铁掌奶上嫖
范文一：双香豆素和保泰松抗凝作用增强的理解
抗凝 1 肝素：在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶Ⅲ来实现的，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其作用迅速。该制剂只能静脉给药，因为使用方便(皮下注射)，常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药 ，当用量过多引起出血时，可用等量鱼精蛋白中和。长期使用肝素有引起的出血的危险，副作用较大。
肝素：1、抗凝血： （1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活； （2）抑制血小板的粘附聚集； （3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。 低分子量肝素：【药理作用】因子ⅹa活性，对凝血酶及其他凝血因子影响不大。其抗凝血因于ⅹa活性／抗凝血酶活系用化学或酶法使普通肝素解聚而成，平均分子量约为4～6kD。具有选择性抗凝血性比值一般为1．5～4.0，而普通肝素为1左右，分子量越低，抗凝血因子ⅹa活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。 【药代动力】 低分子肝素的抗凝血因子ⅹa活性t1/2。明显长于普通肝素,体内t1/2约为普通肝素的8倍，其抗凝血因子ⅹa活性的生物利用度是普通肝素的3倍。静注维持12h，皮下给药的生物利用度几乎达100％。1次/d即可，使用方便。 2、香豆素类。常用的有双香豆素 、华法令和新抗凝等，通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝，因为用药开始体内仍有足量凝血因子，故只有当这些因子耗尽后才能发挥抗凝作用，所以其作用开始较慢，但作用持续时间较长，适用于需较长时间抗凝者如深静脉血栓形成和肺栓塞等，当用量不当引起出血时 ，除给维生素K外，最主要的是输新鲜血以补充凝血因子。 华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～60小时。主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为90%～99%。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2 为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。 3、抗血小板药如阿斯匹林和潘生丁等对防止血栓形成有效。 因为阿司匹林对血小板坏氧化酶有抑制作用，并可防止血小板环氧化酶将花生四烯酸转化成前列腺素中间体。由于血液中缺少前列腺素中间体，故无法(或难以)形成血栓。世界
各国已广泛采用口服小剂量阿司匹林
防治血管纤维化引起的血栓性疾病。对阿司匹林使用者的大规模调整结果证实；此药确实可降低40～50%中风、心梗或其它血栓性疾病的发病率。 氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。 双嘧达莫：有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小板第一相和第二相聚集；高浓度(50μmg/ml)可抑制胶原、肾上腺素和凝血酶所致血小板释放反应。其作用机制为：①可逆性抑制磷酸二酯酶，使血小板中的cAMP增多；②可能增强前列环素PGI2活性，激活血小板腺苷酸环化酶作用；③轻度抑制血小板形成血栓素烷Ａ2(TXA2)的功能。
止血药物 止血敏：能使
血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用。 作用快速，静注后1h作用最强，
一般可维持4到6
小时。 本品是通过促进凝血过程而发挥作用。他能够增加血液中血小板数量，增强其聚集性和粘附性，促进凝血物质的释放，以加速凝血。 临床上用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血。本品可与其他类型止血药合用。 止血芳酸 作用：减轻体外循环导致的血小板功能损害，抑制血小板数量减少，减少出血。 适用于纤维蛋白溶解过程亢进所致出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血以及肺结核咯血或痰中带血、血尿、前列腺肥大出血、上消化道出血等。 2.对一般慢性渗血效果较显著，但对癌症出血以及创伤出血无止血作用。 3.此外，尚可用于链激酶或尿激酶过量引起的出血 维生素K1 维生素k属维生素类药物，是肝脏合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必须的物质。用于维生素k缺乏引起的出血，偶见过敏反应，大剂量或超剂量可加重肝损害。
用于维生素k缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素k缺乏。 可缓解支气管痉挛。 巴曲亭注射1单位的注射用蛇毒凝血酶后20分钟，健康正常成年人的出血时间测定会缩短至1/2或1/3，这种止血能保存2-3天。注射用蛇毒凝血酶仅有止血功能，并不影响血液的凝血酶原数目，因此。使用本品无血栓形成危险。 卡络磺钠注射液本品能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。用
