范文一：临床试验监查的目的

临床试验监查的目的

– 保证临床试验中受试者的权益受到保障

– 保证试验记录与报告的数据准确、完整无误

– 保证试验遵循已批准的方案和有关法规进行

合格的Monitor 应具备的条件

– 应有适当的医学、药学或相关专业学历

– 经过必要的培训

– 应熟悉药品管理有关法规

– 应熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息

– 应熟悉临床试验方案及其相关的文件

临床试验监查的种类

– 研究中心启动的拜访 (Site Initiation Visit)

– 研究进行中的拜访 (Site Monitoring Visit)

– 受试者访视完成后的拜访 (Site Closeout Visit)

监查拜访前的准备

临床试验监查的步骤安排

– 总结前次监查拜访发现的问题是否已经解决

– 准备本次监查拜访所需文件

– 与研究中心确定拜访日期和时间，告知本次拜访的主要目的，确定可以见到

及需要见到的人员

– 安排行程应有富余的时间，以便解决突发的问题

应提醒研究者提前完成以下工作

? 完善研究文件夹

? 确认所有已完成的随访的CRF 已填写完成

? 确认所有QUERY 均已回复，存档

?

?

?

?

? 有无发生新的SAE, 若有，是否已报告 完成药品计数表及室温记录 确认所有的安全性报告均已送交伦理委员会 汇总遇到问题/难点，准备与监查员讨论 有无违反方案的情况？若有，是否已记录并通知申办者

监查拜访中的职责

监查员的具体工作内容

– 在试验前确认研究机构具备适当的条件，包括人员配备与培训情况，实验室

设备齐全、运转良好，具备安全和恰当地进行试验的条件

评估研究中心的实验室

? 实验室有没有临床研究的经验？

?

?

?

?

?

? 实验室有没有经过认证/授权？ 是否有内部质量控制程序的规章？ 相关的检验，设备和方法学是否经过验证？ 是否及时更新和确认实验室的参考值范围？ 相关设备是否经过校正并保存校正的记录？ 实验室是否有一整套经过批准的SOP ？

? 确认研究药物的储存时间和条件是符合要求的

? 确认整个研究期间研究药物的供应是充分的

?

?

?

?

?

?

?

?

?

? 确认研究药物按照方案规定的剂量只提供给合格的受试者 确认已向受试者介绍了关于正确使用、储存和归还研究药物的必要信息 确认研究中心对研究药物的接收、分发和归还有恰当的操作和记录 确认研究中心销毁未使用的研究药物的程序，是符合法规的规定以及申办者的要求 确认研究者是按照已批准的研究方案（和所有的修订版本）进行试验 确认在开始研究要求的程序前，已获得所有受试者签字的知情同意书 确认研究者已收到最新版本的研究者手册（IB ） 确认研究者已收到顺利完成试验所需的文件及其他物品 确认研究者和参与研究的人员熟悉试验方案中的要求 确认研究中心的工作人员是按照申办者与研究者/或研究中心所同意的试验

方案和书面协议的要求来进行临床试验的，并且不能把这些职责委派给未经

过授权的人员

确认所有入组的受试者都是符合方案要求的 ?

? 报告招募受试者的速度

确认原始资料和其他试验记录是准确的、完整的、及时更新的、并且是保存完好的

– 确认研究者所提交的所有报告、通知、申请的文件是准确的、完整的、及时

的

– 这些文件应注明日期，并能确认试验项目

核对原始记录和其他试验相关文件，确认病例报告表（CRF ）填写的准确性和完整性(SDV)。特别地，监查员应确认以下内容：

–

–

–

– 方案中要求的数据正确的反映在CRF 中，并和原始记录一致 完整地记录了受试者的剂量改变和治疗变更 在CRF 中记录了根据方案规定需要记录的不良事件、合并用药和间发疾病 在CRF 中清楚如实地记录受试者未做到的随访、未进行的试验和未做的检查 – 核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以记录和说明

– 所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期

– 核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以记录和说明

– 所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期

– 确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在

案（符合GCP 、研究方案、伦理委员会、申办者和相关法规的要求）

– 确定研究者是否保存了必要的

试验文件（具体的文件要求可以参考ICH-GCP E6 8.0)

– 将发现的和研究方案，SOP ，GCP 和相关法规不符的偏差通报研究者，并采取

适当的措施避免已发现的偏差重复发生

监查拜访后的跟踪

范文二：临床试验不同阶段的目的

临床试验不同阶段的目的

Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学及人体 安全 性评 价试验。观察人体对于新药的耐受程度 和药代动力学,为制定给药方案提供依据

II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。 其目的是初步评价药物对目标适应患者的治疗作用 和安全性, 也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 (有效、 耐受 ) Ⅲ期临床试验:治疗作用确证阶段。 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性, 评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据(有效、安 全 )

Ⅳ期临床试验:新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条 件下的药物的疗效和 不良反应 ; 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系; 改进给 药剂量

范文三：医疗器械临床试验的概念及目的

目 录

1. 医疗器械临床试验的概念及目的????????????????????????1

2. 医疗器械临床试验的分类???????????????????????????1

3. 开展医疗器械临床试验的前提条件???????????????????????1

4. 医疗器械临床试验应当遵守的道德原则?????????????????????2

5. 进行医疗器械临床试验应当遵循的基本规范???????????????????2

6. 医疗器械临床试验受试者的权益保障??????????????????????3

7. 医疗器械临床试验实施者及其职责???????????????????????4

8. 《医疗器械临床试验须知》应当包括的内容???????????????????4

9. 承担医疗器械临床试验的医疗机构资格?????????????????????5

10. 医疗器械临床试验机构及人员职责???????????????????????5

11. 医疗器械临床试验人员应当具备的条件?????????????????????6

12. 医疗器械临床试验负责人应当向受试者详细说明的事项??????????????6

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13. 医疗器械临床试验方案的定义、制定目的和意义?????????????????7

14. 制定医疗器械临床试验方案应当遵循的原则???????????????????7

15. 医疗器械临床试验方案应包括的事项??????????????????????7

16. 医疗器械临床试验《知情同意书》应当包括的内容????????????????8

17. 医疗器械临床试验方案制定的主体???????????????????????9

18. 需要进行医疗器械临床试验方案备案的情形???????????????????9

19. 两类特殊情形医疗器械临床试验方案的制定???????????????????9

20. 医疗器械临床试验方案范本??????????????????????????10

21. 医疗器械临床试验报告的出具?????????????????????????13

22. 医疗器械临床试验报告应当包括的事项?????????????????????13

23. 医疗器械临床试验中的统计学问题???????????????????????13

,1,试验的数据管理??????????????????????????????13

,2,样本量的计算???????????????????????????????14

,3,偏倚的控制????????????????????????????????15

第 2 页 共 33 页

,4,统计分析方法???????????????????????????????16

,5,统计分析报告???????????????????????????????16

24. 华东地区医疗器械临床试验机构一览表?????????????????????17

25. 需要进行临床试验的产品首次注册时临床试验资料范围及提交要求?????????18

26. 需要提供临床试验资料的医疗器械产品类型???????????????????19

27. 未在国内外上市的第三类产品临床试验资料提交要求???????????????19

28. 境内第三类植入型产品临床试验资料提交要求??????????????????19

29. 境内非植入型第三类产品临床试验资料提交要求?????????????????19

30. 未在国内外上市的第二类产品临床试验资料提交要求???????????????19

31. 注册审批中对医疗器械临床试验资料的审查要点?????????????????19

32. 境内已有同类产品上市的医疗器械首次注册临床试验资料提交要求?????????20

33. 注册审批中对同类产品临床试验资料的审查要点?????????????????20

34. 医疗器械临床试验豁免的原则?????????????????????????21

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35. 同类产品、同型号产品、同规格产品的界定????????????????????21

36. 医疗器械临床试验豁免需提供的资料??????????????????????21

37. 临床文献资料的范围?????????????????????????????22

38. 江苏省第二类医疗器械注册临床试验豁免原则??????????????????22

39. 江苏省第二类豁免临床试验医疗器械的注册材料提交要求?????????????23

40. 关于首次注册申请资料中临床试验报告核查的规定????????????????23

41. 临床试验资料核查事项????????????????????????????24

42. 医疗器械临床试验资料的保存要求???????????????????????24

43. 违反医疗器械临床试验规定应承担的法律责任??????????????????24

附:

江苏建康律师事务所医疗器械注册代理服务项目?????????????25

一、医疗器械临床试验的概念及目的

《医疗器械临床试验规定》所称的“医疗器械临床试验”是指:获得医疗器械临床试验资格的医疗机构对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程。因此，医疗器械临床试验的目的，就是评价受试产品是否具有预期的安全性和

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有效性。

二、医疗器械临床试验的分类

医疗器械临床试验分为医疗器械临床试用和医疗器械临床验证。

医疗器械临床试用，是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性有效性。

医疗器械临床试用的范围:市场上尚未出现过，安全性、有效性有待确认的医疗器械，即医疗器械新产品。

《医疗器械监督管理条例》第七条规定，国家鼓励研制医疗器械新产品。医疗器械新产品，是指国内市场尚未出现过的或者安全性、有效性及产品机理未得到国内认可的全新的品种。

第二类、第三类医疗器械新产品的临床试用，应当按照国务院食品药品监督管理部门的规定，经批准后进行。

完成临床试用并通过国务院食品药品监督管理部门组织专家评审的医疗器械新产品，由国务院食品药品监督管理部门批准，并发给新产品证书。

医疗器械临床验证，是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。

医疗器械临床验证的范围:同类产品已上市，其安全性、有效性需要进一步确认的医疗器械。

三、开展医疗器械临床试验的前提条件

依据《医疗器械临床试验规定》等法规文件的规定，开展医疗器械临床试验应当具备下列前提条件:

(一)该产品具有经有相应注册检测资质的医疗器械检测机构进行过医疗器械产品标准预评价的注册产品标准，且预评价意见为“产品标准基本满足相关标准的要求”(依据国家药监局食药监办械[2010]133号《医疗器械检测机构开展医疗器械产品标准预评价工作规定,试

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行,》)，或具有相应的国家、行业标准;

(二)该产品具有自测报告;

(三)该产品具有国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的注册检测报告，且结论为合格,注:该注册检测报告应在临床试验开始前半年内出具的方属有效,;

(四)受试产品为首次用于植入人体的医疗器械，应当具有该产品的动物试验报告;

其它需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应当提交动物试验报告。

四、医疗器械临床试验应当遵守的道德原则

医疗器械临床试验应当遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》的道德原则，公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。

五、进行医疗器械临床试验应当遵循的基本规范

依据《医疗器械临床试验规定》，进行医疗器械临床试验应当遵循下列基本规范:

(一)医疗器械临床试验应当遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》的道德原则，公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。

(二)医疗器械临床试验开始前应当制定试验方案，医疗器械临床试验必须按照该试验方案进行。

(三)医疗器械临床试验不得向受试者收取费用。

(四)医疗器械临床试验的受试者应在充分了解医疗器械临床试验内容的基础上，获得《知情同意书》。

如果医疗机构在医疗器械临床试验中发现受试产品预期以外的临床影响，必须对《知情同意书》相关内容进行修改，并经受试者或其法定代理人重新签名确认。

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(五)医疗器械临床试验应当在两家以上(含两家)医疗机构进行。

承担医疗器械临床试验的医疗机构，是指经过国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药品临床试验基地。

承担医疗器械临床试验的人员应当具备规定的条件。

(六)医疗器械临床试验完成后，承担临床试验的医疗机构应当按医疗器械临床试验方案的要求和规定的格式出具临床试验报告。

(七)医疗器械临床试验资料应当妥善保存和管理。 医疗机构应当保存临床试验资料至试验终止后五年。实施者应当保存临床试验资料至最后生产的产品投入使用后十年。

六、医疗器械临床试验受试者的权益保障

(一)临床试验受试原则

1、受试者自动参加临床试验;

2、有权在临床试验的任何阶段退出;

3、医疗器械临床试验负责人或其委托人向受试者或其代理人详细说明受试者的知情权利、受试者的利益保护等内容。

(二)受试者的知情权利

1、受试者充分了解医疗器械临床试验的内容;

2、医疗器械临床试验负责人或其委托人应当向受试者详细说明医疗器械临床试验方案，特别是医疗器械临床试验的目的、过程和期限，预期受试者可能的收益和可能产生的风险;

