4.3　选择适宜的对照形式　实际上,这就是选择不同的病例交叉研究的种类。首先,要看是否以最小的样本获得尽量高的检验效率,如是则可用1∶M配对法,也可以用通常频率法。Mittleman等(1994年)利用重体力活动和心肌梗死发生的研究数据将1∶1、1∶M配对及通常频率法的相对效率作过一次比较,结果表明1∶1配对法所获得的RR值95%可信区间为通常频率法的2.7倍,而1∶M配对法位于两者之间,而且增加对照期数目对RR值的点估计影响不大,但标准误有所下降,95%可信区间随着对照期的增加而变窄。在所有方法中,通常频率法的相对效率最高。1∶1配对法的相对效率为其14%,而且随着对照期的增加相对效率逐步增加,但是即使选择最多的对照期,其相对效率仅为通常频率法的一半。但是,通常频率法不能控制个体内的偏倚,而其他两种方法可以通过条件logistic回归很好的控制个体内的偏倚。总的来说,通常频率法是值得推荐的一种方法,因为它的估计最为精确,而且其个体内偏倚可以忽略。如果有可能的话,最好收集适合于所有研究方法的暴露信息,这样可以在各种方法间取长补短,但具体情况还要视研究目的及研究条件而定。

4.4　病例的选择　在选择病例时,尽量采用国际或国内统一的诊断标准。其来源可以从医院、门诊的病案、出院记录中得到,也可以从社区的疾病监测、普查、抽查的人群资料中获得。

4.5　研究因素的选择　如果是证实病因的研究,其研究变量应尽量分解分细。如体力活动与心肌梗死的研究中,要估计过去一年的每个水平的通常频率和心肌梗死发生前26h的体力活动时间、类型及水平等,而且包括日常所有的体力活动以及暴露的定义等,所有这些对研究结果均有很大的影响。4.6　资料的收集　以现场询问的方式、填写调查表收集病人的一般情况、暴露资料及可能考虑到的协变量资料。特别在询问病人过去很长时间的暴露及急性事件发生前的危险期暴露时要注意不同的询问方式和技巧。

4.7　资料的分析　见第5部分

4.8　质量控制　与病例对照研究相似。5　资料的统计分析及结果的解释

5.1　1∶1配对资料分析　与1∶1配对病例对照

研究分析一样,只不过病例和对照分别为危险期和

对照期,其结果整理成表1:

表1　1∶1配对资料分析表对照期暴露非暴露

危险

暴露

c

期非暴露

→OR=b 5.2　通常频率法分析

5.2.1　计算发生观察比(concurrenceobserved

odds)　即计算危险期暴露的发生观察比(a∶b),如

果某个体在危险期有暴露,其比值为1∶0,如果没有则为0∶1。

5.2.2　计算发生期望比(concurrenceexpectedodds)　假设事件的发生和暴露纯属偶然,也就是说疾病为一随机事件,期望比是事件可能发生在暴露效应期的一个比值。如果在过去一个星期内,个体有x小时暴露于体力活动的影响,那么剩余的y小时即为非暴露时间。因此,事件在暴露效应期发生的比值为x∶y,这里暴露人时的估计为暴露的通常频率乘以暴露效应期的长度,非暴露人时为总人时减去暴露人时。例如,体力活动的效应期长度为1h,其通常频率为每周2次,则过去一年的暴露人时(x)为:2×52×1=104(h),而非暴露人时(y)为:24×365-x=8656(h)。

5.2.3　相对危险度的计算

RR=

2bixi

,分子即为观察比为1∶0个体yi之和,而分母即为观察比为0∶1个体xi之和。如表2计算RR值:

表2　通常频率法资料分析表

个体

观察比期望比()()11∶010∶2020∶18∶22

30∶15∶25RR=(20+19)

(8+5+12)=1.5641∶011∶195

0∶112∶18

5.3　多因素分析　如果病例交叉研究涉及多因素

分析,可以用条件logistic回归进行,现在可用于拟合条件logistic模型的统计软件很多,最常用的有SAS、SPSS、BMDP等。6　优缺点(主要与病例对照研究比较)

6.1　优点　①特别适用于罕见急性事件,如车祸、

伤害、心血管事件、支气管哮喘等研究;②由于不另设对照,所以避免了因对照选择而产生的偏倚;③由于病例以自身为对照,排除了病例之间的偏倚(如年龄、智力、遗传、社会经济状态等);④在统计分析时

?343?

避免了一些复杂的数学模型,便于计算;⑤节约样本量;⑥节省人力、物力、财力,便于组织实施。

6.2　缺点　①病例交叉研究要求暴露非常短暂,暴露到事件发生的时间很短,而且暴露有很少的遗留效应。因此,病例交叉研究不能用于评价某项干预措施所引起的累积效应或者慢性病的进展情况;②其结果代表短期的危险,而不是累积危险,是相对危险度而不是绝对危险度。

6.3　可能存在的偏倚　除了在病例资料收集过程中的回忆偏倚以及选择病例所出现的偏倚(如存活病例偏倚)外,病例交叉研究还存在个体内偏倚,这种偏倚是由于个体内某一特征随时间改变而引起的。例如,某一个体在锻炼后经常喝咖啡就是一个个体内偏倚,因此很难区分是喝咖啡还是锻炼导致事件发生,如果存在这种情况,则可以用分层分析或条件logistic回归进行相应的校正。7　应用实例

Mittleman等1994年作了一项关于重体力活

动和心肌梗死发生关系的研究:

7.1　目的　探讨重体力活动时及重体力活动后心肌梗死的发生危险和重体力活动到症状发生的时间(诱导时间),以及经常体育锻炼是否可以降低心肌梗死的发病风险。

7.2　方法　对1228例发生心肌梗死的病人进行询问,所有病人均在心肌梗死发生后4d内提供一年内体力活动的通常频率,以及心肌梗死发生前26

h内体力活动的时间、

类型、强度。本研究采用两种类型的自身配对分析(1∶1配对和通常频率法)将重体力活动(代谢当量为6以上)的观察频率与预期值进行比较。

7.3　结果　4.4%的病人在心肌梗死发生前有重体

力活动。1∶1配对结果表明,危险期有重体力活动者,心肌梗死的RR值为5.6(95%CI:2.7～12.8)。通常频率法结果:重体力活动后心肌梗死的RR值为5.9(95%CI:4.6～7.7)。经常锻炼每星期少于1次、1～2、3～4、5次以上的RR值分别为107(95%

CI:67

～171)、19.4(95%CI:9.9～38.1)、8.6(95%CI:3.6

～20.5)、2.4(95%CI:1.5～3.7)。可见,习惯性体力活动水平越高,相对危险度越低。从体力活动到心肌梗死发生的诱导期时间不到1h,而且疾病经常发生在体力活动时。

7.4　结论　重体力活动能够引发急性心肌梗死,特

别在习惯于静坐的人群中更易发生。

(收稿日期　2001208211)

范文三：病例交叉研究在急性不良事件调查中的应用

药物不良反应杂志 2008年 12月第 10卷第 6期 ADR J , D e ce m ber , 2008, Vol10. N o . 6

综述 病例交叉研究在急性不良事件调查中的应用

杨兴华 1, 2 詹思延 1 (1北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 , 北京 100086; 2首都医科大学公共 卫生与家庭医学 学院流行病 与卫生统计学系 , 北京 100069)

摘要 M ac l ure 于 1991年提出的病例交叉研究是一种评估短暂效 应所致罕见 急性事件 发生危险的 方法 。 该研 究方法 的特点 为 :仅需患者的资料 ; 对照为患者自身 ; 患者的混杂变量 (如性 别 ) 易控制 ; 可避免对 照组选择偏倚 。 病例交 叉研究最适 于有如 下特征的因果关系的 评价 :个体暴露不时变化 ; 疾病发生突然 、 潜伏期短暂 ; 诱导 期短暂 。 病例 交叉研究现 已用于多种 药物不 良反应事件的评估 , 例如 :疫苗的安全 、 药物性皮肤反 应 、 药物暴 露与不良 后果 , 以及 应用违 禁药的风 险等 。 病 例交叉 研究值 得应用于急性不良事 件的调查研究 。

关键词 病例交叉研 究 ; 急性 不良事件 ; 应用

中图分类号 : R 181. 2 文献标识码 :A 文章编号 : 1008 5734(2008) 6 0381 06

Applications of case crossover study in investigati n g acute adverse events

Yang X inghua 1, 2, Zhan S i y an 1 (1D epart ment of Ep i de miology an d H e alt h Statistics , School of PublicH ealth , Pek i ng Uni versity H ealt h Scie nce Ce nter, B eijing 100086, Chi na ; 2D e part ment of Ep i de m iology an d H ealth S t atistics , School of Public H ealth and Fa m il y M e dici ne of Ca p it alM e dical Universit y, Bei j i ng 100069, China)

AB STRACT O b jective :T he case crossover st udy desi gn proposed by M aclure i n 1991is a m e t hod t o assess the transien t effec ts on the risk of onset o f rare acute events . The case cro ssover study has the fo llow i ng features :on l y da ta from pati ents are requ ired ; this desi gn a llo w s each patien t to serve as h is/herow n contro ; l pati ent leve l confoundi ng variab les , such as gender , are read il y controlled ; this study e li m i nates the b i as i n contro l selecti on . T he case c rossov er study is mo st su itab le for eva l uati ng relations w i th i n the f o ll ow ing characteristi cs :t he i ndiv i dua l exposure varies w ith i n short ti m e i nte rva ls ; t he disease has abrupt onse t and short l a tency ; t he i nduc tion per i od is sho rt . T he case cro ssover st udy has been app lied i n assessi ng several adverse drug events , such as vacc i ne safety , drug induced sk i n reacti ons , drug exposure and i nsidi ous outco m e , t he suspected risks of illic it drug use . The case crossov er study is wo rt h usi ng i n t he i nvestigati on of acute adverse events .

K EY W ORDS case c rossover study ; acute adve rse ev ent ; appli cation

急性不良事件的调查是药物流行病学实践中一 项重要工作。在进行急性不良事件调查时 , 一方面 要调查人群中不良事件发生情况 , 另一方面还需要 对其发生的可能原因作出判断。在分析其原因时 , 常应用病例对照研究原理对可疑药物进行回顾性调 查 , 但评价药物短暂效应 (transient drug effects) 所致 的罕见急性不良事件的危险性时 , 按照传统病例对 照研究方法选择对照组比较困难 , 因为常规病例对 照研究需要另外设立对照组 , 带来选择偏倚问题 , 再 加上不同适应证引发的混杂因素使分析更为复杂 , 经典的病例对照研究解决这些问题遇到了困难 [1]。 1991年 , M acl u re 提出评价药物急性不良事件危 险性时 , 选择病例源人群时最好的对照来源是病例 自身 , 由 此 提 出 了 病 例 交 叉 研 究 (case crossover

study) [2]。该方法的特点为 :仅需患者资料 ; 对照为 患者本身 ; 患者的混杂变量 (如性别 ) 易控制 ; 可避 免对照组选择偏倚。病例交叉研究最适于评价有如 下特征的因果关系 :个体暴露不时变化 ; 疾病发生突 然 , 潜伏期短暂 ; 诱导期短暂。近年该方法还促进了 药物处方数据库分析技术的应用。

病例交叉研究是只在病例组中进行调查的一种 方法 , 收集暴露资料时 , 既收集病例组暴露资料 , 又 收集病例组非暴露时的资料。调查急性不良反应事 件时 , 病例组药物暴露与不暴露有可能交替发生 , 直 到不良事件出现。因此 , 这里 病例组 ! 定义为危险 期 (hazard period) 时的病例 , 也称暴露效应期 , 是从 暴露因素开始到疾病或事件发生前的时间 ; 而 对照 组 ! 则为病例组的某一危险期以外的特定时间段 , 称 381

药物不良反应杂志 2008年 12月第 10卷第 6期 ADR J , D e ce m ber , 2008, Vol10. N o . 6

为对照期 (contro l period) [3]

, 比如某药物 作用持续 20m in , 则用药后 20m in 称为效应期 ; 危险期是指事 件发生前的一段时 间 , 一般与 效应期的 时间相等。 但当暴露效应迟发时 , 效应期与暴露期不重合。

病例交叉研究在分析时将每个病例两个或多个 时期的暴露情况配成对子加以比较 , 来判断暴露与 结局是否有关联。所有调查对象都事先明确定义为 病例 , 调查时针对每个病例 , 确定在规定效应期内有 无暴露效应发生 , 每个病例均有暴露或未暴露记录 , 因为每个病例都将与其自身的比较组匹配 , 所以每 个病例可构建出一个独立的 2? 2表 [4]

。

病例交叉研究对罕见急性事件病因分析时是最 佳分析方法。以前研究多集中在车祸、 伤害、 心血管 事件、 支气管哮喘等 , 如服用苯二氮 类镇静剂后发 生道路交通事故的危险性、 短暂暴露与心血管疾病 关系及利用病例交叉研究对儿童意外伤害的分析 , 这些研究已为人们所熟悉。近年有较多与药物不良 事件相关的调查 , 但这些调查案例多为国外的研究 , 国内研究多集中在车祸、 空气污染、 职业流行病等。 因此 , 现介绍病例交叉研究方法目前在药物不良事 件中的应用现状 , 为国内开展药物不良事件调查时 提供借鉴和有益参考。

目前国外药物不良事件调查中应用病例交叉研 究主要集中在疫苗安全性研究、 皮肤不良反应与服 用药物关联性分析、 药物暴露期延长与不良结局发 生、 药物暴露与寻常型银屑病关系以及违禁药物使 用的可疑风险和药物使用并发精神紊乱分析等。此 外 , 其他还有哮喘发生与用药关系调查、 非甾体类抗 炎药与胃肠道出血等。 1 疫苗安全性研究

在欧洲进行了评价多发性硬化症发生与接受乙 型肝炎 (乙肝 ) 、 破伤风和流感疫苗关系的病例交叉 研究。这一研究利用了多发性硬化症工作网 (Multi ple Sc ler osis N et w ork) 中欧洲数 据库 (Europen Data base , ED MUS) 中的数据资源。本项研究中提出的问 题是 :复发病例有 12个月的无复发期 , 但在接种疫 苗后不久却出现复发。人们对疫苗的安全性提出质 疑 , 认为需要进一步开展研究 , 但数据库资料中只有 病例资料。因此 , 针对此问题开展了病例交叉研究。