于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。对泌尿系统出血疗效较显著
，可用于手术出血的预防及治疗等。 氨基己酸能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。高浓度时，本品对纤维蛋白溶酶还有直接抑制作用，对于纤维蛋白溶酶活性增高所致的出血症有良好疗效．口服吸收较完全，生物利用度为80％。2小时左右血药浓度达烽值，有效血液度为 1μg/ml。大部分以原形经尿排泄，Ｔ1/2为103分钟．①排泄较快，须持续给药。②不能阻止小动脉出血，术中如有活动性动脉出血，仍需结扎止血。③泌尿道手术后血尿患者慎用。④有血栓形成倾向或过去有栓塞性血管病者慎用。
范文二：香豆素的药理和毒理作用的研究
09级18班 4组 黄意来 200940874
香豆素类化合物药理和毒理作用的研究进展
摘要：香豆素类化合物是 自然界重要的一类天然有机化合 物，存在于不同种属的植
物中，具有广泛的用途。实验研究发现香豆素具有抗 HIV、抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多种
药理活性，在临床上广泛用于抗凝血和淋巴管性水肿的治疗。近年来的研究发现，香豆素类
化合物在啮齿类动物中存在着明显 的毒性作用 ，且具有种属和位点特异性 ，这与其代谢
途径和 CYP2A6酶的多态性有关。另外，毒性作用还与给药剂量和 给药途径密切相关，口
服和高剂量给药更容易产生毒性反 应。该文综述了近年来有关香豆素及其衍生物在药理和
毒 理方面的研究进展，以期为香豆素类化合物的研发和临床应用提供帮助。
关键词：香豆素；香豆素类化合物 ；药理活性；遗传毒性 ；肝脏毒性
香豆素类化合物是广泛存在于 自然界的一类芳香族化 合物，分布于许多植物和香
料中，包括芸香科 、伞形科 、菊科、豆科、瑞香科 、茄科等高等植物 ，在动物及微生物
代谢产物中 也有存在，是一种重要的香味增强剂，广泛应用于香水、化妆 品、去污剂等行
业中。根据环上取代基及其位置的不同，香 豆素可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香
豆素和其他香豆素等。研究表明，香豆素类化合物具有多种生物学活性 如：抗艾滋病、抗
癌、对心血管系统的影响、抗炎、抗凝血等， 同时在高剂量应用时也存在一些毒性反应，
具有种属和位点特异性，如遗传毒性，肝脏毒性等。由于香豆素类化合物具 有分子量小，
合成简单 ，生物利用度高，药理作用广泛，毒性 小等特点，近年来已经成为许多药物研发
工作的研究重点。 为了进一步研究开发新的香豆素类化合物并指导其在临床上的应用，本
文将对此类化合物的药理及毒理作用进行综述 。
1 药理作用
天然和合成的香豆素类化合物具有多种生物活性，其作为抗凝剂和抗血栓药已被人们所
够抑制脂质过氧化 ，清除 自由基 ，松弛血管，调节心血管功了解。一些衍生物被报道 具
有光敏化，抗HIV，降脂、抗炎、抗肿瘤和抗氧化的作用 ，能 能。
1．1 抗肿瘤作用 研究发，许多香豆素类化合物对哺乳动物的癌细胞系具有细胞毒性
作用。最近一系列芳香基磺酰脲香磺酰脲香豆素类化合物被报道在低浓度能有效抑制各种肿
豆素类化合物被报道在低浓度能有效抑制各种肿瘤细胞的增殖。而 Manojkumar等 也报道
一些合成的杂环 香豆素类化合物对 DLA和 EAC细胞具有细胞毒作用。芳 香
酶是雄激素转化为雌激素的关键酶，而雌激素通过雌激素 受体刺激乳腺癌细胞的增殖。因
此 ，一些合成的香豆素类芳 香酶抑制剂，如来曲唑、依希美坦等被证明对 内分泌激素引
起的乳腺癌有效。香豆素的磷肼类衍生物具有体外抗 P388 白血病的作用，与氨甲喋呤合
用在鼠类白血病细胞系L1210上能够观察到抗肿瘤作用 。香豆素和7一羟基香豆素在体
内和体外都具有抗肿瘤作用 ，能够通过诱导细胞周期停滞于 G 期而抑制所有的肺癌
细胞系细胞生长 ，和其它抗新生瘤的药物合用能够增强对非小细胞肺癌的治疗作用。华法
林作为抗凝剂，有研究认为它能直接抑制肿瘤的生长和迁移， 但是更多的临床研究表明尽
管长时间使用华法林可以降低 生殖系统癌症的危险，但仍没有确切的证据表明华法林可以 提高肿瘤患者生存率，还需进一步确定其对肿瘤的类型和发 展阶段的作用。
1．2 抗氧化作用 天然和合成的一些香豆素类化合物具有 良好的抗氧化和清除自由基的功
能。文献报道，一些香豆素类化合物能够影响ROS的形成和清除，从而影响 自由基介 导
的氧化损伤 J。许多研究表明这种天然的抗氧化剂具有多种药理作用，如神经保护、抗肿瘤、
抗诱变和抗炎作用，这些作用均与其抗氧化活性有关 J。秦皮提取物中的香豆素 类成分具
有较好的清除自由基的活性 ，能够抑制 Fe 和抗坏血酸诱导的脂质过氧化作用 。4．甲基
香豆素类化合物 通过氨基取代能够明显的抑制脂质过氧化反应 ，而原位的羟基和氨基取代的香豆素类化合物具有很强的抗氧化和清除 自由基的能力…。阿霉素在治疗肿瘤的过程中，由于氧化应激产生大量的自由基而发生心血管毒性作用，限制了其临床 应用。4．甲基-7．8．二羟基香豆素具有很强的抗氧化性，而且毒性低，与阿霉素合用能够降低治疗过程中产生的ROS，而 不影响阿霉素对MCF7细胞的毒性 。
1．3 抗炎作用 花生四烯酸是炎症介质的主要来源，通过 脂氧合酶和环氧合酶调节炎症介质的生成。香豆素类化合 物可以通过抑制脂氧合酶和环氧合酶影响花生四烯酸的代