3、试验期间医疗机构有义务向受试者提供与该临床试验有关的信息资料。

(三)受试者的利益保护

1、医疗器械临床试验不得向受试者收取费用;

2、受试者个人资料保密;

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3、因受试产品原因造成受试者损害，实施者应当给予受试者相应的补偿，有关补偿事宜应当在医疗器械临床试验合同中载明;

4、临床试验对受试者必须是利益大于风险;

5、如果发现风险有可能超过利益或已经得出阳性结论和有利的结果时应当停止研究。

七、医疗器械临床试验实施者及其职责

医疗器械临床试验的实施者为申请注册该医疗器械产品的单位。医疗器械临床试验实施者负责发起、实施、组织、资助和监查临床试验。实施者的职责为:

(一)依法选择医疗机构;

(二)向医疗机构提供《医疗器械临床试验须知》;

(三)与医疗机构共同设计、制定医疗器械临床试验方案，签署双方同意的医疗器械临床试验方案及合同;

(四)向医疗机构免费提供受试产品;

(五)对医疗器械临床试验人员进行培训;

(六)向医疗机构提供担保;

(七)发生严重副作用应当如实、及时分别向受理该医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局报告，同时向进行该医疗器械临床试验的其他医疗机构通报;

(八)实施者中止医疗器械临床试验前，应当通知医疗机构、伦理委员会和受理该医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，并说明理由;

(九)受试产品对受试者造成损害的，实施者应当按医疗器械临床试验合同给予受试者补偿。

八、《医疗器械临床试验须知》应当包括的内容

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(一)受试产品原理说明、适应症、功能、预期达到的使用目的、使用要求说明、安装要求说明;

(二)受试产品的技术指标;

(三)国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的

受试产品注册检测报告;

(四)可能产生的风险，推荐的防范及紧急处理方法;

(五)可能涉及的保密问题。

九、承担医疗器械临床试验的医疗机构资格

根据《医疗器械临床试验规定》的规定，能承担医疗器械临床试验的医疗机构，是指经过国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药品临床实验基地。

药品临床实验基地的认定根据《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》。

需进行临床试验的产品，生产企业在完成产品注册检测后，自行与符合上述要求的医疗机构联系，进行临床试验。

华东地区药物临床试验机构一览表详见本专讯第二十三条。

十、医疗器械临床试验机构及人员职责

负责医疗器械临床试验的医疗机构及临床试验人员负有下列职责:

(一)应当熟悉实施者提供的有关资料，并熟悉受试产品的使用;

(二)与实施者共同设计、制定临床试验方案，双方签署临床试验方案及合同;

(三)如实向受试者说明受试产品的详细情况，临床试验实施前，必须给受试者充分的时间考虑是否参加临床试验;

(四)如实记录受试产品的副作用及不良事件，并分析原因;发生不良事件及严重副作用

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的，应当如实、及时分别向受理该医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局报告;发生严重副作用，应当在二十四小时内报告;

(五)在发生副作用时，临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益;必要时，伦理委员会有权立即中止临床试验;

(六)临床试验中止的，应当通知受试者、实施者、伦理委员会和受理该医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，并说明理由;

(七)提出临床试验报告，并对报告的正确性及可靠性负责;

(八)对实施者提供的资料负有保密义务。

十一、医疗器械临床试验人员应当具备的条件

根据《医疗器械临床试验规定》等相关法律规定，医疗器械临床试验人员应当具备以下条件:

(一)在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格;

(二)具有试验方案中所要求的专业知识和经验;

(三)对医疗器械临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导;

(四)熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献;

(五)有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。

十二、医疗器械临床试验负责人应当向受试者详细说明的事项

《医疗器械临床试验规定》第八条要求，医疗器械临床试验负责人或其委托人应当向受试者或其法定代理人详细说明如下事项:

(一)受试者自愿参加临床试验，有权在临床试验的任何阶段退出;

(二)受试者的个人资料保密。伦理委员会、(食品)药品监督管理部门、实施者可以查阅受试者的资料，但不得对外披露其内容;

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(三)医疗器械临床试验方案，特别是医疗器械临床试验目的、过程和期限、预期受试者可能的受益和可能产生的风险;

(四)医疗器械临床试验期间，医疗机构有义务向受试者提供与该临床试验有关的信息资料;

(五)因受试产品原因造成受试者损害，实施者应当给予受试者相应的补偿;有关补偿事宜应当在医疗器械临床试验合同中载明。

十三、医疗器械临床试验方案的定义、制定目的和意义

医疗器械临床试验方案是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，是阐明试验目的、风险分析、总体设计、试验方法和步骤等内容的技术法律文件。

医疗器械临床试验开始前应当制定试验方案，医疗器械临床试验必须按照该试验方案进行。

医疗器械临床试验方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则，应当由负责临床试验的医疗机构和实施者按规定的格式共同设计制定，并报医院伦理委员会认可后实施;如有修改，必须经伦理委员会同意。

十四、制定医疗器械临床试验方案应当遵循的原则

医疗器械临床试验方案是阐明试验目的、风险分析、总体设计、试验方法和步骤等内容的文件。根据《医疗器械临床试验规定》及相关法规文件，医疗器械临床试验开始前，应当遵循下列原则制定试验方案，医疗器械临床试验必须按照该试验方案进行。

(一)医疗器械临床试验方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则，应当由负责临床试验的医疗机构和实施者按规定的格式共同设计制定，报医院伦理委员会认可后实施;若有修改，必须经伦理委员会同意。

(二)医疗器械临床试验方案应遵循随机、对照、平衡的原则，原则上应有平行对照组，应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。设备类医疗器械在满足样本量与统计学要求的同时，连续使用时间原则上不少于三个月，以证实其可靠性。

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(三)医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本结构、性能等要素的基本情况，以及受试产品的安全性和有效性。

(四)医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。

十五、医疗器械临床试验方案应包括的事项

依据《医疗器械临床试验规定》第十五条，医疗器械临床试验方案应当包括下列内容:

(一)临床试验的题目;

(二)临床试验的目的、背景和内容;

(三)临床评价标准;

(四)临床试验的风险与受益分析;

(五)临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门;

(六)总体设计，包括成功或失败的可能性分析;

(七)临床试验持续时间及其确定理由;

(八)每病种临床试验例数及其确定理由;

(九)选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置;

(十)治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围;

(十一)临床性能的评价方法和统计处理方法;

(十二)副作用预测及应当采取的措施;

(十三)受试者《知情同意书》;

(十四)各方职责。

十六、医疗器械临床试验《知情同意书》应当包括的内容

根据《医疗器械临床试验规定》第八条及第九条，医疗器械临床试验《知情同意书》应当包括以下内容:

(一)受试者自愿参加临床试验，有权在临床试验的任何阶段退出;

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(二)受试者的个人资料保密。伦理委员会、(食品)药品监督管理部门、实施者可以查阅受试者的资料，但不得对外披露其内容;

(三)医疗器械临床试验方案，特别是医疗器械临床试验目的、过程和期限、预期受试者可能的受益和可能产生的风险;

(四)医疗器械临床试验期间，医疗机构有义务向受试者提供与该临床试验有关的信息资料;

(五)因受试产品原因造成受试者损害，实施者应当给予受试者相应的补偿;有关补偿事宜应当在医疗器械临床试验合同中载明。

(六)医疗器械临床试验负责人签名及签名日期;

(七)受试者或其法定代理人的签名及签名日期;

(八)医疗机构在医疗器械临床试验中发现受试产品预期以外的临床影响，必须对《知情

同意书》相关内容进行修改，并经受试者或其法定代理人重新签名确认。

十七、医疗器械临床试验方案制定的主体

根据《医疗器械临床试验规定》的相关要求，医疗器械产品在临床试验前，必须制定临床试验方案。

临床试验方案由医疗机构和实施者共同设计、制定。实施者与医疗机构签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。

但是，《医疗器械临床试验规定》同时明确规定，已上市的同类医疗器械出现不良事件，或者疗效不明确的医疗器械，国家食品药品监督管理局可制订统一的临床试验方案的规定。

开展此类医疗器械的临床试验，实施者、医疗机构及临床试验人员应当执行统一的临床试验方案的规定。

十八、需要进行医疗器械临床试验方案备案的情形

根据《医疗器械临床试验规定》，下列医疗器械的临床试验方案应当向医疗器械审评机构备案:

第 13 页 共 33 页

(一)市场上尚未出现的第三类植入体内的医疗器械;

(二)借用中医理论制成的医疗器械。

十九、两类特殊情形医疗器械临床试验方案的制定

根据《医疗器械临床试验规定》的相关要求，制定以下两种情形的医疗器械临床验证方案时，还应符合其相应的要求:

(一)市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案。

(二)已上市的同类医疗器械出现不良事件，或者疗效不明确的医疗器械，国家食品药品监督管理局可制订统一的临床试验方案的规定。开展此类医疗器械的临床试验，实施者、医疗机构及临床试验人员应当执行统一的临床试验方案的规定。 二十、医疗器械临床试验方案范本

医疗器械临床试验方案

产品名称:

型号规格:

实 施 者:

承担临床试验的医疗机构:

临床试验类别:

第 14 页 共 33 页

临床试验负责人:(签字)

年 月 日

说 明

1、医疗器械产品在临床试验前，必须制定临床试验方案。

2、临床试验方案由医疗机构和实施者共同设计、制定。实施者与医疗机构签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。

3、市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案。

4、医疗机构和实施者应当共同制定每病种的临床试验例数及持续时间，以确保达到试验预期目的。

5、临床试验类别分临床试用和临床验证。

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?临床试验的背景: ?

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第 15 页 共 33 页

?产品的机理、特点与试验范围: ?

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?产品的适应症或功能: ?

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?临床试验的项目内容和目的: ?

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?总体设计(包括成功和失败的可能性分析): ?

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?临床评价标准: ?

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?临床试验持续时间及其确定理由: ?

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?每病种临床试验例数及其确定理由: ?

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?选择对象范围(包括必要时对照组的选择)，选择对象数量及选择理由: ?

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第 16 页 共 33 页

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?副作用预测及应当采取的措施: ?

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?临床性能的评价方法和统计处理方法: ?

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?受试者知情同意书 ?

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?各方承担的职责: ?

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? 临床试验人员 ? 职务 ? 职称 ? 所在科室 ?

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第 17 页 共 33 页

?伦理委员会意见: ?

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? (盖章) ?

? 年 月 日 ?

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?承担临床试验的医疗机构意见: ?

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? (盖章) ?

? 年 月 日 ?

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?实施者意见: ?

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? (盖章) ?

? 年 月 日 ?

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二十一、医疗器械临床试验报告的出具

医疗器械临床试验完成后，承担临床试验的医疗机构应当按医疗器械临床试验方案的要求和规定的格式出具临床试验报告。

医疗器械临床试验报告应当由临床试验人员签名、注明日期，并由承担临床试验的医疗机构中的临床试验管理部门签署意见、注明日期、签章。

二十二、医疗器械临床试验报告应当包括的事项

医疗器械临床试验报告应当包括以下内容:

第 18 页 共 33 页

(一)试验的病种、病例总数和病例的性别、年龄、分组分析，对照组的设置(必要时);

(二)临床试验方法;

(三)所采用的统计方法及评价方法;

(四)临床评价标准;

(五)临床试验结果;

(六)临床试验结论;

(七)临床试验中发现的不良事件和副作用及其处理情况;

(八)临床试验效果分析;

(九)适应症、适用范围、禁忌症和注意事项;

(十)存在问题及改进建议。

二十三、医疗器械临床试验中的统计学问题

《医疗器械临床试验规定》第十四条要求，医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。因此，医疗器械临床试验中的统计学问题是至关重要的，主要体现在以下几个方面:

(一)试验的数据管理

为了保证临床试验的质量，申办者应指派有经验的监查员对临床试验的全过程进行监控。监查员在研究者和数据管理员之间起着桥梁作用。为了保证数据的可溯源性，应做好以下几点工作:

1、对每一临床试验的所有受试者，均应建立原始观察记录表(如病历)和一式三联、无碳复写的病例报告表(CRF)。

2、在试验实施过程中的每次随访后，研究者要及时、准确、完整、无误清晰地填写病例报告表。试验结束后，病例报告表的原件应由监查员送交数据管理员，其余两份复印件分别由研究者和申办者各执一份，以便在试验监查及数据管理发现错误时对CRF进行及时、有效的修改和更正。

