旋木104593826
范文一：免疫名词解释(靠谱版!)
（A．）ADCC：即抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，具有杀伤活性的细胞如NK细胞通过其表面表达的Fc受体识别包被于靶细胞（如细菌或肿瘤细胞）上抗体的Fc段，直接杀伤靶细胞。 （B．）补体：人或脊椎动物体内正常存在的一组具有酶活性的不耐热蛋白质，广泛参与机体抗微生物防御反应、免疫调节及炎症反应。
B淋巴细胞：B淋巴细胞是由哺乳动物的骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化发育而来。成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。B细胞不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原递呈细胞。 半抗原：仅具备抗原性而无免疫原性的物质。完全抗原：同时具有免疫原性和抗原性的物质称为完全抗原。
变应原:是指能够选择性地激活CD4＋Th2细胞及B细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答，引起变态反应的抗原性物质
BCR：是B细胞识别特异性抗原的受体。是嵌入细胞膜类脂分子中的膜表面免疫球蛋白。
白细胞分化抗原(leukocyte differention antigen):指血细胞分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中出现或消失的细胞表面标记分子。 （C．）C3转化酶:经典途径C4b2a;MBL途径C4b2a;旁路途径C3bBb
C5转化酶：经典途径C4b2a3b;MBL途径C4b2a3b;旁路途径C3bBb3b
超敏反应：又称变态反应，指已经致敏的的机体再次接触相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。 CD（分化群）：应用以单克隆抗体鉴定为主的方法, 将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为同一个分化群，简称CD。 穿孔素：是储存在致敏Tc细胞胞浆颗粒内的一种蛋白物质，又称C9相关蛋白。当与靶细胞密切接触相互作用后，致敏Tc细胞可发生脱颗粒作用，释放穿孔素。穿孔素的作用是在靶细胞膜上形成多聚穿孔素管状通道，导致靶细胞溶解破坏。
超抗原：某些物质只需要极低浓度即可激活2%~20%T细胞克隆，产生极强的免疫应答，这类抗原被称为超抗原。
初次免疫应答：机体初次接受适量抗原免疫后， 需经一定潜伏期才能在血清中出现抗体，该种抗体含量低，持续时间短（抗体以
IgM分子为主，为低亲和性抗体）。这种现象称为初次免疫应答。
再次免疫应答：初次应答后，机体再次受同一抗原刺激引起的抗体产生，其抗体产生的潜伏期短，含量高，维持时间长（抗体以IgG分子为主，为高亲和性抗体）。这种现象称为再次应答或回忆应答 （D．）单克隆抗体：由识别一种抗原决定基的细胞克隆所产生的均一性抗体。
单核吞噬细胞系统(MPS)：单核吞噬细胞系统包括血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，具有非特异性吞噬杀伤病原微生物的作用，在特异性免疫应答各阶段也起重要作用 DC（树突状细胞）：是迄今为止发现的能刺激初始T细胞活化的主要专职APC，功能强大，在免疫系统中占独特地位的APC。DC除了可在抗原加工、提呈，适应性免疫应答的发生等方面发挥重要作用外，还在诱导Ｔ、Ｂ细胞在中枢免疫器官和外周免疫器官的分化、发育，自身免疫耐受形成和免疫调节中发挥重要作用。 （F．）分泌片:又称分泌成分，是由黏膜上皮细胞合成和分泌的一种含糖肽链，以非共价形式结合到二聚体上。具有保护分泌型IgA的铰链区免受蛋白水解酶的降解，并介导IgA二聚体从黏膜下到黏膜表面的转运。 Fab：即抗原结合片段，每个Fab段由一条完整的轻链和重链的VH和CH1功能区构成，可以与抗原表位发生特异性结合。Fc片段：即可结晶片段，相当于IgG的CH2和CH3功能区，无抗原结合活性，是抗体分子与效应分子和细胞相互作用的部位 （G．） 共同抗原表位：在两种不同的抗原之间可以存在相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位。
固有免疫：亦称天然免疫或非特异性免疫，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。是体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。
功能区：免疫球蛋白多肽链分子由链内二硫键折叠形成球形结构，每个球形结构约由110个氨基酸残基组成，代表一个功能区。 （H.）HLA复合体:是人主要组织相容性复合体，存在于人第6号染色体短臂，编码产物称为HLA抗原。
HLA抗原:是人类主要组织相容性抗原，由人第6号染色体短臂上的HLA基因编码，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫
调节等复杂功能。
（I）Ig折叠：免疫球蛋白功能区的二级结构是由几股多肽链折叠一起形成的两个反向平行的β片层，两个β片层中心的两个半胱氨酸残基由一个链内二硫键垂直连接，形成一个“β－桶状”结构。具有稳定功能区的作用。免疫球蛋白肽链的这种折叠方式称为免疫球蛋白折叠. 恒定链（Ii链）：在ER中新合成的MHCⅡ类分子的抗原结合槽被一段非多态性的多肽链占据，该链被称为恒定链。形成（Ii）3九聚体。从而阻止进入细胞质的MHCⅡ类分子与其他内源性抗原肽结合。Ii链的主要功能是：参与MHCⅡ类分子的组装和折叠；封闭MHCⅡ类分子的肽结合槽，组织MHCⅡ类分子与细胞质中的内源性抗原结合。 ITAM：免疫受体酪氨酸激活序列式一种以四个氨基酸残基为基本结构的序列，存在于T,B，NK等激活性受体胞内段。 （J）. 结构域（domain）：Ig的重链、轻链均可折叠为数个球形结构，称为结构域。Ig轻链只有VL和CL两个结构域，重链的结构域随着Ig种类不同而变。
J链：是由浆细胞合成的富含半胱氨酸的一条多肽链。J链可以连接Ig单体形成二聚体、五聚体或多聚体。
交叉反应：抗体或致敏淋巴细胞对具有相同和相似表位的不同抗原的反应，称为交叉反应。
交叉抗原：不同的抗原分子具有相同或相似的抗原决定簇，称为交叉抗原。 （K．）抗体：B细胞接受Ag刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清等体液中，能与相应抗原特异性结合，发挥体液免疫功能。
抗原：是指能与T细胞、B淋巴细胞的TCR或BCR结合，促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，进而发挥免疫效应的物质。
抗原性：即抗原与其所诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。 抗原表位（抗原决定簇）：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，它是与TCR、BCR或抗体特异性结合的基本结构单位。
顺序表位：表位由连续性线性排列的短肽构成，又称为线性表位。
构象表位：表位由短肽或多糖残基在空间上形成特定的构象，又称为非线性表位。 载体：赋予半抗原具备免疫原性特征的物质称为载体。
共同抗原表位：在两种不同的抗原之间可以存在相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位。
抗原结合价：抗原分子上能与抗体分子结合的抗原表位的总数成为抗原结合价。
抗原提呈：抗原提呈细胞将抗原加工处理、讲解为多肽片段，以抗原肽/MHC分子复合物的形式提呈给T细胞识别的过程。
抗原提呈细胞APC：能够通过MHC分子将内源性或者外源性抗原肽递呈于细胞表面的细胞。其中能够表达MHC-II类分子以及共刺激分子的细胞（如树突状细胞、巨噬细胞和B细胞）又称为专职抗原提呈细胞。 抗原递呈：抗原递呈细胞通过MHC分子将抗原肽递呈于细胞表面的过程。
抗原加工：抗原提呈细胞将胞质内自身产生的或摄取入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使之与MHC分子结合，并将抗原肽-MHC复合物表达于APC表面。
异种抗原：来自另一物种的抗原性物质。该抗原在不同生物间有很强的免疫原性。如病原微生物、植物蛋白、治疗用动物免疫血清：马血清抗毒素。
自身抗原：在正常情况下，机体对自身组织细胞不会产生免疫应答，即自身耐受。但是在感染、外伤、服用某些药物的影响下，使隔离抗原释放，或改变和修饰了的自身组织细胞，可诱发机体免疫系统对其发生免疫应答。
同种异型抗原：在同一种属不同个体之间所存在的抗原，可在同种不同个体之间诱导免疫应答，如血型抗原。
异嗜性抗原：又称Forssman抗原，是指一类与种属无关，存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。
内源性抗原：指在抗原提呈细胞内新合成的抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等。
外源性抗原：指并非由抗原提呈细胞合成、来源于细胞外的抗原。如抗原提呈细胞吞噬的细胞或细菌等。
抗毒素:是用细菌的外毒素或类毒素多次免疫动物(一般用马)制备的免疫血清，具有中和外毒素毒性的作用。 颗粒酶：是储存在致敏Tc细胞胞浆颗粒内的一种物质，脱颗粒时可随穿孔素一道释放。其作用是通过激活内切酶系统，使靶细胞DNA断裂，导致细胞凋亡。
可变区：免疫球蛋白轻链和重链中靠近N段氨基酸序列变化较大的区域称为可变区，分别占重链和轻链的1/4和1/2。
恒定区：靠近C端氨基酸序列相对稳定的区域，称为恒定区，分别占重链和轻链的3/4免疫应答：是指机体的免疫细胞对抗原物质进行识别，继而 和1/2。
高变区（互补决定区）：VH和VL各有３个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区或互补决定区。 骨架区：V区中CDR之外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不宜变化，称为骨架区。 互补性决定区（CDR）：即高变区（HVR），免疫球蛋白的VH和VL内各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，成为高变区。 （L．）淋巴细胞：来源于淋巴干细胞，占外周血白细胞的总数的20-45%，是构成机体免疫系统的主要细胞群。根据其在免疫应答过程中的功能，可分成具有特异性识别抗原功能的免疫活性细胞，包括T、B淋巴细胞，以及以NK细胞为主的第三群淋巴细胞。 淋巴细胞归巢:是指淋巴细胞的定向游动，包括淋巴干细胞向中枢淋巴器官归巢，成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢，淋巴细胞再循环，以及淋巴细胞向炎症部位迁移。其分子基础是淋巴细胞归巢受体与内皮细胞上地址素之间的相互作用。
淋巴细胞再循环:淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器官之间反复循环，称为淋巴细胞再循环。淋巴细胞在机体内的迁移和流动是发挥免疫功能的重要条件。
类毒素:是用细菌的外毒素经0.3%~0.4%甲醛处理后，使其失去毒性而保留免疫原性的制剂，接种后能诱导机体产生抗毒素。 类别转换:又称同种型转换。即B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG等类别的抗体 （M．）免疫：是指机体的免疫系统识别和排除抗原性异物的能力，在正常情况下，是机体维持内环境稳定的一种生理功能。
免疫系统：由免疫器官和组织、免疫细胞、，免疫分子及淋巴循环网络组成，是机体执行免疫应答和行使免疫功能的重要系统。 免疫防御：是指机体防御及清除病原体的功能。免疫功能过高-超敏反应；过低-免疫缺陷症。
免疫监视：是指免疫系统识别、监视并清除体内出现的突变细胞的功能。免疫监视功能的异常可导致肿瘤的发生或持续性的病毒感染。