谢途径 ，从而发挥抗炎作用 。以7一偶氮 甲碱键连接的香豆素类化合物能够明显地抑制角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀”…。炎症反应时巨噬细胞产生大量的 自由基 ，因此 ，炎症
反应和抗氧化作用关系密切。有文献报道活性氧族涉及环氧合酶和脂氧合酶介导的花生四烯酸向促炎性反应介质的转化过程，因此一些天然或合成的香豆素类抗氧化剂都具有 抗炎作用 。
1．4 抗HIV作用 有研究报道天然香豆素及其衍生物能 够通过阻断病毒进入，抑制反转录酶活性 ，干扰病毒组装等机制发挥抗HIV的作用 。(+)．calanolideA，作为一种天 然的二吡喃香豆素类化合物 目前正在进行抗 HIV的临床研 究，已经证明其能有效的抗分枝杆菌 。从 Marilaplurico— stata分离的天然4一苯基香豆素类化合物的抗病毒作用与抑制NF—KB，拮抗Tat的功能从而抑制 HIV的转录有关 ，并认 为这类化合物作为病毒转录酶的抑制剂能够用于治疗 HIV 为这类化合物作为病毒转录酶的抑制剂能够用于治疗 HIV
1．5 免疫调节作用 细胞因子有广泛的生物学效应 ，是维 持内环境稳态的必需成分，在免疫调节中发挥着重要的作 用。从Prangospabularia分离出的一些香豆素类化合物能抑 制 IL一2／IL-4／IL-1p和 TNF-0【的释放，从而调节免疫功能。胡萝 卜、芹菜、茴香等一些伞形科植物中含有的香豆素和黄 酮类化合物具有免疫调节活性，能够增加CD8+T细胞和活 化的外周血单核细胞的数量进而促进淋巴细胞的增殖 ¨。
1．6 抗菌作用 Melliou等评价了26个具有抗菌活性 的吡喃香豆素类衍生物并发现它们都具有广谱性，而吡喃酮环上 的3一羧基取代衍生物有明显的活性，对 14种微生物的最小抑菌浓度为25～200mg·L _J。 此外，香豆素类化合物还具有光敏、抗辐射、抗抑郁、止 咳平喘、影响药物代谢以及抗高血压、抗心率失常等作用。
2 毒性作用
香豆素的不良反应与临床治疗的口服剂量有关，一般副 反应有轻微的头晕、腹泻和呕吐，严重的副反应是肝功能的 改变。不 良反应的发生除与剂量相关外，还与给药途径有 关。多数毒性反应发生在 口服给药。Casley-Smith 发现在 治疗淋巴水肿的临床实验中，苯并吡喃酮口服剂量下的肝酶 变化的发生率为0．3％。而通过皮肤给与香豆素的病人肝酶没有发生变化，研究者认为这是由于经皮给药途径可以绕开肝脏代谢的首过效应。因此，治疗剂量下的香豆素经皮给药能够降低或消除肝脏改变的不良反应。
2．1 遗传毒性 Lake 通过大量实验认为香豆素不会产 生遗传毒性，香豆素诱导的肿瘤发生是由于高剂量用药引起 的靶器官毒性的继发性作用 ，与遗传因素无关。许多研究证 实香豆素的作用方式并不通过与DNA的相互作用。在CHO 细胞中，香豆素只有在高浓度才表现出较弱的致突变性 ，低 浓度没有反应。在人体外的肝脏 UDS实验和小鼠体 内的外 周血细胞微核实验中(300mg·kg )，没有发现香豆素的致突变性 19]。Edward等 也通过肝脏UDS实验发现给与sD 雄性大鼠32mg·kg 至最大耐受量320mg·kg 的香豆素 没有致突变性。评价香豆素在关键的靶器官形成加合物的 潜在性实验发现，给予能够形成肿瘤剂量水平的香豆素，检测 F344和SD大鼠肝脏和肾脏 中加合物的形成发现，DNA加合物的形成在不同组织和不同大鼠种系之间均没有增加.以上数据均证实香豆素和其代谢产物没有遗
传毒性，不会和 靶器官的DNA发生直接的相互作用。
2．2 肝脏毒性 香豆素对大鼠具有肝毒性已经被人们所了解，日常服用高剂量可以增加大鼠的胆管癌和肝实质细胞肿瘤的发生率 ，并具有种属特异性。Lake等 在 sD大鼠和叙利亚仓鼠上的实验 中发现，给与0．2％和0．5％的香豆素能够导致大鼠肝毒性和肝重量的增加，P450及其依赖性的酶减少 ，而叙利亚仓鼠仅有较小的肝脏改变，其进一步的实验认为这种种属差异性可能与香豆素在体内的分布和代谢 有关
香豆素诱导的肝脏损伤的种属特异性与 I相的两条主 要代谢途径有关。在人体中，7一羟基化是香豆素主要的代谢途径 ，7一羟基香豆素以及与葡糖苷酸和硫酸盐的复合物是无 毒的。1=1服200mg·kg 香豆素，7一羟基香豆素在人尿中约占40％～97％，在 B6C3F1小 鼠尿中约占7％，在 F344大鼠 中未检测到。与此对应的是在人和小 鼠的肝脏线粒体很容易就能检测到香豆素7-羟化酶的活性，而在大鼠中很难检测 到。这种低活性主要取决于CYP2A酶，优先催化睾丸酮的 7or．羟基化 ，而非香豆素的7．羟基化 。因此，7．羟基化途径与肝毒性的种属特异性呈负相关，即7-羟基化 的程度越 高 ，毒性越小。Lake通过在不同动物种属的实验发现，香豆素对小鼠、大鼠和狗具有肝毒性，而对狒狒和人没有肝毒性 ，并认为这是由于7一羟基化的解毒作用在后者中占有主要地
位，但是并不是唯一的决定因素 。
3 结语
香豆素及其衍生物具有多种药理活性，且在自然界中广 泛分布 ，目前已经成为药物研发 中重要的先导化合物。同 时，香豆素及其衍生物毒性作用较低 ，其靶器官毒性具有种 属特异性和非遗传毒性，这与种属代谢和解毒的能力相关。 香豆素及其衍生物的毒性作用具有明显的阈值范围，只有在 高于临床剂量时才会产生毒性作用 ，日常摄入量不会对人体 产生不 良的肝脏效应和致癌作用。口服所产生 的肝毒性可能只是由多种内外因子所引起的特异质反应.