研究设计是将疾 病复发前 2个月 定义为危 险 期 , 在这 2个月前的 4个不同的 2个月定义为对照 期 , 因此对照期共有 4个时间段 , 合计有 8个月的对 照期 , 由此比较危险期与对照期的疫苗接种情况 , 从 复发者 643例 , 以乙肝疫苗接种后 2个月为效应期 , 得到的相对危险度为 0. 67(95%CI :0. 20~2. 17), 与接种疫苗前的 2~12个月对照期 (4个对照期 ) 相

比无统计学意义 , 即近期接受乙肝疫苗与多发性硬 化症的复发无关。此项研究表明 , 病例交叉研究在 研究疫苗安全性时是有效的方法。从这一研究案例 中看到应用病例交叉研究的优势在于 :当有广泛计 算机系统支持的临床大样本资料可供使用时 , 仅依 靠病例研究就可对急性事件与短暂药物暴露的关联 做出有效分析 ; 局限性在于临床样本中疫苗接种率 低时 , 不允许评价短期危险性 , 不能很好地控制随时

间变化的混杂因素 , 如感染 [5]

。

此项研究利用 现有的多 发性硬化 症的病例 资 料 , 对复发与疫苗接种的关联性进行了分析 , 这种分 析需要有比较详细的病案记录和连续性随访资料 , 这在有健全医疗记录的条件下是可行的。根据暴露 效应期与对照期疫苗接种情况的对比 , 在设计暴露 期和对照期的时间长短时 , 考虑患者有 12个月的无 复发期 , 因此将复发前的 2个月内定为暴露期 , 而以 暴露期前的 4个时间段共计 8个月的时间设为对照 期 , 暴露期与上述时间段之间进行比较。

选择病例时 , ED MUS 数据库中共有 1176例病 例 , 经检查发现医案不可用者 3例 , 医疗记录不够精 确者 2例 , 未确 定或可 能为多 发性硬 化症 的诊 断 14例 , 以及按各种标准无复 发指征者 120例 , 共有 139例被排除。在可利用的 1037例病案中 , 又有 28例被排除 (原因 :失访、 无家庭地址、 忽略了对病例的 诊断、 无法与患者联系 ) 。余下的病例中通过电子邮 件联系 , 又有 48例被排除 (原因 :拒绝参加、 正在住 院、 死亡或无法电话联系 ), 此外尚有 318例病例不 同意参加调查 , 最后剩下知情同意后的病例共 643例。从以上选择病例的过程中可见 , 病例交叉研究 中对病例要精心定义和选择 , 将不符合研究标准和 不适合进入 研究的人员剔除。本研究 最后结果 见 表 1。

2 严重皮肤不良反应的病例交叉研究

在德国进行了严重皮肤不良反应 (severe cuta neous adverse reacti o ns , SCAR) 病例对照研究和病例 交叉研究 , 资料分析表明 , 渗出性多形红斑 (Stevens Johnson syndro m e , SJS) 和中毒性表皮坏死松解症型 药疹 (tox i c epider m al necro lysis , TEN ) 的发 病率、 死 亡率与服 用药物 有关。这 项跨国 的欧 洲 SCAR 研 究 , 时间从 1997~2001年 , 由 6个国家共 同参与。 ,

382

药物不良反应杂志 2008年 12月第 10卷第 6期 ADR J , D e ce m ber , 2008, Vol10. N o . 6

表 1 643例多发性硬化症患 者复发危险与

复发前 2个月某些疫苗暴露的关联 a

T ab 1 R is k o f re l apse asso ciated w ith exposure to spec ifi c vac

ci nes in the t wo months preceding a re lapse i n 643pa ti ents w it h

mu lti p l e sclerosis

疫苗类型

暴露百分比 (%)

危险期 对照期

相对危险度 (95%CI )

常用疫苗 b 2. 33. 20. 71(0. 40~1. 26) 破伤风疫苗 0. 60. 80. 75(0. 23~2. 46) 破伤风复合疫苗 0. 31. 20. 22(0. 05~0. 99) 乙肝疫苗 0. 60. 90. 67(0. 20~2. 17) 流感疫苗 0. 80. 71. 08(0. 37~3. 10) 单价疫苗 2. 02. 30. 92(0. 49~1. 74) 复合疫苗 0. 31. 10. 26(0. 06~1. 12) 注 :a 每 例患者有 1个危险期 和 4个对照 期 ; b 为 接种各种 疫苗患者合并 计算的暴露危险百分比和相对危险度 (引自 Conf avreux C , et a. l N e w Eng l and Journa l ofM edi c i ne , 2001) 这一项目中做了多个研究分析。其中一项研究对每 个病例以年龄、 性别和地区等匹配对照 , 暴露资料包 括住院前 4周的药物暴露情况 , 均以标准问卷记录 , 专家从中评价后确定不良事件发生日期定义。在病 例对照研究的同时 , 对资料进行了病例交叉研究分 析。最初收集到 513例病例和 1763例对照资料 , 后 经过有关专家评价确认有 379例病例和 1505例对 照可纳入分析 , 对这些病例和对照分别进行病例对 照分析和病例交叉研究 , 结果表明 , 病例交叉研究的 效应期选择和确定对照期及时间长短对研究结果有 高度影响。最后结果表明 , 病例交叉研究在估计相 对短期内的药物危险性是一个有价值的替代方法 , 但应精心定义效应期与对照期的时间 [6]。

另一项研究是针对人免疫缺陷病毒 (HI V ) 感染 者用药后发生 SJS 和 TEN 的病例所做的一项病例交 叉研究 , 因为这类药疹病例罕见 , 所以在澳大利亚、 法国、 德国、 荷兰、 意大利及以色列从 1997年 5月 ~ 1999年 11月共同开展这项研究 , 从中得到 15例病 例资料 , 他们的用药 情况可参见文 献 [7]。研 究结 果见表 2, 其中提示奈韦拉平 (nev irap i n e , 是一种非 核苷类逆转录抑制剂 ) 与引起药疹有关联性。

此项研究暴露期是 7d , 对应于此的是早于此期 3~4周的对照 期 , 也设为 7d , 如果比值趋于无 穷 时 , 用精确二项 分布可信区间 方法估计 可信区间。 不良事件出现在用药后的 10~240d 内 , 中位数是 12d, 患者每天服用剂量是 200m g , 15例中有 10例 ,

表 2 病例交 叉研究分析

T ab 2 Case crossover ana l ysis

项目

有暴露的例数

暴露期 对照期 合并两期

OR (95%CI ) 奈韦拉平 1203+#(2. 8, +#) 其他 NNRTI a 100+#(0, +#) 蛋白酶抑制剂 005不可计算 NRTI b 4011+#(0. 7, +#) S M Z TM P 004不可计算 注 :a NNRT I :非 核 苷 类 逆 转 录 抑 制 剂 (N on nucleosi de re verse transcri p tase i nh i b itor) b NRT I :核苷类逆转录 抑制剂 (nu c leo si de reve rse transcriptase i nh i b itors)

是唯一与 SJS 或 TEN 有关的药物。这里没有分析皮 质激素 , 因为这方面的资料信息还很少。

还有一项研究是对病例交叉研究和病例对照研 究的效率做深入对比分析 , 以了解病例交叉研究的 可利用性。研究者对 SCAR 研究发表的各时期药物 暴露和患病率数据做两种设计的结论比较 (245例 病例、 1147例对照和 23类药物暴露 ) 。研究中应用 蒙特卡罗模拟方法比较每种设计的统计效率 , 对病 例对照研究中证实的 13种药物中的 8种做病例交 叉研究 , 结论同样得到了证实 , 表明两种设计的一致 性好 , 等级相关系数 (r ) 为 0. 71(P <0. 001)="" 。模拟="" 研究还显示="" ,="" 当="" 相对="" 危险度=""><8时 ,="" 病例="" 交叉研="" 究="" (250例="" ,="" 每个病例有="" 4个对照期="" )="" 比病例对照研究="" (250例="" ,="" 每个病例有="" 4例对照="" )="" 具有更高的检验效="" 能。当药物使用率低于="" 10%时="" ,="" 病例交叉研究的结="" 论更保守="" ,="" 最终结论是病例交叉研究不适用于长期="" 药物暴露="" ,="" 但在评价短期药物暴露罕见危险性时是="" 适宜的替代方法="" [8]。在="" scar="" 研究中病例暴露期与="" 对照期是通过用药史记录确认的="" ,="" 在药物暴露之前="" 设置对照期。每例病例的用药期是不同的="" ,="" 而对照="" 期从患者开始用药即开始="" ,="" 危险期与之相匹配。="" 3="" 应用病例交叉研究考察药物暴露期与不良反应="">

此项研究纳入了 8220例中枢神经系统发生不 良事件 , 即发生精 神紊乱的老年 患者 , 他们均来 自 1991~1995年 新泽西健康项目。研究者评价 了这 些患者服用有毒副作用活性药物 (active dr ug ) 和营 养性药物 (如复合维生素制剂 ) 的暴露情况 , 包括最 近 1~4个月的效应期和对照期的药物暴露 , 结果表 明 , 无论在何种窗口期应用所有 3种活性药物 (皮质 类固醇、 地高辛、 阿片类 ) 均提高危险性 , 随着窗口期 ; 2(

383

药物不良反应杂志 2008年 12月第 10卷第 6期 ADR J , D e ce m ber , 2008, Vol10. N o . 6

素、 他汀类 ) 无论在何时也不会增加这种危险性。此 项研究提示在暴露评价的窗口期延长时 , 用病例交 叉研究对暴露期延长与不良反应结局的发生进行研 究很有用 [9]

。本项研究结果见图 1。

病例交叉研究中暴露期、 对照期设置的不同对 结果会有影响 , 窗口期设置的位置不同会使不良反 应结局发生错分 , 主要是因为反映结局发生的累积

概率有区别。

注 :纵坐标表示 1个月 、 2个月 、 3个月 、 4个月 药物使 用期 的 RR 。 药 物分 别 为 :皮 质 类固 醇 (cortico stero i ds) 、 地高 辛 (di gox i n) 、 阿片 类 (op iates) 、 复合维 生素 (mu lti v itam ins) 、 他 汀类 (stati ns) 。

图 1 某些药物不同暴露窗口期与中枢神经系统不良反应

结局的相对危险度

F ig 1 E ff ec ts o f t he expo s ure assess m ent w i ndow l eng t h on the crude re l a ti ve r i sks of adve rse CNS outco m es for specific drug s (引自 W ang PS , et a. l A nna ls of Epi de m i o logy , 2004)

4 药物暴露和寻常型银屑病关系的研究

应用病例对照研究和病例交叉研究分析服用药

物是否为银屑病的危险因素 , 探讨药物与银屑病的 关系。病例交叉研究中纳入 98例银屑病患者 , 评估 危险期 (住院前 3个月 ) 药物暴露 , 并与患者过去的 对照期进行对比。药物利用的数据资料通过数据分 离方法获得 , 应用 log istic 回归和条件 log istic 回归进 行多变量分析后 , 在病例交叉研究中银屑病与以下 药有关 :血管 紧 张素 转移 酶 抑制 剂 (ACE I) (OR :9 9) 、 受体阻断剂 (OR :9. 9) 、 安乃近 (OR :4 9) 和 非甾体抗炎药 (OR :2. 1), 从而得出泛发性银屑病可

能与服用 ACE I 和 受体阻断剂有关的结论 [10]

。 5 病例交叉研究在违禁药物使用中的研究情况

病例交叉研究 在分析违 禁药物使 用的可疑 风 险、 药物使用和并发精神紊乱时也很适用 , 但需有细 致的测量数据。研究犯罪学的专家研究毒品与犯罪

关系时也应用到这一方法 [11]

。此种设计 还为研究 性的方法 , 病因学家则能研究多种药物使用与发病 的关系。但也提示病例交叉研究要求暴露时间非常 短暂 , 暴露到事件的发生很快 , 且药物暴露的遗留效 应少 , 不适于评价暴露的累积效应。

6 病例交叉研究在其他药物研究领域的应用 6. 1 应用病例交叉研究分析药物使用 (抗癫痫药与 非抗癫痫药 ) 与癫痫患者首次入院关联性

研究者从 1998年 1月 ~2002年 12月的药物记 录联动系统 (PHAR MO Recor d L i n kage Syste m ) 中获 得数据 , 应用病例交叉研究分析用药改变与癫痫患 者入院的关 系。病例纳入标 准是首次 入院癫痫 患 者 , 在入院前至少连 续使用 28周的某 种抗癫痫 药 (antiepileptic drug , AED ), 分 析重点 是入院 前 28d 内药物使用改变情况与前 4个 28d 相比较。评价 指标包括 抗癫 痫药物 使用的 改变 (用 药方 式和 剂 量 ) 、 有相互作用的联合用药的改变、 无相互作用的 药物使用。 1185例入院患者中有 217例符合纳入

标准 , 分析药物服用改变情况表明 , 中止抗癫痫药物 治疗将增加入院危险性 , OR 为 2. 57(95%C I :0. 81~8 17), 而有相互作用的联合抗癫痫用药对入院无 影响。 3种或 3种以上的无相互作用药物的使用与 患者入院有关 (OR :4. 8; 95%C I :2. 12~10. 87), 个 体用药中加 入抗生 素与入 院有关 (OR :1. 99; 95%CI :1. 06~3. 75) 。总的结论为抗癫痫用药改变与入 院之间的关联性无统计学意义 ; 有相互作用的联合 用药对入院影响很小 , 而新引入 3种或 3种以上无 相互作用的非抗癫痫药 (non AEDs) 使癫痫患 者的 入院危险性增加近 5倍 [12]

。本例应用医 疗记录联 动系统分析病例入 院与入院前服 用药物的关联 表 明 , 治疗药物改变与入院的关联性无统计学意义 ; 而 3种或 3种以上无相互作用的非治疗癫痫的药物对 入院危险性有影响。 6. 2 应用病例交叉研究在线调查疾病复发因素