免疫自稳：是指免疫系统清除体内衰老、损伤的细胞或其他成分，通过免疫网络调节免疫应答平衡的功能。免疫自稳功能异常可导致自身免疫性疾病。 活化、增殖、分化，产生效应的过程，是多细胞系及多种免疫分子间相互作用的结果。 免疫原性：即抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力。 免疫球蛋白：将具有Ab活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白。 免疫突触：APC与T细胞的相互作用过程中，在细胞相互接触部位形成了一个特殊结构，称为T细胞突触，也称为免疫突触。 模式识别受体（PRR）：识别病原体，凋亡细胞表面共有的特定分子的受体，包括甘露糖受体，清道夫受体等。
MAC：C5b6789n 复合物，即膜攻击复合物。插入细胞膜的MAC通过破坏局部磷脂双层而形成“渗漏斑”，或形成穿膜的亲水性孔道，最终导致细胞崩解。 MHC：主要组织相容性复合体单一染色体上编码主要组织相容性抗原的一组基因。H-2：位于小鼠第17染色体，HLA：位于人第6染色体。
MHA：主要组织相容性抗原。能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原， 在排斥反应中是最重要的。 MHC限制性：T细胞在同其他免疫细胞或靶细胞相互作用时，同时识别限定类型的自身MHC产物，才能表现其功能，这一现象称为MHC限制性，或遗传约束性。
MALT：主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜的淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、阑尾等一些无被膜的淋巴组织，除执行固有免疫外，还可执行局部特异性免疫。 （T．）T淋巴细胞：T淋巴细胞来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺中发育成熟。T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在胸腺依赖抗原诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用。 TCR：是T细胞识别特异性抗原的受体。
调理作用：抗体（IgG）的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞的IgG Fc受体结合，从而增强吞噬细胞的吞噬作用。 特异性免疫（适应性）：由T,B细胞介导的免疫，抗原受体特异性识别。 特异性免疫应答：免疫细胞识别抗原后活化、增殖、分化为效应细胞，并通过其所分泌的抗体或细胞因子表现出一定生物学效应的过程。
体液免疫应答：外来抗原进入机体后诱导抗
原特异性B细胞活化、增殖，并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，发挥免疫效应的过程称为体液免疫应答 。 TD-Ag（胸腺依赖性抗原）：此类抗原刺激B细胞产生抗体时依赖于Th细胞的辅助。该抗原由T表位和B表位组成，绝大多数天然抗原属TD抗原，如病原微生物、血清蛋白、血细胞等。可刺激机体产生体液和细胞免疫应答。
TI-Ag（非胸腺依赖性抗原）：此类抗原在刺激B细胞产生抗体时不需要T细胞辅助 。极少数的天然抗原属于TI抗原，如细菌的脂多糖、荚膜多糖及聚合鞭毛素等。TI抗原可分为以下两类：①Tl-1抗原：具有B细胞多克隆激活作用，如细菌脂多糖等，成熟或不成熟B细胞均可对其产生应答。②Tl-2抗原：抗原表面为多个重复B细胞表位，如肺炎链球菌荚膜多糖、聚合鞭毛素等，只能刺激成熟B细胞。 （X．）细胞因子：由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成分泌的一类小分子量可溶性糖蛋白或蛋白多肽。 白细胞介素（IL）：最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子。后来发现白细胞介素也可由其它细胞产生，也作用于其他的靶细胞。 干扰素（INF）：抵抗病毒感染, 干扰病毒复制的细胞因子。
肿瘤坏死因子（TNF）：一种能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子，可直接诱导肿瘤细胞凋亡。
集落刺激因子（CSF）：是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子。包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO等。 趋化因子（CK）：具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC，CC，C，CX3C亚家族。 生长因子（GF）：具有刺激细胞生长作用的细胞因子。
细胞因子受体：细胞膜表面可特异性识别细胞因子并与之结合，从而引起细胞因子对细胞间相互作用、增殖分化等生物学功能的特殊蛋白，称之为细胞因子受体。
细胞粘附分子：细胞粘附分子是指众多介导细胞间，或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称。
细胞免疫应答：外来抗原进入机体后诱导抗原特异性T细胞活化、增殖，并最终产生效
应T细胞，发挥免疫效应的过程称为细胞免疫应答。
协同刺激信号:免疫活性细胞活化需要双信号刺激。第一信号是抗原提呈细胞表面抗原肽-MHC分子复合物与淋巴细胞表面抗原识别受体结合、相互作用后产生的；第二信号即协同刺激信号，是抗原提呈细胞表面协同刺激分子与淋巴细胞表面协同刺激分子受体结合、相互作用后产生的。
丝裂原：是指能刺激多克隆T、B淋巴细胞增殖、分化、发生有丝分裂的物质。 （Y．）阳性选择：发生在胸腺深皮质区，参与选择的细胞是胸腺皮质上皮细胞，其表达抗原肽-MHCⅠ或Ⅱ复合物。经历了阳性选择的T细胞具有自身MHC限制性。
阴性选择:发生在胸腺皮髓质交界处及髓质区，参与选择的细胞有胸腺树突状细胞和巨噬细胞。经历了阳性选择的SP细胞与此处的树突状细胞或巨噬细胞相互作用，能与其表面表达的抗原肽-MHC复合物发生结合的T细胞被清除的过程，称为~。意义：将具有自身反应性的T细胞清除，是T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。
人工主动免疫:用疫苗接种机体，刺激机体免疫系统产生特异性免疫，从而预防感染的措施。又叫预防接种。
人工被动免疫:是给人体注射含特异性抗体的免疫血清或细胞因子等制剂，以治疗或紧急预防感染的措施。
（Z.）佐剂：预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。 中枢免疫器官（初级淋巴器官）：是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。包括骨髓和胸腺。
外周免疫器官（次级淋巴器官）：是成熟淋巴细胞（T细胞、B细胞）定居的场所，也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激后启动初次免疫应答的主要部位。包括淋巴结、脾和黏膜相关淋巴组织。
自然杀伤细胞: 即NK 细胞，又称大颗粒淋巴细胞，源于骨髓，CD56和CD16是其具有鉴别意义的表面标志。NK 细胞表面没有抗原识别受体，可直接或通过 ADCC 效应非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。
范文二：填空+名词解释(这个靠谱!)
填空及名词解释
一、 诗经 P4
填空：
1、《诗经》我国最早一部诗歌总集，收集了从西周初期至春秋中叶大约五百年间的诗歌三百零五篇。
2、《诗经》是中国诗歌的源头，它积淀了丰厚的上古文化内涵，开创了中国诗歌关怀现世、注重民生疾苦、再现普通民众思想情感的现实主义传统；它的赋、比、兴手法更成为后世诗歌艺术表现的基本法则。
3、现存的《诗经》又称“毛诗”。
名词解释：
1、“诗经的六义”：源之于毛诗《诗大序》，指风、雅、颂、赋、比、兴。
风是各国的民歌；雅是周王朝王都流行的歌谣；颂是庙堂祭祀之歌。这是诗歌的三种体制（即体裁）。
赋是叙事；比是指物譬喻；兴是借物起兴。这是诗经的三种艺术表现手法。
文章《氓》
二、先秦历史散文
左传 P19
填空：
1、《左传》又称《春秋左氏传》，是我国最早的编年体史书，与《公羊传》、《谷梁传》合称为“春秋三传”。
2、《左传》的文学价值：《左传》叙事详细完整，富于完整性、戏剧性，又紧张动人的情节，注意文章的结构与布局，以简括的语句写出复杂纷繁的事物。擅长于描写历史人物和战争，善于用极少的笔墨刻画人物的细微动作与内心活动，是人物形象跃然纸上。善于描写复杂的战争事件和捕捉战争的性质、特点，也是历代军事家所喜欢读的著作。
名词解释：6`
1、“春秋书法”：《史记〃孔子世家》云：“以一字含褒贬，内藏微言大义。”是指《春秋左传》一书隐藏着儒家的政治思想和道德评判标准。
文章《郑伯克段于鄢》
二、先秦诸子散文
孔子 P25
填空：
1、孔子（公元前551~公元前479年），名丘，字仲尼，春秋末期鲁国人。鲁定公时，曾任鲁国大司寇，后兴办私学，周游列国，宣传自己的政治主张，在晚年整理编纂“六经”（《诗》《书》《易》《礼》《乐》《春秋》）。是儒家学派的创始人。
2 p25页孔子解释第二段最后一句 《论语》在记言的同时，传达了人物的神情态度，在某些章节的记述中，还生动地反映了人物的性格特点，其中不少精辟的言论成为人们习用的格言和成语，对后来的文学语言有很大影响。
名词解释：
1、《论语》： 《汉书〃艺文志》：论语者，孔子应答弟子，时人及弟子相与言而接闻，夫子之语也，当时弟子各有所证，夫子既卒，门人相与辑而论纂，故谓之论语。
2、先秦文学：秦以前文化的汇总。
老子 P38
填空
1、《老子》是用韵文写成的道家哲学著作。上下两篇《道篇》《德篇》，又称《道德经》。《老子》的哲学系统，由宇宙论而人生论，再由人生论而政治论。
文章《第八十章》【文章的翻译、字注音、某些句子的论述】
庄子 P40
填空
1、庄子继承并发展了老子“道法自然”的思想，强调事物的自生自化，否定宿命论。
2、《逍遥游》全篇一再阐述无所依凭的主张，追求精神世界的绝对自由。
文章《逍遥游》
墨子 P44
填空
1、墨子学过儒学，后来创立了墨家学派。
2、《墨经》是《墨子》一书的另一部，一般称作墨辩或墨经，着重阐述墨家的认识论和逻辑思想，还包含许多自然科学的内容，是了解中国古代逻辑思想的重要著作，所阐述的逻辑思想已达到相当高的水平。
四、楚辞 P50
填空：
1、《楚辞》是战国时代一屈原为代表的楚国诗人创作的诗歌总集。是在楚国民歌基础上经过加工、提炼而发展起来的，具有浓郁的地方特色。它标志着我国个人诗人的正式诞生，代表中国古典是个现实主义和浪漫主义的创作源头，其代表人物有屈原、宋玉、唐勒等。
2、在《橘颂》中，作者运用类比和联想的手法，把橘树的习性与人的精神风骨联系起来，给与热烈的赞美。
3.橘颂的艺术手法（用一两句诗句进行解释）
五、汉代辞赋
七发 P66
填空：
1、《七发》假托吴客与楚太子的问答，旨在告诫纨绔子弟摆脱腐朽生活，把关注点多放在有益的事情上。《七发》用艺术形象论述了物质文明与精神文明的辩证关系，指出高度的物质文明如果没有高度的精神文明作基础，各种精神萎靡、意志衰退的“富贵病”都会在精神危机中繁衍滋长。
名词解释
1、赋是汉代文学的特征，代表着汉代文学的最高成就。《汉书〃艺文志》云：“不歌而诵谓之赋。”（没有音乐形态，只是口头朗诵。）从体裁特点上看，赋介于诗歌和散文之间，韵散兼行，可以说是是个的散文化、散文的诗化。汉代辞赋有三种基本形式：①诗体赋②骚体赋③散体赋，多以问答体形式展开描写，辞藻富丽，篇幅庞大。P62
2、七发：用七件事来启发太子，故名七发。先陈说音乐、饮食、车马、游欢之乐，未能是太子兴起，再说以田猎，观涛引起太子之兴趣，最后引圣人之要言妙道，以愈太子之沉疴。
文章《七发》
六、汉代散文
司马迁 P86
填空：
1、《史记》原名《太史公书》，是我国第一部纪传体通史，记载了从传说中的五帝时代到汉武帝时期的重大事件，全面反映了我国古代三千年社会发展的历程。共一百三十篇。《史记》体现了司马迁“究天人之际，通古今之变，成一家之言”的史学追求。在文学史上也有重要地位，在《汉文学史纲要》中誉为《汉文学史要》，被鲁迅誉为“史家之绝唱，无韵之《离骚》”。
2、《伯夷列传》是伯夷和叔齐的合传，冠《史记》列传之首。作者极力颂扬他们积仁洁行、清风髙节的崇高品格，抒发了作者的诸多感慨。
3.论赞为主，叙事为辅
名词解释：