4讨论
香豆素类化合物具有多方面明显的 生物学活性，尤其在抵抗当今危害人类健康的顽症一 AIDS和肿瘤方面，寻找有效的天然药物，并对其活 性成分进行深入研究，更显得尤为重要。然而 目前还有相当多的香豆素类有效成分的生物学活性机制并不十分清楚，并且对诸多生物学活性尚未能建立理想的动物模型，所以许多香豆素类化合物的体内活性未能得到有效评价。因此，对此类化合物的生物学活性机制进行深入探索，并建立合理有效的动物模型势在必行。
我国拥有极其丰富的植物资源，其中香豆素类化合物由于分子量小、合成相对简单、生物利用度高等优点。所以应以此为基础，改进和完善香豆素有 效成分的提取、分离及纯化的方法，对不同种属的天 然药物进行开发，从而形成较为成熟的特色化提取 分离工艺。同时，对所分离纯化得到的香豆素单体化合物进行生物学活性的广泛研究及筛选，寻找高 效低毒的先导化合物，在此基础上进一步挖掘同类 化合物的构效关系，以构效关系为指导，合成并筛选 出更为高效低毒的香豆素类衍生物，从而为更多难治性疾病带来希望。
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范文三：白芷总香豆素的药理作用研究
时珍国医国药2005年第16卷第10期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2005VOL.16NO.10
药理药化
白芷总香豆素的药理作用研究
王梦月,贾敏如
1,2
1*
,马逾英,孙嘉敏,唐声武,蒋桂华,熊 英
11111
(1.成都中医药大学药学院,四川成都 610075; 2.上海交通大学药学院,上海 200030)摘要:目的:研究白芷总香豆素(AGC)药理作用。方法:运用柱层析方法,首次从白芷中提取总香豆素,并对白芷总香豆
素类成分进行了抗炎、镇痛和解痉实验。结果:首次发现总香豆素类成分具有明显的镇痛和解痉作用,能明显对抗热板、冰醋酸所致小鼠疼痛及BaCl2所致兔肠平滑肌痉挛。结论:可为白芷临床应用提供依据。关键词:白芷; 香豆素; 镇痛; 解痉
中图分类号:R285.5 文献标识码:A 文章编号:1008 0805(2005)10 0954 03
PharmacologicalEffectoftheTotalCoumarinsinRadixAmgelicaedahuricae
WANGMeng yueXIONGYing1
1,2
1*1121
,JIAMin ru,MAYu ying,SUNJia min,TANGSheng wu,JIANGGui hua,
(1.PharmacySchool,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu,610075,Chi na;2.PharmacySchool,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,200030,China)
Abstract:Objective:TostudythepharmacologicaleffectofthetotalcoumarinsofBaizhi.Methods:Thetotalcoumarinsof
Baizhiwasextractedbycolumnchromatographandpharmacologiceffectshavebeenscreenedbyanti-inflammation,anal gesticandanti-spasticityexperiments.Results:Thetotalcoumarinshaveobviousanalgesticeffectandtheycandecreasethemice'spaincausedbyhotboardandacticacid.Thetotalcoumarinsalsohavedistinctanti-spasticityeffect.Theycansignificantlyreparessrabbitintestine'sspasmcausedbyBaCl2.Conclusion:ThepharmacologicaleffectresearchcanprovidescientificbasisforBaizhiclinicalusing.
Keywords:Angelicadahurica; Coumarin; Analgesic; Anti-spasticity
白芷为一常用中药,用于鼻渊头痛、风湿痹痛等病的治疗。主要成分为香豆素类和挥发油类成分[1]。挥发油成分研究报道较多,但挥发油在白芷中含量很低,香豆素在白芷中含量远较挥发油类高,据笔者研究,可达1%左右[2],且白芷含有的一些香豆素成分具有抗菌[3]、抗肿瘤[4]等多种药理作用,但目前对于白芷总香豆素成分的药理作用研究,尚未见有报道。因此我们从白芷中提取了白芷总香素(AGC),对总香豆素类的药理作用进行了研究,并与白芷挥发油的药理作用进行了比较,现报道如下。1 实验材料与仪器
1.1 实验动物昆明种小鼠(一级),体重(20 2)g,由成都中医药大学医学实验动物中心提供(动物合格证:川实动管6号);实验用兔(品种:新西兰),体重(2.0~2.5)kg,由成都市输血所提供(动物合格证:川实动管99-11号)。
1.2 药物氢化可的松注射液,晋卫药准字(1996)第044057,批号:200201123,山西晋新双鹤药业有限责任公司。硫酸罗通定注射液,粤卫药准字(1996)第501125号,产品批号020408,广东博罗先锋药业集团有限公司,使用前用生理盐水配成4mg/ml备用。100 g/ml乙酰胆碱(Ach液)、100mg/ml氯化钡液、台氏液(新鲜配制)。
1.3 仪器BL-410生物机能实验系统。1.4 统计学处理数据以x s表示,应用SPSS10.0编译软件进行方差分析。
2 实验方法与结果
2.1 白芷总香豆素的制备取白芷乙醇浸膏30g,行硅胶柱层析,以石油醚,石油醚-醋酸乙酯梯度洗脱,检查流分,收集挥发油显色反应呈阴性而香豆素反应呈阳性流分,合并,回收溶剂,加入1%的吐温-80生理盐水溶液,超声溶解,配成0.5%浓度的总香豆素(AGC)溶液备用。2.2 总香豆素的抗炎作用研究
2.2.1 对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响取雄性小鼠40只,随机分为4组,每组10只。按下表剂量腹腔注射给药,给药30min后,用二甲苯0.1ml均匀涂布于各鼠右耳的正反面,再过30min后处死,用6mm打孔器在两耳同一部位扎下左右耳片,精密称重,以右耳的重量减去左耳的重量作为耳廓炎性肿胀度。计算右耳廓肿胀度及抑制率,结果见表1。
表1 白芷总香豆素对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响( x s)组 别 蒸馏水氢化可的松AGC1 AGC2 0.05,
收稿日期:2005 03 14; 修订日期:2005 08 05
基金项目:四川省科技厅资助项目(No.川科农2001[22]号)作者简介:王梦月(1973 ),男(汉族),四川南充人,现任上海交通大学药学院讲师,博士学位,主要从事中药研究工作.*通讯作者简介:贾敏如(1934 ),男(汉族),四川成都人,现任成都中医药大学药学院教授,主要从事中药品种与质量研究工作.
!!P
动物数10101010
剂 量C/g
-0.040.050.15
*
kg-1
耳廓炎症肿胀率
m/mg11.4 2.13.2 1.3*
*
抑制率(%)-71.911.47.0
!P
10.1 2.2!!10.6 2.3!!
与蒸馏水比较,*P<>
0.01
P<>
由上述结果可以看出,白芷香豆素高低剂量均无显著的抗炎活性,不能明显抑制二甲苯所致的小鼠急性耳廓肿胀。
2.2.2 白芷总香豆素对小鼠腹腔毛细血管透性的影响取昆明种小鼠40只,雌雄各半,随机分为4组,每组10只。按下表剂量腹腔注射给药。给药1h后,尾静脉注射1%伊文斯兰液0.1ml (10g)-1,立即腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只,20min后,处死
954
小鼠,剪开腹腔,用5ml生理盐水冲洗腹腔数次,收集洗涤液,离心(1000r/min)5min,取上清液用7530型分光光度计在590nm处测定吸收度(OD值)。结果见表2。
表2 白芷总香豆素对小鼠腹腔毛细管血管通透性的影响( x s)组 别生理盐水 氢化可的松总香豆素低 总香豆素高
剂量C/g kg
-0.040.050.15
1
动物数10101010
*
OD值0.60 0.40 0.61 0.59
0.090.08**0.14!!0.15!!