美国波士顿大 学临床流 行病学研 究培训中 心 Zhang 等

[13]

应用病例交叉研究调查影响疾病的复发

因素。与前面研究不同的是他们应用互连网在网上 收集有痛风史的病例 , 再通过评价每例患者的病案 记录确认诊断 , 并用预先设计的对照期问卷在网上 收集临界期 (i n tercritica l per i o d) 暴露信息 , 用危险期 问卷收集痛风复发之前的情况 , 在 10个月内收集到 41个州及哥伦比亚特区有痛风史的病例 197例 , 有 病案记录者 172例 ; 所有病例至少有一次复发史 , 完 成一次必需的问卷调查 , 从网上注册到疾病的复发 ,

384

药物不良反应杂志 2008年 12月第 10卷第 6期 ADR J , D e ce m ber , 2008, Vol10. N o . 6

期患病和伴有合并疾病者会增加复发危险性。研究 结果表明 , 病例交叉研究能很好地通过网上调查实 施 , 此方法对其他复发性疾病也适用。

此外 , 病例交叉研究还应用在用药与心血管出 生缺陷的发生 [14]、 用药与哮喘、 胃溃疡发 生的研究 中。从以上这些案例可以看到 , 病例交叉研究是药 物流行病学研究中继病例对照研究方法后的有重要 应用价值的方法。它具有样本量小、 不需另设对照、 结果容易理解的特点 , 比较适用于短期药物暴露引 起的急性不良事件研究 , 尤其是近年来药物不良事 件监测方法的不断发展 , 医疗记录的数据联动系统 为实施这种研究和分析提供了资料基础。

病例交叉研究避免了病例对照研究由于选择对 照不同可能给研究结果带来的偏倚 , 但同时需要谨 慎地定义暴露期和对照期 , 否则也会发生偏倚。如 药物在个体间或个体内的微小变化时则不适合应用 这种设计 , 不良事件发生在暴露很长时间后也不适 用。另外 , 这种设计的效应期需要精确确定 , 如果效 应期确定有误 , 对危险性的估计会有重要影响。此 类设计还应获得每个病例药物暴露常规情况的可靠 资料 , 且时间期限要足够长。

在实际应用中病例交叉研究发展了不同类型 , 如根据对照期时间选 择 , 病例 交叉研究 有单向、 双 向、 对称双向、 半对称双向设计。在单向病例交叉研 究中 , 事件发生在对照期后。选取对照时间时采用 事件发生前及发生后的两个时间 , 称为双向病例交叉 研究。据对照时间选择方式又分为随机双向和全层 双向。双向交叉设计能够消除暴露的时间趋势偏倚 , 但当时间变化呈现某种规则趋势时会产生偏倚 , 因此 提出对称双向 , 即以对称性的间隔时间作为对照 [15]。 总之 , 应用这种设计方法开展急性不良事件调 查能够比较快地得到调查结果 , 且避免了病例对照 调查中选择对照的困难和由此带来的偏倚 , 为查找 病因提供了简捷方便而又可靠的参考依据。病例交 叉研究在药物流行病学研究和药物治疗决策中将有 越来越多的应用 [16]。我们在开展急性不 良事件调 查时 , 在借鉴国外此类研究基础上 , 使用这一方法调 查不良事件与药物短期暴露的关联 , 将会较快得到 比较确切的结果。

参考文献

[1] Br i an L Strom , Stephen E K i m m e. l T ext book of phar m acoep i dem i o l ogy[M ].4th ed . Chichester :John w il ey &Sons , L td , 2006:391 393.

[ r a f r

study i ng transi ent effects on t he risk o f acute events[J]. Am J Epi de m i o , l 1991, 133(5):144 153.

[3] 张政 , 詹思 延 . 病例 交叉 设计 [J].中 华流 行病 学杂 志 , 2001, 22(4) :304 306.

[4] 詹思延 . 药物流行 病学 中的 新方 法 [J].药 物不 良反 应杂志 , 2000, 2(3):205 209.

[5] Con fav reux C, Su i ssa S , Saddier P , et a l . V acc i nati ons and t he r i sk o f re lapse i n m ultiple sc l e rosis[J].N Eng l J M ed , 2001, 344(5):319 326.

[6] Sekula P , M ockenhaupt M, Schumacher M, et al . T he case cro ssover m e t hod to ana l yse reg istry data on rare Se vere Cutaneous A dverse R eactions (SC AR ). http :// www2. egms . de /xml/meeti ngs/g m ds 2006/06gmds139. xm. l

[7] F ago t J P, M ockenhaupt M, Bou w es Bav i nck J N, et al . N ev irap i ne and t he risk o f Stevens Johnson syndrome o r tox i c ep i de r m al nec ro l ys i s [J].A I D S , 2001, 15(14): 1843 1848.

[8] V i boud C , Bo lle PY, K e lly J , et a l . Com par ison o f the sta ti sti ca l efficiency of case c rossover and case con tro l de si gns :app licati on t o severe cutaneous adv erse reacti ons [J].J C li n Epi de m io, l 2001, 54(12) :1218 1227. [9] W ang PS , Schneewe iss S , G l ynn R J , et al . U se o f the case cro ssover desi gn t o st udy pro l ong ed drug exposures and i nsi d i ous outco m es[J].A nn Ep i de m i o , l 2004, 14 (4):296 303.

[10]Cohen AD, Bonneh DY, R euveni H, et al . D rug expo sure and psor i as i s vulgaris :Case control and case cross over stud i es[J].A cta D er m V enereo, l 2005, 85(4): 299 303.

[11]O B ' rien M S , W u LT, A nthony JC . Coca i ne use and the o ccurrence o f pan i c attacks i n t he comm un i ty :a case crossover appro ach [J].Subst U se M i suse , 2005, 40 (3):285 297.

[12]H andoko KB , Zw art van R ij ko m JE , H er m ens WA, et al . Changes in med i cation assoc iated w ith epil epsy re l a ted ho spita lisa tion :a case c rossover study [J].Phar m acoep i dem i o l D rug Sa, f 2007, 16(2) :189 196.

[13]Zhang Y, Cha isson CE, M cA li ndon T, et al . The onli ne case cro ssover st udy i s a nove l approach to study tr i ggers J C i de i , 385

药物不良反应杂志 2008年 12月第 10卷第 6期 ADR J , D e ce m ber , 2008, Vol10. N o . 6

60(1):50 55.

[14]H ern ndez D az S , H ern n M A, M eyer K, et al . Case

crossover and case ti m e contro l designs i n b irt h de fects ep i de m i o l ogy[J].Am J Epidem io, l 2003, 158(4) :385 391.

[15]胡以松 . 病例交 叉研究 [J].疾病 控制杂 志 , 2001, 5

(4):341 343.

[16]

Et m inan M, G ill S , F itzgera l d M, et al . Cha llenges and opportun iti es fo r phar m acoep i de m i o logy i n drug therapy dec i sion m ak i ng [J].J C li n Phar m aco, l 2006, 46(1):6 9.

(收稿日期 :2008 10 30)

度洛西汀引起双足背红肿

汪春运

(南京医科大学附属脑科医院精神三科 2病区 , 南京 210029)

摘要 1例 23岁女性 , 因患 抑郁症 先后服 用氟西 汀 、 文 拉法辛 、 安 非他酮及 金刚烷 胺治疗 , 无 不良反 应 。 后在安 非他酮 225m g /d和金刚烷胺 0. 2g /d治疗方案上加用度洛西汀 60mg , 每日晨服 。 2~3d 后 , 患 者出现双 足背红肿 , 无疼痛 , 肾功 能和类 风湿因子检查均正常 。 头孢氨苄静脉滴 注治疗无效 。 度洛西汀服用 14d 后 停用 , 安非他酮和金刚烷胺继续服用 , 3~5d 后红 肿消退 。

关键词 度洛西汀 ; 双足背红 肿 ; 不良 反应

中图分类号 : R 971. 43 文献标识码 : B 文章编号 : 1008 5734(2008) 6 0386 01

Redness and s welling on the dorsu m of feet attributed to duloxetine

W ang Chunyun

(T hird P sychiatric D e par t m ent of N anji ng B rain H o s p ital A ff ili ated to N anjing M e d ical Universit y, N anjin g

210029, J iangsu P rovince , China )

AB STRACT A 23 yea r o l d wom an w ith depression successively rece i ved fl uox eti ne , venlafax i ne , am febuta m one and am antadine w it hout adverse reacti ons . Subsequentl y dulox eti ne 60mg w as added to t he reg i m en o f am febuta m one 225mg /dand am antadine 0. 2g /d, wh ich was g iven i n t he mo rn i ng . Two to three days later , the w o m an presented w ith redness and s we lli ng on the do rsum of her fee tw ithout pain ; her rena l functi on and rheu m ato i d fac t o r exa m i nations w ere no r m a. l T reat m ent w ith I V ce falex in w as i neffec tive . D uloxeti ne was w ithdra w n after fourteen days o f ad m i nistrati on . Am febutamone and amantadi ne w ere conti nued . T he redness and s we lli ng on t he do rsum o f her feet subsi ded 3 5days later .

K EY W ORDS du l oxeti ne ; redness and s w elli ng on the dorsu m of feet ; adverse reacti on 患者女 , 23岁。主诉无兴趣、 无力、 怕光、 怕见人 1年 , 于 2008年 3月 24日来我院 就诊 , 诊 断为抑 郁症。 先后经 过氟 西汀 (最大剂量 40m g /d)、 文拉 法辛 (最大剂 量 150m g /d) 、 安非他酮 (225m g /d)及金刚烷胺 (最大剂量 0. 3g /d)强化治 疗 , 疗效评 价 为 部 分 有 效 , 无 不 良 反 应。遂 在 服 安 非 他 酮 225m g /d和金刚烷胺 0. 2g /d治疗方 案基础 上加服 度洛西 汀 60m g , 每日晨服。 2~3d 后 , 患者出现双足背肿胀 , 红色 , 压之无凹陷 , 无疼 痛 , 尿量无 改变。肾 功能 和类风 湿因 子检 查均正常 , 未 检 测电 解质。 给予 头孢 氨 苄静 脉滴 注 治疗 无 效。度洛西汀服 至第 14天 , 因 为药物 服完 而停 用。安 非他 酮和金刚烷胺继续按 原剂 量服 用。 3~5d 后 肿胀 消退。到 第 28天复诊检查时 , 已未见任何足背肿胀的痕迹。

讨论 本例患 者在服 安非 他酮和 金刚 烷胺 治疗的 基础

上 , 加用度洛西汀。三种药物联 用 2~3d 后 , 患者出 现双足 背肿胀 , 红色 , 压 之无 凹陷 , 无疼 痛 , 尿量无 改变。 肿胀 期间 肾功能和风湿因子均正 常 , 排除其他内 科疾病可 能性。在停 用度洛西汀 3~5d 后肿胀消退 , 故认为患者双足背肿胀与度 洛西汀相关。根据度洛西汀的药物 说明书所 示 , 血管 神经性 水肿是其不良反应之一 , 发生率 <0. 01%。根据患者="" 的临床="" 表现="" ,="" 其双足背肿胀可能是血管神经性="" 水肿。已知度="" 洛西汀="" 可引起甲状腺机能="" 减退="" ,="" 进="" 而可引="" 起黏="" 液性="" 水肿="" ,="" 但后="" 者见="" 于全身="" ,="" 不限于足部="" ,="" 本例与此不符="" ;="" 度洛="" 西汀可引起="" 血压升="" 高和抗利尿激素分="" 泌过="" 多综合="" 征="" ,="" 均可="" 引起="" 双足背="" 水肿="" ,="" 但="" 应当是凹陷性="" 水肿="" ,="" 水肿="" 处应="" 发白="" 色="" ,="" 本="" 例亦="" 与此不="" 符。本="" 例的肿胀机制尚不清楚="" ,="">

(收稿日期 :2008 09 03)

386

范文四：病例交叉设计在药物流行病学中的应用

垦隧煎堑塞堂篮鎏痘堂銎查！塑生§旦箜堑鲞箜§塑逝』鱼造型！道型堕：避２螋：坠！：堑：塑！：３

?综述?