1、《史记》三家注：刘宋时裴骃《史记集解》、唐代司马贞《史记索隐》、唐代张守节《史记正义》。
文章《伯夷列传》是伯夷和叔齐的合传，冠《史记》列传之首，作者极力颂扬他们积仁洁行，清风高节的崇高品格，抒发了作者的诸多感慨。
七、古诗十九首 P114
名词解释：组诗名，东汉末期无名诗人所作，梁代萧统将其编入《文选》，并命名为“古诗十九首”，其主要内容为描写夫妇、恋人和朋友间的离别和思念，士人的失意与愿望，经常透漏出人生无常、生命苦短的情绪，有些作品也表现出追求富贵和行乐及时的思想，具有鲜明的文人诗歌的特征，其诗不作艰深之语，无冷僻之词，用最明白晓畅的语言道出真情至理，浅浅寄言，深深道款，用意曲尽而造语新警，从而形成深衷浅貌的语言风格。
八、建安文学 P119
名词解释
建安风骨：建安文学所表现出来的感时伤心，昂扬向上的精神风貌，被后人称为“建安风骨”
建安文学：东汉末年，曹操挟持汉献帝，在当时曹魏势力的大本营邺城，聚集了一大批文人，诗、赋、文创作都出现了繁荣。因发生在汉献帝建安时期，故后人称这一时期的文学为建安文学，代表人物是“三曹”“七子”。
余告之曰：其形也，翩若惊鸿，婉若游龙，荣曜（yào）秋菊，华茂春松。髣髴（fǎng fú）兮若轻云之蔽月，飘飖（yáo)兮若流风之回雪。远而望之，皎若太阳升朝霞。迫而察之，灼若芙蕖(qú)出渌(lù)波。秾（nóng）纤得衷，修短合度。肩若削成，腰如约素。 据说上段会填空。。。。。
范文三：抗菌药物专项治理中常用名词解释
抗菌药物专项治理中常用名词解释
抗菌药物使用强度(Antibiotics Use Density(AUD)
以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数(即DDD/100人天)表示， 计算公式
抗菌药物使用强度=抗菌药物消耗量(累计DDD数)*100/(同期收治患者人天数)
简易计算公式:100位住院患者使用的抗菌药物的累积DDD数/平均住院天数 DDDs:用药频度(累计DDD数)。代表某一种药物某一时间内的用药频度 DDDs=该药年销售总量(g)/该药的DDD值。DDDs可反映不同年度的用药动态和用药结构，DDDs越大，说明该药的使用频率越高。
DDD值:也称为限定日剂量
定义:一个药品以主要适应症用于成年人的平均日剂量。
《中国药典》(2010年版)、《新编药物学》(第17版)DDD作为用药频度分析单位，不受治疗分类、剂型和不同人群的限制。
降低抗菌药物使用强度(AUD)的建议
1. 尽量缩短抗菌药物的使用时间。
2. 合理应用抗菌药物，能不使用抗菌药物就不使用抗菌药物，能单独使用抗菌药物的就不联合使用抗菌药物。
3. 以合理的剂量应用抗菌药物，尽量不超剂量使用抗菌药物。
范文四：药理学总论、抗菌药物概论名词解释含英文
1. 药物（drug）是指能够影响机体（包括病原体）功能和（或）细胞代谢活动，用于疾病
的治疗、预防和诊断，以及计划生育等方面的化学物质。
2. 不良反应（adverse drug reaction ADR）是指上市的合格药品在常规用法、用量情况下
出现的，与用药目的无关，并给患者带来痛苦或危害的反应。
3. 副作用（ side effect）是由于药物作用选择性低，作用范围广，在治疗剂量引起的，与
用药目的无关的作用。
4. 毒性反应（toxic effect）是由于用量过大或用药时间过长引起的严重不良反应。
5. 后遗效应（residual effect）是指在停药后，血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药
理效应。
6. 变态反应（allergic reaction）是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，
其临床表现包括免疫反应的各种类型。致敏原可以是药物本身或药物代谢产物，亦可能是制剂中的杂质或辅剂。
7. 继发反应（secondary reaction）是继发于药物治疗作用之后的不良反应。
8. 停药反应（withdrawal reaction）是指患者长期应用某种药物，突然停药后发生病情恶
化的现象。
9. 特异质反应（idiosyncrasy reaction）是指少数患者由于遗传因素对某些药物的反应性发
生了变化。特异质反应表现为对药物的反应特别敏感，或出现与在常人不同性质的反应。
10. 依赖性（dependence）是药物与机体相互作用所造成的一种状态，表现出强迫要求连续
或定期使用该药的行为或其他反应，其目的是感受药物的精神效应，或避免由于停药造成身体不适应。
11. 量效关系(does-effect relationship)药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关
系，称剂量-效应关系，简称量效关系。
12. 最小有效量（minimal effective does）或最小有效浓度是指引起效应的最小药量或最低
药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。
13. 最大效应（maximal effect Emax）在一定范围内增加药物剂量或浓度，效应强度随之增
加。但当效应增强打最大时，继续增加剂量或浓度，效应不再增强。这一药理效应的极限称为最大效应，又称效能（efficacy）。
14. 效价强度（potency）用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所
用药量较小者效价强度大，所用药量较大者效价强度小。
15. 构效关系（structure-activity relationship ,SAR）药物的结构与药理活性或毒性之间的关
系称为SAR。
16. 受体（receptor）是细胞在长期进化过程中形成的，对生物活性物质具有识别和结合的
能力，并具有介导细胞信号转导功能的蛋白质。与受体特异性结合的生物活性物质称为配体（ligand）。
17. 激动药（agonist）是指既有亲和力又有内在活性的药物，它能与受体结合并激动受体而
产生效应。分为完全激动药和部分激动药。
18. 拮抗药（antagonist）是指具有较强的亲和力，而无内在活性，拮抗药与受体结合但不
能激动受体。竞争性拮抗药（competitive antagonist）能与激动药竞争相同受体，但其结合是可逆的，竞争性拮抗药能使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。非竞争性拮抗药指拮抗药与受体的结合是相对不可逆的，或能引起受体构象的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，使激动药不能竞争性对抗这种干扰。增大激动药的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原来的水平。
19. PA2：竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗作用强度，pA2=-log[A2], [A2]是指在拮抗药这
一浓度下，可使激动药在2倍浓度使所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起
的效应。
20. PA2':非竞争性拮抗药的亲和力参数，又称减活指数，是指使激动药的最大效应降低一半
时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数。
21. pD2：药物-受体复合物解离常数KD的负对数（-logKD）为pD2，其值与A和R的亲
和力成正比。意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领时）所需的药物浓度。
22. 吸收（absorption）是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
23. 首关效应（first-pass effect）是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中
的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。
24. 分布（distribution）是指吸收入血的药物随血液转运至组织器官的过程。
25. 血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）指由脑毛细血管形成的血浆与脑细胞外液间的
屏障以及由脉络膜形成的血浆与脑脊液间的屏障。
26. 肝肠循环（hepatoenteral circulation）由胆汁排入十二指肠的药物有的直接随粪便排出，
但较多的药物可由小肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环，这种肝脏、胆汁间、小肠的循环称为肝肠循环。
27. 生物利用度（bioavailability ,F）是指药物从某制剂吸收进入血液循环的相对数量和速度。
是评价药物制剂质量的一个重要指标。分为绝对生物利用度（absolute bioavailability）和相对生物利用度（relative bioavailability）。一般认为，静脉注射的生物利用度是100%，如果把静脉注射与血管外途径给药时的AUC值进行比较，并计算后者的生物利用度，即为绝对生物利用度。也可在同一给药途径下对不同制剂进行比较，这就是相对生物利用度。
28. 半衰期（half-life,t1/2）指血浆消除半衰期，是药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物
浓度降低一半所需的时间，是表述药物在体内消除快慢的重要参数。
29. 一级消除动力学（first order elimination kinetics）是指血中药物消除速率与血中药物浓
度的一次方成正比，即血药浓度高，单位时间内消除的药量多；血药浓度低，单位时间内消除的药量少。
30. 零级消除动力学（zero order elimination kinetics）是指血中药物消除速率与浓度的零次
方成正比，即血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关。
31. 稳态血药浓度（steady-state concentration，Css）在一级消除动力学药物中，若按固定
间隔时间给予固定药物剂量，在每次给药时体内总有前次给药的残存量，多次给药形成不断蓄积，随着给药次数的增加，体内总药量的蓄积逐渐减慢，直至在剂量间隔内药物的消除量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态浓度或坪浓度。
32. 反跳现象：糖皮质激素长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象称为
反跳现象。
33. 允许作用：糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利
条件，称允许作用。
34. 抗菌药（bacteriostatic drugs）是指某种或某一类抗菌药物仅具有抑制病原菌生长繁殖
的能力而无杀灭作用。
35. 杀菌药（bactericidal drugs）该类抗菌药物不但具有抑制病原菌生长繁殖的能力，而且
具有杀灭的作用。
36. 抗菌谱（antibacterual spectrum）指抗菌药物的抗菌作用范围。
37. 抗菌活性（antibacterual activity）是指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力，这是由于各
种病原菌或者同一菌种的不同菌株对同一种抗菌药的敏感性不同的关系。
38. 最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）在体外实验中，能抑制培养基
内病原菌生长的最低药物浓度，称为最低抑菌浓度。
39. 最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）在体外实验中，能够杀灭培
养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度，称为最低杀菌浓度。