抑制率(%)-33.0-1.3
!
min后腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/只。观察并记录注射醋酸溶液后20min内出现扭体反应的次数。实验完毕,计算药物镇痛百分率。结果见表3。
可见白芷总香豆素高低剂量均有明显的镇痛作用,能明显减少冰醋酸所致的小鼠扭体次数,高剂量组还能明显延缓小鼠扭体的出现。
表3 白芷总香豆素类成分对醋酸所致小鼠疼痛的影响组 别
动物
剂量kg-1
出现扭体时间t/s3.9 1.55.8 1.3*!4.9 1.0!9.8 2.6**!
*
20min内扭体次镇痛率数(x s)39.3 11.219.1 6.4**23.5 4.4**11.6 4.2**
(%)-51.340.057.8P>0.05
与对照组比较,*P<><>
P<>
对照组OD值-给药组OD值
抑制率=?100%
对照组OD值
蒸馏水颅通定AGC1AGC2
数C/g 10-100.04100.05100.15
!!!
与蒸馏水组比较,*P<>
P<>
由表2可知,白芷总香豆素高、低剂量组均无明显的抗炎活
性,对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高无明显抑制作用。2.3 总香豆素成分的镇痛作用
2.3.1 醋酸扭体法将40只小鼠(雌雄各半),随机分为4组,每组10只,称重并编号。阴性对照组腹腔注射0.2ml/20g(体重)生理盐水,阳性对照组腹腔注射0.2ml/20g(体重)。在给药30
2.3.2 热板法选择对50#热反痛觉反应在10~30s者40只雌性小鼠,随机分为4组,每组10只。每只小鼠给药前及给药(按下表给予药物及剂量)后15,30,60,90min测定痛反应潜伏期,计算痛阈提高率。结果见表4。
表4 白芷总香豆素对鼠热板致痛反应的影响( x s)
组别蒸馏水
颅痛定AGC1AGC2
动物数10101010
剂量C/g kg 1
-0.040.050.15
*
给药前痛阈值t/s 20.0 3.920.6 3.919.3 5.521.2 3.4P<>
15min 22.3 5.733.8 4.3*29.8 6.0*36.3 6.3*
给药后痛阈值t/s30min 23.9 6.2
**38.9 6.7
31.2 4.7**37.7 11.9**
60min22.4 7.431.8 4.5*23.5 7.331.4 6.8*
90min 22.1 9.030.4 5.1*25.2 9.427.2 5.7
痛阈提高百分率(%)15min30min60min90min11.519.512.010.564.188.854.447.654.461.721.830.671.277.847.928.0
***
**
*
与给药前比较,*P<>
由表4可知,白芷总香豆素有明显的镇痛作用,在30min内药后30min内作用最强。经检验二者相同剂量间没有显著性差
作用最强。异(P>0.05)。2.4 白芷总香素与挥发油镇痛作用的比较挥发油的制备:取白
表5 白芷总香豆素类及挥发油对醋酸所致小鼠扭体的影响( x s)
芷乙醇浸膏30g,硅胶柱层析,石油醚、石油醚(30~60#) 醋酸
动物剂量出现扭体时间20min内扭体镇痛率
乙酯(100?1)洗脱,收集洗脱流分。薄层检测,合并不含香豆素组别
数C/g kg 1t/s次数(%)
的部分,水蒸气蒸馏。收集馏出黄色油状物(白芷挥发油
蒸馏水10-3.9 1.337.6 11.0-AGEO)。挥发油中加入1%的吐温-80生理盐水溶液,超声溶***颅通定100.046.8 1.317.5 4.653.5
解,配成0.5%溶液备用。AGC1100.054.9 1.0!22.1 4.4**!41.2
AGC2100.158.8 2.6**%15.3 4.2**%59.32.4.1 醋酸扭体法按2.3项下进行。结果见表5。
AGEO1100.056.3 3.555.120.7 7.8**
由表5可知,香豆素与挥发油均具有明显的镇痛作用,但在****AGEO2100.1564.99.4 4.313.2 3.9相同剂量下二者之间并没有显著性差异。
与蒸馏水组比较,*P<><0.01;与ageo1组比较,!p>
2.4.2 热板法按2.3项下进行。结果见表6。0.05;与AGEO2组比较,%P>0.05
由表6可知,香豆素与挥发油均具有明显的镇痛作用,在给
表6 白芷总香豆素及挥发油对小鼠热板法致痛反应的影响( x s)
组别蒸馏水
颅痛定AGC1AGC2AGEO1AGEO2
动物数101010101010
剂量C/g kg 1
-0.040.050.150.050.15
*
给药前痛阈值t/s 21.2 1.921.6 3.920.0 4.920.2 5.321.9 4.220.9 4.8P<>
15min 24.1 5.0
**34.7 4.3
32.7 11.5*34.6 10.5**32.1 13.4*33.1 8.8*
给药后痛阈值t/s30min22.8 4.2
**39.8 6.7
32.8 8.9*37.3 10.1**37.1 11.3**40.7 12.7*
60min21.9 6.133.9 4.5*30.4 9.8*29.3 5.7*28.0 7.1*32.2 8.6*
90min 22.0 7.032.4 5.1**25.3 7.828.8 11.6*28.7 6.5*31.0 10.3*