病例交叉设计在药物流行病学中的应用

刘慧慧曾光

【摘要】在研究药物短暂暴露和急性不良结局的因果关联时，病例交叉设计是一种高效、可供选择

的流行病学研究方法。该方法近年来被广泛应用于药物流行病学研究，此文对病例交叉设计的原理和应用进展进行了综述。

【关键词】药物流行病学；流行病学方法；病例交叉设计

Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅ

ｃａｓｅ－ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ

ｓｔｕｄｙｄｅｓｉｇｎｉｎＣｏｎｔｒｏｌａｍｉ

（断。ｅ，ＣｈｉｎｅｓｅＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉ，ｓｅｄ．ｓｅ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎ

ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｙ２］ｕ）ｒ：ＺＥＮＧ

ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｉｅｎｔｄｒｕｇ

Ｑｍ，ｗ，Ｅ－ｍａ／／：ｚｅｎ９４６０５＠却．ｓ／ｎａ．硎

ｅｘｐｏｓ吣ｗｉｔｈ

ｃａｓｅ－ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ

ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ删缈枷，ＺＥＮＧ咖．印诚佩。研Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，蚍１０００５０，Ｃｈｉｎａ

ａｃｕｔｅ

ａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｅｓ，ｔｈｅ

ｒｅｃｅｎｔ

ｃ瓣

ｄｅｓｉｇｎｉｓ

ａｎ

ｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｐｐｒｏａｃｈ．Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｉｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｉｎ

ｄｅｓｉｇｎｉｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．

ｙｅａｒｓ．

ＩＩｌｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ．ｔＩｌｅｐｒｉｎｃｉｐｌｅａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅ

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ；Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ

ｍｅｔｈｏｄｓ；ｃＪｌｓｅ．ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ

ｄｅｓｉ印

药物流行病学作为流行病学的一个分支，可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究，尤其在药品上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活应用各种流行病学研究方法，确定药物和不良结局的关系…。虽然传统的流行病学研究方法在研究药物的安全性和效应性方面作出了重要贡献，但也存在一些局限，如药物不良反应的发生率通常很低，队列研究一般不适用；病例对照研究虽然适用，但在临床工作和监测中一般只能得到病例的资料，人群对照不易选择，医院对照难以避免选择性偏倚；许多不良反应表现为短暂的药物暴露引起的急性事件，而目前常用的分析性流行病学方法更适于长期暴露引起慢性效应的研究。因此，发展新的研究方法有助于解决这些问题。１９９１年，美国Ｍａｃｌｕｒｅ…２提出了病例交叉设计，它是一种用于研究短暂暴露对罕见急性疾病瞬间影响的流行病学方法。该方法被广泛用于心脏病、伤害、车祸等方面的研究，近来也被广泛用于药物流行病学领域，特别在研究短暂药物暴露与急性不良事件之间的关联时，病例交叉设计是最有效可供选择的方法。本文将对病例交叉设计的

原理和在药物流行学中的应用进展做一综述。

一、病例交叉设计的基本原理

病例交叉设计是通过比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况，以判断暴露危险因子与某急性事件有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法，是经典病例对照研究的衍生类型。病例交叉设计只在病例组中进行调查，研究对象在时间上进行前后自身配对，分别收集“危险期”的暴露信息和“对照期”的暴露信息。这里的危险期指的是从暴露因素开始到疾病或事件发生前的时间；而“对照期”则为病例组的某一危险期以外的特定时间段，例如某种药物作用的持续时间为３０ｍｉｎ，那么在３０

ｍｉｎ

内，个体发生药物不良反应的危险性增加，这段时期为危险期。危险期的长短可以根据研究者的经验来确定。在此需要注意的是，暴露期和对照期的界定需要谨慎，因为相对危险度的估计值直接取决于危险期的持续时间，过长或过短都会将暴露因素错分，从而使事件与暴露的关联不能得到准确评价。

二、病例交叉设计在药物流行病学中的应用随着病例交叉设计方法和类型的不断完善和发

ＩＸ）Ｉ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓａ．１６７３－４１４９．２００９．０３．０１２

作者单位：１０００５０北京，中国疾病预防控制中心流行病学办公室通信作者：鹎光，Ｅ－ｍａｉｈｚｅｎ９４６０５＠ｒｉｐ．ｓｉｎａ．００ｌｎ

展，已经有越来越多的学者将病例交叉设计应用于药物流行病学研究，如精神药物、疫苗、解热镇痛药物和皮肤病药物等的安全性研究，近年来还扩展到

万方数据

垦匪煎壹瘟堂篮鎏痘堂盘查垫螋生§旦箜堑鲞筮２塑！塑』墅蜊ｌ避堕：地２塑：坠！：堑：№：≥

药物治疗依从性研究中，但这些调查案例均为国外

的报道，国内并无此方面的研究。为此，本文介绍病例交叉研究目前在药物流行病学中的应用现状，以期

为国内开展药物安全性研究时提供借鉴和有益参考。

１．精神药物安全性研究

精神药物是目前治疗精神疾病的主要手段，从上世纪５０年代以来，精神药物的种类和数量在不断

增加，这些新药上市后的安全性问题成为了一项重要研究课题。许多学者通过传统的流行病学方法开展了精神药物的安全性研究，最早将病例交叉设计

应用于精神药物的安全性研究中，源于１９９２年Ｒａｙ等［３］在美国田纳西州进行的一项研究。他们同时使

用回顾性队列研究和病例交叉设计，分析老年人服用精神药物后与机动车事故之间的因果关联。病例交叉设计的结果为老年人服用精神药物后发生机动车事故的风险升高了２．２倍，与回顾性队列研究的结果基本一致。其后Ｂａｒｂｏｎｅ等ＭＪ于１９９８年在英国泰赛德区开展了服用苯二氮卓类等药物与道路交通

伤害的病例交叉研究，结果表明服用苯二氮卓类药物与交通伤害相关，抗抑郁药物和５一羟色胺再吸收

抑制剂与交通伤害无关，他们在文章中还建议服用

苯二氮卓类药物期间不应驾车。近年来利用病例交叉设计开展的精神药物安全性研究也有很多，如苯

二氮卓类药物与髋关节骨折、老年人跌倒的关联性

研究等【５刮。以上的研究结果为深入发现精神药物的潜在不良反应提供了重要信息，并被列入一些精神药物的使用说明书中的安全警告部分。

２．疫苗安全性研究

乙型肝炎（乙肝）疫苗在１９８２年开始应用，这些用基因工程制备的疫苗有很高的安全性。然而，法国在１９９５．１９９７年报道，接种乙肝疫苗的人群中出现

了多发性硬化症病例。１９９８年，法国政府决定暂停在学校内接种乙肝疫苗。为了确定接种乙肝疫苗与

多发性硬化症的发生有无联系，２００１年Ｃｏｎｆａｖｒｅｕｘ等［７］使用病例交叉设计在欧洲进行了多发性硬化症复发与注射乙肝疫苗、破伤风疫苗和流感疫苗的关

联研究。结果显示，多发性硬化症与注射这三种疫

苗均无关。此研究结果和其他大范围人群流行病学调查的结果一致，为ＷＨＯ继续推行乙肝疫苗免疫规划进一步提供了可靠的证据。２００３年和２００４年，

Ｐａｒｋ等［８－９Ｊ针对麻疹一腮腺炎．风疹三联疫苗是否会

引起无菌性脑膜炎的假说开展了病例交叉研究，并

对病例交叉研究的有效性进行了评价，研究结果认万方数据

为ＪｅｒｒｙｌＬｙｎｎ株和Ｒｕｂｉｎｉ株疫苗不会增加接种者发

生无菌性脑膜炎的风险，Ｕｒａｂｅ和Ｈｏｓｈｉｎｏ株疫苗则会增加接种者发生无菌性脑膜炎的风险，在疫苗接

种３周后，风险将一直升高。两位学者一致在文章中指出，研究疫苗与不良事件的因果关联时病例交叉设计是非常好的一种方法。Ｐａｒｋ等旧Ｊ还通过蒙特

卡罗法模拟试验证实了病例交叉设计在此次疫苗安全性研究中的有效性。

３．解热镇痛药物安全性研究

有统计表明，在使用非甾体抗炎药的人群中，有

２０％一２５％出现了不同程度的不良反应。所以这类药的安全性问题也越来越受到医师、患者及社会的

关注。针对以上背景，Ｅｔｉｅｎｎｅｙ等ｏｌｏｊ开展了非甾体抗炎药与急性腹泻的关联性研究，结果显示腹泻前

ｌ天、前３天和前６天服用非甾体抗炎药的人群发生

腹泻的风险分别增加了２．９倍、２．７倍和３．３倍。研究者认为患者近期服用非甾体抗炎药是急性腹泻的危险因素，对于就诊的腹泻患者，不仅要考虑其可能

患有肠炎，也要考虑其是否有非甾体抗炎药物暴露史。既往的研究表明，选择性环氧化酶一２抑制剂和

非甾体抗炎药能增加人群发生心血管病的风险，但

对心血管疾病患者的影响尚不清楚，因此Ｇｉｓｌａｓｏｎ等…Ｊ于２００６年开展了此方面的病例交叉研究，结果发现各种剂量的选择性环氧化酶一２抑制剂及高剂量的非甾体抗炎药能够增加陈旧性心肌梗塞患者的死

亡率，并认为陈旧性心肌梗塞患者应慎用此类药。

最近，Ｇｉｓｌａｓｏｎ等［１２］又利用病例交叉设计方法进一步发现非甾体抗炎药物还能增加心力衰竭患者发生死亡的风险。由此可见，病例交叉设计在解热镇痛

药安全性研究领域备受一些学者的青睐，显示出其

独特的魅力。

４．皮肤病药物安全性研究

阿维Ａ是一种临床治疗严重银屑病及角化不良

症的皮肤病药物，临床应用以来取得很好的疗效，但

是大部分服用阿维Ａ的患者会发生不良反应，主要报道的有皮肤干燥瘙痒、唇炎、黏膜出血等。有学者通过处方序列分析发现服用阿维Ａ的人群外阴念珠菌病的发病率较高，为了解阿维Ａ是否会导致患者发生外阴念珠菌病，１９９５年Ｓｔｕｒｋｅｎｂｏｏｍ等【１３Ｊ使用病例交叉设计开展了研究，研究结果强烈支持阿维

Ａ可导致阴道念珠菌病的发生，为既往的研究假说

提供了有效证据。异维Ａ酸属于第一代维Ａ酸类

药物，治疗重症痤疮的疗效显著，但其不良反应也较

多，其中对患者精神活动的不良影响引起了学者的关注，Ａｚｏｕｈｙ等恻于２００８年开展了异维Ａ酸与寻

常痤疮患者抑郁症的病例交叉研究，结果发现异维Ａ酸增加了寻常痤疮患者发生抑郁症的风险。考虑到抑郁症会导致一些不良结局（如自杀），他们认为在寻常痤疮患者服用异维Ａ酸期间应对此类不良反应症状进行监测。以上案例显示，病例交叉设计在皮肤病药物安全性研究中也同样具备重要的应用价值。

５．药物治疗依从性研究

据调查，患者服药依从性差的现象十分普遍，只有２／３的患者服药次数超过医生处方规定次数的８０％，约１／３的患者服药次数只占处方规定次数的４０％一８０％。由于患者服药依从性差，如少数患者仅服用极少量的处方药物，将直接影响其预后情况。因此，近年来许多学者尝试将病例交叉设计应用到患者服药依从性研究中，如ｖａｉｌＷｉｊｋ等【１５Ｊ于２００６年在荷兰开展了高血压人群药物治疗依从性的影响因素研究，结果发现因心血管疾病住院，开始心血管疾病药物治疗是影响患者重新进行降血压药物治疗的促进因素，他们还认为患者服药依从性不仅仅与患者的行为习惯因素有关，还与药物的特异性有关。另外，还有一些学者通过病例交叉设计开展了高血压患者服用他汀类药物的依从性研究、骨质疏松患者药物治疗的依从性研究等［幡１７｜。上述研究为病例交叉设计应用于药物治疗依从性研究方面提供了很好范例。

三、小结

总之，应用病例交叉设计开展药物流行病学研究，具有样本量小、不需另设对照、很少涉及伦理学问题、结果容易理解的特点。近年来，随着药物不良事件监测方法的不断发展，医疗记录联动系统为实施这种研究和分析提供了资料基础，能够较快地获得调查结果，且避免了病例对照研究中选择对照的困难和由此带来的偏倚，为查找病因提供了简捷、方便而又可靠的参考依据。但是不可否认的是病例交叉设计同样存在局限，进行病例交叉设计时要考虑以下偏倚：（１）信息偏倚，在病例交叉研究中，对危险期与对照期暴露信息的询问可能在语言上、方法上不同，从而造成虚假的联系；（２）病例内混杂偏倚，使用病例本身为对照消除了那些保持不变的个人特征造成的偏倚，但不能消除那些随时间变化的特征造成的偏倚，如存在这种情况可以采用分层和多变量

万方数据

分析方法进行处理；（３）选择偏倚，暴露期界定过长或过短都会将暴露因素错分，从而使事件与暴露的关联不能得到准确评价。

参考文献

［Ｉ］

曾光．中国公共卫生与健康新思维．北京：人民出版社．２００６．

［２Ｊ

Ｍａｃｌｕｒｅ

Ｍ．Ｔｈｅ

ｃ舯ｃ阳鲫ｅｒ

ｄｅｓｉｇｎ：ａｍｅｔｈｏｄｆｏｒ

ｓｔｕｄｊｉｎｇ

ｔｒａｎｓｉｅｎｔ

ｅｆｆｅｃｔｓ０１１ｔｈｅｒｉｓｋ０ｆａｃｕｔｅ

ｅｖｅｎｔｓ．ＡｍＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，１９９１．１３３（２）：

１４４－１５３．

［３］

脚ｗＡ，Ｆｏｕｇｈｔ

ＲＬ，ＤｅｃｋｅｒＭＤ．Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ

ｄｎ学ａｎｄ

ｔｈｅｒｉｓｋ０ｆ

ｉｎｊｕｒｉｏｕｓ

ｍｏｔｏｒ

ｖｅｈｉｃｌｅ

ｃｌａｓｈｅｓ

ｉｎ

ｅｌｄｅｒｌｙｄｒｉｖｅｒｓ．ＡｍＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，

１９９２，１３６（７）：８７３．８８３．

［４］

ＢｓｒｂｏｎｅＦ，ＭｅＭａｈｏｎＡＤ，ＤａｖｅｙＰＧ，ｅｌａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｒｏｌｌｄ－ｔｉｌｄｅａｃｃｉｄｅｎｔｓｗｉｔｈｂｅｍｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｕ∞．Ｌａｎｃｅｔ，１９９８。３５２（９１３７）：１３３１—

１３３６．

［５］

ＮｅｕｔｅｌＣＩ，ＰｅｒｒｙＳ，ＭａｘｗｅｌｌＣ．Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｕ舱ａｎｄｒｉｓｋ《ｆａｉｌｓ．

Ｐｈａｍｍｅｏ印ｉｄｅｍｉｏｌＤｒｕｇＳａｔ。２１３０２，ｌｌ（２）：９ｒ７一１０４．

［６］ＨｏｆｆｍａｎｎＦ，ＧｌａｅｓｋｅＧ．Ｎｏｗｕ∞ｏｆｂｅｎｚｅｄｉａｚｅｐｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋ０ｆ

ｈｉｐｆｒａｅｔｕｒｏ：Ａｅａｓｅ－ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙ．ＺＣ，ｅｒｍｔｏｌＧｅｒｉａｔｒ．２００６，３９

（２）：１４３．１铝．

［７］

ＩｃｏｌｌｆａｖｒｅｕｘＣ，Ｓｕｉｓ＠ａＳ，Ｓａｄｄｉｅｒ

Ｐ，ｅｌ

ａ１．Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋ

ｏｆｒｅｌａｐ∞ｉｎｎｍｌｔｉｐｌｅ．ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｖａｃｃｉｎｅｓｉｎ

