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范文一：生物药物简介及分类
生物药物简介及分类
生物药物是指利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。目前生物药物的分类在学术上仍有分歧，本文采用一种相对广泛接受的分类方法：
1、基因工程药物
基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。
（1）激素类及神经递质类药物
包括人生长激素释放抑制因子、人胰岛素、人生长激素等
（2）细胞因子类药物
包括人干扰素、人白细胞介素、集落刺激因子、促红细胞生长素等
（3）酶类及凝血因子类药物
包括单克隆抗体、疫苗、基因治疗药物、白介素、生长因子、反义药物、肿瘤坏死因子等。
2、抗体工程药物
抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能的球蛋白，利用
抗体功能的药物被称作抗体工程药物。抗体工程药物主要包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体三种。
3、血液制品药物
血液制品是指各种人血浆蛋白制品，包括人血白蛋白、人胎盘血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、乙型肝炎、狂犬病、破伤风免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人淋巴细胞免疫球蛋白等。
（1）蛋白类制品
主要用于纠正因大手术、创伤、器官移植等引起的急性血容量减少；处理大面积烧伤、呼吸窘迫等引起的体液水、电解质和胶体平衡失调，以防止和控制休克；低蛋白血症等；对某些疾病有预防作用。
（2）凝血因子类制品
应用于整形外科、显微外科和神经外科等领域，其中第Ⅷ因子制品用于治疗血友病。
4、疫苗
疫苗是指用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。
（1）灭活疫苗：选用免疫原性好的细菌、病毒、立克次体、螺次体等，经人工培养，再用物理或化学方法将其杀灭制成。此种疫苗失去繁殖能力，但保留免疫原性。死疫苗进入人体后不能生长繁殖，对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种。
（2）减毒活疫苗：用人工定向变异方法，或从自然界筛选出毒力减弱或基本无毒的活微生物制成活疫苗或减毒活疫苗。常用活疫苗有卡介苗（BCG，结核病）、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗（小儿麻痹症）等。接种后在体内有生长繁殖能力，接近于自然感染，可激发机体对病原的持久免疫力。活疫苗用量较小，免疫持续时间较长。活疫苗的免疫效果优于死疫苗。
（3）类毒素：细胞外毒素经甲醛处理后失去毒性，仍保留免疫原性，为类毒素。其中加适量磷酸铝和氢氧化铝即成吸附精制类毒素。体内吸收慢，能长时间刺激机体，产生更高滴度抗体，增强免疫效果。常用的类毒素有白喉类毒素、破伤风类毒素等。
（4）新型疫苗
主要包括亚单位疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗、基因工程疫苗等。
4、诊断试剂
诊断试剂从一般用途来分，可分为体内诊断试剂和体外诊断试剂两大类。除用于诊断的如旧结核菌素、布氏菌素、锡克氏毒素等皮内用的体内诊断试剂等外，大部分为体外诊断制品。
范文二：基于药物体内分布的生物药剂学分类系统
基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS）
刘维1，Leslie Z. Benet2，翟所迪1
1. 北京大学第三医院药剂科，北京市海淀区花园北路49号，100191 2. 加州大学旧金山分校，生物药工程与药物治疗学系，旧金山，94143-0912
Introduction to Biopharmaceutics Drug Disposition
Classification System
Wei Liu, Leslie Z. Benet, Suo-di Zhai
背景介绍
人体生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是评价同一种药物的相同或者不同剂型的制剂是否可以达到相同疗效的通用标准，也用作非专利药品的审批。生物等效性试验要求试验药品与对照药物间具有相同的血药浓度－时间曲线，即统计学意义上相同的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）。1995年，Amidon等人提出了生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS）[1]，将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。该系统在2000年被FDA采用，作为《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》[2]的理论基础。根据BCS理论，非专利药品若能在体外试验中证实具有高溶解度和高渗透性（BCS第1类），其速释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。在BCS中，高渗透性定义为≥90％口服给药可被吸收。在2005年，Benet教授[3]又提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以药物的代谢作为渗透性新的替代指标。本文将对BCS和BDDCS系统做以介绍，并对其在实际应用中的价值作以探讨。
1. 生物药剂学分类系统（BCS）
1995年，Amidon等人提出了生物药剂学分类系统（BCS）[1]，将药物以溶解度和渗透性分为四类。其中高溶解度的划定界限为：在37°C，pH 1.0 ～ 7.5范围内，药物的最高使用剂量可以完全溶解于250ml或更少的介质中。高渗透性的标准是在明确药物在胃肠道内保持稳定的情况下，有90%的药物可以被吸收。每种药物按照不同的溶解度和渗透性，可以归为以下四类：
第1类：高溶解度－高渗透性药物，如维拉帕米、美托洛尔； 第2类：低溶解度－高渗透性药物，如环孢素、苯妥英； 第3类：高溶解度－低渗透性药物，如阿昔洛韦、西咪替丁； 第4类：低溶解度－低渗透性药物，如呋塞米、氯噻嗪。
其中第1类药物具有较好的溶解度和渗透性，吸收较好，因此如果两种口服速释制剂在不同条件下均具有相同的溶出特征，则他们将具有相同程度的药物吸收[1]。
FDA的指导原则中规定，药物渗透性的分类可以使用体内药动学方法或体外渗透性方法
1
来确定，具体如下：
表1 FDA工业指导原则中药物渗透性检测方法[2] 试验方法
人体试验
试验内容
质量平衡试验 绝对生物利用度试验 体内小肠灌流试验 体内小肠灌流试验 原位小肠灌流试验 人体或动物小肠组织跨膜试验 单层上皮细胞转运试验
动物体内试验
体外试验