痛阈提高百分率(%)15min30min60min90min13.79.11.41.964.684.356.950.063.564.052.026.571.384.745.040.646.669.427.931.158.494.754.148.3
*
与给药前比较,*P<>
2.5 白芷总香豆素对家兔离体肠平滑肌的影响
2.5.1 实验方法调节离体器官恒温浴槽装置,取兔肠管,用台氏液冲洗干净,将肠管剪成2~2.5cm小段。小段肠管两端穿线结扎,一端系于通气钩上,轻轻放入恒温麦氏液中,另一端连接BL-410生物机能实验系统。调节麦氏浴槽内肠肌张力,观察正常肠肌活动。待自主活动稳定后,记录一段正常舒缩曲线,然后依次向浴槽内滴加药液。每次加药液前均用台氏液冲洗肠肌3次,待舒缩恢复至用药前水平后再加下组试验药液,记录舒缩活动曲线。
2.5.2 实验结果
2.5.2.1 分别滴加0.5%香豆素乙醇液,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2ml,观察并记录舒缩曲线。结果不同剂量的香豆素对正
955
常肠管的舒缩曲线均无明显影响。
2.5.2.2 滴加乙酰胆碱液0.4ml,当肠肌收缩显著时加入0.5%香豆素乙醇液0.2~1.2ml。结果香豆素液不能明显缓解乙酰胆碱引起的肠平滑肌痉挛。
2.5.2.3 加入氯化钡液0.2ml,待收缩显著时加入0.5%香豆素乙醇液0.2~1.2ml。待曲线稳定后再加等量氯化钡液。结果香豆素液能明显缓解氯化钡引起的兔肠平滑肌痉挛。3 讨论
白芷及其某些复方制剂在临床上广泛用于头痛、牙痛、三叉神经痛等多种疼痛的治疗,疗效显著。但目前白芷镇痛的有效成分尚无定论。本实验首次发现白芷总香豆素类成分具有镇痛作用,除能直接对抗由热、醋酸等物理、化学刺激引起的疼痛外,还能缓解由平滑肌痉挛引起的疼痛。为临床上用白芷治疗多种疼痛提供了一定依据。
有研究发现白芷的挥发油成分具有明显的镇痛作用[5],我们对总香豆素和挥发油的镇痛作用进行了比较研究,发现两者作用均明显,但之间并没显著差异。白芷镇痛的有效成分值得进一步
研究。
致谢:在实验过程中得到了成都中医药大学药学院黄国钧教授、钟世红同学的大力帮助,在此表示谢意。
参考文献:
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(6):446 449.
[2] 王梦月,贾敏如,马逾英,等.不同入药部位及不同加工方法对白芷香豆素类成分含量的影响[J].中药材,2004,27(11):826 828.
[3] YongsooKown.AkioKobayashi,Shin-IchiroKahyama,etal.
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[4] OkuyamaT.Studiesontheantitumor-promotingactivityofnatu
rallyoccurringsubstances&.inhibitionoftumorpromter-en hancedphospholipidmetabolismbyumbelliferousmaterials[J].Chem.Pharm.Bull,1990,38(4):1084 1086.
[5] 聂 红,沈映君,吴俊梅,等.白芷挥发油的镇痛、镇静作用及身体
依赖性研究[J].中国新药与临床药理,2002,13(4):221 223.
(上接第953页)干,残渣加甲醇溶解,定量转移至10ml量瓶中,
即得。
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 l,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品每粒含五味子乙素不得少于9mg
。
图1
五味子乙素对照品高效液相色谱图
泄功能,导致肝郁气滞,气滞则血滞,病情进一步发展则导致气滞血瘀。故本制剂在重用五味子护肝降酶的同时,配伍了叶下珠清热解毒、柴胡疏肝理气、三七活血化瘀,诸药合用共奏标本兼治之效。
多年来的临床使用表明,五味子具有显著的保护肝细胞、降低转氨酶作用,其护肝降酶的主要有效成分是醇溶性的木脂素类,且存在于坚硬的种核内,一般煎煮提取疗效不明显,故我们将其粉碎用乙醇提取与其他组分提取物混合制成胶囊。
叶下珠又名珍珠草,国内外近年来大量的实验和临床研究结果表明,该药对HBV抗原具有较强的灭活作用,对HBV-DNA及HBV-DNAP的复制具有较强的抑制作用,对乙肝病毒标志物转阴有一定疗效[3]。
临床研究表明,复方五仁醇胶囊对慢性乙型肝炎患者的症状、体征改善率及降酶和抗乙肝病毒作用明显优于市场常规药护肝片(论文另发),而且组方更趋合理,其扶正祛邪、疏肝活血的作用更符合乙肝的病因病理,从而发挥更彻底的临床疗效。该方是否具有抑制病毒的作用有待进一步观察。
参考文献:
[1] 国家药典委员会.中国药典,?部[S].北京:化学工业出版社,
2000:48 49;附录VID.[2] 肖培根.新编中药志,第2卷[J].北京:化学工业出版社,2001:
123 123.
图2 样品高效液相色谱图
[3] 窦志华.叶下珠属植物抗乙肝病毒的国内研究概况[J].中成药,
1998,20(3):46 47.