3、数据管理员应根据病例报告表建立数据库，并保证数据库运行的正确性。

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对于研究时间很长、随访次数很多的临床试验，为了早日发现临床试验实施及CRF填写中的问题、缩短数据管理和统计分析的时间，可以采取每完成一次随访送一次CRF到数据管理和统计分析机构的做法。

、数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核(目视检查)。初步审核通过后，由4

两名计算机数据录入人员分别独立地将病例报告表输入数据库中(两遍录入)，并用软件对两遍录入的结果进行比较(两遍核对的原则)。如果两个数据库中数据不一致，需对照原始病例报告表查出原因，进行范围和逻辑检查。

只有在试验的全过程进行了严格的质量控制，才能建立高质量数据库，完成试验计划并达到最初的目的。

5、临床统计学专家应根据临床试验方案和病历报告表，采用国内外公认的标准统计方法和统计分析软件对数据进行分析，并写出统计分析报告，以便提供给研究者作为撰写临床试验报告的依据。

(二)样本量的计算

临床试验的目的是在目标人群的样本中收集有关医疗器械安全性和有效性的证据，然后用统计分析将试验结论推广到真实世界中与试验人群具有相同特征的全部人群。因此，必须选择有代表性的样本进行临床试验，才能保证得到科学、有效的结论。

通常，为了评价试验器械的有效性和安全性，应分别基于主要疗效评价指标或安全指标计算样本量，取其大者作为临床试验样本量。

但是，基于安全性评价指标计算得出的样本量往往很大，对于目前国内厂家实力，临床试验难以实施。因此，目前国内医疗器械临床试验的样本量计算往往基于主要疗效评价指标。

样本量计算时，首先应基于研究目的建立研究假设。研究假设分为零假设(或无效假设)和备择假设。例如，如果研究问题是“对于某个疾病，用试验器械治疗后，试验器械组疗效优于对照组吗”? 针对该问题的两个假设是:

1、零假设H0。治疗组疗效不如对照组疗效。

2、备择假设H1。治疗组疗效优于对照组疗效。

实施者和研究者的目的就是要否定零假设，接受备择假设，即治疗组疗优于对照组疗效，

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并将从样本得出的结论推断到总体。

在上述统计推断过程中，可能会犯两类决策错误，分别是?类错误(也称为α错误或假阳性错误)和?类错误(也称为β错误或假阴性错误)。我们通常将α叫做显著性水平，把1-β定义为检验效能，或把握度。

一般而言，临床试验中对?类错误和?类错误的大小是有明确规定的。通常情况下，α不得超过5%(0.05)，β不应大于20%(把握度不得低于80%)。

在用于假设检验的样本量计算中，不但要用到上述两个错误概率，还应考虑检验的类型(有效、非劣效或等效)，进行非劣效或等效试验时必须指明有临床意义的治疗组与对照组疗效的差值，即:由临床专家确定的具有显著临床意义的结果变量间的差别。

总而言之，样本的大小通常按照受试产品具体的特性、主要疗效评价指标及其参数来确定。应将样本量及其计算依据写在临床试验方案中。一般来说，进行样本量计算时，统计量应参照对照组已公开发表的国内外文献资料、国际标准、行业标准、部标或待测产品预试验的结果来估算。

(三)偏倚的控制

偏倚又称偏性，指在临床试验方案设计、实施及统计分析评价结果时，有关影响因素所致的系统误差，使得器械疗效或安全性的评价偏离真值。偏倚干扰得出正确的结论，在临床试验的全过程中均需防范其发生。有以下两个重要的控制措施:

1、随机化

多中心临床试验中，应采用中心随机的方法，即保证各研究中心内的治疗组与对照组是均衡可比的。随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公用的统计分析软件产生，且具有可重现性。随机分配表是用文件形式写出的对受试者的处理安排，即处理的顺序表。

2、盲法

临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲、单盲和非盲(开放)。所需要的设盲程度取决于潜在偏性的强度和严重性。单盲设计使病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组;双盲设计使病人和研究者都不知道那一组是治疗组。

医疗器械临床试验由于伦理、可操作性或器械的特殊性，经常无法进行盲法试验，此时可进行非盲的临床试验。但是，无论是单盲或非盲的临床试验，均应制定相应的控制试验偏倚的

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措施，使可能的偏倚达到最小。

(四)统计分析方法

临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件是国内外公认的，统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，应根据研究目的、试验方案和观察指标选择正确的统计方法。

一般可概括为以下几个方面:

1、描述性统计:一般多用于人口统计学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。如:指出均数、标准差、最大值、最小值、中位数、百分率等。

、计量资料:采用T检验、秩和检验等方法进行。 2

3、计数资料:采用卡方检验、校正卡方检验、Fisher精确检验等。

(五)统计分析报告

临床试验结束后，为了给研究者撰写临床试验总结报告提供依据，应将收集临床试验数据的病例报告表送交专业的数据管理和统计分析机构，以便对研究结果进行统计分析。专业的数据管理和统计分析机构除对各分中心数据进行统计分析外(国家药监局5号令要求)，还应将所有各中心的数据合并在一起进行统计分析，并写出总结统计分析报告。统计分析报告中主要包括描述统计分析结果的表格和图形。

对器械进行有效性评价时，应给出每个观察时间点(随访点)的描述性统计分析结果。列出检验统计量、P值。例如，两治疗组t检验结果中应包含每组人数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、两组比较的t值和P值。对于多中心临床试验，疗效评价时应调整中心效应和基线效应(如果基线变量组间不均衡)。

器械的安全性评价，主要以描述性统计分析为主，包括使用器械情况(使用器械持续时间等)、不良事件发生率及不良事件的具体描述(包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验器械的关系等);试验前后实验室化验值的变化情况，特别是试验前正常、试验后异常且有临床意义的情况;异常改变及其与试验用器械的关系及随访结果等。必要时可进行组间差异的显著性检验。

二十四、华东地区医疗器械临床试验机构一览表

(根据国家食品药品监督管理局药物临床试验机构资格认定公告第1-25号整理)

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地 数

医疗器械临床试验机构名称 区 量

南京市:

江苏省人民医院 江苏省中医院 江苏省中西医结合医院 江苏省肿瘤医院

南京大学医学院附属口腔医院 南京大学医学院附属鼓楼医院

东南大学附属中大医院 南京医科大学附属口腔医院 南京医科大学第二附属医院

南京市中医院 南京脑科医院 南京市第一医院 南京市第二医院

中国人民解放军南京军区南京总医院 中国人民解放军第八一医院

中国医学科学院皮肤病医院,中国协和医科大学皮肤病医院, 江

苏州市: 苏 32

苏州大学附属第一医院 苏州大学附属第二医院 苏州市中医医院 省

无锡市:

无锡市第一人民医院 无锡市第二人民医院 无锡市第四人民医院 无锡市中医医院

无锡市精神卫生中心 东南大学医学院附属江阴医院,江阴市人民医院,

其他地区:

江苏大学附属医院,镇江市江滨医院, 南通大学附属医院 徐州医学院附属医院

常州市第一人民医院 苏北人民医院 扬州市第一人民医院 淮安市第一人民医院

中国人民解放军济南军区总医院 中国人民解放军济南军区第四O一医院 山

山东省立医院 山东省肿瘤医院 山东省皮肤病医院 山东大学第二医院 东12 济南市中心医院 青岛大学医学院附属医院 青岛市市立医院 青岛眼科医院 省 山东省聊城市人民医院 临沂市肿瘤医院

安

徽安徽医科大学第一附属医院 安徽省立医院 蚌埠医学院附属医院 3 省

江南昌大学第一附属医院 南昌大学第二附属医院

西4

江西中医学院附属医院 江西省人民医院 省

福福建省立医院 福建省肿瘤医院 福州市传染病医院,福建省传染病诊疗中心, 建福建医科大学附属第一医院 福建医科大学附属协和医院 厦门市第一医院 7

中国人民解放军南京军区福州总医院 省

复旦大学附属中山医院 复旦大学附属华山医院 复旦大学附属肿瘤医院 上30 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 复旦大学附属上海市第五人民医院

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上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海交通大学医学院附属新华医院 海

上海交通大学医学院附属仁济医院 上海交通大学医学院附属第三人民医院

市 同济大学附属同济医院 上海第二医科大学附属第九人民医院 华东医院

上海中医药大学附属龙华医院 上海中医药大学附属曙光医院 上海市中医医院

上海长海医院 上海东方肝胆外科医院 上海长征医院 中国人民解放军第八十五医院

上海市第一人民医院 上海市肺科医院 上海市胸科医院 上海市第六人民医院

上海市第十人民医院 上海市精神卫生中心 中国福利会国际和平妇幼保健院

上海市徐汇区中心医院 上海市静安区中心医院 上海市浦东新区东方医院

上海市普陀区中心医院,上海中医药大学附属普陀医院,

浙江大学医学院附属第一医院,浙江省第一医院, 浙江大学医学院附属第二医院

浙浙江大学医学院附属邵逸夫医院 浙江医院 浙江省肿瘤医院 浙江省立同德医院

浙江中医学院附属医院,浙江省中医院, 浙江中医学院附属第二医院 江13

杭州市第一人民医院 杭州市第六人民医院 温州医学院附属第一医院 省

温州医学院附属第二医院,附属育英儿童医院, 温州医学院附属眼视光医院

二十五、需要进行临床试验的产品首次注册时临床试验资料范围及提交要求

(一)需要进行临床试验的医疗器械，临床试验资料,注:下文中未特别注明的临床试验资料即是指需要进行临床试验的医疗器械临床试验资料,应包括:临床试验合同、临床试验方案(含伦理委员会批件、受试者知情同意书样件)、临床试验分中心报告和/或临床试验总报告原件;

(二)临床试验合同应有医疗机构及医疗器械生产企业双方签章及代表的亲笔签字。

(三)临床试验方案应有伦理委员会意见、盖章和日期;应有承担临床试验的医疗机构的意见、盖章和日期;应有实施者意见、盖章和日期;应有研究项目负责人的的签字。

(四)医疗器械临床试验报告及临床试验方案首页应填写齐全、一致，临床试验类别应是临床验证或临床试用，临床试验负责人应亲笔签字;临床试验报告及临床试验方案中临床试验参与人员、职务、职称、所在科室应填写齐全;临床试验报告应有负责临床试验的医疗机构临床试验管理部门意见、盖章和日期。

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原则上医疗机构非临床试验管理部门印章无效。

二十六、需要提供临床试验资料的医疗器械产品类型

按照《医疗器械注册管理办法》附件12《医疗器械注册临床试验资料分项规定》，需要提供临床试验资料的医疗器械产品分为:

(一)未在国内外上市的第三类产品;

(二)第三类植入型产品;

(三)非植入型第三类产品;

(四)未在国内外上市的第二类产品。

执行国家标准、行业标准的检验、诊断类医疗器械不需要提供临床试验资料。

二十七、未在国内外上市的第三类产品临床试验资料提交要求

按照《医疗器械注册管理办法》附件12《医疗器械注册临床试验资料分项规定》，未在国内外上市的第三类产品，需提供在中国境内的临床试验资料。

二十八、境内第三类植入型产品临床试验资料提交要求

对于境内未批准上市，国外已上市的第三类植入型产品，如果企业无产品进入过中国市场，提供在中国境内进行临床试验的资料;企业已有产品进入过中国市场，提供相应规定的临床试验资料。

二十九、境内非植入型第三类产品临床试验资料提交要求

对于非植入型第三类产品，企业无产品进入过中国市场，境内产品未批准上市，境外已批准上市产品，境内产品需提供相应规定的临床试验资料。

三十、未在国内外上市的第二类产品临床试验资料提交要求

按照《医疗器械注册管理办法》附件12《医疗器械注册临床试验资料分项规定》，未在国内外上市的第二类产品，需提供在中国境内的临床试验资料。

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三十一、注册审批中对医疗器械临床试验资料的审查要点

(一)试验观察指标的确定是否合理，观察指标应选择最能反映试验结论的观察指标，具有合理性、重复性、特异性、客观性、可比性等要求;

(二)试验过程的总体设计应满足对照、重复、随机化的要求，保证样本(受试人群)具有代表性，即用较少的样本得出较为可靠的结果和结论，同时应遵循分组随机化的原则;

(三)试验持续时间应根据受试者的状况和耐受程度以及统计学的要求确定，试验例数也应依据相应的统计学方法进行确定，即满足进行统计分析的要求;

(四)应依据临床上公认的判定原则对受试产品的临床性能和效果进行判定，并说明评价方法和评价标准;