人体小肠灌流的方法虽然是最直接的测量渗透性的方法，但是由于人体试验操作繁杂，耗资巨大，因此截至2007年，Lennernas教授发表的29种药物的人体小肠渗透性和吸收数据[4]，
是目前为止仅有的人体渗透性数据。从这些数据与化合物的计算疏水常数（Calculated partition coefficients，CLogP）和实验疏水常数LogP的相关性，选择了美托洛尔作为渗透性的参比药物。渗透性高于美托洛尔的药物为高渗透性药物，反之则为低渗透性药物。
2. 基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS） 2.1 BDDCS简介
2005年，Benet教授提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（BDDCS）[3]，并建议使用代谢作为渗透性的替代指标，用作判断符合体内BE试验豁免的1类药物（≥90%吸收）的新方法[5]。
2
图1 BDDCS分类系统
[3]
在BDDCS系统中，采用≥70%代谢作为高代谢药物的分类标准。根据此标准，目前已有人体渗透性数据得29种药物，有93%（27/29）可以正确分类，而采用疏水常数进行分类，只有65～70％得正确率[5]。但是在药品监管部门使用时，高代谢药物得标准如下：单次口服给予药物最高剂量强度，根据质量守恒定律，可以从排泄物中测量到90%的一相氧化及二相结合反应生成的药物代谢产物，包括未标记的、放射性同位素标记的、以及非放射性同位素标记的代谢产物。欧洲药品管理局（EMA）已于2010年采纳了使用代谢作为渗透性药物分类
[6]
（≥85%）的替代指标。
2.2 BCS和BDDCS的比较
无论是BCS还是BDDCS，都在尝试使用体外的测量方法预测药物在体内的特征，不同的只是BCS用药物吸收程度来定义高渗透性，而BDDCS使用代谢来定义。在大多数情况下，这些预测可以得到比较满意的相关性，因为药物只有具有良好的渗透性，才可以保证良好的吸收，以及良好的跨膜能力，从而进入细胞并接触到内质网上的代谢酶。
BDDCS在BCS的基础上做以改进，并引入了药物代谢和转运体的内容，故该系统具有更加广泛的应用价值。BDDCS有助于预测药物在体内的分布和代谢途径、转运体对药物吸收的影响是否具有临床意义、转运体－代谢酶相互作用及食物对药物吸收的影响等，并且使得预测第2、3、4类药物在体内的分布成为了可能。
2.3 BDDCS应用
2.3.1 预测药物是否为转运体的底物及其对药物吸收的影响
近年来，药物转运体在药物吸收分布中的重要性日益显现出来，药物转运体在体内分布广泛，小肠、肝脏、肾脏、血脑屏障等[7]。其中小肠和肝脏的药物转运体与药物吸收密切相关。转运体根据转运方向不同，分为摄取和外排转运体，分布于细胞的顶端和/或基底端。 应当注意的是，小肠细胞和肝脏细胞具有不同的方向性。在小肠中，小肠细胞的顶端面向肠腔一侧，在药物吸收过程中，药物从肠腔侧（顶端侧）转移至血液一侧（基底侧）。而在肝脏中，肝脏细胞的顶端面向胆管一侧，药物从血流（基底侧）进入肝脏细胞，一部分从胆道（顶端侧）排出（图2）。BDDCS系统仅提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官，如大脑和肾脏，可能会有不同的分布情况。
图2.小肠细胞和肝脏细胞的方向性
3
第1类药物：转运体在小肠和肝脏中的作用可以忽略。由于第1类药物在小肠细胞膜和肝脏细胞膜中的高渗透性，以及不受溶解度的限制，该类药物可以不经转运体的转运而直接进入细胞。此外，第1类药物在肠道中可以达到很高的浓度，足以饱和任何摄取和外排转运体。因此，该类药物可能会在体外试验中证实为某种转运体的底物，但是该转运体效应在体内试验中是看不到的。
第2类药物：外排转运体在小肠药物吸收转运中占主导作用，在肝脏药物转运中也起到很重要的作用。第2类药物的高渗透性使得药物可以很容易地进入小肠细胞，但是低溶解度使药物细胞内达不到足够的浓度，使外排转运体饱和。因此，外排转运体会影响该类药物的口服生物利用度和吸收速率。
此外，由于该类药物在体内代谢程度高，因此CYP3A和二相代谢酶的底物在小肠中存在转运体-代谢酶的相互作用。Benet教授实验室在早期的研究中已经证实了P-糖蛋白和CYP3A双重底物K77、西罗莫司，以及P-糖蛋白和葡萄糖醛酸转移酶（UGT）双重底物雷洛
[8-11]
昔芬具有这种相互作用，具体内容将在2.3.2药物相互作用中进行介绍。
与第1类药物不同，第2类药物因为低溶解度，在肝脏中经常需要摄取转运体的转运。
第3类药物：摄取转运体占主导作用。与第2类药物相反，高溶解度低渗透性的第三类药物可以在肠腔内达到很高的浓度，但是低渗透性使它们必须需要摄取转运体的协助才可以进入细胞。一旦药物被转运进入细胞，外排转运体可以对细胞内药物进行调节。
第4类药物：摄取转运体和外排转运体都起主要作用。第4类药物的溶解度和渗透性均较低，因此摄取转运体和外排转运体都会影响到该类药物的吸收和分布。
表2和表3总结了转运体对BDDCS各类药物吸收的影响。
[12]
表2 小肠药物转运体对药物AUC影响的预测
BDDCS 分类
抑制
顶端摄取转运体 顶端外排转运体 基底端摄取转运体 基底端外排转运体
1
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2
3 ↓ ↑ ↑ ↓ ↑
4 ↓ ↑ ↑ ↓ ↑
?
↑
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诱导
顶端摄取转运体
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4
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顶端外排转运体 基底端摄取转运体 基底端外排转运体
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↓
？ ？
↓ ↓ ↑
↓ ↓ ↑
表3 肝脏药物转运体对药物AUC影响的预测[12]
BDDCS 分类
抑制
顶端外排转运体 基底端摄取转运体 基底端外排转运体
1
2 ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑
3 ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑
4 ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑
?
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诱导
顶端外排转运体 基底端摄取转运体 基底端外排转运体
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由药物AUC的变化，我们可以预测药物清除率（CL）或口服清除率（CL/F），因为CL/F=Dose/AUC。转运体对药物分布容积的影响也已有文献进行过深入的研究[13]。
2.3.2 对药物相互作用的预测
在对药物转运体对药物AUC影响的基础上，我们可以在一定程度上预测药物相互作用。在此我们将举例进行介绍。