3 讨论
中医学认为,病毒性肝炎因湿热疫毒蕴结肝胆,影响肝胆疏
热烈祝贺湖北省科学技术期刊编辑学会被评为全国先进民间组织
956
范文四：简单香豆素的药理作用与构效关系
简单香豆素的药理作用与构效关系
简单香豆素的基本结构为
简单的香豆素的取代基主要有一OH，一OCH3，～cH3，一CHO等。香豆素的药理作用与其母核上的取代基的种类、取代位置和数量有关。
1.抗肿瘤作用
主要是通过作用于细胞周期、诱导细胞凋亡、多种信号途径及对GST/NQO体系的影响等抑制肿瘤细胞的增殖。
氧自由与肿瘤发生发展的关系密切，香豆素具有抗氧化的功能。主要由香豆素母环上的羰基结合于黄嘌呤氧化酶（XO）的Arg880,而酯基O与Thr100形成氢键结合。含邻位双酚结构的香豆素与抗氧化作用有很大关系。而6, 7-二羟基香豆素主要是由于6位上的羟基结合于XO上的E802而具有非常高的亲和力。若6位羟基被甲氧基所取代形成东莨菪亭,则失去此高亲和力特性。
与炎症相关的LOXs所介导的各种不饱和脂肪酸代谢与肿瘤发生之间具有不可忽视的作用。6, 7-二羟基香豆素可选择性的抑制LOXs,对哺乳动物血小板中12-LOX具有非常高的亲和力，且主要与6位上的羟基有着密切的关系。从63种天然香豆素,发现只有4种5, 7-二甲氧基香豆素具有抑制促炎因子一氧化氮(NO)及PGE2的活性。表明香豆素具有5位、7位甲氧基及6位短链(1~5个碳)烃基能够很好的抑制NO的生成,抑制促炎因子NOS和COX-2的mRNA表达。6
位取代对抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的影响很大，如6位被卤素取代后,活性提高20~30倍,而供电基团甲氧基取代后,活性也能提高>3倍。
2.抗菌作用
主要是抑制DNA拓扑异构酶、DNA旋转酶。研究表明, 3-氨基-4, 7-二羟基香豆素(ADHC)部分及其7位上诺维糖基均为此类抗生素的抗菌活性所必需,且这两部分上的取代基不同将显著影响其抗菌活性。3-O-氨基甲酰基诺维糖有一定活性,与3-乙酰氨基-7-羟基香豆素成苷后得到的衍生物活性比成苷前提高几十倍。
3位酰氨取代基团对此类抗生素的活性具有重要的意义。3-乙氨香豆素类化合物的抗菌活性可随酰基基团链的延长而提高。而在体外抗菌活性研究显示,高抗菌活性的化合物需要具备脂溶性(被动扩散进入菌体)及平面型结构而避免长链结构(辅助化合物更易进入细菌细胞壁)。
香豆素母环7位游离羟基的存在对其抗细菌活性发挥具有重要意义。母环上7位有一个甲氧基, 6位和(或)8位存在游离羟基就使得香豆素具有广谱抗菌活性。具有游离羟基香豆素的抗菌活性可能与其酚羟基结构的清除自由基、抗氧化功能有关。蛇床子素具有抗丙肝病毒活性，7位上的甲氧基和8位上3-甲基-2-丁烯基是蛇床子素发挥活性所必需。
对于香豆素的抗真菌活性，研究证实4一羟基香豆素无抗真菌活性；与其6-OH是否有保护基有关；当6-OH有保护基时，其抗真菌能力明显下降；而对于7-OH，保护基的存在与否对分子的抗真菌活性没有明显的影响。对于6，7，8一三取代的香豆素化合物，其抗真菌活性与8一取代基的极性有关。
3.抗凝血抗辐射
香豆素抗血小板聚集效果取决于7-取代基的结构。4-甲基香豆素抗辐射的活性不仅与其芳环的C是否与烯丙基直接相连密切相关，也与香豆素抗辐射有效结构的极性程度相关。保持或适当增大有效基本结构的亲脂性，对抗辐射活性也是有重要作用的。
范文五：香豆素
香豆素的合成
一．实验目的
(1)了解香豆素的性质和用途；
(2)掌握珀金反应原理及其实验方法；
(3)巩固水蒸气蒸馏、重结晶等操作技术。
二．实验原理
香豆素（coumarin), 学名邻羟基桂酸内酯，又称香豆内酯，分子式为C9H602，相对分子质量146.15，其结构式为。香豆素是一种具有黑香豆浓重香味及巧克力气息的白色晶体或结晶粉末，味苦，能升华。熔点68?701，沸点297?299℃，不溶于冷水，溶于热水、乙醇、乙醚和氯仿。它是一种重要的香料，常用作定香剂，用于配制紫罗兰、薰衣草、兰花等香精，也用作饮料、食品、香烟、橡胶制品、塑料制品等的增香剂。在电镀工业中用作光亮剂。
香豆素存在于许多植物中，天然黑香豆中含有1.5%以上，工业 上利用珀金反应原理来制备。芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下进行缩合，生成α、β-不饱和芳香酸的反应，称为铂金反应(Perkin Reaction ) 。香豆素是以水杨醛和醋酸酐作原料，在弱碱（如醋酸钠、叔胺等）催化下经铂金反应、酸化及环化脱水而制得：
反应中生成少量反式邻经基肉桂酸，不能进行内酯环化，而生成邻乙酰氧基肉桂酸副产物，反应式如下：
三．主要试剂和仪器
1. 试剂
水杨醛4.2g （3.8ml ，0.034mol ）；醋酸酐10.8g （10ml ，
0.104mol ）；三乙胺3.0g(4ml,0.03mol);或无水醋酸钠3.0g
（0.036mol ）；无水氯化钙、沸石、碳酸氢钠、稀FeCl3溶液、活性炭。
2. 仪器
50ml 圆底烧瓶、回流冷凝管（直行）、干燥管、250ml 三口烧瓶、水汽发生装置、抽滤装置、电热套、75°弯管。接引管、烧杯、250ml 锥形瓶。
四．实验步骤
1. 回流反应
在50mL 圆底烧瓶中，依次加入1.9mL 水杨醛、2mL 三乙胺及5mL 醋酸酐，投入2粒沸石，配置回流冷凝管，冷凝管上连接氯化钙干燥管，将混合物加热回流2h