(五)应依据相应的统计学方法，对试验数据进行对比分析，并对分析结果的统计学意义进行解释，由此得出的试验结论应反映受试产品是否具有预期的用途;

(六)临床试验应严格按既定试验方案执行，技术审评人员认为必要时，可要求申请企业提交临床试验须知、知情同意书及临床试验原始记录。

三十二、境内已有同类产品上市的医疗器械首次注册临床试验资料提交要求

首次注册的产品，境内如已有上市的同类产品，生产企业应按规定提供同类产品临床试验资料和实质性等同对比说明。

同类产品临床试验资料包括:同类产品临床试验报告或在正式出版物上公开发表的同类产品用于患者的有关专业论著、综述等，用于动物的文献、综述仅供参考。

实质性等同对比说明包括:产品的材质，主要工作原理，主要作用机理，结构组成，主要技术性能指标，主要制造工艺流程，包装、储存、安装、消毒方式、方法，临床适用范围、操作对象和使用中的安全性、有效性等内容。

实质性等同报告应有明确的对比产品。与对比产品有差异处应详述，并提出安全性、有效性评估。

有明显技术性和/或安全性、有效性差异的，不能声明为实质性等同，应当重新进行临床

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试验以验证其安全性和有效性。

不能提供同类产品临床试验资料的，必须进行临床试验。

三十三、注册审批中对同类产品临床试验资料的审查要点

(一)通过与已上市的同类产品进行对比，包括基本原理、主要技术性能指标、预期临床用途等方面，得出与已上市的同类产品是否实质性等同的结论;

(二)通过对临床试验资料和其他技术文件的审查确认该产品的生产与使用技术成熟、其功能原理、预期临床使用效果(适用范围)在相关临床应用领域已经得到充分肯定。

三十四、医疗器械临床试验豁免的原则

(一)对于要求豁免临床试验的产品与上市产品相比属于实质性等同的产品:

1、要求豁免进行临床试验的产品与已批准上市产品属于同类产品，其:临床预期用途、作用机理、操作对象、操作方法、操作环境完全相同。

2、已经批准上市的同类产品其临床适用范围正确有效，在使用过程中没有不良记录;没有与该类医疗器械固有特性(如医疗器械的设计或组成材料等)有关的不良事故记录。

3、要求临床试验豁免产品的安全性和有效性的特征指标已很好建立，通过试验获得的物理指标、化学指标、生物学评价指标、产品有效性指标及其相关试验数据，按照医疗器械风险管理标准要求进行评价，足以证明是安全有效的。

(二)对于要求豁免临床试验产品与上市产品相比有一定变化的产品:

要求豁免进行临床试验的产品与已经上市的同类产品不完全相同，其设计、组成、结构上有一定的变化，但是这些变化已经过充分的技术试验，获得了可靠的试验数据，产品整体的风险评价认为这些变化在本质上不会形成潜在的、新的对人体伤害，产生新的安全性问题，或者这些变化不会新增加不正确诊断或无效治疗的可能性。同时，医疗器械任何变化不会导致其分类变化。

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三十五、同类产品、同型号产品、同规格产品的界定

所谓同类产品，是指基本原理、主要功能、结构、材料、材质以及预期用途的产品，具体目录由国家药监局制定并公布。

所谓同型号产品，指在基本原理、主要功能以及结构相同的前提下，辅助功能的原理结构相同的产品。

所谓同规格产品，指在基本原理、主要功能、结构相同，辅助功能的原理结构相同，主要性能的参数、指标、几何尺寸也相同的产品。

三十六、医疗器械临床试验豁免需提供的资料

医疗器械临床试验豁免不需要单独申请，临床试验的豁免由企业自行判定。临床试验能否豁免取决于将要求豁免临床试验的产品与上市产品进行实质性等同对比的结论，即实质性等同对比说明。

医疗器械临床试验豁免需要同时提供以下二种材料:

(一)提供与上市同类产品进行实质性等同对比的综述和数据。

要求进行对比并提供数据的内容包括:同类产品的临床预期用途;产品的作用机理;产品工作原理;产品组成结构;有关的安全性和有效性特征指标技术指标;产品所用材料和技术性能指标;产品的主要风险范围;产品副作用;产品使用中的禁忌、警告内容，产品制造加工方法和过程、制造工艺、消毒方法、有效期限、包装、储存、安装;以及与上述内容相关的国内外同类产品技术资料和文献资料支持。

(二)提供同类产品临床试验的资料。

同类产品临床试验资料包括:该同类产品其原始的临床试验方案和临床试验报告;或者已经公开的，取得广泛认可的临床试验结果并在技术文献资料或医学学术杂志中刊登和记载的，能够证明其安全使用的资料;或者国外同类产品的原始临床试验资料(如果是外文资料，需要译文和原文同时提交)。

三十七、临床文献资料的范围

申请医疗器械临床试验豁免的，应提交同类产品的临床试验资料，这些临床试验资料应包括:本企业或其他企业已上市的同类产品临床试验报告或相关临床文献资料，并与同类产品进

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行对比说明(包括基本原理、主要技术性能指标、预期用途等内容)。

这里所称的临床文献资料，是指省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述。用于动物的文献、综述仅供参考。

三十八、江苏省第二类医疗器械注册临床试验豁免原则

(一)第二类管理的低风险类医疗器械;

(二)医疗器械工作(作用)机理明确、设计定型、工艺成熟、临床应用广泛;经食品药品监督管理部门批准上市的同类产品已上市四年以上(含四年)，已上市产品未见报告严重医疗器械不良事件和/或产品缺陷;

(三)保证医疗器械安全性和有效性的性能特征指标，如物理指标、化学指标、生物学评价指标等在产品注册标准中已得到正确建立;同类产品注册标准已经省(食品)药品监督管理部门或其授权部门复核;符合上述产品注册标准的医疗器械足以保证产品安全有效;

(四)拟申请豁免临床试验的医疗器械材质、工作(作用)机理、结构组成、主要技术性能指标、制造工艺、灭菌方法、预期用途、操作对象和使用中的安全性、有效性等方面与已合法上市的同类产品具备实质性等同;

(五)国家食品药品监督管理局已明文规定可以豁免临床试验的医疗器械。

三十九、江苏省第二类豁免临床试验医疗器械的注册材料提交要求

(一)凡列入《江苏省第二类医疗器械注册临床试验豁免目录(2006版)》(以下简称为目录)且不带“*”号的产品，首次申报注册时，临床评价材料中免于提供同类产品临床试验报告或在正式出版物上公开发表的专业论著、综述以及同类产品实质性等同说明。

凡列入《目录》(2006版)并带“*”号的产品，可免于提供同类产品临床试验报告或在正式出版物上公开发表的专业论著、综述等，但需提供同类产品实质性等同说明。

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(二)凡未列入《目录》(2006版)的产品，企业在申报首次注册时，认为产品可豁免临床试验，必须提交临床试验豁免申请报告及同类产品实质性等同说明。

(三)豁免临床试验的医疗器械产品取得医疗器械注册证后，若变更产品材质、主要作用(工作)机理、结构组成、主要技术性能指标、预期用途，需重新进行临床评价并按法规规定履行相关手续。

四十、关于首次注册申请资料中临床试验报告核查的规定

为了保证拟申请注册的第二、三类医疗器械的安全性、有效性得到应有的控制，国家食品药品监督管理局在2008年7月23日所发国食药监械[2008]409号《关于印发进一步加强和规范医疗器械注册管理暂行规定的通知》(以下简称为《通知》)中，要求各省(区、市)食品药品监督管理部门在质量管理体系考核过程中，应对生产企业拟提交的第二、三类医疗器械首次注册申请资料和样品生产过程的真实性组织核查，而且明确核查的重点是临床试验报告。

对于承担临床试验的医疗机构不在生产企业所在省(区、市)辖区内的，《通知》要求生产企业所在地的省(区、市)食品药品监督管理部门可以委托承担临床试验的医疗机构所在地的省(区、市)食品药品监督管理部门组织核查，并出具核查意见。

国家食品药品监督管理局也将根据需要，对第三类医疗器械首次注册申请资料真实性的核查情况进行抽查。

四十一、临床试验资料核查事项

(一)核查内容

1、临床试验合同、临床试验方案、伦理委员会批件或相关说明、受试者知情同意书、临床试验报告。

2、临床试验报告的真实性。试验产品的名称、规格型号;原始试验例数及观察时间;原始试验记录数据与原始病历所载内容。

(二)核查方法

调阅医疗机构存档的原始临床试验资料(必要时调阅企业存档的临床试验资料)，对调阅的原始临床试验资料与注册存档的临床试验资料进行对比核查。查阅原始临床试验资料中试验产品的名称、规格型号是否与临床试验报告上的内容一致;查阅原始试验例数及观察时间是否

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与临床试验报告上的内容一致;查阅原始试验数据与原始病历所载内容是否一致。按照核查内容要求，填写《医疗器械临床试验资料核查表》。

四十二、医疗器械临床试验资料的保存要求

(一)医疗器械临床试验资料应当妥善保存和管理;

(二)医疗机构应当保存试验资料至试验中止后五年;

(三)实施者应当保存试验资料至最后生产的产品投入使用后十年。

四十三、违反医疗器械临床试验规定应承担的法律责任

《医疗器械监督管理条例》第四十四条规定，违反本条例规定，承担医疗器械临床试用或者临床验证的医疗机构提供虚假报告的，由省级以上人民政府药品监督管理部门责令改正，给予警告，可以处1万元以上3万元以下罚款;情节严重的，撤销其临床试用或者临床验证资格，对主管人员和其他直接责任人员依法给予纪律处分;构成犯罪的，依法追究刑事责任。

附:

江苏建康律师事务所

医疗器械注册代理服务项目

一、生产许可证

? 制定生产质量管理规范文件

? 对企业自行制定的质量管理文件进行合法性审查～并提出修改意见

? 相关人员医疗器械法规培训

? 按照现场审查要求进行自查及参与许可部门组织的现场审查 ? 代理新开办企业申报(1、告知材料范围;2、对企业准备的材料进行合法性审查)

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? 代理许可证变更申报(含企业法定代表人、负责人、地址、名称变更，生产范围变更，

及自愿放弃生产高类别产品等情形) ? 代理许可证到期换证及补证

二、产品标准

? 编制注册产品标准

? 对企业自行编制的注册产品标准进行合法性审查～并提出修改意见

? 撰写采标/修标说明

三、质量体系考核

? 编写质量手册、程序文件等 ? 对企业自行编制的质量手册、程序文件进行合法性审查并提出修改意见

? 参与质量体系考核自查及现场检查

四、注册检测

? 全程代理注册检测

五、临床试验

? 选定临床试验机构

? 设计及确认临床试验方案 ? 伦理委员会陈述及材料准备 ? 起草及确认临床试验合同 ? 监查临床试验进程

? 审核临床试验报告

? 撰写实质性等同对比说明

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? 撰写临床试验豁免说明

六、说明书及标签

? 编写说明书及标签

? 审查修改企业自行编制的说明书及标签

七、各类报告

? 撰写产品技术报告

? 撰写安全风险分析报告

? 撰写产品性能自测报告

? 撰写产品质量跟踪报告

? 审查修改上述各报告

八、注册申报

? 代理一类医疗器械产品首次注册及重新注册申报 ? 代理二类医疗器械产品首次注册及重新注册申报 ? 代理三类医疗器械产品首次注册及重新注册申报

九、担任医疗器械注册专项法律顾问

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范文四：Ⅰ期临床试验的定义和目的

?期临床试验的定义和目的

邵庆翔

?期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

?期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行;具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。?期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。