外排转运体－药物代谢酶相互作用：抑制小肠P-gp不但可以增加药物的吸收，还可以降低药物的代谢，从而显著的增加药物的生物利用度。
[8,10]
在转染了CYP3A4代谢酶的Caco-2细胞中研究了P-gp及 Benet教授及Cummins等人
CYP酶对K77（研究中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂）、西罗莫司、咪达唑仑及非洛地平小肠代谢的影响（详见表4）。药物的代谢以细胞的抽取比（ER）来表示，ER＝（进入细胞的浓度－离开细胞的浓度）/进入细胞的浓度。ER越大，说明细胞对药物的代谢程度越高。
5
表4 CYP3A4-Caco-2细胞中不同CYP3A及P-gp底物的抽取比[14]
底物
药物 K77 [10 μM] 西罗莫司 [1 μM] 咪达唑仑 [3 μM] 非洛地平 [10 μM]
外排比
单独给药 33 (3) 60 (5) 25 (2) 26 (1)
抽取比 % (SD) 药物 + 环孢素Ad 5.7 (0.3) 15 (1) 10 (1) 14 (1)
药物 + GG918e 14 (1) 45 (1) 23 (2) 24 (2)
B to A/ A to b
3A4a P-gp
B 是 是 是 是
否 否 否 否
9 2.5 1 1
a
3A4，CYP3A4；b P-gp , P-糖蛋白；c K77，K11777，处于研发阶段的半胱氨酸蛋白酶抑制剂； d
环孢素A，CYP3A及P-gp双重底物；e GG918，P-gp抑制剂。
K77是很强的P-gp底物，外排比为9，即药物从B侧到A侧的浓度为从A侧到B侧浓度的9倍（因为P-gp位于细胞的A侧，并且会不断地把其底物从细胞A侧排出）。西罗莫司是相对较弱的一种P-gp底物。咪达唑仑和非洛地平不是P-gp的底物。所有四种药物都是CYP3A4的底物，抽取比分别为25～60%（表4，单独给药）。GG918为有效的P-gp抑制剂。
在抑制小肠的外排转运体P-gp之后，被P-gp从小肠细胞泵回肠腔的药物会减少，因此会有更多的药物可以通过小肠细胞进入血液，小肠的生物利用度也会增加。此外，Cummins等人还观察到，在只抑制P-gp的情况下，K77的抽取比也有所下降，说明P-gp活性降低会导致代谢的减少。
环孢素A是一种很强的CYP3A4和P-gp抑制剂。因此对于咪达唑仑和非洛地平，同时给予环孢素A时，抽取比会因代谢酶的抑制而下降，而GG918不能产生任何影响。对于K77和西罗莫司，环孢素A对抽取比的影响大于GG918的影响，因为环孢素A不单抑制了P-gp（减少药物在细胞内的循环，从而降低代谢程度），还同时抑制了代谢酶活性，导致药物代谢程度降低。
将咪达唑仑和非洛地平分别与GG918一起给药，抽取比没有发生变化。这是因为GG918仅仅抑制P-gp，而这两种药物并不是P-gp的底物，在实验中作为阴性对照组。而GG918使K77和西罗莫司的抽取比降低58%和25%，说明当P-gp活性被抑制以后，药物和CYP3A4代谢酶的接触减少了，因此代谢程度下降。此外，从抽取比下降的不同程度也可以看出K77是更强的P-gp底物。
摄取转运体－药物代谢酶相互作用：抑制肝脏基底侧的摄取转运体会增加药物AUC，同时减少药物的代谢和胆道排泄。因为进入肝脏细胞的药物减少，更多的药物停留在血液循环中。相反，抑制肝脏细胞的顶端外排转运体（胆道一侧），会有更多的药物停留在肝细胞中，因此代谢会增加。
许多细胞和动物实验都考察了有机阴离子转运体（OATP）对其底物红霉素[15]、格列本脲[16]
及阿托伐他汀[17,18]的影响。使用利福平作为OATP的抑制剂。在此基础上，Benet教授等人开展了在健康志愿者中的人体体内试验。在16名健康志愿者中进行的红霉素呼吸测试显示，同时给予OATP抑制剂利福平以后，红霉素的代谢显著下降（- 0.44 ± 0.4 met/h, p
6
要摄取转运体。抑制了肝脏的摄取可能会引起肝脏排泄药物的疗效及毒性发生变化[20]。在格列本脲的临床试验中，研究者更进一步地研究了药物的浓度变化对血糖的影响，观察到了药物及其代谢产物的AUC显著增加，血糖显著下降[21]。这些数据揭示了OATP转运体是如何影响药物的分布及代谢，又是如何影响药物的临床疗效的。
2.3.3 BDDCS预测高脂饮食对药物吸收的影响
FDA在2002年的《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》的指导原则中提到BCS第1类药物的速释制剂受到进食的影响最小，因为其吸收不受吸收部位和pH的影响，而其他三类药物的情况就比较复杂，食物可能会影响药物在胃肠道传输时间、溶解速度、渗透性和吸收等，因此难以预测[14]。
早期的研究[23]显示了高脂饮食对于BCS第1类药物的吸收几乎没有影响；而第2类药物大多显示了增加的生物利用度；第3类药物则显示了降低的生物利用度。Custodio等人[24]推测，可能是高脂食物会抑制小肠中的转运体。已有研究证实，高脂食物中的单甘油酸酯会抑制p-gp外排转运的作用[25,26]，而葡萄柚汁、桔汁和苹果汁则会抑制OATP摄取转运的活性[27,28]
。因此，主要受外排转运体影响的第2类药物在转运体被抑制的情况下吸收会升高；受摄取转运体影响的第3类药物的吸收则会下降；对于同时是摄取转运体和外排转运体的第2类和第3类药物，则要根据食物对不同转运体的抑制情况而定。对于第4类药物，目前还很难预测。
3. FDA指导原则现存问题
3.1 渗透性参比药物使用的混乱
目前FDA的工业指导原则中，药物渗透性的分类是根据相同条件下与美托洛尔的渗透性相比较，高于美托洛尔的即为高渗透性药物，反之为低渗透性药物。但是Volpe等人[17]对喹诺酮类药物渗透性分类的研究中，氧氟沙星及左氧氟沙星在Caco-2细胞中的渗透性低于美托洛尔，却被划分为高渗透性药物。对此，FDA作出的解释为：“虽然FDA的指南中写明美托洛尔为高渗透性参比药物，但是许多药物制造企业建议采用拉贝洛尔作为分类标准，FDA采纳了该建议”。
拉贝洛尔的体内吸收为85%，使用该药作为新的分类标准，与美托洛尔的90%相比，确实可以增加可以获得生物等效性实验豁免的药物数量，但是拉贝洛尔并没有人体渗透性试验数据。此外，值得一提的是，这氧氟沙星和左氧氟沙星在BDDCS分类系统中，按照其体内代谢程度低，被划分为低渗透性药物。
3.2 渗透性（Permeability）和吸收程度（Extend of absorption）的混用
在FDA指南中，采用吸收程度作为渗透性的分类标准，在此值得注意的是，渗透性（cm-1
s）是速率参数，而吸收（％）是程度参数，因此两者在本质上并不一样，不应当互换使用。此外，虽然FDA“声明”是采用渗透性来定义BCS药物的分类，但是他们实际应用中几乎完全在使用吸收程度来进行。尤其是当渗透性和吸收程度不一致时，FDA总是选择相信吸收的数据。以索他洛尔为例，Caco-2细胞实验显示具有低渗透性，但其吸收程度却为95%。由于没有人体渗透性数据，对此，FDA则按照其吸收程度将其划分为高渗透性药物，而BDDCS则根据其低代谢分为低渗透性药物。
Benet教授与Larregieu建议[20]，FDA应当采用明确的分类标准，以“≥ 90%吸收”作为判断该药物是否符合申请生物等效性试验豁免的标准。
3.3 第3类的生物等效性实验豁免
7