40. 细菌耐药性（bacterial resistance）是指病原菌对抗菌药物敏感性下降甚至消失的现象，
这种病原菌称为耐药菌，造成抗菌药物对耐药菌感染的临床疗效降低或者无效。
41. 二重感染：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，
广谱抗生素的长期使用，使敏感菌群受到抑制，而不敏感菌乘机在机体内繁殖，造成二重感染。
42. 化疗指数（chemotherapeutic index, CI）是评价包括化学治疗药物在内的所有化学治疗
药物有效性与安全性的重要指标，常以LD50/ED50或LD5/ED95，这一比列关系来衡量，这一比例关系称为化疗指数。化疗指数愈大，表明该化疗药物的治疗效果越好；而对机体的毒性越小，则临床应用价值越高。
43. 抗生素后效应（post antibiotic effect, PAE）指抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间撤
药后，血药浓度已低于MIC时，细菌生长繁殖受抑制的作用仍可持续一段时间，此现象称为抗生素后效应。
44. 耐受性：是指连续用药后机体对药物的反应强度递减，但不致消失，增加剂量可保持原
有的治疗效果。
范文五：抗菌药物指导原则培训：临床试验技术 药物相互作用名词解释
抗菌药物指导原则培训:临床试验技术
药物相互作用名词解释
抗菌药物指导原则培训:临床试验技术 药物相互作用名词解释
抗菌药物临床试验技术指导原则
一、概述
(一)抗菌药物的定义
抗菌药物(antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用(含口服、肌注、静注、静滴等)的各种抗生素，通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物和各种全合成抗菌药物。前者如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、糖(脂)肽类、利福霉素类、截短侧耳素类等抗生素，后者如磺胺药、喹诺酮类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类、异烟肼等抗菌药。此外尚包括本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物，如β-内酰胺酶抑制剂等。本指导原则所涉及的抗菌药物，仅指具有抗细菌作用及抗细菌作用为主的药物。
(二)抗菌药物的应用与研究现状
自二十世纪四十年代青霉素诞生以来至七十年代末，抗菌药物研发取得了巨大成功，已经成为临床不可或缺的有效治疗药物，
在感染性疾病治疗和预防中广为应用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率，但同时也导致了细菌耐药性的产生和增长，临床上出现了多重耐药、广泛耐药和全耐药的超级细菌。抗菌药物的不合理应用促进了细菌耐药性的增长。
近年来，由于药物研发要求的提高和研发成本的不断上升，抗菌药物研发明显减缓。进入二十一世纪，控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研发和应用的主要目标，尤其如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌以及耐多药铜绿假单胞菌等所致感染。
抗菌药物的研发还囊括了难治性感染的治疗、重大疾病用药、公共卫生发展需求等方面，以满足目前尚无安全、有效治疗药物的临床需求。
(三)抗菌药物的临床试验
抗菌药物的临床试验应遵循药物研发的基本规律，遵循《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的相关要求，通过进行临床药理学研究(如耐受性、药代动力学、药物相互作用等)、探索性临床治疗研究(如探索目标适应证、给药途径、给药剂量范围、给药频次和疗程等)和确证性临床治疗研究，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供充分依据。
抗菌药物的临床试验不同于其他药物，在评价临床疗效的同时
还需评价微生物学(细菌学)疗效，也包括对体内正常菌群的影响。同时也要注重药物在人体内的药代动力学(pharmacokinetics, PK)
过程，以及其对机体的不良作用，体现药物、人体和病原菌之间的关系。
(四)本指导原则的目的及应用范围
本指导原则遵循药物临床试验的要求，阐明了抗菌药物临床试验前提和基本技术要求，但并不能完全覆盖抗菌药物临床试验可能会发生的各种具体情况。本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。本指导原则主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。局部用药等其他创新性抗菌药物的临床试验也可参照执行。
二、临床试验前提
(一)药学研究及非临床研究
在进行临床试验前，应全面了解拟进行临床试验的抗菌药物的药学研究数据(包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等)和非临床研究数据(包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/药效学等)，熟悉其药学特点、对代表菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。
(二)与药效学有关的微生物学研究
在进行临床试验前，必须全面了解研究药物对目标病原菌的体外和动物体内药效学有关的研究结果，同时要了解其实验方法和质量控制情况，分析实验结果及其对临床试验的价值。
1.抗菌谱
了解研究药物对需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌谱和抗菌活性，测定菌株中尚需包括不同菌属的标准菌株(ATCC)和已知耐药机制的分离菌株，研究药物对其他病原微生物(如立克次体、支原体、衣原体、螺旋体等)的活性。了解药物体外活性的测定过程，了解所测定细菌的种属、数量及临床意义，包括各种典型的代表菌株(如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株等)，以及了解与国内外已经批准上市且疗效确切的治疗相应适应证主流药物抗菌谱的比较情况，尤其是与同类药物中新药品种抗菌活性的比较情况。在此基础上，熟悉其抗菌谱及抗菌作用特点。
2.作用机制
抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及疗效等有密切关系，要熟悉其作用机制及其影响因素等。
3.体外抗菌活性
3.1最低抑菌浓度
最低抑菌浓度(MIC)是评价抗菌药物有无抗菌作用的重要指标，包括MIC50及MIC90等。其测定结果受多种因素影响，包括接种菌液浓度、培养基的化学组成和性质(固体或液体)、pH值、渗透
压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件(如温度、各种气体的分压力、湿度等)、血清蛋白等。
在开展临床试验前，依据研究药物对目标病原菌野生菌株体外抗菌活性(MIC分布)和动物药代动力学/药效学(PK/PD)资料，初步提出该药的微生物学折点，即流行病学折点的建议，供临床试验中参考。在临床试验完成后，获取研究药物对临床结局为成功治愈或治疗失败患者病原菌MIC的分布情况，以及临床试验中PK/PD有关参数的研究结果，综合分析上述资料，并参考流行病学折点，提出该研究药物对目标病原菌临床折点参考值的初步建议，在申请生产时提交。在上市后需在更广范围内继续累积临床和临床微生物学以及PK/PD资料，对初步制定的临床折点作进一步验证，必要时加以修改。
3.2最低杀菌浓度
最低杀菌浓度(MBC)是反映抗菌活性的重要指标，包括MBC50及MBC90，其体现了杀菌浓度与抑菌浓度间关系。
3.3杀菌曲线
杀菌曲线(time-kill curves)对于认识抗菌药物的抗菌特点有重要价值，从杀菌曲线可观察到抗菌药物对受试菌的杀菌速度，及其与药物浓度与时间的关系，区分药物属于抑菌剂、杀菌剂。
3.4亚抑菌浓度
亚抑菌浓度(subinhibitory concentration, SIC)对于分析药物的抗菌特点也有重要作用。
4.抗生素后效应
抗生素后效应(PAE)对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义，其受试药物种类、药物浓度和微生物暴露于药物时间长短的影响。了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，分析实验结果及其对临床试验的价值。
亚抑菌浓度下的抗生素后效应
亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA-SME)对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义。
5.耐药性及其形成机制
细菌耐药性及其形成机制对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要分析实验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与其他药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响，等等。
6.联合抗菌作用
两种以上抗菌药物联合使用可能出现不同药效学结果，包括协同、相加、拮抗和无关作用，分析抗菌药物的联合抗菌作用有重要价值。
7.细胞内和亚细胞浓度
对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的浓度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。当目标病原菌被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一现象具有重要临床价值。特别是对于作用于细胞内病原菌的抗菌药物，这些信息尤为重要。
8.动物体内抗菌活性
合适的感染动物模型实验结果可反映体内药效，并可用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原菌的清除、细胞内杀菌情况等。对感染模型、感染动物、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案(包括单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间)、实验分组、数据收集及处理分析等体内药效学的具体试验情况，要有相应的了解，并分析其结果。
(三)其他相关要求
要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药物质量与非临床试验用药物质量以及上市后产品质量的一致性。
三、临床试验基本要求
在开展临床试验前，申请人要紧密结合立题目的，以安全有效性的确定及说明书撰写为基本要求，制定详细的临床试验计划和方案，并依据对阶段性研究结果的评估情况及时进行补充和完善。
为保证临床试验结果科学可靠，过程规范，保护受试者权益并保障其安全，在临床试验过程中要严格执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。
抗菌药物临床试验遵循科学、个案处理原则，体现探索目标适应证和给药方案，确定适应证并回答涉及适应证的安全性和有效性相关问题，把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果
关联分析等各个方面体现抗菌药物的特点。
抗菌药物临床试验的各项试验目的、解决的问题以及具体试验设计等都可能不尽相同，各项试验常会交叉进行。早期临床试验的规模较小，侧重于探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、每日给药次数和治疗时间的优化，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据，其试验方案需要根据具体情况进行必要调整。后期临床试验侧重于按照早期临床试验探索的目标适应证和给药方案，确证对拟纳入适应证的各个具体目标适应证的有效性和安全性，其试验方案有连续性。