ＭｕｌｔｉｐｌｅＳｃｌｅｒｏｓｉｓＳｔｕｄｙ

Ｇｒｏｕｐ．Ｎ

ＥＩ谢ＪＭｅｄ，２００ｌ，３４４（５）：３１９—３２６．

【８Ｊ

ＰａｒｋＴ，Ｋｉ

Ｍ，Ｙｉ

ｏｆ

ＭＭＲｖａｃｃｉｎｅａｄｖｅｒｓｅ

ｅｖｅｎｔｓ

Ｏｒｌ刚ｃ

ｓＧ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓ

ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ

ｕｓｉｎｇ

ｔｈｅ∞∞ｃｗ０８８－ｏｖｅｒｄｅｓｉｇｎ．Ｓｕｉｔ

Ｍｅｄ，２００４，２３（１２）：１８７ｌ一１８８３．

［９］

瞄Ｍ，ＰａｒｋＴ，ＹｉＳＧ，就ａ１．Ｒｉｓｋａｎａｌｙｓｉｓｏｆ

ａｓｅｐｔｉｃｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ

ａｆｔｅｒ

ｍｃＴｏｓｆｏｖｅｒ

ｍｅａｓｌｅ岬ｒｕｂｅｌｌａｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ

ｉｎ

Ｋｏｒｅａｎ

ｃｈｉｌｄｒｅｎ

ｂｙｕｓｉｎｇ

ａ

ｄｅｓｉｇｎ．ＡｍＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，２００３，１５７（２）：１５８．１６５．

［１０］Ｆ口ｉｅｏｎｅｙ

Ｉ，ＢｅⅢ商ｅ

Ｌ，ＶｉｂｏａｄＣ，ｅｔａ１．Ｎｏｎ－ｓｔｅｒｄｄａｌ

ｍｔｉ—ｉｎｆｌａｍｏ吼ｏｔｙ

ｄｎｌ铲ａｓ

ａ

ｒｉｓｋ

ｆａｃｔｏｒｆｏｒ

ａｃｕｔｅ

ｄｉａｒｒｈｏｅａ：ａｃａ∞ｃａ＇Ｄｇｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙ．

Ｇｕｔ，２００３，５２（２）：２６０－２６３．

【１１］Ｇｉｓｌａｓｏｎ

ＧＨ，Ｊａｃ妇ｎ

Ｓ，ＲａｓｍｕｓｓｅｎＪＮ，ｅＩ

ａ１．Ｒｉｓｋ

ｏｆ

ｄｅａｔｈ

ｏｒ

ｒｅｉｎｆａｒｃｔｉｏｎａ剜ｓｏｅｉａｔｅｄｗｉｔｈ

ｔｈｅ

ｕｓｅ

ｏｆ

ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｙｅｌｏｎｘｙｇｅｎａｓｅ－２

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ａｎｄ

ｎｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ

ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ

ｄｒｕｇｓ

ａｆｔｅｒ

ａｃｕｔｅ

ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ

ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１３（２５）：２９０６—２９１３．

【１２］ＧｉｓｌａｓｏｎＧＨ，ＲａｓｍｕｓｓｅｎＪＮ，Ａｂｉｌｄｓｔｒｏｍ

ＳＺ，ｅｔ

ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ

ｎ州，ａｌｉｔｙ

ａｎｄ

ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｔｔｌａｒ

ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ

ｕｓｅ

ｏｆｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ

ａｎｔｉ—

ｉＩｌｆｌ∞ｍｌａｌｏ呵ｄｍ挚ｉｎｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎ

Ｍｅｄ，２００９，

１６９（２）：１４１．１４９．

［１３］ＳｔｕｒｋｅｎｂｏｎｍＭＣ，ＭｉｄｄｅｌｂｅｅｋＡ，ｄｅＪｏｎｇ

ＶＳｌｌ

ｄｅｎＢｅｒｇＬＴ，ｅｌａ１．

Ｖｕｌｖｏ－ｖａｇｉｎａｌｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｉｔｒｏｔｉｎ．ＪＣＩｉｎＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，

１９９５，４８（８）：９９１．９９７．

［１４］Ａｒａｘｄａｙ

Ｌ，Ｂｌａｉｓ

Ｌ，ＫｏｒｏｎＧ，ｅｔａ１．Ｉｓｏｔｒｏｔｉｎｏｉｎ

ａｎｄｔｈｅｒｉｓｋ０ｆ

ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａ明ｅｖｕｌｇａｒｉｓ：ａｃａ鸵一ＣＴｌ３嘲ＯＶｅｒｓｔｕｄｙ．Ｊ

ａｉｎ

Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００８，６９（４）：５２６．５３２．

［１５］ＶａｎＷｉｊｋＢＬ，ＡｖｏｍＪ，Ｓｏｌｏｍｏｎ

ＤＨ，ｄ

ａ１．Ｒａｔｅｓａｎｄｄｅｌｅｎｎｉｎａｎｔｓ

ｏｆ

ｒｅｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ

ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ

ｔｈｅｒａｐｙ

ａｆｔｅｒ

ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ

ｓｔｏｐｐａｇｅ：ａ

ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ．ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００７，２５（３）：６８９－６９７．

【１６］Ｂｒｏｏｋｈａｒｔ

ＭＡ，ＡｖｏｍＪ，ＫａｔｚＪＮ，ｅｔａ１．（如ｉｎ

ｔｒｅａｔｍｅｎｌａｍｏｎｇｕｓｅｒｓ

ｏｆｏｓｔｅｘＪｐｏｒｏｓｉｓ

ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ：ｔｈｅ

ｄｙｎａｍｉｃｓ

ｏｆ

ｎｏｎｐｌｉａｎｃｅ．

Ａｍ

ＪＭｆ，ｄ，２００７．１２０（３）：２５１－２５６．

［１７］ＢｒｏｏｋｈａｒｔＭＡ，ＰａｔｒｉｃｋＡＲ，ＳｃｈｎｅｅｗｅｉｓｓＳ，ｅｔａ１．Ｐ１１ｙｓｉｃｉａｎｆｏｌｌｏｗ－

ｕｐ

ａｎｄ

ｐｒｏｖｉｄｅｒ

ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙａ”ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ

ａｄｈｅｒｅｎｃｅ：ａ

ｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｄｙｒＩａｒＩｌｉｃｓ

ｏｆ

ｓｔａｔｉｎｕ辩．ＡｒｃｈＩｎｔｅｍＭｅｄ，

２００７，１６７（８）：８４７．８５２．

（收稿日期：２００９－０４－３０）

病例交叉设计在药物流行病学中的应用

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

刘慧慧， 曾光， LIU Hui-hui， ZENG Guang

中国疾病预防控制中心流行病学办公室,北京,100050

国际流行病学传染病学杂志

INTERNATIONAL JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASE2009，36(3)0次

参考文献(17条)

1.曾光 中国公共卫生与健康新思维 2006

2.Maclure M The case-crossover dcsign:a method for studying transient effects on the risk of acuteevents 1991(02)

3.Ray WA.Fought RL.Decker MD Psychoactive drugs and the risk of injurious motor vehicle crashes inelderly drivers 1992(07)

4.Barbone F.MeMahon AD.Davey PG Association of road-traffic accidents with benzodiazepine use1998(9137)

5.Neutel CI.Perry S.Maxwell C Medication use and risk of falls 2002(02)

6.Hoffmann F.Glacske G New use of benzodiazepines and the risk of hip fracture:A case-crossoverstudy 2006(02)

7.Confavreux C.Suissa S.Saddier P Vaccinations and the risk of relapse in mulitiplesclerosis.Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group 2001(05)

8.Park T.Ki M.Yi SG Statistical analysis of MMR vaccine adverse events on aseptic meningitis usingthe case cross-over design 2004(12)

9.Ki M.Park T.Yi SG Risk analysis of aseptic meningitis after measles-mumps-rubella vaccination inKorean children by using a case-crossover design 2003(02)

10.Etieoney I.Beaugerie L.Viboud C Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a risk factor for acutediarrhoea:a case crossover study 2003(02)

11.Gislason GH.Jacobsen S.Rasmussen JN Risk of death or reinfarction associated with the use ofselective cycionxygenase-2 inhibiturs and nonselective nonstereidal antiintlammatory drugs afteracute myocardial infarction 2006(25)

12.Gislason GH.Rasmussen JN.Abildstrom SZ Increased mortality and cardiovascular morbidityassociated with use of nonsteroidal antiinflammatory in chronic heart failure 2009(02)

13.Sturkenbonm MC.Middelbeek A.de Jong van den Berg LT Vulvo-vaginal candidiasis associated withacitretin 1995(08)

14.Azonlay L.Blais L.Koren G Isotretinoin and the risk of depression in patients with aonevulgaris:a case-crossover study 2008(04)

15.van Wijk BL.Avom J.Solomon DH Rates and determinants of reinitiating antihypertensive therapyafter prolonged stoppage:a population-based study 2007(03)

16.Brookhart MA.Avorn J.Katz JN Gaps in treatment among users of osteoporosis medications:thedynamics of noncompliance 2007(03)

17.Brookhart MA.Patrick AR.Schncewciss S Physician followup and provider continuity are associatedwith long-term medication adherence:a study of the dynamics of statin use 2007(08)

相似文献(10条)

1.外文期刊 Hallas J Drug utilization statistics for individual-level pharmacy dispensing data.

The emergence of large, computerized pharmacoepidemiologic databases has enabled us to study drug utilization with the individualuser as the unit of analysis. A recurrent problem in such analyses, however, is the overwhelming volume and complexity of data. Thispaper reviews the methods to estimate basic epidemiologic measures of drug utilization and some methods to screen for aberrant

prescribing patterns. It also presents the basis and application of the waiting time distributions that can provide information aboutthe period prevalence, point prevalence, incidence, duration of use, seasonality and rate of prescription renewal or relapse forspecific drugs. If analyzed regularly, these measures can disclose subtle trends in clinical drug use that would not be evident fromthe wholesale figures. In specific situations, pharmacy dispensing data without diagnostic information can be used to assess theassociation between drug use and adverse effects in a prescription symmetry design.

2.期刊论文 杨兴华.詹思延 病例交叉设计——药物流行病学研究新方法系列讲座(五) -中国药物应用与监测2009,6(5)

药物流行病学研究中面临的实际问题,如数据的缺失或不完整,推动了药物流行病学方法的发展.例如针对实际研究只能获得病例组混杂因素情况,对照组混杂资料难以得到,1991年Maclure提出评价药物急性不良事件危险性时,选择病例源人群时最好的对照来源是病例自身,因而提出了病例交叉设计(case-crossover design)[1],这种对研究对象的自身暴露情况做出比较的自身对照方法,尤其适合估计短暂药物效应相关的急性不良事件危险性,近年来还引发了药物处方数据库研究技术的发展,这些方法在药物疗效研究评价中扮演着重要的角色[2].

3.期刊论文 朱永坤.曹伟钊.薛晓燕.ZHU Yong-kun.CAO Wei-zhao.XUE Xiao-yan 回顾性分析1856份炎琥宁注射剂使用病历 -今日药学2009,19(9)

目的 分析炎琥宁注射剂不良反应的种类和发生率,探索药物流行病学方法 在药品安全性评价中的应用.方法 采用病历回顾性研究方法 ,对本院2006年1月至2008年12月使用炎琥宁注射剂的1856份完整住院病历进行调查,用SPSS11.5进行统计分析.结果 炎琥宁注射剂主要不良反应为过敏反应(发生率0.48%),其中以过敏性皮炎(0.37%)最为常见;发热(0.22%);其他不良反应包括胃肠道反应(0.11%);呼吸道反应(0.11%);心悸、胸闷、血压下降等

(0.11%).结论 病历回顾性研究方法 适用于药品的安全性研究.炎琥宁注射剂的常见不良反应应引起临床医师和临床药师的重视.建议国家相关部门对其不良反应进行深入研究.

4.期刊论文 王大志.王娟.李德爱.毕晓伟 三种方案在食管癌化疗中的成本效果分析及临床评价 -齐鲁医学杂志2008,23(1)

目的 评价三种以植物来源抗肿瘤药物为主的方案在食管癌化疗中的经济学效果和临床作用特点.方法 采用回溯法筛选了111例食管癌病例,分为3组.Ⅰ组采用PVB方案化疗,Ⅱ组采用TD方案化疗,Ⅲ组采用PEF方案化疗.运用药物流行病学的疗效比较和药物经济学的成本-效果分析方法进行研究.结果3组有效率分别为55.56%、47.36%、43.24%;成本效果比分别为380.13、423.45、379.46元.结论 PVB方案具有积极的药物经济学意义.

5.期刊论文 田春华 浅谈药物流行病学在我国药品不良反应监测中的常规应用 -中国执业药师2008,5(10)

药物流行病学方法贯穿于药品不良反应监测工作的始终,从评价药品和不良反应之间的关系,挖掘信号,确认信号,到采取措施,验证措施的有效性的全过程.本文对药物流行病学、我国药品不良反应监测工作进行了简要介绍,着重探讨了药物流行病学在药品不良反应监测工作中的常规应用,旨在促进药物流行病学在我国药品不良反应监测中的全面发展.

6.期刊论文 詹倩.贾铮.杨文银 药物流行病学方法学探讨 -当代医学2010,16(19)

药物流行病学(pharmacoepidemiology)是用流行病学的基本原理、方法来研究药物在人群中的应用及其效应的一门综合性学科.本文向大家陈述了各类药物流行病学研究方法的特点及其方法学的发展,并对其中一些观点进行了进一步探讨.

7.期刊论文 李群娜.詹思延 后基因组时代的药物流行病学 -中华流行病学杂志2001,22(6)

药物流行病学于20世纪80年代提出至今,主要是采用传统的观察性流行病学方法,如病例对照研究、队列研究、记录连接数据库(record-linkagedatabase)、药物不良反应监测等来测量药物暴露和估计一般人群中药物治疗的安全性、有效性[1];试验法如随机化临床对照试验(RCT)亦属于药物流行病学的研究范畴之一,但RCT通常要求研究对象在病情、预后和危险因素等方面具有同一性,因此RCT所得药物疗效和安全性评价结果不能完全外推到实际用药人群.此外,由于遗传背景的差异以及环境因素的影响,每个个体对治疗药物的反应是不同的,这样一来,研究人群中不同的个体对药物疗效和不良反应的差异就成为当前药物流行病学极富挑战性的领域之一.随着人类基因组计划即将完成,后基因组时代的到来,药物遗传学(pharmacogenetics)、药物基因组学(pharmacogenomics)受到了前所未有的重视[2-4],如果能将它们与药物流行病学有机结合,优势互补,不仅能加速新药开发和真正实现个体化给药,而且对这些学科的发展亦有很好的促进作用.本文通过分析遗传因素对药物作用的影响探讨后基因组时代药物流行病学的发展.