对于第3类药物是否可以得到BE试验的豁免，一直以来都是有争论的。在2002年FDA的研讨会“BCS-implementation challenges and extension opportunities”中，一致赞成对高溶解度、迅速溶解（至少85%可以在15分钟内溶解）的药物给予BE试验豁免。因为FDA并没有对口服溶剂要求生物等效性研究，而且中包括了第3类药物的口服溶剂[31]。此外也有反对意见表示，在高溶解度的药物中，低渗透性（少于40%吸收）的药物比高渗透性的药物更有可能会发生生物不等效，其中也可能包括辅料对于小肠渗透性的影响。
[30]
从经济的角度来看，Cook等人预测，若能给予第三类药物BE试验的豁免，每年节省下来的进行临床等效性试验的钱大概在6200万～7100万美元。
不过，在给予第3类药物BE试验豁免之前，还是应当细致考察可能影响第3类药物吸收的所有可能因素，才可以最终决定。
3.4 获得豁免权的第1类药物的信息应当公开化
Benet教授和同事[30]提出，应当撤销对于获得BE豁免的第1类药物具体种类的保密措施。公众有权利知道上市药物的审批是否基于第1类药物的BE试验豁免，并且应该给予此类药物一个新的分类——ABW（例如FDA橙皮书中的AB类药物）。
4. 结论
虽然我国目前还未对非专利药的生物等效性研究豁免进行规定，但是该系统对于已上市药物的分类，有助于我们对药物性质有更加深入的了解，并且可以恰当地对药物吸收是否受到转运体的影响、药物代谢途径、转运体－代谢酶相互作用是否具有临床意义，以及食物对于药物吸收的影响等情况进行预测。
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10
范文三：生物技术药物的分类及其发展历程
详述生物技术药物的分类
及其发展历程
——《生物技术药学》结课论文
理学院
2012级电子信息班
邓 兵
摘 要
生物技术药物是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。如：细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。 生物技术药物是生物经济的重要载体。可以医病。生物技术药物包括细胞团子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗和寡核苷酸药物等，主要用于防治肿瘤、心血管疾病、传染病、哮喘、糖尿病、遗传病、心脑血管病、类风湿性关节炎等疑难病症，在临床上已经开始广泛应用，为制药工业带来了革命性的变化。我国自1986年实施“863”计划以来，生物技术药物的研究、开发和产业化获得了飞速发展。
关键词
生物技术 基因工程 蛋白质工程 细胞工程
目 录
1. 概念
2. 分类
基因工程
1、 DNA重组技术的物质基础
2、 DNA重组技术的一般操作步骤
细胞工程
1、 细胞培养技术
2、细胞核移植技术
3、细胞融合技术
酶工程、发酵工程与蛋白质工程
1、酶工程
2、发酵工程
3、蛋白质工程
3.发展历程
1、生物技术发展简史
2、生物技术药物发展前景
1. 概念
中文名: 生物技术药物，又名“生物药物”
英文名: Biotechnological drugs
生物技术药物（biopharmaceutics）:广义是指所有以生物质为原料只去的各种生物活性物质及其人工合成类似物、以及通过现代生物技术制成的药物，狭义指利用生物体、生物组织、细胞及其成分，综合应用化学、生物学和医药学各学科原理和技术方法制得的用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品，而这里特指采用DNA重组技术或其他现代生物技术研制的蛋白质或核算类药物。
2. 分类
现代生物技术一般包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程和蛋白质工程。20世纪末，随着计算生物学、化学生物学与合成生物学的兴起，发展了系统生物学的生物技术 - 即系统生物技术（systems biotechnology），包括生物信息技术、纳米生物技术与合成生物技术等。
基因工程
基因工程是指在基因水平上，按照人类的需要进行设计，然后按设计方案创建出具有某种新的性状的生物新品系，并能使之稳定地遗传给后代。基因工程采用与工程设计十分类似的方法，明显地既具有理学的特点，同时也具有工程学的特点。
DNA重组技术是基因工程的核心技术。重组，顾名思义，就是重
新组合，即利用供体生物的遗传物质，或人工合成的基因，经过体外切割后与适当的载体连接起来，形成重组DNA分子，然后将重组DNA分子导入到受体细胞或受体生物构建转基因生物，该种生物就可以按人类事先设计好的蓝图表现出另外一种生物的某种性状。
1、DNA重组技术的物质基础
（1）目的基因
基因工程是一种有预期目的的创造性工作，它的原料就是目的基因。所谓目的基因，是指通过人工方法获得的符合设计者要求的DNA片段，在适当条件下，目的基因将会以蛋白质的形式表达，从而实现设计者改造生物性状的目标。
（2）载体
目的基因一般都不能直接进入另一种生物细胞，它需要与特定的载体结合,才能安全地进入到受体细胞中。目前常用的载体有质粒、噬菌体和病毒。
质粒是在大多数细菌和某些真核生物的细胞中发现的一种环状DNA分子，它位于细胞质中。许多质粒含有在某种环境下可能是必不可少的基因。
噬菌体是专门感染细菌的一类病毒，由蛋白质外壳和中心的核酸组成。在感染细菌时，噬菌体把DNA注入到细菌里，以此DNA为模板，复制DNA分子，并合成蛋白质，最后组装成新的噬菌体。当细菌死亡破裂后，大量的噬菌体被释放出来，去感染下一个目标。。
质粒、噬菌体和病毒的相似之处在于，它们都能把自己的DNA分
子注入到宿主细胞中并保持DNA分子的完整，因而，它们成为运载目的基因的合适载体。因此，基因工程中的载体实质上是一些特殊的DNA分子。
（3）工具酶
基因工程需要有一套工具，以便从生物体中分离目的基因，然后选择适合的载体，将目的基因与载体连接起来。DNA分子很小，其直径只有20埃（10-10米），基因工程实际上是一种“超级显微工程”，对DNA的切割、缝合与转运，必须有特殊的工具。
2、 DNA重组技术的一般操作步骤
一个典型的DNA重组包括五个步骤：
（1）目的基因的获取
（2）DNA分子的体外重组
（3）DNA重组体的导入
（4）受体细胞的筛选
（5）基因表达
这五个步骤代表了基因工程的一般操作流程。
人们掌握基因工程技术的时间并不长，但已经获得了许多具有实际应用价值的成果，基因工程作为现代生物技术的核心，将在社会生产和实践中发挥越来越重要的作用。
细胞工程
关于细胞工程的定义和范围还没有一个统一的说法，一般认为，
细胞工程是根据细胞生物学和分子生物学原理，采用细胞培养技术，在细胞水平进行的遗传操作。细胞工程大体可分染色体工程、细胞质工程和细胞融合工程。
1、细胞培养技术
细胞培养技术是细胞工程的基础技术。所谓细胞培养，就是将生物有机体的某一部分组织取出一小块，进行培养，使之生长、分裂的技术。细胞培养又叫组织培养。近二十年来细胞生物学的一些重要理论研究的进展，例如细胞全能性的揭示，细胞周期及其调控，癌变机理与细胞衰老的研究，基因表达与调控等，都是与细胞培养技术分不开的。