?期临床试验的内容

根据我国药品临床试验指导原则，?期临床试验包括: 人体耐受性试验

单剂量递增耐受性试验

多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定) 人体药物代谢动力学试验

3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究

推荐临床剂量的多次给药药代动力学?期临床试验的一般程序 单剂量递增耐受性试验

3个不同剂量单次给药的药代动力学研究

多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究

单剂量递增耐受性试验设计要点

一、前言

1、背景:临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等) 2、研究责任:申办者、承担者

3、研究目的

4、研究时间表

二、试验

1、伦理:伦理委员会，知情同意书

2、临床数据记录:病例报告表

3、研究志愿者:例数和性别

4、研究药物:试验药，安慰剂，药物计数

5、试验前程序:志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。

6、研究程序:中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。

(1)、试验设计:治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。

(2)、耐受性评价和安全性:生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。

7、研究后程序(关于安全评价):体检和临床实验分析 三、数据分析

四、临床报告草案

五、遵循GCP:详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。

六、参考文献

单剂量递增耐受性试验设计的考虑 1、对象筛选标准

2、?期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算

3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法

4、剂量递增的中止标准

5、观察指标

6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值) 7、数据质量保证与数据管理

8、安全性数据的分析方法

?期临床试验的对象

1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。

2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。

3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。

健康成人志愿者临床起始剂量的选择

1、改良的Blach Well法:两种动物急性毒性试验LD50的1/600

及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。

2、Dollery法:最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。

3、改良的Fibonacci法:以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30。

4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。

以前两种多见，NOAEL:没有观测到不良作用的水平。

健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤 1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。 2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量(HED)。其假设和依据是体表面积标准化剂量(mg/m2)不同种属之间成比例。 3、最合适的动物种属选择(不一定是最敏感动物):指与评价人类危险度最相关的。

4、安全系数:一般采用10。根据情况增加或降低。实际上是 10,1000。

5、药理学作用剂量的考虑。

不同动物之间不采用mg/m2定标的情况

其他给药途径剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度(如mg/使用面积)或在应用部位的药量(mg)。Mr>100000

道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。体外代谢与人相似。与人相似的生物化学和药理学。

安全系数考虑

安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人

-1000之间，设安全系数的考虑是:与动类对象。安全系数在10

物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。ADME是吸收分布代谢。

需要大的安全系数的情况

1、陡峭的剂量-毒性曲线

2、对一个器官系统有严重毒性

3、不能通过实验室测试监测的毒性

4、没有前驱症状的毒性

5、生物利用度/药代动力学(在不同的动物中)高度易变 6、不可逆毒性

7、不能解释的死亡率

8、可疑的研究设计和研究实施(如:剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大)

9、新的治疗靶细胞

10、没有相关/合适的动物模型

安全系数可以降低的情况

1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平

2、候选药物属于已经被充分表征的类别

3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同 4、相似的代谢特征和 生物利用度

5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征 6、毒性容易检测、可逆、可预期;所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系

7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法

药理学作用剂量的考虑

1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较

2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量 3、对血管扩张剂，抗凝血剂，单克隆抗体或生长因子等药物或生物制品，毒性可能出自过大的药理作用，也需要根据药理学作用HED来降低起始剂量

抗肿瘤药物用于癌症病人的起始剂量 1、啮齿类动物LD10剂量的1/10

2、非啮齿类动物MTD的1/10

单剂量递增试验的最高剂量

1、动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量

的1/10

2、动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5~1/2 3、同类药物或结构相近药物的单次给药最大剂量 4、药物呈现饱和药代动力学特征时AUC出现坪值的剂量 5、抗癌药物:一般以达到MTD为最高剂量

剂量递增方法

1、在健康志愿者中的计量递增

2、在病人中的计量递增

3、在癌症病人中的剂量递增

修改的Fibonacci法

药代动力学指导的递增方法

平方根方法

以系数2增加

加速滴定设计

决定健康志愿者剂量递增步骤的因素 1、起始剂量

2、剂量,毒性曲线的陡峭程度

3、起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离 4、药代动力学变异性和/或非线性特征

5、起始剂量后的暴露与毒代动力学的最高限度

病人中的剂量递增步骤

1、与健康志愿者中的剂量递增方案相似，如细胞因子首次应用

于人体研究时，在哮喘病人中的剂量是:0.07,0.7,2,7和10mg 2、没有其他治疗办法的病人，可以接受更快的剂量递增 3、出现疾病进展(PD)可减缓剂量递增

4、出现剂量限制性耐受减缓或完全停止剂量递增

癌症病人中的剂量递增步骤 1、修改的Fibonacci方法(最常用)

2、药代动力学指导的剂量递增

3、加速递增设计

癌症病人:修改的Fibonacci剂量递增

1、一般用于细胞毒制剂

2、剂量按下列方法增加

100,，67,，50,，40,和33,…

如果起始剂量为50mg,则后续剂量为100mg，167mg,251mg,351mg和466mg

1、可以推荐用于临床前剂量,毒性曲线陡峭的新分子实体(NME) 2、癌症必须作最大耐受剂量，治疗剂量最靠近耐受剂量

健康志愿者单剂量耐受性试验

一个剂量水平需10天左右

1、我国新药临床研究指导原则规定，每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。

2、从起始剂量开始试验。剂量采用递增方式。

3、一般每一剂量水平6,8例，双盲随机分配其中1,2例使用

安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。 4、一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，方继续下一个较高剂量的试验。一个剂量需十天左右。

5、试验在达到设计的最大剂量后结束;或因1/3-1/2对象发生2级或2级以上不良事件而终止。

癌症:药代动力学指导的剂量递增。

平方根法:

(1)、动物最大耐受量的AUC对人首剂量后AUC率的平方根。 (2)、修改的Fibonacci法

以因子2增加:评价给药后的AUC，以倍数2增加而达到动物最大耐受剂量。

健康志愿者:继续下一个较高剂量的标准 1、前一个剂量水平中没有危重不良事件(与研究药物无关的不良事件除外)

2、生命指征没有临床上的明显改变，或在前一个治疗的志愿者中出现毒性指征和症状者不多于1/3(WHO或NCL建议的急性或亚急性毒性分级中的2级)。

3、在治疗后24小时，临床分析数据未显示有与治疗可能相关的毒性(WHO急性或亚急性毒性分级高于2)。

4、如果根据上述标准不能进行下一个较高剂量研究，应由临床研究者与申办者磋商决定。

临床数据收集:病例记录表

1、试验前:病史，体检结果和实验室分析结果，纳入或排除标准检查表，对志愿者参加研究的认可。

2、试验中:真正服药时间，取样时间和样品采集时间，生命和ECG,，临床症状，对中枢神经系统的检查和实验室分析结果。 3、不良反应

4、伴随用药

5、试验结束后:体检和试验室检查结果。包括:体格检查、生命体征、ECG12对联、血液学、血液生化、尿分析、病毒学、除上述指标外，对免疫系统有影响，要进行免疫学检查不同的药物加不同的指标。

6、观察时间:

试验前和服药24、72小时做上述全部指标。必要时，7,?

10天对某些指标进行复查。

? 生命指征和临床症状(不良事件):按指导原则规定需观察

24小时。(处于监护状态下)

? ECG

7、试验中最好固定人，固定仪器，因为这样误差小。 8、原始数据:原始实验室报告，ECG等。

?期临床:应该获得高精度的数据

1、?期临床试验是评价药物安全性的重要研究，所收集到的AE数据和实验室测定结果的精确度和准确度直接关系到数据如何

被分析和报告;关系到药物安全性的评价。

2、在?期临床的环境中，研究伴随高精确的、连续的医学监测。在这种环境中，记录可以准确到钟点时间，因此可以收集AE开始和消失的精确数据，可以计算自开始治疗过去的时间和AE的持续时间。

3、?期临床:应该获得高精度的数据。实验室测定是安全性评价的一个重要依据。试验正常范围是否可靠、以及测定都是影响评价的因素。?期临床试验是评价药物安全性的重要指标。CRF设计是能否收集试验中的设计。

4、实验室测定是安全性评价的另一个重要依据。实验室正常范围是否可靠，测定的准确性都是影响评价的因素。 5、CRF的设计要能够收集试验方案中所规定的数据，以及对数据进行评价的要求。

安全性数据

一、最低标准

1、保证遵守管理规定;

2、保证数据质量标准支持数据的应用;

3、保证能从数据库可靠地获得一个化合物的安全性特征; 4、确保准确地识别和报告安全性风险;

5、确保正常范围适当地与实验室数据相关联。如果正常范围不可获得，保证所用的参考范围同样被记录在案。这在频繁更新正常范围时特别重要。

二、最佳实践

1、由研究者、监查员、数据管理、统计、管理官员等各方人员组成的团队一起发展CRFs，保证充分注意收集安全性数据; 2、考虑研究中能达到的精密度水平并选择CFR中收集AE的可是适合于这种水平，还要考虑分析中的精密度水分; 3、定义严重程度，了解其用法与局限性;

4、检查试验室数据的类别改变、治疗组的量值改变，个人有意义的值或变化;，并列表;

5、考虑实验室标准化技术;

6、考虑获取和报告安全性数据的精密度水平，减少过度届时或者错误届时的可能性;

7、只有可靠的了解事件发生的时间，分析到事件发生时间才有意义;

8、实验室数据的分析和报告要考虑类别改变(从正常到异常)和量的变化两方面。检查有意义的值和检查有意义的变化可能给出不同的信息;

9、如果依靠该资料作出重要决定，确信数据的质量水平和适当性。

不良事件的随访要求

1、所有不良事件都应进行随访以获得反应结果。研究者的责任是保证不良反应的志愿者在必要时接受权威性的治疗。并应提供随访的详细情况。

2、对不良反应提供充分随访的责任还包括在研究评价结束时，对产生异常结果的实验室测定项目的定时重复测定。对不良反应的这种随访应记录在CFR中。

耐受性分析和报告

1、志愿者的人口特征

2、生命指征作描述性统计

3、画出生命指征对时间曲线，并作适当摘要。采用与实验室异常结果相似的方法进行分析

4、实验室测定数据的病理改变根据研究者提供的正常值范围判断。

每个测定时间点的参数:组的平均值/中值;范围，异常

病例数，有特定异常病例数。

个体病例的变化。

临床上重要的个体异常情况(如考虑为危重不良事件或

其他重要不良事件的实验室异常)。评价变化的重要性和治

疗相关性。

安全性评价中的身体系统划分

心血管、胃肠道、血液和淋巴、代谢和内分泌、肌肉骨骼、神经、

呼吸、皮肤、特殊感觉、泌尿生殖器、其他。

多次给药耐受性研究

1、一般选择临床推荐剂量和给药方案进行。

如:盐酸氧氟沙星:200mg bid × 7天耐受性研究

2、分次给药和多疗程给药。

2JM216单剂量给药的?期临床试验剂量从60递增至700mg/m时，但是，由于饱和药代动力学，研究在达到MTD前停止。当剂

2量>200mg/ m时,总铂和超滤铂峰值血浆浓度和AUC是易变的并达到一个坪值。

3、在体内研究中，JM216显示与时间安排有关的抗肿瘤流行性，提示5天是临床使用最佳安排，计划的赛特铂?期临床试验给予病人每天一次口服给药，连续5天;剂量递增为每天50、75、

22100和120 mg/ m。根据试验结果推荐?期临床剂量是100 mg/ m/天，连续5天，间隔3-4周。

4、观察指标同单剂量递增耐受性研究，各项指标观察时间有所调整。

新药临床药代动力学研究内容

1、?期临床试验中健康志愿者的药代动力学研究

? 单次给药的药代动力学研究

? 多次给药的药代动力学研究(新药将连续多次应用或t较1/2

长)

? 口服制剂进行进食对药物吸收影响的研究

2、?期或?期临床试验期间的药代动力学研究

? 在相应病人体内的单次给药和多次给药药代动力学研究

? 在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药代

谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。

? 选择性地进行新药与其他药物相互作用、特殊代谢和特殊

人群药代动力学和血药浓度与药理效应相关性等研究。 ? 影响一级药代动力学的生理因素:吸收速率常数;生物利

用度;肝清除率;肾清除率;分布容积。

3种剂量单次给药的药代动力学研究

1、药代动力学研究中，临床研究应当遵循GCP，生物样品测定应当遵循GLP。

2、与其他临床试验一样，应当有CRF记录对象筛选、体检、临床实验室检查、不良事件、取血(尿)样的实际时间和血(尿)药浓度数据。同时，药代研究还必须提供生物样品分析方法的验证数据。

3、3个剂量水平依据单剂量递增耐受性试验结果确定，包括推荐?期临床的剂量，高剂量必须小于最大耐受剂量。 4、3种剂量水平单次给药的药代动力学设计宜采用交叉研究设计，每个对象以自己为对照，允许不同制剂间的对象内比较，制剂间比较时排除了对象间变异，对象随机分配到不同给药序列，提供了制剂间差异的最佳无偏差估算。