2. 水蒸气蒸馏
回流结束后，将反应混合物趁热转入盛有40 mL水的250 mL 三口烧瓶中，用少量热水冲洗反应瓶，以使反应物全部转入三口烧瓶中。然后，进行水蒸气蒸馏，蒸除未反应完全的水杨醛。蒸馏至馏出液为清亮时，再蒸馏一段时间，间或取出馏液试样用几滴稀FeCl 3溶液检验，
直到无显色反应，蒸馏即到终点。
3. 粗产品
水蒸气蒸馏结束后，待蒸馏烧瓶中的剩余物稍稍冷却，倒入烧杯，在充分搅拌下，慢慢加入碳酸氢钠粉末，直到溶液呈弱碱性 (pH8)将烧杯置入冰浴中使晶体析出。
如果无结晶析出，可投入一粒香豆素晶种或用玻璃棒在烧瓶壁上摩擦以诱使结晶析出。经过滤，用少许冷水洗涤，即得香豆素粗产品。
4. 纯化
香豆素粗品可用水重结晶：lg 粗品加200mL 水，煮沸15min 。稍冷，加入半匙活性炭，再煮沸3min ，趁热过滤。将滤液转至烧杯中，投入1?2粒沸石，加热沸煮直到溶液体积剩下约80mL 为止。待溶液稍冷却后，将烧杯置入冰浴之中，使香豆素晶体充分析出，然后过滤，收集固体产品，干燥、称量、测熔点并计算产率。香豆素粗品也可用1:1的乙醇水溶液进行重结晶。记录香豆素的红外光谱，并与图2-4作比较，其核磁共振谱见图2-5。
图2-4香豆素的红外光谱图（研糊法)
图2-5 香豆素的核磁共振谱图
五．实验数据记录与处理
m 醋酸酐=10.80g
m 三乙胺=3.01g
m 水杨醛=4.22g
反应开始时为浅黄色液体，随着反应的进行，颜色逐渐加深。
水蒸气蒸馏，加入40ml 水后, 蒸出乳白色液体共沸物，用三氯化铁检验馏出物，呈深紫色。补加15+30ml水。检验为很淡的紫色，说明水杨醛已经基本蒸出。
加入碳酸氢钠粉末，产生大量白色泡沫，调制弱碱性后成为淡黄色。冰浴后固体析出，过滤得淡黄色部分微褐的粗产品。
放置一周后粗产品变成了咖啡色
加入100ml 水，活性炭脱色两遍后，颜色变淡一些，但还是黄色。 蒸至约40ml ，冰浴没有晶体析出。继续蒸至约20ml ，还是没有晶体析出。
六．实验讨论
实验产率主要影响因素：
1. 催化剂
Perkin 法是合成香豆素的经典方法，一般是水杨醛与醋酸酐在醋酸钠催化剂作用下发生反应制得香豆素。后改用醋酸与醋酸钠作为催化剂，可以很大提高收率，但反应周期长，操作麻烦。实验发现加入少量吡啶或三乙胺都可以提高产品的收率。【1】本实验采用三乙胺作为催化剂。
催化反应机理一般为，催化剂与醋酸酐反应形成参与加成反应的碳负离子，为了保证有足够的碳负离子形成催化剂应该比醋酸酐过量。
2. 原料比
由反应历程看，每生成1分子香豆素，需要脱除2分子水(生成双键和内酯化) ，其中1分子水和原料乙酸酐作用生成乙酸，因此乙酸酐的理论用量应为水杨醛的2倍左右一般情况下，为使水杨醛充分反应，乙酸酐应稍过量，故实际用量应该略多一些。【2】在反应初期，若乙酸酐量过少，过量的水杨醛会发生二聚副反应，生成二聚水杨醛而过多的乙酸酐，会导致生成水杨醛三乙酸酯的副反应加剧，从而使香豆素的收率下降【3】
3. 反应温度
由于水杨醛的反应活性较低，乙酸酐是活性较弱的亚甲基化合物，故制备香豆素的铂金反应需要较高的反应温度和较长的反应时间。但反应温度太高，将会发生脱羧和消除反应生成烯烃。并可能发生氧化反应产生副产物。
分析本次实验：
得到粗产品约0.6g, 但最终却没有得到最后的产品。
对于本次实验过程中，第一周的反应现象均与文献记载一致，但是对于放置一周后的颜色变化，没有找到相关的文献，反应中副产物的颜色都是白色、淡黄色甚至白色，并没有发现深颜色物质。其发生
的反应尚不明确。只有以下文献中有提到反应物料变为深红色及棕红色，有些接近。给出的解释为反应过程中的氧化副反应导致。
【2】
所以（1）反应的产率低可能是反应中产生的副产物多，及催化剂的选择有关。
（2）由于活性炭为大颗粒，脱色效果不好，所以脱色了两次，导致产物减少。
（3）蒸水时用的是敞口烧杯，而分子量小的香豆素具有挥发性，有可能随着水一同蒸出。
（4）另外香豆素的α-吡喃酮环具有α, β-不饱和内酯性质，在稀碱液中会逐渐水解生成顺邻羟桂皮酸的盐，而顺邻羟桂皮酸的盐不易游离存在，其盐的水溶液经酸化即闭环恢复成内酯。这个闭合过程极易发生，但香豆素如果和碱液长时间加热，水解产物顺邻羟桂皮酸衍生物则发生异构化，转变成反邻羟桂皮酸的盐，再经酸化也不再发生内酯花闭环反应。所以有可能调pH 时加入过多的碳酸氢钠，而过滤的时候未洗涤干净，在碱液中存放时间过长，导致产物变质，产率降低。
五．思考题
(1)实验中三乙胺起什么作用，可否用其他化合物替代？试举例说明。 三乙胺为催化剂，与醋酸酐反应形成参与加成反应的碳负离子。可以用无水醋酸钠，无水醋酸甲，氟化钠，氟化钾等替代。
(2)本实验有何副反应，如何分离副产物？
主要副反应为
产生的邻乙酰氧基肉桂酸，可将调制成弱碱性后过滤除去。
(3)在水蒸气蒸馏过程依据什么原理来确定蒸馏终点？
酚类化合物可以与FeCl 3溶液形成显色配合物，水杨醛与其形成紫色配
合物，可取馏出液滴加FeCl 3溶液，根据颜色来判断水杨醛是否蒸完。
(4)试解析图2-4香豆素的红外光谱，指出其中主要的特征吸收峰。
(5)试解析图2-5香豆素的核磁共振谱：δ7. 1?7. 6 (多重峰）；6. 24 (双重峰）；7. 72 (双重峰）；指出这些峰所代表的氢。
参考文献：
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