动物细胞培养有两种方式。一种叫非贴壁培养：也就是细胞在培养过程中不贴壁， 条件较为复杂， 难度也大一些，但是容易同时获得大量的培养细胞。这种方法一般用于淋巴细胞、肿瘤细胞和一些转化细胞的培养。另一种培养方式是贴壁培养：也称为细胞贴壁，贴壁后的细胞呈单层生长，所以此法又叫单层细胞培养。
在细胞培养中，我们经常使用一个词——克隆。克隆一词是由英文clone音译而来，指无性繁殖以及由无性繁殖而得到的细胞群体或生物群体。细胞克隆是指细胞的一个无性繁殖系。自然界早已存在天然的克隆，例如，同卵双胞胎实际上就是一种克隆。
基因工程中，还有称为分子克隆(molecular cloning)的，是科恩等在 1973年提出的。分子克隆发生在DNA分子水平上，是指从一种细胞中把某种基因提取出来作为外源基因，在体外与载体连接，再
将其引入另一受体细胞自主复制而得到的DNA分子无性系。
2、细胞核移植技术
由于克隆是无性繁殖，所以同一克隆内所有成员的遗传构成是完全相同的，这样有利于忠实地保持原有品种的优良特性。人们开始探索用人工的方法来进行高等动物克隆。哺乳动物克隆的方法主要有胚胎分割和细胞核移植两种。其中，细胞核移植是发展较晚但富有潜力的一门新技术。
细胞核移植技术属于细胞质工程。所谓细胞核移植技术，是指用机械的办法把一个被称为“供体细胞”的细胞核（含遗传物质）移入另一个除去了细胞核被称为“受体”的细胞中，然后这一重组细胞进一步发育、分化。核移植的原理是基于动物细胞的细胞核的全能性。 在核移植中，并不是所有的细胞都可以作为核供体。作为供体的细胞有两种：一种是胚胎细胞，一种是某些体细胞。
3、细胞融合技术
细胞融合技术属于细胞融合工程。细胞融合技术是一种新的获得杂交细胞以改变细胞性能的技术，它是指在离体条件下，利用融合诱导剂，把同种或不同物种的体细胞人为地融合，形成杂合细胞的过程。细胞融合术是细胞遗传学、细胞免疫学、病毒学、肿瘤学等研究的一种重要手段 。
酶工程、发酵工程与蛋白质工程
1、酶工程
酶工程是指利用酶、细胞或细胞器等具有的特异催化功能，借助生物反应装置和通过一定的工艺手段生产出人类所需要的产品。它是酶学理论与化工技术相结合而形成的一种新技术。
酶工程，可以分为两部分。一部分是如何生产酶，一部分是如何应用酶。
如今，酶的固定化技术日新月异。它表现在两方面：
一是固定的方法。目前固定的方法有四大类：吸附法、共价键合法、交联法和包埋法。
二是被固定下来的酶，具有多种酶，能催化一系列的反应。
2、发酵工程
现代的发酵工程。又叫微生物工程，指采用现代生物工程技术手段，利用微生物的某些特定的功能，为人类生产有用的产品，或直接把微生物应用于工业生产过程。
发酵工程的步骤一般包括：
第一步，菌种的选育。
第二步，培养基的制备和灭菌。
第三步，扩大培养和接种。
第四步，发酵过程。
第五步，分离提纯。
发酵工程在医药工业、食品工业、农业、冶金工业、环境保护等许多领域得到广泛应用。
3、蛋白质工程
在现代生物技术中，蛋白质工程是在20世纪80年代初期出现的。蛋白质工程是指在深入了解蛋白质空间结构以及结构与功能的关系，并在掌握基因操作技术的基础上，用人工合成生产自然界原来没有的、具有新的结构与功能的、对人类生活有用的蛋白质分子。 蛋白质工程的类型主要有两种：
一是从头设计，即完全按照人的意志设计合成蛋白质。从头设计是蛋白质工程中最有意义也是最困难的操作类型，目前技术尚不成熟，已经合成的蛋白质只是一些很小的短肽。
二是定位突变与局部修饰，即在已有的蛋白质基础上，只进行局部的修饰。这种通过造成一个或几个碱基定位突变，以达到修饰蛋白质分子结构目的的技术，称为基因定位突变技术。
蛋白质工程的基本程序是：首先要测定蛋白质中氨基酸的顺序，测定和预测蛋白质的空间结构，建立蛋白质的空间结构模型，然后提出对蛋白质的加工和改造的设想，通过基因定位突变和其它方法获得需要的新蛋白质的基因，进而进行蛋白质合成。（图4-37）
蛋白质工程为改造蛋白质的结构和功能找到了新途径，而且还预示人类能设计和创造自然界不存在的优良蛋白质的可能性，从而具有潜在的巨大社会效益和经济效益。 （1）. 重组蛋白质药物或重组多肽药物包括：细胞因子、人干扰素、人白细胞介素—2等；
（2）. 重组DNA药物包括：反义寡核苷酸或核酸等、基因药物、细胞治疗制剂、DNA疫苗等
（3）. 干细胞治疗：是指使用干细胞给病人治疗的方法，这是生物技术药物富有发展前景的重要领域。
一般说来，采用DNA重组技术或其它生物技术研制的蛋白质或核酸类药物，可称为生物技术药物。
生物药物已经形成四大类型：一是应用重组DNA技术（包括基因工程技术、蛋白质工程技术）制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂；二是基因药物，如基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等；三是来自动物、植物和微生物的天然生物药物；四是合成与部分合成的生物药物。
3. 发展历程
第一代生物技术主要技术范畴
1. 基因工程
2. 细胞工程
3. 酶工程
4. 发酵工程
5. 生化工程
第二代生物技术——蛋白质工程
在基因工程基础上再综合蛋白质化学、蛋白质晶体学、计算机学辅助设计等知识和技术发展起来的研究新领域，开创了按人类意愿设计和研制人类需要蛋白质的新时期，被称为第二代基因工程，第二代生物技术。
第三代生物技术——海洋生物技术
微生物到动植物、由陆地生物到海洋和空间生物。
生物技术的发展简史
传统生物技术：酿造技术-微生物-活酵母（乙醇发酵）-死酵母（糖发酵成乙醇）-酶
揭示发酵现象的奥秘。
近代生物技术：
微生物发酵技术：
青霉素-链霉素-金霉素-红霉素 （抗生素工业）
医用氨基酸-食用氨基酸 （氨基酸发酵工业）
酶制剂 （酶制剂工业）
现代生物技术
1953年 DNA互补双螺旋结构
1974年 DNA重组技术
1975年 单克隆抗体技术
1978年 在大肠杆菌中表达出胰岛素
1988年 PCR方法问世
1997年 培育出第一只克隆羊多利
2001年 人类基因组草图完成
2003年 中国研制的重组胰岛素病毒-P53注射液获新药证书 生物技术药物发展前景：
1)医药工业“十二五”发展规划生物技术药物已被列为
五大核心发展目标之一。全球生物技术药物将进入大规模产业化阶段
2) 未来5年，全球药品销售保持3-6%增速，2015年达1.1万亿$，生物技术药物销售收入有望连续保持>15%增速，是全部药品销售收入增速的2倍以上
3)预计2015年，中国生物医药市场有望达到1000亿美元
4)在2010年世界前20位的畅销药物中，生物技术药物占到7种
5)预计2020年，全球生物技术药物将占全部药品销售收入比重的1/3以上
6)美、欧、日等发达国家市场虽然仍居全球药品销售主导地位，但市场增速将放缓至1-4%
7)中国、印度、巴西、俄罗斯等十余个新兴医药市场将以14-17%的速度增长。为生物技术药物和生产企业打开广阔市场空间
范文四：生物药剂学分类系统和基于药物体内分布的生物药剂学分类系统
BCD与BDDCS简介
通过查阅相关文献和资料，了解到生物药剂学分类系统和基于药物体内分布的生物药剂学分类系统是近二十年新兴的药物分类系统，它们还未被相关学科的科学家和相关机构完全认可。不过，目前FDA、EMA已经WHO已经根据这两种分类系统的内容颁发了一些指导原则，还有许多科学家在积极推进这两种分类系统的发展和应用。由于文献研读的时间较有限，下面就从四个方面简单描述一下自己的研读收获。