5、测定方法要足够灵敏，否则得出的参数不准确。

生物样品分析方法:研究前的方法验证

1、参考标准:包括母体药物和代谢物

2、特异性

3、标准曲线:每个分析物应当有一个标准曲线，一般包括一个

空白样品、一个零样品(有内标的处理过的基质)和5,8个包括定量限(LOQ)在内的、覆盖预期浓度范围的非零样品。

定量限:在分析物的保留时间该浓度的典型响应为任何干扰的5倍以上;分析物的峰可以鉴别、分立，可以在20,精密度和80,120,的准确度内重现。要求能测出Cmax的1/10~1/20

线性:采用最简单、能工作、最小或无权重的回归方程，应符合以下因素:LOQ偏离给定浓度应?20,;其他样品偏离?15,;6个非零样品中至少有4个必须符合上述标准;相关系数(r)大于0.95

4、精密度，准确性和回收率

精密度:精密度包括日内/批内和日间/批间精密度。 在预期浓度范围内建议最少有低、中、高3个浓度，每个浓度应当最少有5个测定，每个浓度所测得的精密度变异系数(CV)应当不大于15,，低浓度(接近)LOQ的变异系数应不超过20,。

准确度:(相对回收率)与真值的偏离作为准确度的测定。

回收率:(绝对回收率)低、中、高三个浓度的提取回收率应一致，一般应高于50,(药典规定70,)

5、质控样品

LOQ样品

低QC样品:?3×LOQ;低QC样品:大致在低、高QC浓度之间;高QC样品:标准曲线最高点的75%,90%。

6、稳定性:生物体液中药物稳定性是储存条件、药物的化学特

性、生物基质和容器的函数。

稳定性测试包括:冻融稳定性;室温下短期稳定性;长期稳定性;储存液的稳定性;自动取样器稳定性。

7、当符合下列标准时，可认为一个分析方法已得到充分验证: (1)精密度:三种浓度最少3批的批间CV?15%， LOQ S

QC?20%。

(2)准确度:三种浓度QC的批间均值在标定值的15%以内，LOQ QC偏离不超过20%。

(3)灵敏度:最低标准视为方法的LOQ，如果LOQ QC批间CV?20%。

(4)特异性:在分析物保留时间干扰峰与LOQ的响应比较?20% 在内标保留时间干扰峰的响应与内标浓度响应相比?5%。 (5)稳定性:长期、短期、冻融、储存液和自动 取样器的稳定性符合SOP中说明的标准。

生物样品分析方法:研究中的验证

在生物样品测定过程中:

1、每一个分析批中分析样品的每一个分析物都应有一条标准曲线，用于计算该批未知样品中分析物的浓度。

2、一个分析批由作为一批处理的待分析样品组成，通常包括一个对象的全部未知样品，QC样品和标准曲线。

3、每一批分析中应当有3个浓度的双份QC样品(一个?3×LOQ;一个中等范围，一具接近高端范围)。这6个QC样品中至少有4

个应在其标定值的?20%以内;两个QC样品可能超出该范围，但不能是同一个浓度水平。

试验设计:对象

1、一般为男性和女性兼有。

2、年龄19,45周岁;同一试验中对象年龄相差不宜超过10岁。

23、体重在标准体重?10%范围内;或体重指数20,27Kg/m。 4、不吸烟，不嗜酒。

5、身体健康，无主要脏器及代谢异常等病史;体检显示血压、心率、心电图、呼吸、心肝、肾功能无异常，血液学、血液生化、尿检无异常;妇女不在妊娠期或经期。

6、试验前2周未服用任何其它药物。

7、最近3个月内未献过血也未参加过取血量较多的临床试验。 8、同意签署知情同意书。

试验设计:样本及取样时间选择

1、一般情况下，血样优于尿样，取血浆、血清或全血视实际需要而定。

2、血样采集时间的选择应能描述药物的吸收、分布和消除相: (1)整个取样期应达到活性药物3,5个半衰期

(2)吸收相与分布相应至少各有3,4个取样点

(3)消除相应有6,8个取样点

3、正式试验前应先做3,4例预试验，确定取样时间点。取样点的选择应能精确估算药物的Cmax 、Kel和至少80%的AUC。

试验设计:研究管理

1、药品3个不同剂量包括临床用药剂量。

2、两次给药之间的洗脱期要足够长。

3、试验前48小时至试验结束禁止茶、咖啡、含酒精或黄嘌呤的饮料食品。

4、禁食研究在试验服药前需禁食过夜10小时。

5、药品用150,200ml温开水送服;服药后1小时方可适量饮水;服药后2,4小时进统一餐。

6、对象服药后避免剧烈运动，亦不得长期卧床。 7、试验工作在?期试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。

8、试验期间发生的不良事件均应及时处理和准确记录。

要报告的药代动力学数据

1、采用公认的药代动力学计算软件计算参数。

2、不同取样时间点的血药浓度实测值，并计算均值和SD。 3、各受试对象的血药浓度,时间曲线图。

4、根据血药浓度时间数据计算药物及其代谢物的药代参数Ka、

Tmax、AUC、AUC、T、V、C。 Cmax、0-T0,?1/2d/FL/F

5、从尿药浓度估算的药物经肾排泄的速率和总量。 6、各受试对象药代动力学参数，以及参数的平均值和SD。 7、对新药3个不同剂量水平单剂量给药的药代动力学规律和特点进行描述和讨论，包括各个参数与剂量的关系。

多次给药的药代动力学

1、多次给药的药代动力学主要考虑多次给药可能引起药物在体内的蓄积，或药代动力学规律改变。

2、主要考察新药多次给药后的稳态浓度Css;达到稳态的速率和程度;药物的谷、峰浓度和波动系数DF;药代动力学参数是否发生改变;是否存在药物蓄积作用;以及Css和临床药理效应的关系。

3、受试对象选择和要求，及例数:同单次给药。 4、药物剂量:?期临床试验拟用剂量。

5、给药方案:根据单次药代参数和?期临床试验给药方案确定给药天数和总剂量。

6、研究步骤:在?期临床实验室监护条件下进行服药、生物样本采集和活动。

7、试验管理要求同单次给药，早、中晚餐均进统一饮食。 8、连续取3次谷浓度，证明已经达到稳态。

9、在第1次给药后(取样至下次给药前)和末次给药(已达到稳态)后参照单次给药时间点取血(尿)样，测定并计算药代参数。用的软件要可靠，取样时间0.25,2h达峰值。

多次给药药代要报告的药代动力学数据

一、根据指导原则要求，需提供的数据包括:

1、每位受试者的3次谷浓度数据;

2、每位受试者最后一次用药后的稳态血药浓度,时间数据、均

值?SD，以及曲线图;

3、每位受试者末次用药后有关吸收、分布及消除的主要药代动力学参数，及平均值?SD;

4、将多次给药的药代动力学规律和特点与单次给药进行比较，并作扼要讨论和小结。

二、第1次给药后取样可能有利于单次与多次给药某些参数的比较。

进食对口服药物制剂药代动力学的影响 食物可能通过下列途径改变药的生物利用度:

1、延迟胃排空时间;

2、刺激胆汁流量;

3、改变胃肠道PH;

4、增加内脏血流量;

5、改变药物的细胞腔代谢;

6、与剂型或药物的物理或化学相互作用。

进食对口服药物制剂药代动力学影响研究 1、采用随机，平衡，单剂量，两种处理(进食和禁食)，两周期，两序列交叉设计;

2、受试者为男性，例数6,8例;

3、药物剂量及给药途径:同?期临床单次口服剂量; 4、试验步骤:对象随机分组;一组在试验前禁食10小时，次日早晨空腹用150,200ml温水送服药物;服药后4小时后进统一

饮食并控制进食量。另一组对象进食10小时，进统一饮食后5分钟内用150,200ml温水送服药物;服药后4小时进统一餐。其他与前面相同。

5、分析进食对药物吸收和药代动力学规律的影响。

FDA关于食物影响药物吸收研究的指导原则 1、归入生物等效性研究

2、健康者愿者，对象例数应该有足够把握对食物影响进行统计评价，最少12例;

3、剂量规格选择拟上市的最大剂量;

4、为了提供食物对胃肠道物理学的最大影响，从而对系统的药物利用度达到最大影响，建议高脂肪、高卡路里试验餐(800,1000卡路里)，其中蛋白150，碳水化合物250，脂肪500,600。如食物与上述配比不同，申办者需说明理由;

5、食物组对象必须在30分钟内用完食物，开始进食后30分钟给药;

6、一个NDA在进行食物对吸收影响时可以采用蛋白、碳水化合物和脂肪不同上述配比的食物;但必须包括上述食物的影响研究。

7、食物影响研究需提供药物暴露和以下药代动力学参数: ?总暴露，或AUCAUC 0,t’0,?

?峰值暴露Cmax

?达到峰值暴露的时间,max

?缓释产品的滞后时间tlag

?末端相消除半衰期

?其他有关的药代动力学参数

范文五：1期临床试验的定义和目的

1期临床试?验的定义和?目的

?期临床试验?是初步的临?床药理学及?人体安全性?评价试验。观察人体对?于新药的耐?受程度和药?代

动力学，为制定给药?方案提供依?据。

?期研究是人?体药理学研?究，通常是非治?疗目的。一般在健康?志愿者或某?类患者中进?行;具有显

著潜?在毒性的药?物通常选择?患者作为研?究对象。?期研究可以?是开放、自身对照的?，也可以为了?

提高观察有?效性，采用随机和?盲法。

?期临床试验?的内容

根据我国药?品临床试验?指导原则，?期临床试验?包括:

人体耐受性?试验

单剂量递增?耐受性试验?

多剂量耐受?性试验(视临床给药?方案而定)

人体药物代?谢动力学试?验

3个不同剂?量的单次给?药的药代动?力学研究

推荐临床剂?量的多次给?药药代动力?学?期临床试验?的一般程序? 单剂量递增?耐受性试验 ?

3个不同剂?量单次给药?的药代动力?学研究

多次给药的?耐受性研究?和多次给药?的药代动力?学研究

单剂量递增?耐受性试验?设计要点

一、前言

1、背景:临床前研究?摘要(急性毒性、慢性毒性等?)

2、研究责任:申办者、承担者

3、研究目的

4、研究时间表?

二、试验

1、伦理:伦理委员会?，知情同意书?

2、临床数据记?录:病例报告表?

3、研究志愿者?:例数和性别?

4、研究药物:试验药，安慰剂，药物计数

5、试验前程序?:志愿者病史?、体检和临床?实验室分析?，接纳标准，排除标准。 6、研究程序:中上和替代?程序，给药途径，剂量方案，给药程序。 (1)、试验设计:治疗计划，标准化饮食?，身体活动标?准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。 (2)、耐受性评价?和安全性:生命指征和?ECG，对中枢神经?系统的影响?，临床分析，不良反应，继续下一个?较高剂量的?标准，应急程序。

7、研究后程序?(关于安全评?价):体检和临床?实验分析

三、数据分析

四、临床报告草?案

五、遵循GCP?:详细程序，存档，质量保证，归档的文件?，资料，设计书修改?规定。 六、参考文献

单剂量递增?耐受性试验?设计的考虑?

1、对象筛选标?准

2、?期临床试验?中健康成人?志愿者治疗?的最大推荐?起始剂量的?估算 3、起始剂量、最高剂量和?剂量递增方?法

4、剂量递增的?中止标准

5、观察指标

6、异常结果的?界定(包括临床症?状和实验室?测定值)

7、数据质量保?证与数据管?理

8、安全性数据?的分析方法?