8.期刊论文 任经天.吴晔.颜敏.郭晓昕.程鲁榕.刘佳.张承绪.曹立亚 双黄连注射剂不良反应回顾性研究 -药物流行病学杂志2004,13(4)

目的:了解双黄连注射剂不良反应类型及其发生率,探索药物流行病学方法在药品安全性评价中的应用.方法:采用病历回顾性研究法,对北京等6省市16家医院4 382份使用双黄连注射剂的完整住院病历进行调查,用SPSS11.5进行统计分析.结果:双黄连注射剂主要不良反应为变态反应(发生率2.24%),其中以皮疹(1.69%)最为常见;胃肠道反应(1.51%)以恶心、呕吐、腹痛、腹泻为常见;其他不良反应包括发热(0.64%)、心脑血管反应(0.43%)、胸闷心悸(0.32%).结论:病历回顾性研究方法适用于药品的安全性研究.双黄连注射剂的常见不良反应应引起临床医生的重视.有必要修改其药品说明书,并对其不良反应进行深入研究.

9.期刊论文 詹倩.王大猷 药物警戒及其信号问题 -药物流行病学杂志2003,12(4)

论述药物警戒及其信号产生与检验的一些方法,阐明相关的药物流行病学方法的特点,介绍近年国际上药物警戒概念、范围的变化.

10.学位论文 徐艳艳 社区居民非甾体抗炎药自我药疗行为的流行病学研究 2008

目的：了解社区居民非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatorydrugs，NSAIDs)自我药疗及不合理用药现状：分析家庭用药决策人药物认知的影响因素，分析社区居民NSAIDs自我药疗及不合理用药的影响因素；提出指导社区居民合理使用NSAIDs的对策和建议。 方法：

1.在长沙市开福区随机抽取2个经济水平不同的社区，在抽中的社区中以单纯随机抽样方法抽取居民户作为调查对象。

2.参考有关资料和文献，自行设计《社区居民非甾体抗炎药调查表》，采用现场面询及实地观察的方式进行调查，收集研究对象的基本情况、家庭药物储存情况、医药服务的可及性、家庭用药决策人对药物的用法用量、药物类别、使用注意事项、不良反应等相关知识；决策人对药物疗效、说明书

的使用、获取药物知识的期望等相关态度；决策人的购药习惯、遵服医嘱的情况等相关习惯；家庭所有成员最近1个月NSAIDs使用行为等信息。

3.以EPIDATA建立数据库，采用SPSS11.5软件包进行统计分析，计算社区人群NSAIDs自我药疗发生率、不合理用药发生率以及药物不良反应发生率。采用后退法进行多因素非条件Logistic回归模型的拟和分析，筛选社区居民自我药疗、不合理用药的影响因素。 结果：

1.受调查者的基本情况本次共调查369个家庭，计1169人，其中男性559人，女性610人。受调查者年龄最大92岁，最小1岁，中位年龄38岁，16岁及以下者224人。

2.家庭用药决策人的药物认知答题合格率为49.3％(182／369)。影响药物认知的相关因素：无获取药物知识的期望(OR=0.339)、小病主张用药(OR=2.189)亲友中药师帮助(OR=2.916)。因此，期望得到药物相关知识、小病主张使用药物治疗、亲友中有药师的帮助的受调查者认知较好。 3.NSAIDs的自我药疗最近1个月社区居民自我药疗发生率为11.7％(137/1169)。其中NSAIDs自我药疗使用人数最多的药物为对乙酰氨基酚

(48.2％，66/137)、其次为阿司匹林(29.9％，41/137)。单因素分析显示学历等14个因素进入模型，将14个单因素进一步做多因素非条件Logistic回归分析，结果显示自我药疗的影响因素有：购药习惯(OR=2.052)、家庭与常购药的药店距离(OR=2.494)、自信处理疾病(OR=1.493)。闲暇时有逛药店购药习惯、家庭与常购药的药店距离近、自信有能力处理疾病者会较多的选择自我药疗。

4.NSAIDs的不合理使用 NSAIDs自我药疗者中不合理用药的发生率为47.4％(65/137)，主要表现为药物选择不合理、药物用量不合理、使用间隔过长或过短、用药与进食先后不合理、联合用药不合理、用药疗程过长或过短以及使用NSAIDs的处方药品种自我药疗等7个方面。不合理用药单因素分析显示购药习惯等13个因素进入模型，将13个单因素进一步做多因素非条件Logistic回归分析，结果显示不合理用药的影响因素有：家庭与常购药的药店距离(OR=2.561)、购药习惯(OR=1.570)、药店用药指导不够(OR=2.799)、不关注媒体不良反应的报道(OR=0.489)、没有接受安全用药教育(OR=0.727)。因此，家庭与常购药的药店距离近、闲暇有逛药店购药习惯、药店指导用药不够会较易致不合理用药。关注媒体不良反应报道、最近接受过安全用药教育可以较少导致不合理用药。

5.使用NSAIDs的不良反应NSAIDs的不良反应的发生率为1.9％(3/130)，不良反应主要表现为胃肠道不适。

6.小儿NSAIDs的使用行为16岁以下(含16岁)青少年及儿童自我药疗的发生率为11.2％(25/224)，使用药物全部为抗感冒药，为被动自我药疗，其行为与用药决策人有关。不合理用药的发生率为44.0％(11/25)。 结论：

1.入户调查、现场面询、填写问卷、建立数据库等流行病学方法是研究社区居民NSAIDs自我药疗行为可行的、有效的方法。 2.期望获取药物相关知识、小病主张用药、亲友中有药师提供咨询帮助等因素能提高认知答题合格率。

3.最近1个月NSAIDs自我药疗发生率为11.7％，家庭与常购药药店之间距离较近、自信有处理疾病的能力、闲暇时有逛药店购药习惯等因素较易导致自我药疗行为的发生。

4．NSAIDs自我药疗致不合理使用的发生率为47.4％，家庭与常购药的药店距离近、闲暇有逛药店购药习惯、药店指导用药不够会较易致不合理用药。关注媒体不良反应报道、接受安全用药教育可以较少导致不合理用药。

5．16岁以下(含16岁)青少年及儿童NSAIDs自我药疗发生率11.2％，不合理用药的发生率为44.0％。

6．定期举办讲座、设立社区咨询电话、出版报、发放宣传册等是加强社区健康教育和安全用药教育的有效措施。

本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_gwyx-lxbxcrbxfc200903011.aspx

授权使用：首都儿科研究所附属儿童医院(sdek)，授权号：f68e60be-2aa1-4c11-ae49-9e4c00ff5ed2

下载时间：2010年12月14日

范文五：大气颗粒物污染与脑卒中死亡的病例交叉研究

?８７８－

?现场调查?

大气颗粒物污染与脑卒中死亡的病例交叉研究

任艳军

李秀央

目的

陈坤刘庆敏项海青金达丰陈仁华

采用时间分层的病

【摘要】评价大气颗粒物污染对人群脑卒中死亡的急性效应。方法

例交叉设计，分析杭州市２００２—２００４年问大气可吸入颗粒物（ＰＭ。。）日平均浓度短期增加与人群每日脑卒中死亡的关系，同时分析其他气态污染物（Ｎ０２和Ｓ０２）的急性健康效应。结果

共纳入９９０６例

脑卒中死亡病例，粗死亡率约为８３．５４１１０万。调整气象因素后，３ｄ内ＰＭ。ｏ、Ｓ０２和Ｎ０２日平均浓度每增加１０弘ｇ／ｍ３，人群脑卒中死亡则分别增加０．５６％（９５％ＣＩ：０．１４％～０．９９％）、１．６２％（９５％ＣＩ：０．２６％～３．０１％）和２．０７％（９５％ＣＩ：０．５４％～３．６２％）。多污染物模型中未见有统计学意义的关联。敏感性分析结果显示进行缺失值填补后，单污染物模型中均有关联效应，多污染物模型中则无统计学意义的关联。结论大气颗粒物污染以及ＳＱ和Ｎ０２污染物浓度短期升高均与脑卒中死亡增加存在一定关联。

【关键词】脑卒中；颗粒物；大气污染；病例交叉研究；时间分层

Ａ

ｃａｓｅ－ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ

ｓｔｕｄｙ

ｏｎ

ａｉｒｐｏｌｌｕｔａｎｔｓａｎｄｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｓｔｒｏｋｅ

ＲＥＮ地ｎ－ｊｕｎ。，ＬＪ

Ｘｉｕ－ｙａｎｇ，

ＣＨＥＮＫｕｎ，ＬＩＵＱｉｎｇ－ｍｉｎ，ＸＩＡＮＧＨｎｉ—ｑｉｎｇ，ＪｌＮ

Ｄａ一知ｇ，ＣＨＥＮＲｅｎ—ｈｕａ．’ＨａｎｇｚｈｏｕＣｅｎｔｅｒ触

ＤｅｐｏｒｔｍｅｎｔｏｆＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙａｎｄＨｅａｌｔｈ

ｍａｔｔｅｒ

ｉｎ

ａｉｒ

ｏｎ

ＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＨＥＮＫｕｎ，Ｅｍａｉｌ：ｃｋ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｅｎ

Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，Ｓｃｈｏｏｌ

ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００５８，Ｃｈｉｎａ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｏｆｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ

Ｕｓｉｎｇ

ｔｈｅ

ｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｓｔｒｏｋｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ

ｅｘａｍｉｎｅｄｂｅｔｗｅｅｎｓｔｒｏｋｅ２００２—２００４

ｉｎ

ｔｉｍｅ—ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ

ｃａｓｅ－ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ

ｓｔｕｄｙｄｅｓｉｇｎ，ａｎ

ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗ嬲

ｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｍａｔｔｅｒｗｉｔｈａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃｄｉａｍｅｔｅｒｏｆ＜１０ｇｍ（ＰＭｌｏ）ｏｆ

ｃｉｔｙ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ．ｔｈｅａｃｕｔｅｈｅａｌｔｈｅｆｆｅｃｔｏｆｏｔｈｅｒｇａｓｅｏｕｓｐｏｌｌｕｔａｎｔｓ（ｓｕｌｆｕｒ

Ａｔｏｔａｌｏｆ９９０６ｄｅａｔｈｓｏｆｓｔｒｏｋｅｄｉｏｘｉｄｅ．Ｓ０２ａｎｄｎｉｔｒｏｇｅｎｄｉｏｘｉｄｅ，Ｎ０２）ｗａｓａｌｓｏａｎａＩｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ

Ｈａｎｇｚｈｏｕ

ｗｅｒｅ

ｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｔｈｅｃｒｕｄｅｓｔｒｏｋｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｗａｓ８３．５４ｐｅｒ１０００００．Ａｆｔｅｒｂｅｉｎｇａｄｊｕｓｔｅｄｆｏｒｍｅｔｅｏｒｏｌｏｇｉｃａｌ

ａｎ

ｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｅｎ

ｉｎｃｒｅａｓｅｏｆ１０

ｔ＿￡ｇ／ｍ３

ｉｎ

ＰＭｌｏ，ＳｑａｎｄＮ０２ｉｎｔｈｒｅｅｄａｙｓＷａＳ

ｎｏｔｉｃｅｄ，ｉｔａｐｐｅａｒｅｄｔｈａｔ

ｓｔｒｏｋｅｗｅｒｅ０．５６％（９５％ＣＩ：Ｏ．１４％．０．９９％），１．６２％（９５％ＣＩ：０．２６％?

３．０１％）ａｎｄ２．０７％（９５％ＣＪ：０．５４％一３．６２％）ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅｒｅＷａＳｎＯｄｉｓｔｉｎｃｔａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｉｎｍｕｌｔｉ—

ｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｏｆｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆ

ｐｏｌｌｕｔａｎｔｍｏｄｅｌｓ．Ｉｎ

ｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔｔｈｅ

ｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｏｆ

ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎａｌｙｓｉｓ．ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅ

ｆｏｕｎｄｉｎａ１１

ｓｉｎｇｌｅ—ｐｏｌｌｕｔａｎｔ

ｍｏｄｅｌｓｂｕｔ

ｎｏｔ

ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｉｎｍｕｌｔｉ—ｐｏｌｌｕｔａｎｔ

ｅｌｅｖａｔｉｏｎｉｎ

ｍｏｄｅｌｓａｆｔｅｒ

ｓｈｏｒｔ．ｔｅｒｍ

ＰＭＩｏ

ａｓ

Ｉｔｉｓｍｉｓｓｉｎｇｖａｌｕｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ

ｗｅｌｌ鹊ＳＱａｎｄＮ０２ｄａｉｌｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏ

ｒｅｐｌａｃｉｎｇｔｈｅ

ｓｔｒｏｋｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎＨａｎｇｚｈｏｕｃｉｔｙ．

Ｓｔｒｏｋｅ；Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｍａｔｔｅｒ；Ａｉｒｐｏｌｌｕｔｉｏｎ；Ｃｕｓｅ－ｃｍｓｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙ；Ｔｉｍｅ－ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ

目前，大气颗粒物污染与脑卒中的关联研究日益增多¨剖。时间分层的病例交叉设计是大气污染流行病学研究中一种新兴的研究方法，与传统的时间序列方法和其他类型的病例交叉设计相比，更能准确显示大气污染的急性健康效应¨１。本研究采用基于时间分层的病例交叉设计，评价杭州市大气颗粒物对人群脑卒中死亡的短期影响，同时评价其他主要气态污染物（Ｓ０２和Ｎ０２）的急性健康效应。