一、 生物药剂学分类系统简介
生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)是一个根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。1995年，BCS的概念首次被提出。BCS概念的提出最初是基于对药品上市后的变更以及放大给予免除生物等效性研究的考虑，即在考证变更前后产品以及放大前后的产品是否保持生物等效时，不再采用耗时耗资源的体内研究来进行验证，而是采用体外溶出度的测定方法。2000年，美国FDA 颁布《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》，标志着基于BCS分类体系免除生物等效研究的应用正式扩展至口服仿制药的申请，不过主要是局限在口服速释固体制剂。
BCS将药物分为四类，分类如下:第一类，高溶解度—高渗透性药物，如维拉帕米(verapamil)、美托洛尔(metoprolol);第二类，低溶解度—高渗透性药物，如环孢素(ciclosporin)、苯妥英(phenytoin);第三类，高溶解度—低渗透性药物，如阿昔洛韦(acyclovir)，西咪替丁(cimetidine);第四类，低溶解度—低渗透性药物，如呋塞米(furosemide)、氯噻嗪(chlorothiazide)。BCS界定高溶解度的标准是:在37?，pH 1.0 ~ 7.5范围内，药物的最高使用剂量可以完全溶解于250 mL或更少的水溶性介质中，即为高溶解度;界定高渗透性的标准是:明确药物在胃肠道内保持稳定的情况下，有90%以上的药物可以被吸收，即为高渗透性。
建立BCS的主要目的是生物等效性豁免。基于BCS的生物等效性豁免即对于
特定剂型，在符合某一标准时，BCS可以作为申请人和监管机构评判是否可以豁免生物等效性研究的工具，这就是基于BCS的生物等效性豁免的定义。根据美国FDA 颁布的《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》，全部符合以下条件的药物制剂可以申请生物学实验豁免:?不属于治疗指数窄的药物;?制剂为口服;?固体速释制剂，不包括口腔内吸收的药物，如含片和舌下片;?原料药属于BCS ?类;?制剂能够快速溶出，即该制剂在3种不同pH的溶出介质中( pH1.2，pH4,5和pH6.8标准溶出介质) ，以桨法( 50r/min) 或篮法( 100r/min) ( 体积?900mL) ，在30min内的溶出量?85%;?辅料应使用FDA批准的用于口服固体速释制剂的辅料。基于BCS的生物等效性豁免，其理论依据是原料药溶解性渗透性和制剂溶出度很大程度上决定了口服固体速释制剂的吸收速度和程度，但某些辅料可能影响药物的体内吸收，却无法从体外溶出反映出来 因此，基于BCS的生物等效性豁免，除了考虑上述3种因素外，也必须将辅料纳入考察范围。通常，使用经FDA批准的用于口服固体速释制剂的辅料，不会引起BCS 类药物的吸收问题。 二、 基于药物体内分布的生物药剂学分类系统简介
基于药物体内分布的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Drug Disposition
Classification System，BDDCS) 是根据药物在水中的溶解度和代谢程度对药物进行科学分类的标准。2005年，BDDCS的概念被提出，科学家吴和Benet认为，如果药物有很好的肠道通透率，那么药物在人体内的主要排泄途径是通过代谢作用;如果药物的肠道通透性较差，那么该药物在人体内主要是通过尿液和胆汁以原药形式被排泄。他们建议可以建立BDDCS作为预测药物在体内分布和药物间相互作用的基本原则。2010年，欧洲药品管理局(EMA)采纳了使用物料平衡(代谢物数据)作为渗透性药物分类的替代指标。
BDDCS根据溶解性和代谢能力将药物分为四类，具体分类见图一。
图一 BDDCS分类系统
与BCS不同的是，BDDCS除采用溶解度指标外，还引入了代谢能力的指标。BDDCS采用大于等于70%代谢作为高代谢药物的分类标准。2010年，欧洲药品管理局 (EMA) 颁布生物等效性指南，定义代谢能力的标准如下 ，单次口服给予最高剂量强度的药物，根据质量守恒定律，可以从排泄物中测量到大于等于85%的一相氧化及二相结合反应生成的药物代谢产物，包括未标记的、放射性同位素标记的、以及非放射性同位素标记的代谢产物，即为高代谢。
三、 BCS与BDDCS的比较
BCS与BDDCS都是尝试使用体外的测量方法预测药物在体内的特征。但不同之处是BCS 用药物的吸收程度来界定渗透性，而 BDDCS 则是使用代谢来界定渗透能力。在大多数情况下，BCS和BDDCS预测可以得到比较满意的相关性，因为药物只有具有良好的渗透性，才可以保证良好的吸收，以及良好的跨膜能力，从而进入细胞并接触到内质网上的代谢酶。但BDDCS在BCS的基础上做了改进，引入药物代谢和转运体的内容，使得该系统具有更加广泛的应用价值。BCS以吸
收能力界定渗透能力存在一定的问题，以低渗透—高吸收的药物为例。FDA于2009年的一项统计研究显示在所考察的51种高吸收药物中，有14种药物为低渗透、低代谢。在吸收程度与渗透性出现分歧时，FDA采用吸收程度数据对药物的渗透性进行分类。这样，上述低渗透—高吸收的药物就被分为了BCS中的第一类药物。但如果根据BDDCS的分类标准，上述低渗透、高吸收、高溶解度的药物在BDDCS系统就被分为第三类药物，其高吸收机制可能是细胞旁路和载体介导的转运途径，这类药物在体内可能受到转运体的影响，可以通过BDDCS对药物体内分布情况进行更加准确的预测。
建立BCS的目的是进行生物等效性豁免，它以吸收程度定义药物渗透性。而BDDCS 则是通过代谢程度和渗透性的相关性，利用代谢来定义药物的渗透能力。由于BDDCS在BCS 的基础上引入了药物代谢和转运体的内容，使得该系统具有更加广泛的应用价值:?预测药物在体内的分布、消除途径;?预测转运体对药物吸收的影响;?研究转运体—代谢酶相互作用;?研究食物对药物吸收的影响;?使预测第二、三、四类药物在体内的分布成为可能。另外，目前BDDCS系统主要提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官，如大脑和肾脏，可能会有不同的分布情况。
四、 BDDCS的应用
目前，BDDCS的应用包括:
1) 预测转运体对药物吸收的影响;
2) 预测药物相互作用;
3) 预测高脂饮食对药物吸收的影响;
4) 预测药物在中枢神经系统的分布;
5) 在药物研发早期对新化学实体(NME)在体内的分布特征、相互作用发生的可
能性进行预测。
,一,利用BDDCS预测转运体对药物吸收的影响
药物转运体在体内分布广泛。研究发现小肠、肝脏、肾脏及血脑屏障等部位均有转运体存在，其中小肠和肝脏的药物转运体与药物吸收密切相关。目前
BDDCS系统主要提供药物在小肠和肝脏中分布的预测，对于其他分布有转运体的器官可能会有不同的分布情况。在小肠和肝脏中，根据转运体的转运方向不同，将其分为摄取和外排转运体，它们一般分布于细胞的顶端和(或)基底端。