?期临床试验?的对象

1、一般选择健?康成人志愿?者(年龄18-45岁)为受试对象?，男女各半。

2、毒性较大的?药物，或耐受性在?健康人与患?者之间差异?较大的药物?，选择符合药?物治疗指征?的患者作为?对象。

3、考虑受试对?象利益的某?些特殊要求?。

健康成人志?愿者临床起?始剂量的选?择

1、改良的Bl?ach Well法?:两种动物急?性毒性试验?LD50的?1/600及两?种动物长期?毒性中出现?毒性剂量的?1/60。

2、Dolle?ry法:最敏感动物?的最效有效?剂量的1/50-1/100，或同类药物?临床治疗剂?量的1/10。 3、改良的Fi?bonac?ci法:以小鼠急性?毒性LD5?0的1/100，或大动物最?低毒性剂量?的 1/40-1/30。 4、2002年?12月FD?A发布的指?导原则中提?出选择毒理?学相关种属?和或最敏感?动物的NO?AEL的一?个分数作为?最大推荐起?始剂量MR?SD。

以前两种多?见，NOAEL?:没有观测到?不良作用的?水平。

健康成人志?愿者临床起?始剂量的选?择步骤

1、回顾和评价?所有动物研?究数据，确定未观察?到不良作用?的水平(NOACL?)，即不会产生?不良反

应明?显增加的最?高剂量水平?。

2、一般根据体?表面积从N?OAEL换?算人类相当?剂量(HED)。其假设和依?据是体表面?积标准化剂?量(mg/m2)不同种属之?间成比例。

3、最合适的动?物种属选择?(不一定是最?敏感动物):指与评价人?类危险度最?相关的

4、安全系数:一般采用1?0。根据情况增?加或降低。实际上是 10,1000。

5、药理学作用?剂量的考虑?。

不同动物之?间不采用m?g/m2定标的?情况

其他给药途?径剂量受局?部毒性限制?。这些治疗应?当被标准化?到浓度(如mg/使用面积)或在应用部?位的药量(mg)。Mr>10000?0道尔顿的?生物制品静?脉给药，这类药物应?当标准化为?mg/Kg。某些反义药?物，Cmax与?非临床种属?之间以mg?/Kg剂量相?关，有理由用m?g/Kg定标。相关或合适?的啮齿类和?非啮齿类种?属，证明预测已?知药理学分?类的种属。体外代谢与?人相似。与人相似的?生物化学和?药理学。

安全系数考?虑

安全系数提?供一个安全?界限，以保护接受?起始临床剂?量的人类对?象。安全系数在?10-1000之?间，设安全系数?的考虑是:与动物相比?，人类对药物?敏感性增加?不确定，某些毒性在?动物种难以?检测，如头痛，肌痛，精神障碍等?。受体密度和?亲和力的差?异，非预期毒性?，药物ADM?E的种属间?差异。ADME是?吸收分布代?谢。 需要大的安?全系数的情?况

1、陡峭的剂量?-毒性曲线

2、对一个器官?系统有严重?毒性

3、不能通过实?验室测试监?测的毒性

4、没有前驱症?状的毒性

5、生物利用度?/药代动力学?(在不同的动?物中)高度易变

6、不可逆毒性?

7、不能解释的?死亡率

8、可疑的研究?设计和研究?实施(如:剂量水平数?目很少，剂量间隔很?大，给药组内动?物反应差异?很大)

9、新的治疗靶?细胞

10、没有相关/合适的动物?模型

安全系数可?以降低的情?况

1、毒理学试验?的谁和实施?都具有最高?水平

2、候选药物属?于已经被充?分表征的类?别

、该类药物以?同样途径、方案给药，给药间隔相?同 3

4、相似的代谢?特征和 生物利用度?

5、包括人类在?内的不同种?属具有相似?的毒性特征? 6、毒性容易检?测、可逆、可预期;所有试验动?物一致显示?毒性有中等?到微弱的剂?量反应关系?

7、所治疗病人?的疾病尚没?有标准治疗?方法

药理学作用?剂量的考虑?

1、最大推荐起?始剂量确定?后，应当将它与?从动物体内?研究的药理?学有效剂量?换算的人相?当剂量进行?比较

2、如果药理学?HED小于?MRSD，应当降低临?床起始剂量? 3、对血管扩张?剂，抗凝血剂，单克隆抗体?或生长因子?等药物或生?物制品，毒性可能出?自过大的药?理作用，

也需要根据?药理学作用?HED来降?低起始剂量?

抗肿瘤药物?用于癌症病?人的起始剂?量

1、啮齿类动物?LD10剂?量的1/10

2、非啮齿类动?物MTD的?1/10

单剂量递增?试验的最高?剂量

、动物长期毒?性试验中引?起中毒症状?或脏器出现?可逆性变化?量的1/10 1

2、动物长期毒?性试验最大?耐受剂量的?1/5~1/2 3、同类药物或?结构相近药?物的单次给?药最大剂量? 4、药物呈现饱?和药代动力?学特征时A?UC出现坪?值的剂量 5、抗癌药物:一般以达到?MTD为最?高剂量

剂量递增方?法

1、在健康志愿?者中的计量?递增

2、在病人中的?计量递增

3、在癌症病人?中的剂量递?增

修改的Fi?bonac?ci法

药代动力学?指导的递增?方法

平方根方法?<>< p="">以系数2增?加

加速滴定设?计

决定健康志?愿者剂量递?增步骤的因?素

1、起始剂量

2、剂量,毒性曲线的?陡峭程度

3、起始剂量与?药理学活性?剂量和毒性?剂量之间的?距离 4、药代动力学?变异性和/或非线性特?征

5、起始剂量后?的暴露与毒?代动力学的?最高限度

病人中的剂?量递增步骤?

1、与健康志愿?者中的剂量?递增方案相?似，如细胞因子?首次应用于?人体研究时?，在哮喘病人?中的剂量是?:

0.07,0.7,2,7和10m?g

2、没有其他治?疗办法的病?人，可以接受更?快的剂量递?增 3、出现疾病进?展(PD)可减缓剂量?递增

4、出现剂量限?制性耐受减?缓或完全停?止剂量递增?

癌症病人中?的剂量递增?步骤

1、修改的Fi?bonac?ci方法(最常用)

2、药代动力学?指导的剂量?递增

3、加速递增设?计

癌症病人:修改的Fi?bonac?ci剂量递?增

、一般用于细?胞毒制剂 1

2、剂量按下列?方法增加

100,，67,，50,，40,和33,…

如果起始剂?量为50m?g,则后续剂量?为100m?g，167mg?,251mg?,351mg?和466m?g 1、可以推荐用?于临床前剂?量,毒性曲线陡?峭的新分子?实体(NME)

2、癌症必须作?最大耐受剂?量，治疗剂量最?靠近耐受剂?量

健康志愿者?单剂量耐受?性试验

一个剂量水?平需10天?左右

1、我国新药临?床研究指导?原则规定，每位受试者?只用一种剂?量，不得再次用?其他剂量。 2、从起始剂量?开始试验。剂量采用递?增方式。

3、一般每一剂?量水平6,8例，双盲随机分?配其中1,2例使用安?慰剂。使用盲法及?安慰剂对照?有利于判断?不良事件是?否与药物有?关，避免受知情?同意书所列?不良反应或?风险的影响?。

4、一个剂量水?平试验结束?，确定本次试?验剂量安全?后，方继续下一?个较高剂量?的试验。一个剂量需?十天左右。

5、试验在达到?设计的最大?剂量后结束?;或因1/3-1/2对象发生?2级或2级?以上不良事?件而终止。 癌症:药代动力学?指导的剂量?递增。

平方根法:

(1)、动物最大耐?受量的AU?C对人首剂?量后AUC?率的平方根?。

(2)、修改的Fi?bonac?ci法

以因子2增?加:评价给药后?的AUC，以倍数2增?加而达到动?物最大耐受?剂量。 健康志愿者?:继续下一个?较高剂量的?标准

1、前一个剂量?水平中没有?危重不良事?件(与研究药物?无关的不良?事件除外)

2、生命指征没?有临床上的?明显改变，或在前一个?治疗的志愿?者中出现毒?性指征和症?状者不多于?1/3(WHO或N?CL建议的?急性或亚急?性毒性分级?中的2级)。

3、在治疗后2?4小时，临床分析数?据未显示有?与治疗可能?相关的毒性(WHO急性??或亚急性毒?性分级高于?2)。 4、如果根据上?述标准不能?进行下一个?较高剂量研?究，应由临床研?究者与申办?者磋商决定?。 临床数据收?集:病例记录表?

1、试验前:病史，体检结果和?实验室分析?结果，纳入或排除?标准检查表?，对志愿者参?加研究的认?可。 2、试验中:真正服药时?间，取样时间和?样品采集时?间，生命和EC?G,，临床症状，对中枢神经?系统的检查?和实验室分?析结果。

3、不良反应

4、伴随用药

5、试验结束后?:体检和试验?室检查结果?。包括:体格检查、生命体征、ECG12?对联、血液学、血液生化、尿分析、病毒学、除上述指标?外，对免疫系统?有影响，要进行免疫?学检查不同?的药物加不?同的指标。6、观察时间:

? 试验前和服?药24、72小时做?上述全部指?标。必要时，7,10天对某?些指标进行?复查。 ? 生命指征和?临床症状(不良事件):按指导原则?规定需观察?24小时。(处于监护状?态下) ? ECG

7、试验中最好?固定人，固定仪器，因为这样误?差小。

8、原始数据:原始实验室?报告，ECG等。

?期临床:应该获得高?精度的数据?

1、?期临床试验?是评价药物?安全性的重?要研究，所收集到的?AE数据和?实验室测定?结果的精确?度和准确度?直接关系到?数据如何被?分析和报告?;关系到药物?安全性的评?价。

2、在?期临床的环?境中，研究伴随高?精确的、连续的医学?监测。在这种环境?中，记录可以准?确到钟点时?间，因此可以收?集AE开始?和消失的精?确数据，可以计算自?开始治疗过?去的时间和?AE的持续?时间。 3、?期临床:应该获得高?精度的数据?。实验室测定?是安全性评?价的一个重?要依据。试验正常范?围是否可靠?、以及测定都?是影响评价?的因素。?期临床试验?是评价药物?安全性的重?要指标。CRF设计?是能否收集?试验中的设?计。

4、实验室测定?是安全性评?价的另一个?重要依据。实验室正常?范围是否可?靠，测定的准确?性都是影响?评价的因素?。

5、CRF的设?计要能够收?集试验方案?中所规定的?数据，以及对数据?进行评价的?要求。 安全性数据?

一、最低标准

1、保证遵守管?理规定;

2、保证数据质?量标准支持?数据的应用?;

3、保证能从数?据库可靠地?获得一个化?合物的安全?性特征;

4、确保准确地?识别和报告?安全性风险?;

5、确保正常范?围适当地与?实验室数据?相关联。如果正常范?围不可获得?，保证所用的?参考范围同?样被记录在?案。这在频繁更?新正常范围?时特别重要?。

二、最佳实践

1、由研究者、监查员、数据管理、统计、管理官员等?各方人员组?成的团队一?起发展CR?Fs，保证充分注?意收集安全?性数据;

2、考虑研究中?能达到的精?密度水平并?选择CFR?中收集AE?的可是适合?于这种水平?，还要考虑分?析中的精密?度水分;

3、定义严重程?度，了解其用法?与局限性;

4、检查试验室?数据的类别?改变、治疗组的量?值改变，个人有意义?的值或变化?;，并列表; 5、考虑实验室?标准化技术?;

6、考虑获取和?报告安全性?数据的精密?度水平，减少过度届?时或者错误?届时的可能?性; 7、只有可靠的?了解事件发?生的时间，分析到事件?发生时间才?有意义;

8、实验室数据?的分析和报?告要考虑类?别改变(从正常到异?常)和量的变化?两方面。检查有意义?的值和检查?有意义的变?化可能给出?不同的信息?;

9、如果依靠该?资料作出重?要决定，确信数据的?质量水平和?适当性。

不良事件的?随访要求

1、所有不良事?件都应进行?随访以获得?反应结果。研究者的责?任是保证不?良反应的志?愿者在必要?时接受权威?性的治疗。并应提供随?访的详细情?况。

2、对不良反应?提供充分随?访的责任还?包括在研究?评价结束时?，对产生异常?结果的实验?室测定项目?的定时重复?测定。对不良反应?的这种随访?应记录在C?FR中。

耐受性分析?和报告

1、志愿者的人?口特征

2、生命指征作?描述性统计?

3、画出生命指?征对时间曲?线，并作适当摘?要。采用与实验?室异常结果?相似的方法?进行分析 4、实验室测定?数据的病理?改变根据研?究者提供的?正常值范围?判断。

每个测定时?间点的参数?:组的平均值?/中值;范围，异常病例数?，有特定异常?病例数。

个体病例的?变化。

临床上重要?的个体异常?情况(如考虑为危?重不良事件?或其他重要?不良事件的?实验室异常?)。评价变化的?重要性和治?疗相关性。<>< p="">安全性评价?中的身体系?统划分

心血管、胃肠道、血液和淋巴?、代谢和内分?泌、肌肉骨骼、神经、呼吸、皮肤、特殊感觉、泌尿生殖器?、其他。

多次给药耐?受性研究

1、一般选择临?床推荐剂量?和给药方案?进行。

如:盐酸氧氟沙?星:200mg? bid × 7天耐受性?研究

2、分次给药和?多疗程给药?。

JM216?单剂量给药?的?期临床试验?剂量从60?递增至70?0mg/m2时，但是，由于饱和药?代动力学，研究在达到?MTD前停?止。当剂量>200mg?/ m2时,总铂和超滤?铂峰值血浆?浓度和AU?C是易变的?并达到一个?坪值。 3、在体内研究?中，JM216?显示与时间?安排有关的?抗肿瘤流行?性，提示5天是?临床使用最?佳安排，计划的赛特?铂?期临床试验?给予病人每?天一次口服?给药，连续5天;剂量递增为?每天50、75、 100和1?20 mg/ m2。根据试验结?果推荐?期临床剂量?是100 mg/ m2/天，连续5天，间隔3-4周。

4、观察指标同?单剂量递增?耐受性研究?，各项指标观?察时间有所?调整。

新药临床药?代动力学研?究内容

1、?期临床试验?中健康志愿?者的药代动?力学研究

? 单次给药的?药代动力学?研究

多次给药的?药代动力学?研究(新药将连续?多次应用或?t1/2较长) ?