本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。
(一)耐受性试验
1.目的及内容
耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为其后的各项试验提供相对安全的剂量范围。
2.设计要求
2.1单剂耐受性试验
2.1.1受试者
耐受性试验的受试者一般应为健康志愿者，男女各半。老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作为受试者。对于可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择合适的志愿者。
2.1.2剂量
2.1.2.1最低剂量
最低剂量有多种方法获得，包括根据动物“未见明显毒性反应剂量”(no observed adverse effects levels, NOAELs)、用于人的预期常规治疗剂量的1/10(如果非临床研究结果表明药物是十分安全的，则最低剂量可为预期常规治疗剂量的1/5)、两种敏感动物的1/600LD 50、两种敏感动物毒性剂量的1/60和两种动物的最小有效量(EDmin)的1/60等方法求出其最低剂量。如选用NOAELs法，则需要由最适动物种属的NOAEL计算人体等效剂量(human equivalent dose, HED)，除以安全因子(safety factor, SF) ，即可以得到人体最大推荐起始剂量(maximum recommended starting dose,
MRSD)。安全因子值一般为10，可根据药物的具体特性进行调整。
在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。
2.1.2.2最大剂量
最大剂量的确定并无明确规定，一般是根据非临床研究结果，参考同类药物的临床最大应用剂量而选择一个预期剂量，常常为敏感动物可逆性毒性剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良事件时，可以终止试验。
2.1.3分组
一般采用随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验设计，在最低剂量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和
研究人员的经验确定。对于毒性较小者可少设几个组;对于作用较强、毒性较大者，则应缩小剂量间距多设几个组。一般应至少设置5个剂量组，每组至少6,8人，低剂量组可酌情适当减少受试者人数。各组中必须包括至少2名安慰剂受试者。对于关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组，应考虑增加接受安慰剂的受试者例数，甚至可以采取与试验药物相同的例数。
2.1.4试验原则
耐受性试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的?期临床试验研究室进行。
各剂量组按剂量由低向高逐个递增。在前一剂量组给药结束，临床观察及实验室检查报告全部获得结果后，如未出现不能接受的不良事件时，方可进行下一个剂量组试验。每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。
如在递增至设定的最大剂量时无受试者发生临床及实验室检查不能接受的任何不良事件时(包括无临床试验研究者或者临床不能接受的任何不良事件)，则可结束耐受性试验。如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能耐受的不良事件时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为最大耐受剂量。
2.1.5观察指标及观察时间
观察指标:受试者的生命体征、临床症状/体征，同时测定12导联心电图以及血、尿常规、肝及肾功能等实验室检查。此外，
由于药物药理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊实验室检查与其他特殊检查，特别是针对不同动物种属的不同毒性表现以及动物所不能表现的在人体可能产生的毒性而需要考虑的各种观察指标。
观察时间:受试前3日内观察上述全部项目，受试后观察时间根据给药途径而定，一般要求如下:
口服或肌注给药:根据药物非临床研究结果、已有的试验结果和不同类别药物的特点对各观察指标制订各自的观察时间，并说明依据。
静脉给药:增加给药结束时某时间段观察临床症状及体检，其他同口服给药。
特殊指标:根据具体情况确定其观察时间，并需说明依据。
当出现临床不良事件或实验室检查指标异常等时，需追踪至该临床不良事件的症状和体征消失以及实验室检查指标等恢复至基线水平。
2.2 多剂耐受性试验
在单剂耐受性试验结束并确认受试者的安全性后，才可进行多剂耐受性试验。
多剂耐受性试验的受试者选择、剂量确定、分组、试验原则、观察指标和观察时间等可参照单剂耐受性试验的要求，但应进行必要的修改，包括增加必要的检查项目，并说明依据。多剂耐受性试验的剂量一般应包括临床拟推荐的最高剂量。
多剂量给药时间与给药次数应该根据药物特征、非临床研究结果以及将来临床使用对象等决定。
(二)药代动力学试验
药代动力学试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的?期临床试验研究室进行。
药代动力学(PK)试验目的为阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和清除规律，为制订合理的临床方案提供依据。
抗菌药物的药代动力学试验内容及要求详见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，但要更加关注抗菌药物的特点。
一般而言，健康志愿者的单次和多次给药的药代动力学试验、进食对口服制剂药代动力学的影响应首先进行，并应在开始探索性试验前予以完成。物料平衡、药代动力学/药效学试验、药物代谢产物的药代动力学试验、目标适应证患者的药代动力学试验、特殊人群的药代动力学试验、药物-药物相互作用研究、组织分布及穿透性研究可同时或随后陆续进行。
此外，在进行临床研究的病人群体中同时开展稀疏点采样的群体药代动力学(PPK)或群体药代动力学/药效学(PPK/PD)研究，探索影响药代动力学或药效学参数的因素，可为不同亚组的剂量选择、完善说明书内容提供重要的参考。
(三)药代动力学/药效学(PK/PD)研究
抗菌药物药代动力学(PK)研究所得到的药代动力学参数虽不能直接反映抗菌药物的抗菌作用，但可反映药物在特定部位的浓度
变化和持续时间。药效学(pharmacodynamics, PD)是研究药物的效力。对抗菌药物而言，主要是指药物对病原菌的体外或体内的抑菌或杀菌活性。抗菌药物PK/PD研究是将药物在大循环的浓度与时间、抗菌作用结合起来，可以得出剂量/浓度和特定给药方案下抗菌效果的时间过程。通常情况下，大循环内的药物浓度与身体特定部位的浓度呈相关关系，而在特定部位的药物浓度(通常为游离药物浓度)与药物疗效直接相关。抗菌药物根据其PK/PD原理可以分为浓度依赖性(concentration-dependent)药物和时间依赖性(time-dependent)药物，前者如喹诺酮类抗菌药物，后者如b-内酰胺类抗生素。对于浓度依赖性抗菌药物，浓度越高杀菌效果越强、越不易产生耐药，因此，AUC/MIC和/或Cmax/MIC是反映药物疗效的主要指标;对于时间依赖性抗菌药物，抗菌效果与药物浓度维持在MIC以上的时间有关，因此，%T MIC是反映药物疗效的主要指标。PK/PD研究方法应根据不同药物的特点而选择。
临床阶段的PK/PD研究可以使用来自目标适应症群体的PK数据，结合非临床PK/PD等方面的研究结果，可以明确抗菌药物的作用模式(时间依赖还是浓度依赖)、探索抗菌药物PK/PD参数与其体内疗效的相关性、确定PK/PD靶值，为临床试验中制订合理的给药方案和临床折点的确定提供参考依据。
(四)探索和确证性临床试验
1.目的及内容
临床试验的目的是探索并确证药物对目标适应证患者的疗效和
安全性，评价患者的受益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。
探索性试验对剂量的探索采用不同剂量设计以初步评价药物剂量-效应关系，对目标适应证的探索采用平行剂量-效应设计以确定药物对目标适应证的剂量-效应关系。探索性试验应根据具体的目的，充分考虑药物特点、剂型、疾病状态及人群差异等因素，采用灵活可变的多种方法进行设计并对数据进行分析，包括随机盲法对照试验。探索性试验要有足够的样本量。此阶段开展临床PK/PD研究对于早期探索目标适应证和给药方案的确定等具有重要价值。
确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验。任何涉及药物安全有效性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。
2.细菌实验室检查要求
细菌实验室检查对于感染性疾病的病原学诊断、细菌的鉴别及分析、微生物学疗效的评价等具有极其重要的意义，对培养方法的选择、细菌的鉴定和病原菌敏感性的检测等相关信息均需要在试验方案中予以明确体现。
抗菌药物临床试验中对细菌实验室检查有严格要求，包括实验室资质、实验程序及内容等方面。
2.1实验室资质
实验室必须具有开展相关微生物学实验检查的实验设施，必须
具有相应工作能力的人员，必须通过公认的资格认可。实验室应当提供质量控制和质量保证程序以及标准操作规程以备审核。
多中心临床试验的各个中心的临床微生物实验室负责进行临床试验微生物标本的采集和运送，细菌培养、分离和鉴定，以及临床分离菌株的保存和运输。多中心临床试验需设立中心临床微生物实验室。该室一般设立在临床试验负责单位有资质的临床微生物实验室内，负责制定临床试验中统一的细菌学实验室检测要求和标准操作规程，并监督其实施情况;接受各中心送交的临床分离菌并进行复核鉴定;对全部临床分离菌进行最低抑菌浓度(MIC) 及特殊耐药表型测定。
2.2实验程序
试验方案应当列出微生物学标本来源(种类)和采集时间、标本采集及运送、细菌培养分离和鉴定、药敏试验，以及临床分离菌的保存、运输和质量控制等的要求，具体如下:
2.2.1标本种类
包括合格的痰液、尿液、血液、病变部位抽取物、分泌液、脓液等。
2.2.2标本采集时间
方案中应当确定试验药物给药前(基线)和给药后治疗过程中访视时各次采集标本的时间。
2.2.3标本采集和运送
应根据不同的感染部位选用相应的标本采集方法，如呼吸道、
泌尿道、皮肤粘膜等。对于不易获取标本的部位或有正常菌群定植的部位的感染，应当制定统一的标本采取和感染病原菌判断的标准操作规程。
标本应当尽快运送到实验室，应当确定规范的保存条件和运送方法。严格遵守临床标本采集和统一的临床微生物实验室操作程序，以保证质量。
2.2.4细菌分离鉴定
细菌应当常规分离鉴定到菌种水平。细菌分离和鉴定方法及操作程序应符合规定要求，所使用的试剂等应符合试验要求。
2.2.5血清学诊断和直接免疫或分子检测方法
一般不推荐单纯血清学或免疫学方法进行病原诊断，但如需要采用血清学诊断和直接免疫或分子检测方法进行细菌分型或病原学诊断时，其灵敏度和特异性需要确认和验证。
2.2.6菌株的保存与运输
临床试验中分离的被认为属于病原菌的菌株应当选用相应的条件保存和运输。
2.2.7药物敏感性试验
药物敏感性试验操作应当标准化，应按相关规定进行试验，并应包括质控菌株。试验方法应该与体外药效学试验方法相同。药物敏感试验常用的测定方法如下:
2.2.7.1纸片法(K-B法)
纸片法的操作必须遵循标准化的指南，应制订并提交详细的方
案，以mm为单位记录抑菌圈直径，同时提供标准菌株的测定结果。
2.2.7.2稀释法
应当按照标准的稀释步骤设定合适的药物稀释度范围。整个稀释范围都应当测定，以便得到读数范围内(而不是读数范围外)的终点。临床试验中应当测定所有收集到的病原菌的MIC值，计算MIC50和MIC90值等。
2.2.8 菌种分组和特殊细菌分析
在评价细菌检测结果时，应采用以下的方法:
2.2.8.1按病原菌分类(革兰阳性和革兰阴性)，并按菌种进行分析。
2.2.8.2对证实可能有独特耐药模式和/或耐药机制的细菌进行分析。