在BDDCS系统中，不同种类药物间具有不同的渗透性和溶解度，因而药物在吸收过程中需要不同的转运体给予协助。根据BDDCS的分类标准，我们可以预测转运体对不同类别的BDDCS药物吸收的影响。见图二。
图二 预测转运体对药物吸收的影响
第一类药物:转运体在小肠和肝脏中的作用可以忽略。由于第一类药物对细胞膜具有高渗透性，该类药物可以不经转运体的转运而直接进入细胞。此外，第一类药物在肠道中具有较高溶解度，可以达到很高的浓度，足以饱和任何摄取和外排转运体。因此，即使该类药物在体外试验中证实为某种转运体的底物，但该转运体效应在体内试验中是观察不到的。
第二类药物:外排转运体在小肠药物吸收转运中占主导作用，在肝脏药物转运中也起到很重要的作用。第二类药物的高渗透性保证药物可以很容易地进入小肠细胞，但是低溶解度使药物在细胞内达不到足够的浓度，无法进行被动扩散，需要外排转运体的协助。因此，外排转运体会影响该类药物的口服生物利用度和吸收速率。另外，在肝脏中，摄取转运体和外排转运体都可能对该类药物产生影
响。
第三类药物:摄取转运体占主导作用。与第二类药物相反，高溶解度、低渗透性的第三类药物可以在肠腔内达到很高的浓度，但是低渗透性使它们需要摄取转运体的协助才可以进入细胞。对于第三类药物，虽然外排转运体对其吸收的影响不占主导地位，但是当药物被转运进入细胞后，外排转运体则可以对细胞内的药物进行调节。
第四类药物:摄取转运体和外排转运体都起主要作用。由于第四类药物的溶解度和渗透性均较低，因此摄取转运体和外排转运体都会影响到该类药物的吸收和分布。
BCS和BDDCS系统通过体外实验替代了体内研究，节省了药物研发及申报过程中的时间和经济消耗。目前，许多科学家在努力尝试将BCS应用于缓控释制剂中，而BDDCS则被认为是更优于BCS的一类可应用于多个研究方面的分类系统，相信它们在未来还会带给我们更多的惊喜。不过，由于BCS使用吸收程度界定渗透性存在一定误差，且体外实验条件与胃肠道生理环境间存在一定差别，所以BCS和BDDCS系统的广泛应用还有着巨大挑战。
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范文五：基于分类树模型鉴别药物在生物药剂分类系统的穿透性分类
基于分类树模型鉴别药物在生物药剂分类系统的穿透
性分类
,
中国医药工业杂志
基于分类树模型鉴别药物在生物药剂分类系统的穿透性分类
曾垂宇,王晓艳
.上海新亚药业闵行有限公司,上海;.上海交通大学系统生物医学研究院教育部重点实验室,上海
,
摘要:通过构建基于分子属性的分类树模型以鉴别化合物的生物药剂分类系统
的穿透性分类。将从不同文献采集的一穿透性数据构成训练集,建立分类树模型,并应用此模型对外部测试
集??美国食品药品监督管理局的标准化合物进行分类测试。由此建立的鉴别化合物的穿透性分类的规则为
如果氢键供体原子数量、正性范德华极性表面积和.并且溶解能一.,那么该化合物为高穿透性,否则为
低穿透性。本分类结构属性关系模型的个化合物的训练集和个化合物的外部测试集的识别正确率分别.%和
.%。本模型成功应用于鉴定标准化合物高低穿透性分类药物的分子属性,为
药物穿透性的识别提供了简便、有 效的分类方法。
关键词:生物药剂分类系统;穿透性:分类;分子描述符:细胞;分类树模型
文献标志码: 文章编号:?? 中图分类号:
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生物药剂分类系统
收稿日期:.?
,是基于水溶性和穿透性 基金项目:国家自然科学基金、国家重点基础研究发展
计划
分类药物的科学框架,影响着制药的工业、调控和
作者简介:曾垂宇一,男,硕士研究生,专业方向:药物新 科学研究等各个方面。在美国食品药品监督管理局 型制剂研究。
通信联系人:王晓艳一,女,副研究员,从事代谢组学及药 发布的数个指南中都介绍了生物药剂分类系
物吸收与代谢研究。
统及其调控属性,认为一个药物的化学结构或 :?
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特定的物化属性如合适系统的分配系数能够为 万方数据中国医药工业杂志 ,
该化合物的穿透性提供信息,并且建议新药申请人 性分类模型的数据。在这
个数据集中,等的
使用此类信息进一步支持药品的生物药剂分类?‘。 数据集也是整合了数
篇文献的数据。这几个数据集
根据生物药剂分类系统,药物被分为高、低穿 通过以下个步骤合并成一个数据集用于建立模型 透性两大类旧。使用物质平衡、绝对生物利用度和 .排序:每一个数据集从
高到低排序为一个序
肠灌流等方法在人类受试者中可以确定一个药物的 列。 体内穿透性分类,但涉及到人体试验的耐受性和伦 .分裂:参考文献?。中高穿透性药物的穿透
理等问题,实际可操作性差。因此使用胃肠道单层
系数截断点为?一/。此截断点能够保证药
上皮细胞模拟人体试验成为简单易行的推荐方法, 物吸收分数.。该方法并不通用。例如,文献瞳
其中应用最广泛的是一细胞模型 。一
数据集包含了高穿透性药物。但该文献中所有药物
细胞是从人类结肠癌细胞中分离衍生出的细胞株, 的穿透系数均小于 /。本研究尝试了如下方
它们在形态学和生理功能上与体内小肠上皮细胞层 法以使不同来源的.穿透数据可用于区分穿
相似,这些特性使其成为重要的体外吸收筛选模型。
透性的高低分类建模:
.细胞穿透性与人类口服吸收存在较大的相关 将同时出现在标准化合物列表和各数
性?,因此各种计算预测.细胞穿透性的模
据集中的化合物进行标记。
型相继被建立起来。 。这方面的研究可以分为拟 如果一个化合物的穿透性高于标准化
合和分类两类,大部分为拟合模型 ,小 合物列表中的高穿透性药物,那么这个药物为高穿
部分为分类模型?,。拟合研究证明了分子描述 透性药物。否则,该化合物为低穿透性。
符和.细胞穿透性之间的线性或非线性关系, 在每一个序列中间部分会有几个化合物无
预测一细胞穿透性的算法和分子描述符有了 法确定高低分类,这些化合物将依据其他序列中的
显著的改进和发展?。而分类模型则定义不同的 分类属性来确定自身的类别。
.合并:每个数据集已经被分裂为高低两类,
科学问题,如等使用实验室内部的大量
数据建立了用于分辨可穿透和不可穿透化合物预测 然后将组数据合并成一个数据集。
模型 ;等使用拓扑分子描述符建立了用于 .舍弃:由于一些大分子的分子属性难以计算,
分辨高和中低穿透性预测模型?。这些研究均表 所以将数据集中的胰岛素、聚乙二醇、聚乙二
明根据分子属性预测.穿透性的可行性及其 醇和聚乙二醇等化合物舍弃。
将标准化合物剔除,其余化合物构成训
重要的实用价值。等证明了基于个化
合物训练集,利用分子表面属性和算法预测 练集。该数据集包含有主动转运和细胞旁路转运药
物,以此确定主动转运和细胞旁路转运是否对穿透
分类的可行性,该研究使用了标准
化合物作为外部测试集,其分类正确率为%?。 性分类有所影响。
本研究的目的是在更大的数据集基础上构建用 .分子描述符
于预测穿透性分类的简单模型,同时证明使 本研究中的分子描述符计算使用了开源软
用不同来源的.细胞穿透性数据构建计 件??化学开发工具包,版本幢引和部分实验室内部程
算预测模型的可行性。本研究将不同文献的.