? 口服制剂进?行进食对药?物吸收影响?的研究

2、?期或?期临床试验?期间的药代?动力学研究?

? 在相应病人?体内的单次?给药和多次?给药药代动?力学研究

? 在人体内主?要以代谢方?式进行消除?的药物，需进行新药?代谢途径、代谢物结构?及其药代动?力学的研究?。 ? 选择性地进?行新药与其?他药物相互?作用、特殊代谢和?特殊人群药?代动力学和?血药浓度与?药理效应相?关性等研究?。

? 影响一级药?代动力学的?生理因素:吸收速率常?数;生物利用度?;肝清除率;肾清除率;分布容积。 3种剂量单?次给药的药?代动力学研?究

1、药代动力学?研究中，临床研究应?当遵循GC?P，生物样品测?定应当遵循?GLP。

2、与其他临床?试验一样，应当有CR?F记录对象?筛选、体检、临床实验室?检查、不良事件、取血(尿)样的实际时?间和血(尿)药浓度数据?。同时，药代研究还?必须提供生?物样品分析?方法的验证?数据。 3、3个剂量水?平依据单剂?量递增耐受?性试验结果?确定，包括推荐?期临床的剂?量，高剂量必须?小于最大耐?受剂量。

4、3种剂量水?平单次给药?的药代动力?学设计宜采?用交叉研究?设计，每个对象以?自己为对照?，允许不同制?剂间的对象?内比较，制剂间比较?时排除了对?象间变异，对象随机分?配到不同给?药序列，提供了制剂?间差异的最?佳无偏差估?算。<>< p="">5、测定方法要?足够灵敏，否则得出的?参数不准确?。

生物样品分?析方法:研究前的方?法验证

1、参考标准:包括母体药?物和代谢物?

2、特异性

3、标准曲线:每个分析物?应当有一个?标准曲线，一般包括一?个空白样品?、一个零样品(有内标的处??理过的基质?)和5,8个包括定?量限(LOQ)在内的、覆盖预期浓?度范围的非?零样品。

定量限:在分析物的?保留时间该?浓度的典型?响应为任何?干扰的5倍?以上;分析物的峰?可以鉴别、分立，可以在20?,精密度和8?0,120,的准确度内?重现。要求能测出?Cmax的?1/10~1/20

线性:采用最简单?、能工作、最小或无权?重的回归方?程，应符合以下?因素:LOQ偏离?给定浓度应??20,;其他样品偏?离?15,;6个非零样?品中至少有?4个必须符?合上述标准?;相关系数(r)大于0.95 4、精密度，准确性和回?收率

精密度:精密度包括?日内/批内和日间?/批间精密度?。

在预期浓度?范围内建议?最少有低、中、高3个浓度?，每个浓度应?当最少有5?个测定，每个浓度所?测得的精密?度变异系数?(CV)应当不大于?15,，低浓度(接近)LOQ的变?异系数应不?超过20,。

准确度:(相对回收率?)与真值的偏?离作为准确?度的测定。

回收率:(绝对回收率?)低、中、高三个浓度?的提取回收?率应一致，一般应高于?50,(药典规定7?0,) 5、质控样品

LOQ样品?

低QC样品?:?3×LOQ;低QC样品?:大致在低、高QC浓度?之间;高QC样品?:标准曲线最?高点的75?%,90%。

6、稳定性:生物体液中?药物稳定性?是储存条件?、药物的化学?特性、生物基质和?容器的函数?。 稳定性测试?包括:冻融稳定性?;室温下短期?稳定性;长期稳定性?;储存液的稳?定性;自动取样器?稳定性。 7、当符合下列?标准时，可认为一个?分析方法已?得到充分验?证:

(1)精密度:三种浓度最?少3批的批?间CVS?15%， LOQ QC?20%。

(2)准确度:三种浓度Q?C的批间均?值在标定值?的15%以内，LOQ QC偏离不?超过20%。 (3)灵敏度:最低标准视?为方法的L?OQ，如果LOQ? QC批间C?V?20%。

(4)特异性:在分析物保?留时间干扰?峰与LOQ?的响应比较??20%

在内标保留?时间干扰峰?的响应与内?标浓度响应?相比?5%。

5)稳定性:长期、短期、冻融、储存液和自?动 取样器的稳?定性符合S?OP中说明?的标准。 (

生物样品分?析方法:研究中的验?证

在生物样品?测定过程中?:

1、每一个分析?批中分析样?品的每一个?分析物都应?有一条标准?曲线，用于计算该?批未知样品?中分析物的?浓度。 2、一个分析批?由作为一批?处理的待分?析样品组成?，通常包括一?个对象的全?部未知样品?，QC样品和?标准曲线。

3、每一批分析?中应当有3?个浓度的双?份QC样品?(一个?3×LOQ;一个中等范?围，一具接近高?端范围)。这6个QC?样品中至少?有4个应在?其标定值的??20%以内;两个QC样?品可能超出?该范围，但不能是同?一个浓度水?平。

试验设计:对象

1、一般为男性?和女性兼有?。

2、年龄19,45周岁;同一试验中?对象年龄相?差不宜超过?10岁。

3、体重在标准?体重?10%范围内;或体重指数?20,27Kg/m2。

4、不吸烟，不嗜酒。

5、身体健康，无主要脏器?及代谢异常?等病史;体检显示血?压、心率、心电图、呼吸、心肝、肾功能无异?常，血液学、血液生化、尿检无异常?;妇女不在妊?娠期或经期?。

6、试验前2周?未服用任何?其它药物。

7、最近3个月?内未献过血?也未参加过?取血量较多?的临床试验?。

8、同意签署知?情同意书。

试验设计:样本及取样?时间选择

1、一般情况下?，血样优于尿?样，取血浆、血清或全血?视实际需要?而定。

2、血样采集时?间的选择应?能描述药物?的吸收、分布和消除?相:

(1)整个取样期?应达到活性?药物3,5个半衰期?

(2)吸收相与分?布相应至少?各有3,4个取样点?

(3)消除相应有?6,8个取样点?

3、正式试验前?应先做3,4例预试验?，确定取样时?间点。取样点的选?择应能精确?估算药物的?Cmax 、Kel和至?少80%的AUC。<>< p="">试验设计:研究管理

1、药品3个不?同剂量包括?临床用药剂?量。

2、两次给药之?间的洗脱期?要足够长。

3、试验前48?小时至试验?结束禁止茶?、咖啡、含酒精或黄?嘌呤的饮料?食品。 、禁食研究在?试验服药前?需禁食过夜?10小时。 4

5、药品用15?0,200ml?温开水送服?;服药后1小?时方可适量?饮水;服药后2,4小时进统?一餐。 6、对象服药后?避免剧烈运?动，亦不得长期?卧床。

7、试验工作在??期试验观察?室进行。受试者应得?到医护人员?的监护。

8、试验期间发?生的不良事?件均应及时?处理和准确?记录。

要报告的药?代动力学数?据

1、采用公认的?药代动力学?计算软件计?算参数。

2、不同取样时?间点的血药?浓度实测值?，并计算均值?和SD。

3、各受试对象?的血药浓度?,时间曲线图?。

4、根据血药浓?度时间数据?计算药物及?其代谢物的?药代参数K?a、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0,?、T1/2、Vd/F、CL/F。

5、从尿药浓度?估算的药物?经肾排泄的?速率和总量?。

6、各受试对象?药代动力学?参数，以及参数的?平均值和S?D。

7、对新药3个?不同剂量水?平单剂量给?药的药代动?力学规律和?特点进行描?述和讨论，包括各个参?数与剂量的?关系。

多次给药的?药代动力学?

1、多次给药的?药代动力学?主要考虑多?次给药可能?引起药物在?体内的蓄积?，或药代动力?学规律改变?。 2、主要考察新?药多次给药?后的稳态浓?度Css;达到稳态的?速率和程度?;药物的谷、峰浓度和波?动系数DF?;药代动力学?参数是否发?生改变;是否存在药?物蓄积作用?;以及Css?和临床药理?效应的关系?。 3、受试对象选?择和要求，及例数:同单次给药?。

4、药物剂量:?期临床试验?拟用剂量。

5、给药方案:根据单次药?代参数和?期临床试验?给药方案确?定给药天数?和总剂量。 6、研究步骤:在?期临床实验?室监护条件?下进行服药?、生物样本采?集和活动。 7、试验管理要?求同单次给?药，早、中晚餐均进?统一饮食。

8、连续取3次?谷浓度，证明已经达?到稳态。

9、在第1次给?药后(取样至下次?给药前)和末次给药(已达到稳态??)后参照单次?给药时间点?取血(尿)样，测定并计算?药代参数。用的软件要?可靠，取样时间0?.25,2h达峰值?。

多次给药药?代要报告的?药代动力学?数据

一、根据指导原?则要求，需提供的数?据包括:

1、每位受试者?的3次谷浓?度数据;

2、每位受试者?最后一次用?药后的稳态?血药浓度,时间数据、均值?SD，以及曲线图?; 3、每位受试者?末次用药后?有关吸收、分布及消除?的主要药代?动力学参数?，及平均值?SD; 4、将多次给药?的药代动力?学规律和特?点与单次给?药进行比较?，并作扼要讨?论和小结。 二、第1次给药?后取样可能?有利于单次?与多次给药?某些参数的?比较。

进食对口服?药物制剂药?代动力学的?影响

食物可能通?过下列途径?改变药的生?物利用度:

1、延迟胃排空?时间;

2、刺激胆汁流?量;

3、改变胃肠道?PH;

4、增加内脏血?流量;

5、改变药物的?细胞腔代谢?;

6、与剂型或药?物的物理或?化学相互作?用。

进食对口服?药物制剂药?代动力学影?响研究

1、采用随机，平衡，单剂量，两种处理(进食和禁食?)，两周期，两序列交叉?设计;

、受试者为男?性，例数6,8例; 2

3、药物剂量及?给药途径:同?期临床单次?口服剂量;

4、试验步骤:对象随机分?组;一组在试验?前禁食10?小时，次日早晨空?腹用150?,200ml?温水送服药?物;服药后4小?时后进统一?饮食并控制?进食量。另一组对象?进食10小?时，进统一饮食?后5分钟内?用150,200ml?温水送服药?物;服药后4小?时进统一餐?。其他与前面?相同。

5、分析进食对?药物吸收和?药代动力学?规律的影响?。

FDA关于?食物影响药?物吸收研究?的指导原则?

1、归入生物等?效性研究

2、健康者愿者?，对象例数应?该有足够把?握对食物影?响进行统计?评价，最少12例?; 3、剂量规格选?择拟上市的?最大剂量;

4、为了提供食?物对胃肠道?物理学的最?大影响，从而对系统?的药物利用?度达到最大?影响，建议高脂肪?、高卡路里试?验餐(800,1000卡?路里)，其中蛋白1?50，碳水化合物?250，脂肪500?,600。如食物与上?述配比不同?，申办者需说?明理由;<>< p="">5、食物组对象?必须在30?分钟内用完?食物，开始进食后?30分钟给?药; 6、一个NDA?在进行食物?对吸收影响?时可以采用?蛋白、碳水化合物?和脂肪不同?上述配比的?食物;但必须包?上述食物的?影响研究。 括

7、食物影响研?究需提供药?物暴露和以?下药代动力?学参数:

?总暴露，或AUC0?,t’AUC0,?

?峰值暴露C?max

?达到峰值暴?露的时间,?max

?缓释产品的?滞后时间t?lag

?末端相消除?半衰期

?其他有关的?药代动力学?参数

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