作者单位：３１０００丘杭州市疾病预防控翻中心（任艳军、刘庆敏、项海青、金达丰、陈仁华）；浙江大学医学院流行病与卫生统计学系（李秀央、陈坤）

对象与方法

１．研究对象：以杭州市城乡居民为研究人群。从杭州市疾病预防控制中心死亡登记报告系统摘录２００２—２００４年间报告完整的８个区（县）内所有脑血管病死亡病例的详细信息，病例定义参照国际疾病分类法第１０版（ＩＣＥ）．１０）。从杭州市环境监测中心获取２００２—２００４年杭州市大气污染物（包括ＰＭ，。、Ｓ０２和Ｎ０２）的日平均浓度数据。从杭州市中心气象台获得相应研究期限的每日平均气温（Ｔ１）和相对湿度（Ｈ。）等气象资料。

２．时间分层病例交叉设计：病例交叉设计最初

通讯作者：陈坤，Ｅｍａｉｌ：ｅｋ＠ｚｉｕ．ｅｄｕ．ｍ

由Ｍａｃｌｕｒｅｂｌ提出，指通过比较同一个体在某一急性事件发生前一段时间（病例期）的暴露情况和未发生该事件的一段时间（对照期）内的暴露情况，研究暴露和事件的关联性。时间分层的病例交叉设计就是以时间分层法选择对照期，即在一个固定的时间层，病例期和对照期处于同一年、同一个月和同一个星期几，本质上是一种自身配对的病例对照研究，能有效控制短期内相对固定的混杂因素，如吸烟、饮食、遗传、经济地位等个体因素。同时通过对照期与病例期的匹配可以控制时间趋势、季节性、短期自相关性及“星期几效应”等与时间有关的因素；此外，时间分层的对照选择使得一个匹配组中病例期前后有多个对照期，比单向对照选择或双向对照选择更能克服多种偏倚，尤其是“重叠偏倚”，从而保证统计分析的无偏估计，能扩大样本量以最大限度利用信息哺】。本研究通过应用ＶＢＡ语言编写Ｅｘｃｅｌ２００３软件的宏程序加以实现。

３．统计学分析：采用条件ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型，以每日脑卒中死亡例数作为权重。由于大气污染物浓度增加对随后人群死亡率升高的影响可能存在滞后效应…，故纳入模型中的病例期暴露水平为超前０～

５

ｄ的大气污染物浓度，对照期的暴露水平则不考虑

此效应。其中死亡当日的污染物浓度即为当日污染物浓度，死亡当日前第１～５天的污染物浓度视为超前１～５天的污染物浓度。根据ＰＭ，。单污染物模型

的最大效应值（ＯＲ值）确定最佳滞后期。所有单污

染物和多污染物模型中均同时控制Ｔａ和Ｈ。两个协变量，其滞后效应与大气污染物同步。敏感性分

析中，分别对ＰＭｍＳ０２和Ｎ０２进行缺失值处理后

重新分析。应用ＳＰＳＳ１３．０软件进行数据管理和统计分析。Ｐ＜０．０５有统计学意义。

结

果

１．基本资料描述：研究共纳入９９０６例脑卒中死亡病例，粗死亡率约为８３．５４／１０万，其中男性占５３．４％，女性占４６．６％，男女比例为１．１５：１。年龄分布以６５岁以上老年人居多，占８７．７％。表１可见环境资料存在一定比例缺失，均在４％以内。２００２—２００４年间杭州市３种主要大气污染物中以ＰＭ，。日平均浓度最高，说明ＰＭ。。已成为杭州市首要大气污染物。Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析显示ＰＭｌｏ与Ｓ０２、Ｎ０２之间均存在一定的正相关，各大气污染物与气

?８７９?

象因素（ＴＩ和Ｈ。）则存在一定的负相关。

裹１

２００２—２００４年杭州市大气污染物日均浓度

和气象资料描述

缺失值与ＰＭｔｏ的指标

比例（％）

——关联系数

百分位效（Ｐ）

５

２５５０

７５

９５

（ｒＩ）

ＰＭｌｏ（耐一）３．４

４７８０１１３１４５２３２—

Ｓ０２（剧ｍ３）３．４

２５３６４６６１９３０．７４３４ＮＯｚ（／ａｇ／ｍ３）３．４３０４２５３６７９１

０．６９２４

ＴＩ（℃）３．６３．５１０１７．８２４．６３０．７—０．１３９４ＨＩ（％）

３．６

４６

６１

７３

８４．２

９５

—０．４５１４

注：４Ｐ＜０．０５

２．ＰＭ，。与脑卒中死亡的关系：将不同滞后期的ＰＭ，。日平均浓度和同步滞后的Ｌ和Ｈ。纳入模型，分别估计效应，结果发现滞后２ｄ的ＰＭ。。日平均浓度效应最大，调整气象因素后０Ｒ值为１．００６（９５％ＣＩ：１．００３～１．００９），ｌｉｌＪ３ｄ内ＰＭＩｏ日平均浓度每增加１０ｔ－ｇ／ｍ３，人群脑卒中死亡风险增ＪＪｎ０．５６％（９５％ＣＩ：０．１４％～０．９９％）。其他单污染物模型（表２）显示，３ｄ内Ｓ０２和Ｎ０２日平均浓度每升高

１０删ｍ３，人群脑卒中死亡风险增加１．６２％

（９５％ＣＩ：０．２６％～３．０１％）和２．０７％（９５％ＣＩ：

０．５４％～３．６２％）。

多污染物模型结果显示（表２），同时调整气象

因素和其他大气污染物的影响后，ＰＭ”Ｓ０２和

Ｎ０２的日平均浓度短期增加，与脑卒中死亡的关联差异均无统计学意义。所有拟合的条件ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型方程详见表３。

敏感性分析中，采用线性内插法对ＰＭ。。、Ｓ０２、Ｎ０２三种污染物浓度分别进行缺失值填补后，ＰＭ。。与脑卒中死亡关联最强的滞后期仍为２ｄ，Ｓ０２和Ｎ０２的单污染物模型结果也表明，滞后２ｄ的Ｓ０２和Ｎ０２日平均浓度短期增加与脑卒中死亡均存在关联。在多污染物模型中关联均无统计学意义。

讨

论

本次研究以杭州市８区县人群为研究对象，约占杭州市总人口的６４．６９％，覆盖主要的城区和郊区县，具有一定的人群代表性。研究发现调整气象因素后，３ｄ内ＰＭ，。日平均浓度每增加１０ｔｌｇ／ｍ３，ＯＲ值为１．００６（９５％ＣＩ：１．００３～１．００９），即人群脑卒中死亡风险增加０．５６％（９５％Ｃ，：０．１４％～０．９９％），从而说明大气颗粒物污染的短期暴露与人群脑卒中死亡风险增加存在关联。近来已有一些研究报道

?８８０?

袭２

２００２—２００４年杭州市大气污染物浓度３ｄ内每增加１０肛ｇ／ｍ３脑卒中死亡发生风险增加的百分比４

注：４纳入模型中的变量均为滞后２ｄ值，所有模型中均控制气象因素（Ｈ。、ＴＩ）；６经似然比检验，所拟合的模型均有统计学意义

口大小等参数选择的影响，但其统

表３大气污染物浓度增加对人群脑卒中死亡风险短期影响的拟合模型

计效能可能高于病例交叉研究¨引。

本研究拟合的多污染模型结果显示ＰＭ，。、ＳＱ、Ｎ０２三种污染物与脑卒中死亡没有关联，与单污染物模型结果不同，原因可能有二点：一是三种污染物之间可能存在严重的共线性，从而影响多元线型模型的效应估计；二是ＳＱ、ＮＱ等气态污染物是否需要作为颗粒物污染物效应的混杂因素纳入多污染物模型加以控制仍值得探讨，如Ｓａｒｎａｔ等Ｈ¨研究提示气态污染物可能对ＰＭｌ。与日死亡的关系并无混杂效应。

本研究也存在一些不足，由于研究方法仍属于生态学研究范畴，结论在由群体向个体外推时需注意

望塑塑堡型：

单污染物模型ＰＭ加

＾

墨堡！竺！！生璺塑塑堡

以一氍磊赢丽瓦ｉ忑丽

ｅｘｐ（０．００５６ＰＭｌｏ一０．００４２丁ｄ）

ｓ０２

＾一甄磊面丽ｉ磊ｉ而

＾＾

ｅｘｐ（０．０１６１Ｓ０２—０．００３０Ｌ）

ｅｘｐ（０．０２０５Ｎ０２—０．００３４Ｌ）

Ｎ０２

＾一甄磊品赢ｉｉ忑石

—２

。

多污染物模型ＰＭｌｏ＋ｓ０２

１∑０９＂‘二五而丙了瓦ｉ五二而

ｅｘｐ（Ｏ．００４１ＰＭｌｏ＋０．００６４Ｓ０２—０．００３７Ｌ）ｅｘｐ（０．００３０ＰＭｌｏ＋０．０１２８４Ｎ０２—０．００３７Ｔ４）ｅｘｐ（Ｏ．００３６ＳＯｚ＋０．０１７２Ｎ０２—０．００３２Ｌ）

ＰＭｔ。＋№

Ｓ０２＋Ｎ０２

＾一甄磊赢茹瓦五而赢ｉ五ｉｉ面

＾

＾一甄磊赢磊ｉｉ而而ｉ而

＾

注：４纳入模型中的变量均为滞后２ｄ值，所有模型中均控制气象因素（Ｈ。、ＴＩ）

“生态学谬误”。此外，由于死因ＩＣＤ编码的限制，本研究尚未区分大气

表明大气颗粒物污染与脑卒中死亡具有关联，如Ｚｅｋａ等随１应用病例交叉研究综合分析了美国２０个城市从１９８９—２０００年的资料，结果发现，３ｄ内大气颗粒物ＰＭ。。日平均浓度每增加１０“ｇ／ｍ３，脑卒中死亡率增加０．４６％（９５％Ｃ，：一０．１３％～１．０５％）。国内阚海东等旧１采用时间序列方法，报道上海市城区

２

颗粒物污染对缺血性脑卒中和出血性脑卒中的不同影响，而Ｗｅｌｌｅｎｉｕｓ等¨２１对美国９城市的Ｍｅｔａ分析研究又发现ＰＭ，。日平均浓度短期上升会致使缺血性脑卒中住院率增加，但对出血性脑卒中并无明显影响。这些基于人群的流行病学调查结果尚有待于进一步的证实和生物学机制阐明。

参考文

ｐｏｌｌｕｔｉｏｎａｎｄｓｔｒｏｋｅ

ｄ内ＰＭ。。平均浓度增加１０ｇ／ｍ３，脑卒中死亡发生

献

Ｐ。ｅｔ

的ＯＲ值为１．００８（９５％ａ：１．０００～１．０１６）。本次

研究结果与国内外研究较为相似。

本研究采用的时间分层病例交叉设计主要通过研究设计的自身性质和特征对混杂因素加以巧妙地控制，采用的统计方法主要是适用于匹配病例交叉研究的条件ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型，该模型实现和结果解释都相对较为容易。与之相比，时间序列的研究方法主要是通过统计方法控制季节性、时间趋势等混杂因素，故研究结果更易受到模型中平滑自由度、窗

［１］ＭａｈｅｓｗａｒａｎＲ，ＨａｉｎｉｎｇＲＰ，Ｂｒｉｎｄｌｅｙ

ｉｎ

ａＩ．Ｏｕｔｄｏｏｒａｉｒ

Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ。Ｕｎｉｔｅｄ

Ｋｉｎｇｄｏｍ：ａ目删一ａｒｅａ

ｌｅｖｅｌｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｌｓｔｕｄｙ．Ｓｔｒｏｋｅ，２００５，３６（２）：２３９．２４３．

［２］ＴｓａｉＳＳ，ＧｏｇｇｉｎｓＷＢ。ＣｈｉｕＨＦ，ｅｔａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒ８１＂１ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ

ａｉｒｐｏｌｌｕｔｉｏｎａｎｄｄａｉｌｙｓｔｒｏｋｅａｄｍｉｓｓｉｏｎｓｉｎＫａｏｈｓｉｕｎｇ，

Ｔａｉｗａｎ．Ｓｔｒｏｋｅ，２００３，３４（１１）：２６１２－２６１６．

［３］ＫｅｔｔｕｎｅｎＪ，ＬａｎｋｉＴ，ＴｉｉｔｔａｎｅｎＰ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆｆｉｎｅａｎｄ

ｂｅｔｗｅｅｎ

ｕｌｔｒａｆｉｎｅｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｏｆｌｏｗ

ａｉｒ

ａｉｒ

ｐｏｌｌｕｔｉｏｎｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅｍｏｒｔａｌｉｔｙ

ｉｎａｎ

ａ啦

ｐｏｌｌｕｔｉｏｎｌｅｖｅｌｓ．Ｓｔｒｏｋｅ，２００７，３８（３）：９１８．９２２．

［４］ＭｉｔｔｌｅｎｍｎＭＡ．１ｌｐｔｉ】砌ｒｄｅｒｅｎｔｓｄｅｃｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ

！Ｉｕ．ｉｒｌｉｅｓ；ａｓｅｔｔｌｅｄｉｓｓｕｅ．ＥｃｄｅｍｉｏｌｏＷ，２００５，１６（６）：７１５．７１６．

Ｃ５］ＭａｅｌｕｒｅＭ．Ｔｈｅｃｓｓｅ－ＣｌｎＯＳ￥ｏｖｅｒｄｅｓｉｇｎ：ａｍｅｔｈｏｄｆｏｒｓｔｕｄｙｉｎｇ

ｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｆｆｅｃｔｓｏｎｔｈｅｒｉｓｋｏｆａｃｕｔｅｅｖｅｎｔｓ．ＡｍＪＥｐ［ｄａｎｉｄ，１９９１。１３３（２）：１４４—１５３．

ｉｎ潍口ａｂ孵

?８８１?