对细菌特定的属和种中的耐药菌分离株进行分析，包括对甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌的分析;对是否产β-内酰胺酶的细菌的分析;对产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性菌的分析;对青霉素敏感和不敏感(包括中介)的肺炎链球菌的分析;对万古霉素敏感和不敏感(包括中介)的肠球菌的分析等。
2.2.9 细菌耐药性
通过细菌菌种的鉴定、药物敏感试验等的描述来阐述细菌耐药性，对细菌未清除者，通过测定治疗前和治疗后同一分离菌的MIC进行分析。
同一株细菌MIC升高4倍或以上，均提示药敏情况有显著变化，应引起注意。
2.2.10 质量控制标准
质量控制标准对于监测临床试验中体外药敏的重复性和准确性很重要，临床试验的微生物实验检查应建立相应的质量控制标准，检测程序应遵循标准要求。
3.临床试验设计
3.1试验设计及试验过程
3.1.1方案设计及描述
应在每一项临床试验前清晰地阐述试验的目的和目标，包括但不限于对药物、剂量、目标人群及试验目的等的说明。
应在试验前阐述临床和微生物学评价的主要内容。
3.1.2基本原则
3.1.2.1随机、盲法和对照
随机、盲法和对照是试验设计必须遵循的基本原则，并贯穿于临床试验的整个过程，具体规定见《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》等。
3.1.2.2样本量
为了确保试验对拟解决的问题得到可靠结果，每一个临床试验样本量应该足够大，并足以说明重要变量(如性别、年龄、种族、特殊人群等)的问题，且符合统计学的要求。样本量主要根据试验的主要指标来确定，试验设计的检验类型、主要指标的性质、临
床公认的有意义的差值、检验统计量、检验假设、?类和?类错误的概率等都对样本量产生影响。确定的样本量及其具体确定方法、计算过程、各种统计量的估计值及其来源和依据等均应在方案中详细阐述。
样本量是可以调整的。这种调整对于初步的或者建立在许多不确定信息基础上的临床试验尤为重要。对数据进行期中分析，如结果与预期明显不符，则应适当地修订假设条件，重新确定样本量，并记录于报告中。
3.1.2.3多中心临床试验
抗菌药物多中心临床试验必须遵循一个共同制订的试验方案，各中心试验组和对照组例数的比例应与总样本的比例相同。
多中心临床试验所选择的承担单位数量并无明确规定，为保证及时获得数据，应结合药物和拟观察目标适应证的具体情况选择多个承担单位。其关注点是，要通过对各个中心、各个研究者所可能产生潜在的偏倚进行评价，保证不同中心之间和中心内的数据再现性和一致性，保证数据不受各中心的治疗水平或研究者研究经验的影响。一般情况下，应选择不同地区的至少3个中心进行临床试验。
各个中心承担的临床试验的例数没有明确的最低要求，每个中心应尽可能入选较多的患者。对于一个特定的多中心试验，各中心入选病例数不应差别太大。
3.1.2.4试验数据管理
临床试验结果的价值有赖于对试验数据的管理，应当用适当的程序建立试验的数据库管理系统，使数据迅速、完整、无误地纳入，对数据进行审核，并保证数据库的保密性。
所有涉及数据库管理的各种方法和步骤都必须准确记录。
3.1.2.5期中数据分析
在主要终点涉及死亡和不可逆疾病的情况下，应当进行期中数据分析。根据分析结果考虑是否提前终止研究，而此提前终止研究主要是出于伦理学考虑而不是为了统计效率。在多数研究中，全部样本量应当用于分析安全性和疗效结果。如果计划期中分析，必须在方案中指明恰当的统计学分析方法。
3.2设计要求
3.2.1目标病原菌的选择
临床试验目标病原菌的确定应以体外和动物体内药效学的非临床研究结果为依据，在试验药物抗菌谱范围内选择该药具有最佳抗菌作用的细菌种类作为临床试验的目标病原菌。
在抗菌药物临床试验中，微生物学疗效评价与临床疗效评价同等重要，因此在抗菌药临床试验中可根据目标适应证的不同，要求对目标适应证中主要病原菌菌种所致感染进行临床和微生物学(细菌学)评价，以满足申请药物临床适应证的要求。如，对于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，应对其主要病原菌金葡菌、化脓性链球菌所致感染进行临床和微生物学评价，并必须包括甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)感染病例;对于医院获得性细菌性肺炎
(HABP)和呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)，应对其主要病原菌MRSA、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌所致感染进行临床和微生物学评价，以此作为列入适应证的依据;对于社区获得性细菌性肺炎(CABP)，应针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原菌感染患者进行疗效评价。
3.2.2目标适应证的选择
抗菌药物所涉及的目标适应证是指特定部位的由特定细菌引起的单个感染病种，如由某种或某些种细菌所致的社区获得性细菌性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎以及急性细菌性皮肤及皮肤结构感染等，试验时应根据已确定的目标病原菌，结合人体药代动力学、药代动力学/药效学等研究结果综合分析后确定其目标适应证。
3.2.3研究人群及受试者选择
3.2.3.1研究人群选择
为了保证临床试验的受试者为同质人群，对研究人群有一定的选择。一般而言，将来可能使用该药物的人群都应该纳入试验，但是，在临床试验的早期，儿童与哺乳期妇女暂不作为研究人群，妊娠患者一般不应纳入研究人群。
对于期望用于成人和儿童患者的药物，应首先在成人受试者充分证明药物的安全有效性，然后再在儿童受试者证明药物的安全
有效性。对于仅用于儿童患者的药物，应在适宜的年龄组中对其进行研究，且应从高年龄组开始，然后扩大到低年龄组，再至婴儿。
由于药物在老年患者中往往产生与年轻患者显著不同的作用，因此，在多数情况下，65岁以上的患者应在受试者中占一定的比例。
在罕见的情况下，如果必须选择妊娠患者进行临床试验，则必须特别注意随妊娠生理变化基线实验室参数所发生的变化，必须要考虑给予患者其他保护措施，积极获取有关妊娠妇女和胎儿安全性信息，包括访视至分娩并查明胎儿和新生儿的结果。
在选择某一适应证人群进行临床研究时，如果此类感染性疾病存在较高比例的自愈率或入选病人的病情较轻，如部分上呼吸道感染性疾病，其药物临床试验结果不易体现药物的作用。如果此种情况发生，在优效性试验中可能得不到优效结果;而在非劣效试验中获得的非劣效结论可能是错误的。因此，为了确保所设计的临床试验对有效治疗(effective treatment)、次效治疗(less effective
treatment)和无效治疗(ineffective treatment)具有区分能力，需要认真考虑分析的灵敏度(assay sensitivity)，避免出现I、II类错误。
3.2.3.2受试者选择
在确定了研究人群后，需要针对每个人群建立相应的选择标准，包括入选标准、排除标准和中止标准，以使受试者与预期的患者人群非常相近。因具体试验情况不同，以下标准仅作一般考虑，
必须根据不同药物和不同目标适应证的具体特点制订相应标准。
3.2.3.2.1入选标准
(1)受试者应为采用临床上公认的最新的诊断标准，经过临床症状、体征、实验室及X线检查等临床诊断为患有细菌性感染需要进行抗菌药物治疗者。
(2)受试者入选前72小时内尚未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物无效者。
(3)年龄一般为18岁及以上，其上限建议为75岁，性别不限。
(4)受试者一般应无严重肝、肾、心血管及造血系统疾患。
(5)育龄受试者在试验期间应采取有效避孕措施。
(6)为确保患者按时用药，便于观察和随时处理可能出现的不良事件，一般情况下，受试者应为住院患者。在确保能够有效控制临床试验过程且不影响临床试验质量的情况下，口服给药的受试者也可根据药物的具体情况选择门急诊患者。
(7)感染的病原菌种类是受试者入选的重要标准之一，根据临床经验并紧密结合非临床研究结果，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内，且根据具体目标适应证的不同，病原菌培养阳性率应达到一定的要求。即在入选病例中，应涵盖目标适应证中目标病原菌的主要菌种所致的感染病例，进行临床疗效和微生物学疗效评价，为各种特定细菌菌种感染列入临床适应证提供依据。
病原菌培养必须遵照标准程序和规范操作，如实地反映临床的
具体情况。应特别注意培养所得的细菌种类及株数是最终确定适应证的重要参数，也是说明书的重要撰写依据。
(8)自愿受试并签署知情同意书。
(9)依从性良好。
3.2.3.2.2排除标准
一般情况下，有以下任何原因的患者应当从临床试验中排除，具体取决于所试验的药物:
(1)已知或怀疑对所研究的药物或同类药物相关品种过敏或有严重不良反应的患者;
(2)筛查或入选前3个月内已经接受任何其他试验药物的患者;
(3)由于合并用药而有严重药物相互作用潜在危险性的患者;
(4)正在使用其他药物或患有其他疾病有可能干扰研究药物疗效或安全性评价的患者;
(5)曾经入选过本研究药物临床试验的患者;
(6)有合并其他疾病，研究者认为将无法评价疗效或不大可能完成预期疗程和访视的患者;
(7)合并感染而需要其他抗菌药物治疗的患者。
3.2.3.2.3中止标准
受试者在试验过程中发生以下情况，则应中止试验。具体为:
(1)受试者入组后发现不符合入选标准者或符合任一排除标准者;
(2)受试者不愿或不能继续参加试验者;
(3)细菌培养结果不属研究药物抗菌谱范围内者;
(4)发生不可耐受的不良事件/严重不良事件者，研究者判断继续参加该试验对受试者的风险大于其获益，则必须中止试验;
(5)对于急性细菌性感染，连续用药至少达到72小时病情无改善或加重者;
(6)合并使用试验药以外的抗菌药或使用该临床试验中禁止合并使用的药物者;
(7)妊娠者;
(8)失访者。
3.2.4 试验药物和给药方案
3.2.4.1受试药物和对照药品
临床试验应明确说明受试药物和对照药品的名称、规格、来源、批号、有效期、贮藏条件和检验情况，需要同时说明对照药品的选择依据。
基于感染性疾病的特殊性，一般均应选择阳性对照药品，不宜选择安慰剂作为对照药品。
为确保能够对受试药物在治疗药物中的地位做出科学评价，选择对照药品时应当至少遵循如下原则:该药品被国家药品监督管理机构批准用于所研究的疾病目标适应证;该药品目前在治疗这一疾病时仍有可以接受的有效率，并有相关的近期试验或文献资料予以证实;药品对导致这种疾病的细菌仍有很好的体外活性;这种药品应尽可能符合双盲设计的要求。
3.2.4.2给药方案
3.2.4.2.1给药途径和方法
受试药物给药方案的选择应当考虑其药学研究、细菌敏感和耐药情况、杀菌模式、PK/PD等研究结果，以及疾病特征和试验人群等。
应当明确表明受试药的给药途径和具体给药方法，给药方法应结合药物剂型详细描述。口服给药的药物，应规定餐前或餐后服药，并注明可能影响胃肠道动力和吸收因而不宜同时服用的药物。肌内注射/静脉给药(滴注或注射)的药物，应详细说明药物的配制情况，明确给药部位，静脉给药的药物还应注明输注药液药物浓度、给药持续时间。特殊药物应注明皮试要求及方法等。
应当明确受试药物的单次给药剂量、给药频次和治疗持续时间。
对照药应严格按照说明书的规定使用。
3.2.4.2.2中止给药
在完成预定的疗程前中止受试药物或对照药品时，要详细记录理由，并应尽可能记录该患者在中止治疗后的病程经过。
3.2.4.2.3合并用药
抗菌药物临床试验中不得合并使用其他抗菌药物，包括有可能影响评价抗菌药物抗菌作用的对症治疗用药。如合并使用不会影响抗菌药物抗菌作用的对症治疗用药，并应详细注明用药情况。
3.2.5观察指标及观察时间
抗菌药物的观察指标包括能反映药物对细菌的抗菌作用的指标和能反映受试者的临床疗效的指标，以及能反映不良反应的临床
表现和实验室指标。观察指标以客观指标为依据。
3.2.5.1临床观察指标及观察时间
3.2.5.1.1本次感染的症状、体征，特别是与细菌感染密切相关的症状、体征;
3.2.5.1.2有关的实验室检查
(1)血、尿常规,根据需要测定粪便常规;
(2)血液生化检验: 肝功能、肾功能、血糖、电解质等其他根据需要确定的各项检验;