细胞穿透性数据集整合后用于构建分类树模型,然 序。当前版本的描述符可分为以下类结构、
后通过标准化合物验证该模型的正确性。 拓扑、几何、电子和杂化。关于描述符和更
材料与方法 详尽的介绍可参考网站://..,其提供
.数据集 的各种描述符可以用于预测一细胞穿透性。
本研究从文献?。到中获得用于构建穿透 计算方法
万方数据中国医药工业杂志 ,
作为一个有力的数据挖掘工具,分类与回归树
,适合小规
模数据的挖掘。理论上说是非参数统计方法,
因而无需考虑变量的分布问题。构建分类树包括树
生长、停止和修剪个步骤。与支持向量机和神经
网络等高效分类算法相比,更快速并且不需
要变量选择步骤的考虑。的优点在许多制药
相关领域中已得到证实,利用该方法已建立数个口
服吸收预测模型乜删,因此本研究采用用于
分类建模。
结果与讨论
图鉴定生物药剂分类系统穿透性分类的分类树模型
在本研究中,通过不断尝试更换描述符来建
立分类树模型,当选择了个最重要描述符后,树
表模型的分类错误率
停止生长。这个描述符分别为氢键供体原子数量
,、正性范德华极性表 ,
面积和溶解能
,。这个描
述符表征了膜穿透过程中的溶解和穿透两个步骤。
、和与溶解度相关,氢键和极性表
面积使溶质分子完全被水分子溶解。同时在脂质膜 本模型适合用于被动吸收药物的预测,但我们
中,溶质分子降低氢键供、受体或是极性表面积才 也发现数据集中的主动转运化合物,如阿米洛利、
能穿过细胞膜。 赖诺普利、甲基多巴、阿莫西林,无一出现分类错误,
图显示了将化合物分类为高低穿透性的规则。 提示主动转运也有可能适合本规则。该现象也表明
分类规则为:如果氢键供体原子数量“、正性范德 主动转运在高低穿透性分类预测中可能并不占据重
华极性表面积和.并且溶解能一.,那么 要作用。未来的研究应当在数据集中加入更多的主
该化合物为高穿透性;否则为低穿透性。化合物在
动转运、外排的化合物以确定这些性
图的三维化学空间中被很明显的区分开。训练集 质对穿透性分类的影响。细胞旁路吸收药物阿替洛
的每一个描述符分布都覆盖了较大区间。测试集处 尔和雷尼替丁被错误分类,这意味着本模型不太适
于训练集所覆盖的空间中。描述符之间不存在高相 合细胞旁路吸收药物,并有必要建立分辨细胞旁路
关性。 和经细胞吸收药物的预测模型。
本研究模型的分类错误率列于表。训练集和
如果模型基于支持向量机或是神经网络有可能
测试集的分类错误率分别为.%和.%,即 会降低分类错误率旧,但同时也会使模型难于理
正确率为.%和.%。无论是在训练集还是 解,不便于操作。本研究的目的是建立简便的规则
测试集中,低穿透性的分类错误率都高于高穿透性 分辨药物的穿透性分类,因此没有采用如支持向量
药物。结果表明高穿透性药物能够被预测训练集 机或是神经网络等复杂算法。
和测试集的分类错误率分别为.%和%。相 本研究使用了不同文献来源的.细
胞穿
对而言,低穿透性药物较难被识别训练集和测试 透数据,利用分类树的方法
建立了鉴别生物药剂分
集的分类错误率分别为.%和.%。 类系统穿透性分类的模型。仅使用个分子
描述符
万方数据中国医药工业杂志 ,
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王俊俊,廖晓欢,叶敏,等..单层细胞模型上士的 ?
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宁的体外吸收机制及其与甘草苷的转运相互作用.药 ..
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沙先谊,方晓玲,吴云娟.硝基喜树碱在一细胞 模型中的体外摄取、转运及外排动力学.药学学报, ,:.
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图化学空间中的化合物分布 , 、‘口,.经简单的判断即可实现对化合物穿
透性的分类,避
免繁琐的结构活性建模过程。本模型不仅符合膜穿 . ,,:.
透过程的基本过程,并且给出了优化结构式的途径。 .’
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研究中采用的整合不同来源.细胞穿透数据的方法不仅限于.细胞穿透数据,
也可用于 ,,:
其他类型穿透性或吸收数据。未来的研究预计采用 ..
更大、更多样的训练数据集将会使模型更加准确、 王晓丹,曾苏.天麻素在
一细胞及、
/细胞模型中的转运和摄取.药学学报, 稳健和实用。
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眩刀 任斌,何秋毅,许琼,等.人工神经网络预测肾移植
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书讯
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《创新药物研发政策解读与战略管理》简介
对于医药企业而言,拥有自主知识产权和自有品牌的创新药物,是提高企业核心竞争力、实现可持续发展的决定性因素。
我国相继修改了《专利法》、《商标法》等重要知识产权法律,简单仿制与低水平重复作业已无法与全球创新战略同步接轨。
创新药物研发是一项风险高、耗时长、投入大的工程,在熟悉创新药物研发政策环境的基础上进行战略管理,降低风险与成本,
显得尤为重要。
丁锦希副教授是中国药科大学药事管理系主任、医药知识产权研究所所长,长期从事医药政策与法规、医药知识产权的
研究,近年来承担了国务院重点课题、国家社会科学基金项目等多项重大课题。丁教授以国家社科基金项目《创新药物研发
科技投入与激励法律制度研究》为基础而撰写的医药创新战略管理专著《创新药物研发政策解读与战略管理》已于年
月中旬与读者见面。
《创新药物研发政策解读与战略管理》一书内容详实、新颖,数据来源权威,在创新药物研发科技投入现状分析及激励法
律制度作用机制研究的基础上,深入分析研究了知识产权保护制度、药物规制制度和金融财税制度。其内容涵盖专利审批、
涉及仿制药生产的专利链接、药品数据保护、药品专利侵权保护、创新药物注册审批、创新药物定价、创新药物医保目录、
知识产权质押融资和风险投资政策等内容。比如关于创新药物定价政策,书中系统分析了全球三种主流定价模式??政府控
价模式日本、综合定价模式欧盟和自由定价模式美国及我国创新药物定价政策发展趋势和定价战略。
为提高该书的实践性,作者精选国内外案例进行政策剖析,从政府监管和企业研发策略的双重视角对创新药物研发科技
投入的政策适用及战略制定进行分析。
《创新药物研发政策解读与战略管理》一书是医药企业高管、知识产权管理人员、技术研发人员熟悉国内外创新药物研发
科技投入政策、制定企业创新战略、争取实现“立足国内,走向国际”长远创新战略目标的重要实战参考手册。
有购买意向的朋友可联系??丁锦希:..;方碉秘书:,?.;或
联系编辑部:
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