【６】ＪａｎｅｓＨ，ＳｈｅｐｐａｒｄＬ，ＬｕｍｌｅｙＴ．Ｏｖｅｒｌａｐｂｉａｓ

ｄｅｓｉｇｎ，ｗｉｔｈ

ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ

ｔｏ

ｉｎｔｈｅ

ｃａｓｅ－懈ｖｅｌ－

ａｎｄｅ．ａｓｅ－ｃｒｏ日ｏｖｅｒａｎａｌｙｓｅｓｏｆａｉｒｐｏｌｕｄｏｎａｎｄｈｏｓｐｉｈａｌａｄｍｉｌ螬ｉｏｎ

ｄａｔａ．ＩｎｔＪＥｐｉｄｅｍｉ０１．２００３，３２（６）：１０６４．１０７０．

［１１］ＳａｒｎａｔＪＡ，ＳｃｈｗａｒｔｚＪ，ＣａｈａｌａｎｏＰＪ，ｅｔａ１．Ｇａ∞０ＩＩｓｐｏｌｌｕｔａｎｔｓｉｎ

ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｍａｔｔｅｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ：ＣＯｎｆｏｕｎｄｅｎＯＦｓｕｒｒｏｇａｔｅｓ？ＥｎｖｉｒｏｎＨｅａｌｔｈＰｅｒｓｐｅｃｔ，２００１，１０９（１０）：１０５３－１０６１．

ａｉｒ

ｌｘ，ｌｌｕｔｉｏｎｅｘｐｏｓｕｒｅｓ．ＳｈａｔＭｅｄｔ

２００５，２４（２）：２８５—３００．

［７］ＳｃｈｗａｒｔｚＪ．Ｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｈｇｂｅｔｗｅｅｎａｉｒｐｏｌｌｕｔｉｏｎａｎｄｄａｉｌｙ

ｄｅａｔｈｓ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，２０００，１１（３）：３２０．３２６．

［８］ＺｅｋａＡ，ＺａｎｏｂｅｔｔＪＡ，ＳｃｈｗａｒｔｚＪ．Ｓｈｏｒｔｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐａｒｔｋ－ｕｌａｔｅ

ｍａｔｔｅｒ

ｃｉｔｙ

ｏｌｌｃａｕｓｅ

ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｒｔａｌｉｔｙ：ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌａｇｓａｎｄｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｖ

［１２】ｗｅＨｅｎｉｕｓＧＡ，ＳｃｈｗａｒｔｚＪ，ＭｉｔｔｌｅｍａｎＭＡ．Ａｉｒｐｏｌｌｕｔｉｏｎａｎｄ

ｈｏｓｐｉｈａｌａｄｍｉｓｓｉＯＲＳｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｔｒｏｋｅａｍｏｎｇ

ｍｅｄｉｃａｒｅ

ＥｎｖｉｒｏｎＭｅｄ，２００５，６２（１０）：７１８—７２５．

［９］阚海东．贾健，陈秉衡．上海市某区居民脑卒中死亡与大气污染

关系的时间序列研究．卫生研究。２００４，３３（１）：３６—３７．

［１０］ＦｕｎｇＫＹ．Ｋｒｅｗｓｌ‘ｉＤ。ＣｈｅｎＹ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｉｍｅｓｅｒｉｅｓ

ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｏｃｃｕｐ

ｂｅｎｅｆｉｃｉａｒｉｅｓ．Ｓｔｒｏｋｅ．２００５，３６（１２）：２５４９．２５５３．

（收稿日期：２００８．０２．２７）

（本文编辑：尹廉）

－疾病控制?

徐州市区２００５—２００７年儿童流感病原学监测

戈平

郝海燕

杨辰芳陈勇

杨晋川姚红伟

钱颖

冷季节尤其是１２月和１月主要是Ａ１和Ａ３型病毒流行，温暖季节尤其是３—４月和８—９月主要是Ｂ型病毒流行，但是２００７年８—９月也检测到相当多的Ａ３型病毒。

流感的流行有一定的地域和时间特点，我国北方的流行季节多为１０月至次年３月，也有的地区是１１月至次年４月，高峰期一般在１２月和１月，南方则有冬季和夏季两个流行峰幢。】。徐州市地处我国南北交界地带，从该市的监测结果看第一年度流感流行的季节性比较强，为１１—４月，高峰期在１２月，符合我国北方地区的特点。第二年度流感活动较上一年度有所增强，尤其是自２００７年以后，在流感持续散发的基础上出现二个流行高峰，即１月和８—９月，原来的流行季节局面被打破。我国北方一些城市近年流感监测也发现夏季有流感发病增高的低波ＨＪ。

自１９７７年以来，在流感病毒的流行特征上表现为Ａ１、Ａ３和Ｂ型混合流行，只是每年在型别上流行的比重有所不同ｂ］。我们的监测结果是第一年度Ａ１型和Ｂ型先后流行，Ｂ型为流行优势株，第二年度Ａ３型和Ｂ型混合流行，Ａ３型为流行优势株。流感病毒型别分布还显示出季节特点，即Ａ型主要在寒冷冬季、Ｂ型主要在温暖季节。

ＩＬｌ在流行病学上能宏观反映流感的流行情况，由于很多地方不能开展流感病毒的分离和鉴定，且分离和鉴定病毒也需要一段时间，因此单靠流感病原学监测有局限性和时间滞后性，而流行病学监测可以在基层普遍开展，当ＩＬＩ明显增多时，要警惕流感的爆发性流行，及时做好流感的防治工作。

参考文

献

自２００６年起徐州市流感监测改为全年监测。徐州市第三人民医院是该市惟一国家级流感监测哨点大型综合性医院。现将２００５年１０月至２００７年９月儿童流感监测进行总结。

１．对象与方法：对儿科门诊就诊的流感样患儿填表上报，对发病在３ｄ内、静脉未用过抗菌、抗病毒药物的流感样病例（体温≥３８＂（３。伴咳嗽或咽痛、全身酸痛、乏力等症状的急性呼吸道感染病例）鼻咽拭子采样，每周分二次采样１０～１５例，标本送徐州市疾病预防控制中心病毒实验室进行病毒分离、鉴定…，阳性标本再送国家流感监测中心鉴定，资料最后由徐州市疾病预防控制中心汇总。

２．结果与分析：①２００５年１０月至２００６年９月（第一年度）共报告流感样病例３４７９例，门诊总量为１３１９６例，流感样病例占门诊病例的百分比（ＩＬＩ）为２６．４％；２００６年１０月至２００７年９月（第二年度）共报告流感样病例３５６７例，门诊总量为１５７５０例，ＩＬｌ为２２．６％，两年度的ＩＬＩ基本持平。ＩＬｌ曲线与流感病毒检出率有一致性，即２００５年１２月、２００６年３—４月、２００７年１—２月和８—９月为流感样病例的峰值期，病毒检出率也相应出现明显的高峰，２００６年５月至２００６年１２月流感样病例处于低潮期，虽然８月份有小波动，但始终未分离出病毒。②两年度共送检标本９７２份，分离出流感病毒１５５株，总检出率１５．９％。在第一年度分离的６７株中先后为Ａ１型３０株（４４．８％）、Ｂ型３７株（５５．２％），Ｂ型为流行优势株；在第二年度分离的８８株中Ａ３型５３株（６０．２％）、Ｂ型３５株（３９．８％），Ａ３型为流行优势株，两型毒株在春夏季重叠检出，并在８—９月形成混合流行高峰。③第一年度流感病毒分布在１１月至次年４月，于１２月形成一个高峰。第二年度流感病毒出现时间往后推迟２个月，直至２００７年１月出现第一个流行高峰，２月以后流感活动转弱，但持续散发，至８—９月出现第二个高峰，且在峰度和持续时间上超过了１月份。④不同季节流感病毒类型也有一定流行特点，冬季寒

［１］郭元吉。程小雯．流行性感冒病毒及其实验技术．北京：中国三

峡出版社，１９９７：１１＋［２］张烨，李梓郭，俊峰，等．中国２０００—２００１年流行性感冒流行概

况．中华流行病学杂志，２００３，２４：４—８．

［３］张静，杨维中，郭元吉，等．中国２００１—２００３年流行性感冒流行

特征分析．中华流行病学杂志，２００４，２５：４６１—４６５．

［４］王撷秀，单爱兰，高璐，等．天津市２００４年流感监测分析及疫苗

效益评价．中华流行病学杂志，２００５，２６：８４８—８５０．

［５］郭元吉，唐耀武．加强监测迎接流行性感冒新挑战．中华流行病

学杂志，２００３，２４：２－３．

（收稿日期：２００８—０５—１３）

基金项目：徐州市科学技术局科研课题资助项目（Ｘ９９０６７）作者单位：２２１００５江苏省徐州市第三人民医院（戈平、郝海燕、杨辰芳、姚红伟）；徐州市疾病预防控制中心（陈勇、杨晋川、钱颖）

（本文编辑：张林东）

大气颗粒物污染与脑卒中死亡的病例交叉研究

作者：作者单位：

任艳军， 李秀央， 陈坤， 刘庆敏， 项海青， 金达丰， 陈仁华， REN Yan-jun， LIXiu-yang， CHEN Kun， LIU Qing-min， XIANG Hai-qing， JIN Da-feng， CHEN Ren-hua任艳军,刘庆敏,项海青,金达丰,陈仁华,REN Yan-jun,LIU Qing-min,XIANG Hai-qing,JINDa-feng,CHEN Ren-hua(杭州市疾病预防控制中心,310006)， 李秀央,陈坤,LI Xiu-yang,CHEN Kun(浙江大学医学院流行病与卫生统计学系)中华流行病学杂志

CHINESE JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY2008,29(9)5次

刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

参考文献(12条)

1.Maheswaran R;Haining RP;Brindley P Outdoor air pollution and stroke in Sheffield,United Kingdom:asmall-area level geographical st udy[外文期刊] 2005(02)

2.Tsai SS;Goggins WB;Chiu HF Evidence for an association between air pollution and daily strokeadmissions in Kaohsiung,Taiwan[外文期刊] 2003(11)

3.Kettunen J;Lanki T;Tiittanen P Associations of fine and uhrafine particulate air pollution withstroke mortality in an area of low air pollution levels[外文期刊] 2007(03)

4.Mittleman MA Optimal referent sdection strategies in case-crossover studies:a settled issue[外文期刊] 2005(06)

5.Maclure M The case-crossover design:a method for studying transient effects on the risk of acuteevents 1991(02)

6.Janes H;Sheppard L;Lumley T Overlap bias in the cese-crossover design,with application to airpollution exposures[外文期刊] 2005(02)

7.Schwartz J The distributed lag between air pollution and daily deaths[外文期刊] 2000(03)8.Zeka A;ganobetfi A;Schwartz J Short term effects of particulate matter on cause specificmortality:effects of lags and modification by city characteristics[外文期刊] 2005(10)9.阚海东;贾健;陈秉衡 上海市某区居民脑卒中死亡与大气污染关系的时间序列研究[期刊论文]-卫生研究2004(01)

10.Fung KY;Krewski D;Chen Y Comparison of time aeries and case-crossover analyses of air pollutionand hospital admission data[外文期刊] 2003(06)

11.Sarnat JA;Schwartz J;Catalano PJ Gaseous pollutants in particulate matterepidemiology:confounders or surrogates?[外文期刊] 2001(10)

12.Wellenius GA;Schwartz J;Mittleman MA Air pollution and hospital admissions for ischemic andhemorrhagic stroke among medicare beneficiaries[外文期刊] 2005(12)

本文读者也读过(8条)

1. 郭玉明.刘利群.陈建民.杨敏娟.Wichmann.潘小川.GUO Yu-ming.LIU Li-qun.CHEN Jian-min.YANG Min-juan.Wichmann.PAN Xiao-chuan 大气可吸入颗粒物与心脑血管疾病急诊关系的病例交叉研究[期刊论文]-中华流行病学杂志2008,29(11)

2. 袁萍.文进.邓振华.孔斌.刘宽林.黄思兴.YUAN Ping.WEN Jin.DENG Zhen-hua.KONG Bin.LIU Kuan-lin.HUANGSi-xing 道路交通伤害的病例交叉研究[期刊论文]-中华流行病学杂志2005,26(8)

3. 刘玲.张金良.LIU Ling.ZHANG Jin-liang 气温热浪与居民心脑血管疾病死亡关系的病例交叉研究[期刊论文]-中华流行病学杂志2010,31(2)

4. 王均琴.马宁.高仲阳.魏永越.陈峰.WANG Jun-qin.MA Ning.GAO Zhong-yang.WEI Yong-yue.CHEN Feng 特发性室速短期暴露危险因素的病例交叉研究[期刊论文]-中华流行病学杂志2009,30(9)

5. 叶瑜.李秀央.陈坤.刘庆敏.项海青.YE Yu.LI Xiu-yang.CHEN Kun.LIU Qing-min.XIANG Hai-qing 大气污染与脑出血急性发作关系的病例交叉研究[期刊论文]-中华流行病学杂志2009,30(8)

6. 苏畅.郭玉明.Ulrich Franck.潘小川.SU Chang.GUO Yu-ming.Ulrich Franck.PAN Xiao-chuan 大气污染物与呼吸系统疾病急诊就诊关系的病例交叉研究[期刊论文]-中华流行病学杂志2010,31(8)

7. 刘方.张金良.陆晨 北京市气温与脑卒中发病关系的时间序列研究[期刊论文]-中华流行病学杂志2004,25(11)8. 杨兴华.詹思延 病例交叉设计——药物流行病学研究新方法系列讲座(五)[期刊论文]-中国药物应用与监测2009,6(5)

引证文献(5条)

1.赵洁 大连市老年出血性脑卒中患者的危险因素分析[期刊论文]-中国综合临床 2014(4)

2.许宁 莱芜地区出血性脑卒中患者的危险因素分析及干预对策[期刊论文]-检验医学与临床 2013(15)3.杨文博.郎颖淑.杨文霞 出血性脑卒中危险因素的病例对照研究[期刊论文]-西南军医 2010(3)

4.周煜.李秀央.陈坤.叶旭军.沈毅 大气颗粒物与居民脑卒中发作或死亡之间关系的Meta分析[期刊论文]-中华流行病学杂志 2010(11)

5.施卫星.宋颂.李秀央 大气颗粒物与心脑血管疾病之间关系的研究进展[期刊论文]-中华流行病学杂志 2012(9)

引用本文格式：任艳军.李秀央.陈坤.刘庆敏.项海青.金达丰.陈仁华.REN Yan-jun.LI Xiu-yang.CHEN Kun.LIUQing-min.XIANG Hai-qing.JIN Da-feng.CHEN Ren-hua 大气颗粒物污染与脑卒中死亡的病例交叉研究[期刊论文]-中华流行病学杂志 2008(9)

转载请注明出处范文大全网 » 病例交叉研究