(3)特殊检查项目---心电图检查、胸部或其他部位影像学检查、肺功能检查、以及根据不同感染和不同病变部位需要进行的检查项目;
(4)其他检查项目:根据临床前药理毒理学研究结果认为需要进行检查的项目;
感染症状及体征的观察时间点为开始治疗前(基线)、治疗期间、治疗结束时(治疗结束后24小时内)和访视期间。
上述常规实验室检查观察时间点同感染症状及体征观察。根据病情需要，可随时增加测定次数。
特殊检查应根据需要确定检查时间。
治疗结束后，必须进行访视，以便评价药物的疗效，确定临床并发症、复发或再感染，以及药物引起的某些不良反应。访视周期和访视次数应根据疾病特点及药物的药代动力学特征而确定。
3.2.5.2细菌学检查
治疗前及治疗结束后应进行细菌培养，以便了解细菌清除等情况。必[标签:tupian]要时，在治疗期间、访视期也应进行细菌培养，以便确定细菌清除、耐药发生等。
各中心对其所得到的临床分离菌株先进行纸片法药敏测定，并保存细菌。临床试验结束后，中心实验室对各中心分离的临床分离株统一进行鉴定和MIC测定。药敏纸片的材料和实验方法必须符合标准要求。
3.2.6疗效指标
抗菌药物的疗效应当根据事先确定的临床(症状、体征)指标、非微生物学检查指标、微生物学检查指标或其他恰当的终点指标来判断最终的结果。
抗菌药物的疗效指标如下:
3.2.6.1临床指标
标如下临床疗效的观察指标如下:
3.2.6.1.1体温
记录的反应应当为每日最高体温，依实际测量的体温值为准，并必须说明体温测量的部位和测量时判断异常的临界值。
评价临床疗效时应当考虑体温恢复至正常范围的时间以及治疗期间和治疗后体温维持正常的时间长短。
3.2.6.1.2痰液
检查痰液可以提供有关呼吸道感染治疗反应方面有用的半定量信息，应当采用事先制定的标准定期检查痰的性质与痰量，包括
颜色、粘度和显微镜每个100倍视野下中性粒细胞的数量。经气管镜或气管切开取样时应当在病例报告表中注明。
3.2.6.1.3尿液
泌尿系统感染时，需要设置每日排尿的次数、排尿时伴随的症状、尿液的性质(如是否存在血尿、脓尿，尿液是否浑浊等)等指标。
3.2.6.1.4粪便
肠道感染时，需要设置反映每日排便次数以及排泄物性质(例如颜色;有无粘液和血液;成形、半成形、液体)等指标。
3.2.6.1.5皮肤感染部位
对于每一种类型的皮肤感染都应当设置特定的指标，如摄影记录等。
3.2.6.1.6其他项目
感染性疾病的症状和体征是多样的，需要结合具体目标适应证特点来确定特异性的指标。除了上述指标外，还应当考虑其他能够反映临床疗效的适宜指标。
3.2.6.2非微生物学检查指标
3.2.6.2.1影像学
应当使用影像学技术监测某些感染患者的疗效，应当提供相应疾病的拍摄条件。
3.2.6.2.2实验室检查指标
(1)白细胞计数和分类
白细胞(WBC)计数和分类有助于确定临床疗效。对于儿童应当考
虑使用相应年龄的正常值。
对于中性粒细胞增多和/或未成熟型中性粒细胞数量增多的感染患者，中性粒细胞计数恢复和维持在正常范围可作为提示临床治疗有效的一个指标，但不允许单用中性粒细胞计数来定义好转或复发，因为许多变量可以影响这些指标。
(2)血沉和C反应蛋白
血沉和血清中C反应蛋白浓度是炎症过程的标志物。对于部分因特殊感染而需接受超过4周治疗并且没有合并其他非感染性炎症性疾病(如风湿性关节炎)的患者，连续测定任何一个指标对于监测感染的恢复可能有帮助，可以根据研究情况加以观察。
(3)其他炎症标志物
可以使用的能够反映临床治疗反应的其他标志物取决于感染的部位和感染的病原菌。例如，有潜在使用价值的方法包括测定尿液中WBC或其标志物如白细胞酯酶;脑脊液、关节液和其他正常情况下无菌的体液中动态细胞计数等。
(4)病原微生物的非培养标志物
通过连续检测血液或其他体液中抗原、核酸、或病原菌特异性的其他生化标志物来证实抗感染药物的效果，是提示临床有效的一个指标。例如，使用核酸探针测定军团菌，以及使用聚合酶链反应。注意必须选择已经确证具有良好敏感性与特异性的检测方法。
3.2.6.3微生物学检查指标
微生物指标是考察抗菌药物临床疗效的核心内容之一，包括微生物学治疗反应、感染菌的清除、菌群交替、二重感染等。
虽然微生物标本的获得是评价微生物治疗反应的关键，但是，如果没有合适的标本或收集标本会给患者带来明显不适时，则不需要获取治疗后的标本。
3.2.6.3.1微生物学检查
微生物学检查包括细菌涂片、培养以及其他方法，需要根据不同的目标适应证来确定，并应特别注意微生物学检查的质量控制。
3.2.6.3.2药物敏感性测定
对临床分离菌进行纸片法药敏测定和MIC测定是药物敏感性测定的重要内容，敏感率和MIC50、MIC90以及MIC范围等是其重要指标。
3.2.7安全性指标
安全性评价是基于临床不良事件和治疗前后实验室检测结果的变化情况。因此，对于临床试验中出现的任何异常症状、体征、实验室检查或其他特殊检查，无论其程度是否严重以及与药物是否有关，均应详细记录其性质、临床表现及处理经过，并访视至恢复正常或基线水平为止。
对于化学结构或其他药理学特征与以往经批准的药物有相似之处的新药，由于可以预期会发生某些类型的反应，因此应当特别地监测这些反应。
研究者应当警惕罕见的或未预期的不良事件发生的可能性。
在抗菌药物临床试验中，应当记录所有受试者的治疗前(基线)及治程中和治疗结束后各次访视进行的实验室检查项目的检测结果，作安全性评价分析，实验室安全性检查评价项目见3.2.5.1.2。其他安全性试验指标的设定取决于非临床研究结果、试验药物与已上市药物的毒性特点、已知的具有相似化学结构药物的特点或以往的临床经验等。
其他安全性试验指标取决于非临床研究结果、试验药物与已上市药物的毒性特点、已知的具有相似化学结构药物的特点或以往的临床经验。
对于安全性的观察，其方法要具体反映临床症状、体征和实验室检查情况的变化，要界定不良事件严重程度的标准。
3.2.8试验的质量控制
为了实现预期的试验目的和目标，将任何有可能给试验带来偏倚的因素都控制到最低，保证试验设计得以良好地实施，必须事先制订详细的试验流程、试验步骤和必要的控制措施等。同时，也要有充分的、及时的和适当的监察。
3.2.9数据管理
抗菌药物临床试验的数据管理应符合一般规定，并满足相应要求。
4.评价要求
4.1疗效评价
感染性疾病的治疗反应表现为临床症状和体征部分或完全恢
复，影像学和实验室检查等非微生物学指标部分或完全恢复或改善，以及病原菌部分或完全清除。疗效评价标准将取决于治疗的特定疾病及其临床和微生物学特征，一般应从临床疗效、微生物学疗效和综合疗效评定三个方面分别进行，并综合考虑。在某些情况下，根据感染疾病和细菌的特征，可以仅对某一个或/和两个方面进行评价。
4.1.1临床疗效
临床疗效是指在治疗后访视时对患者临床治疗反应结果的最终判断，是基于比较患者用药前和治疗结束后访视时的症状、体征及非微生物学检查指标的基础上做出的。
临床疗效评价的时间点依据临床试验的目标适应证病种而定。一般而言，对急性细菌性感染的治愈评价时间点在治疗结束访视(End-of-Therapy，EOT)时初步评价，继而在治疗结束后访视(After-therapy visit)时最终进行治愈评价。治疗结束后访视一般在治疗结束后7,14天，但具体的评价时间点需分别参照各目标适应证临床试验指南。如对社区获得性细菌性肺炎病人的治疗结束后访视在治疗结束后5,10天，并需评价病人入组后28天的全因病死率。
对临床疗效的判定具体如下:
4.1.1.1临床治愈
患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢
复正常;
实际情况下，在某些适应证中，治疗结束后访视时可能仍会观察到一些临床症状或体征，或仍存在一些非微生物学指标的异常。如果上述情况是生理状态下存在的，或其仅提示感染后状态或基础疾病，而不是提示活动的感染，则也可认为是临床治愈。
4.1.1.2临床无效
患者在治疗结束后访视时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化;或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。
需要注意的是，临床治疗反应虽然可分为临床治愈(clinical
cure)、临床改善(clinical improve)、临床无效(clinical failure)和临床复发(clinical relapse)四种，但对于药物治疗结束后访视时最终疗效结果的判定，一般仍分为临床治愈和临床无效两种。临床治疗反应中的临床改善主要用于决定患者是否继续目前的治疗或是调整治疗方案，一般不用于治疗结束后访视时临床疗效的判定。但是，在罕见情况下，如果要用于临床疗效结果的评价，应当在制订方案时有明确量化的定义(如详细的评分系统等)，达到一定程度可归入治愈，否则应归入无效。对于临床治疗反应中的临床复发，在药物临床试验的疗效判定中分两种情况，如果患者在治疗结束后访视时或之前出现症状体征的恶化或临床复发，则认为是临床无效;如果患者在治疗结束访视后出现症状体征的恶化或临床复发，则认为是临床治愈。
4.1.2微生物学疗效
微生物学疗效主要是指在完成治疗并经过恰当时间的访视后，根据最终确定的微生物学转归情况及敏感性测定情况对细菌清除、敏感及耐药情况的分析和判断。这种分析或判断是以细菌培养结果为依据的。通常血清学(仅用于无适当培养方法的情况)或分子生物学(仅用于无适当培养方法及血清学方法的情况)测定结果不作为微生物学疗效评价依据。
微生物学疗效分析应特别注意试验中所分离的细菌并不一定是该感染性疾病的致病菌，对那些可能被认为不是或不被认为是该感染性疾病的致病菌应进行说明。纳入微生物学疗效的细菌应该被认为是该感染性疾病的致病菌，疗效分析具体如下:
4.1.2.1细菌清除情况
4.1.2.1.1清除
治疗后来自原感染部位的标本未培养出原感染的致病菌。
4.1.2.1.2假定清除
对于临床疗效为治愈的患者，在某些疾病症状体征的消失使得可培养的材料无法获取(如，痰液、皮肤脓液或分泌物)，或者获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强，则认为细菌学结果为假定清除。
为了分析的需要，清除和假定清除合并计算清除率。
4.1.2.1.3未清除
治疗后来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的致病
菌。
4.1.2.1.4假定未清除
对于被判断为临床无效的患者，其培养未作或不可能作的情况下，可假定致病菌未清除。
为了分析的需要，未清除和假定未清除合并计算未清除率。
4.1.2.1.5其他
菌群交替、二重感染、复发、定植等也是微生物转归的常见结果，在进行微生物学疗效分析时，也应该予以关注并进行评价。
4.1.2.2药物敏感性测定
4.1.2.2.1纸片法药敏测定
测定试验药和对照药对临床试验中获得的临床分离菌的药敏，进行敏感性分析。
4.1.2.2.2最低抑菌浓度(MIC)测定
临床试验结束时，对于临床分离菌应按照确定的标准方法进行试验药、对照药和其他相关抗菌药的MIC测定，分析MIC50、MIC90以及MIC范围等。
4.1.2.2.3细菌耐药情况
对试验药物的耐药情况进行分析(应包括试验中全部分离的细菌)。
4.1.3综合疗效
综合疗效仅评价细菌培养阳性病例，是指对细菌培养阳性患者的症状、体征、影像学、实验室检查以及病原检查在治疗前后的
变化情况所进行的综合分析和判断，是对临床结果和细菌学结果综合考虑后所进行的评价。进行综合疗效分析和判断时的时间与临床疗效和微生物学疗效分析和判断的时间相同，是在完成治疗并经过恰当时间的访视后进行的。综合疗效分为痊愈和无效。
4.1.3.1痊愈
患者在治疗结束后访视时临床治愈，且细菌清除或假定清除;
4.1.3.2无效
患者在治疗结束后访视时临床无效或者细菌未清除、假定未清除和部分清除，或者两者兼有。如果患者临床和细菌学结果中的某项为无效而另一项缺失，则综合疗效应为无效。
需要注意的是，如果临床疗效和微生物学疗效的一致性为100%，则临床疗效、微生物学疗效和综合疗效的评价结果是相同的。然而在大多数临床试验中，少数病例存在着临床疗效和微生物学疗效一定程度的不一致性的情况。此时，需要进行深入分析并解释。
另外，为便于撰写说明书适应证项(见“临床试验与说明书”)在综合疗效评价中，还应按临床分离出的细菌种类(详见“微生物实验检查要求”项下“菌种分组和特殊菌株分析”)列出每种细菌的综合痊愈例数和综合痊愈率(即感染该细菌且访视时可满足综合疗效评价痊愈标准的特异性感染病例数/访视时所有的可满足综合疗效评价痊愈标准的特异性感染病例数)。
4.2安全性评价
对于临床试验中出现的任何临床不良事件和实验室检查结果的异常均需详细记录，对其与研究药物的关联性进行评价，并对所有不良事件的严重程度进行判断。对于临床试验中正常的症状、体征、实验室检查或其他特殊检查也要进行恰当分析，以发现其中包含的安全性信号。
4.2.1 不良事件
无论与研究用药是否有关，凡是在临床试验中出现的不良医学事件和实验室检查指标有临床意义的异常均为不良事件 (AE)。对于所有不良事件均需描述其发生时间、持续时间、处理措施和转归，判断其严重程度，并需评价其与研究药物的关联性。
4.2.1.1 不良事件的严重程度
不良事件的严重程度分为轻、中、重度，可参照以下标准评价:
4.2.1.1.1轻度:轻微自觉症状，可耐受，不影响日常生活活动，症状呈一过性，在继续用药期间自行缓解，无需治疗。
4.2.1.1.2中度:症状较明显，影响受试者日常生活活动，症状持续时间较长，可自行缓解或对症治疗后缓解。有可能干扰研究用药的使用，如需减少药物剂量或停药等。
4.2.1.1.3重度:受试者机体功能受损，失去正常工作、生活能力，症状持续时间长，需停药并经适当处理后方能缓解。
4.2.1.2 严重不良事件
导致死亡、危及生命、需住院或延长住院时间、导致持续的或严重的残疾或机能不全、导致先天性畸形或出生缺陷、癌症的不
良事件属严重不良事件(SAE)。
一旦发生SAE，研究者应立即采取治疗措施，以保障受试者安全，并在SAE发生24小时内报告伦理委员会及各有关主管部门。
4.2.1.3 重要不良事件
是指除SAE以外发生的任何导致采用针对性医疗措施(如停药、减少剂量和/或对症治疗)的临床不良事件或实验室检查的明显异常。
4.2.2 不良事件与研究药物的关联性评价
根据不良事件的发生与研究药物使用是否有合理的时间顺序，药物反应类型以及停药后反应是否减轻、消失或重现，将不良事件与研究药物的关联性评价为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关。前三者视作为与研究药物可能有关，评价为药物的不良反应(ADR)。
不良事件与研究药物关联性具体如下:
4.2.2.1肯定有关:具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与研究药物使用有合理的时间顺序，不良事件以研究药物解释比其他原因解释更为合理。停药反应阳性，重复用药(如果可行)反应阳性。
4.2.2.2很可能有关:具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与研究药物的使用有合理的时间顺序。不良事件以研究药物解释比其他原因解释更为合理。停药反应阳性。
4.2.2.3可能有关:具有使用研究药物的证据，不良事件的发生
与使用研究药物在时间上的相关性合理。不良事件也可用其他原因解释。停药反应阳性。
4.2.2.4可能无关:具有使用研究药物的证据，发生的不良事件用其他原因解释更合理。停药反应阴性或不明确。
4.2.2.5肯定无关:未使用研究药物，或使用研究药物和不良事件发生的时间无相关性，或另有明确导致不良事件的原因。
(五)药物相互作用
抗菌药物的药物相互作用包括药代动力学相互作用、药效学相互作用和体外相互作用，要根据药物的特性来开展相应的研究，认识其他药物对其抗菌谱、抗菌活性、临床反应的影响以及配伍禁忌。其具体的试验方法应根据不同药物的特点来选择。
(六)临床试验与说明书
临床试验与产品说明书密切相关，是说明书的撰写基础。说明书的【警告】、【适应证】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【特殊人群用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】以及【药代动力学】等部分内容均需从完成的临床试验中获取。
一般而言，只有临床数据足以支持可观的利益/风险比率、可以反映出感染的种类和严重程度的情况下，一个具体的适应证才能被确认。被纳入适应证中的细菌，应同时满足两个条件:一是这种细菌应为某目标适应证的致病菌，临床治愈的病例数应至少占该目标适应证观察例数的10%(至少10例);二是该临床治愈的病例
的微生物学疗效应为清除或假定清除。例如，如适应证拟包括肺炎链球菌社区获得性肺炎，则临床试验中应至少包括10例或以上痰培养出肺炎链球菌的社区获得性肺炎患者，其临床疗效应为临床治愈，微生物学疗效应为清除或假定清除。
某些情况下，也可将少于(前一段中的定义的)10%(少于10例)病例的致病菌纳入产品说明书的适应证。通常这些情况包括:(1) 该致病菌在公认的感染部位(但数量少于10%)，在临床试验研究中这种感染的数量符合一般人群中由于这些病原菌导致感染的百分比;(2)在临床试验中评价的致病菌中体外活性与其他更敏感致病菌至少相似;(3)在临床试验中评价的致病菌中的作用机制与其他致病菌相似;(4)没有科学数据提示由这些致病菌引起的感染的治疗或患者预后有任何差异。
未进行临床试验的目标适应证不得纳入说明书【适应证】项。除了上述的特殊情况外，对于其他病原菌所致的感染，当病例数不足10%(少于10例)时，说明书【适应证】不能包括此目标适应证，但可以将详细的临床观察情况在【临床试验】项下予以叙述，为今后可能的临床使用提供一定的基础。
说明书中推荐的【用法用量】应与关键性临床试验中使用的用法用量一致。【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等部分内容则应来源于针对产品完成的所有临床试验及上市后的相应信息。
需要注意的是，在说明书中提供的体外微生物学数据仅供医生用于比较抗菌药物的体外抗菌活性，不能用于暗示药品有效性。
四、名词解释
1.最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC):抑制细菌生长所需药物的最低浓度，通常以MIC50和MIC90分别表示某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌生长所需的MIC。
2.最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration, MBC): 在药物敏感试验中，以杀灭细菌为评价指标时，在一批试验中能使活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低药物浓度。通常用MBC50 和MBC90来表示试验中能将50%或90%受试菌株的活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。
3.杀菌曲线(Time-kill curves):即将细菌处于?MIC的抗菌药物浓度下观察抗菌药物的杀菌速度。
4.抗生素后效应(post–antibiotic effect, PAE):是指细菌短期暴露于抗生素或抗菌药后，移除抗生素，在药物浓度下降至低于对细菌的最低抑菌浓度(MIC)或消失后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE的持续时间是将移除抗生素的实验组与未处理的对照组相比较，计算自移除抗生素至细菌恢复对数生长的时间(h)。
5.亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA-SME):是指细菌暴露于高浓度(如10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加10倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PA-SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药后，继续置于低药物浓度(
6.亚抑菌浓度(SIC):是指药物能发挥阻止微生物生长以外的生物
学作用但低于MIC的浓度。这些作用可以包括改变对粘膜表面粘附、加速吞噬以及与其他抗菌药物合用时抗微生物活性增强或降低。
7.时间依赖性抗菌药:此类抗菌药药物浓度在一定范围内与杀菌活性相关。通常药物浓度达到对细菌MIC的4,5倍时，杀菌速率达饱和状态，继续增高药物浓度，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。当药物浓度低于MIC值时，细菌可迅速恢复生长繁殖。该类药物大多消除半衰期短，PAE无或很短。属此类药物者主要为青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等β内酰胺类抗生素。该类药物PK/PD参数为%T MIC，即药物浓度超过MIC时间占给药间期的百分比。
8.浓度依赖性抗菌药:本类抗菌药物的药物浓度越高杀菌作用越强，通常均具有较长的抗生素后效应。体外抗菌试验、动物感染模型与人体试验均显示其PK/PD 参数为Cmax/MIC与AUC0-24/MIC。属此类药物者主要有氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药。
9.流行病学折点:又称野生型折点(wild-type breakpoints)，通常以野生型细菌MIC分布的MIC90作为折点。
10. 分析灵敏度(assay sensitivity):是指临床试验对有效治疗、次效治疗和无效治疗的区分能力。其在优效和非劣效试验中有不同的作用。
五、参考文献
1.FDA: Guidance For Industry: Developing Antimicrobial Drugs—
General Considerations For Clinical.1998年7月.
2.FDA:Guidance For Industry: Evaluating Clinical Studies Of Antimicrobials In the Division Of Anti-infective Drugs Products.1997年2月.
3.Tomas R.BeamJr,David N.Gilbert,and Calvin M.Kunin. General Guidelins For the Clinical Evaluation of Anti-Infective Drug Products. Clinical Infectious Disease 1992;15(Suppl):S5-32.
4.MHLW. 抗菌薬臨床評価のガイドライ
ン.http://www.mhlw.go.jp,1998-08-25.
5.ICH E8: General Considerations For Clinical Trials 1997.
6.ICH E9: Statistical Principles For clinical Trials 1998.
7. ICH E10: choice of Control Group in Clinical Trials 2001.
8.王睿.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年1月第一
版.
9.SFDA:化学药物临床药代动力学研究技术指导原则. 2005年7
月.
10.EMEA: Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial Infections.2004年4月.
11.汪复，张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2012年9
月第二版.
12.张致平.微生物药学.化学工业出版社.2003年3月第一版.
13.李家泰.临床药理学. 人民卫生出版社.1998年2月第二版.
14.Caroline Smith, Carol Burley, Mick Ireson, Tony Johnson, Debbie Jordan, Sidonie Knight f,.Trevor Mason, Dan Massey, Julie Moss and Keith Williams. .Clinical trials of antibacterial agents: a practical guide to design and analysis. Journal of Antimicrobial
Chemotherapy (1998) 41, 467–480.
转载请注明出处范文大全网 » 免疫名词解释(靠谱版!)
