爱因斯坦诺维奇凯奇
范文一：制剂工艺研究
（参考文献：ICHQ5C,ICHQ1B, 《生物制品稳定性研究技术指导原则》，《中国药典2015版》）
第一章 原液拟冷冻贮藏的稳定性考察
国内方面根据《生物制品稳定性研究技术指导原则》相关要求：研究样品通常包括原液、成品、中间产物及产品自带的稀释液或是重悬液。凡涉及到不连续操作的生产工艺步骤，其中间产物需要严格的贮存操作的均需要进行相应的稳定性研究，以证明该贮存操作不会影响到后续工艺产品的质量。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应满足稳定性研究的需要。研究用制剂产品应为来源自不同原液批次的质量检验后的合格批次。稳定性研究样品应采用与实际贮存过程中相同的包装容器与密闭系统进行研究；原液或中间产物样品可以采用与实际应用中相同材质或材料的容器和密封系统开展研究。
某些产品可能具有多个规格，如不同装量、不同单位或是不同重量等，在稳定性研究中可以根据检测样品的代表性，合理的设计研究方案，减少对部分样品的检测频度或根据产品特点（如规格）选择部分代表性检测项目。原则上，浓度不一致的多种规格的产品，均应按照要求开展稳定性研究。
国际方面根据ICHQ5C相关规定：如果生产出来的原料药，在生产后、配方或者制成成品前贮藏起来，至少应提供3批稳定性数据，这3批应能代表生产规模的生产和贮藏条件。在贮藏期要求大于6个月时，至少需申报6个月的稳定性试验资料。贮藏期要求小于6个月时，最初申报所需的最短稳定性资料交依不同的原料药而定。在向管理机构申报全套资料时，如果稳定性资料是由试生产规模的发酵及纯化工艺所生产的原料药研究得来的，而该试生产规模比规模化生产小，则申报者应承诺在获得批准后，对最初三批规模化生产的原料药进行长期稳定性试验。
进行稳定性试验的原料药的质量应能代表用于临床前研究、临床研究以规模化生产制品的质量。此外，中试生产的原料药生产工艺和贮存条件亦应与规模化生产相同。进行稳定性试验的原料药应贮藏在能充分代表其规模化生产所使用的真实容器中，也可将用于稳定性试验的原料药臵于较小容器中，但这些容器应与规模化生产所用的容器的材料及封口的方式相同。 1
材料及仪器设备
1.1 试验材料：留样袋（厂家：待定 1.2 仪器设备：
； 批号：）；
2 试验方法 2.1 批的选择
进行正式稳定性研究，至少提供三批规模化生产原料药。
2.2 包装容器
将用于稳定性试验的原料药臵于较小容器50ml PALL 留样袋。其该容器与规模
化生产所用的容器的材料及封口的方式相同。
2.3 试验条件
2.4 试验频率
对于长期试验，第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的再试验期。
对于偏离贮藏条件的试验，前一个月每周进行一次，后续，每月一次，持续两个月。
2.5 取样量
以上试验取样量为全检用量的10倍
2.6稳定性留样数量
除有特殊规定，稳定性试验取样量为检验次数×2倍全检用量，每次至少保证有2倍的化验量。如按照常规试验频次，进行36个月的长期稳定性试验需要14倍的全检用量，加速稳定性试验需要8倍的全检用量。0月数据采用产品初次检验或放行检验的数据。
2.7检验周期
检验周期内的时间规定，以首次检验的日期为准，长期试验 1年内最多延后5天检测，1年后最多延后10天检测；加速试验6个月内最多延后3天，不得提前检验。检测周期结束后，对含量、有关物质等可量化项目，尤其质量有较大变化的产品要做趋势分析。采用趋势分析和统计的方法，确定产品的有效期或复验期。有时稳定性数据显示降解和变异非常小，这时通常不必进行正式的统计分析，只需提供正当的理由。
2.8 稳定性重点考察指标
2.8.1 等电点检测。依法测定（中国药典三部，通则0541）应符合规定 2.8.2 pH值检测。依法测定（通则0631） 2.8.3 纯度和杂质
2.8.3.1 高效液相色谱法
（1）分子排阻色谱法（通则0512），检测聚集体及降解产物 （2）离子交换色谱法（通则0512），检测电荷异构体等相关产物 2.8.3.2毛细管凝胶电泳法（CE-SDS）
（1） CE-SDS还原电泳 依法测定（通则3127） （2） CE-SDS非还原电泳 依法测定（通则3127） 2.8.4 生物活性检测 待定
2.8.5 细菌内毒素检查 依法测定（通则 1143） 2.8.6 肽图检测
依法测定（通则3405）
3.2 稳定性数据评价
参照ICHQ1E评价。
4.结果与讨论
…………
长期稳定性考察试验记录（I）
产品名称： 产品代号： 产品批号： 储存温湿度： 日期：
原液强制降解试验——氧化反应
依据ICHQ5C及《生物制品稳定性指导原则》相关规定，制定如下氧化试验方案流程图：
定义：
No degradation: 符合QC制定标准范围
Sufficient degradation: 各项指标不符合QC相关规定
Total degradation:各项指标不符合QC相关规定，主成分80%-100%降解
1材料及仪器设备
1.1 试验材料：西林瓶（厂家：肖特新康，批号：……）；色谱柱：……；双氧
水（厂家：…… 批号：……）；0.22um水系滤膜（厂家：……，批号：……）；……
1.2 仪器设备：AcQuity UPLC/Waters；Millipore 纯水仪；水浴锅（厂家……）； 2 试验方法
参照上述氧化试验流程图。取样数量为全检用量的10倍。
3. 检测指标
3.1纯度和杂质 高效液相色谱法
（1）分子排阻色谱法（通则0512），检测聚集体及降解产物 （2）离子交换色谱法（通则0512），检测电荷异构体等相关产物
4. 结果与讨论 ……
原液强制降解试验——光稳定性试验
依据ICHQ5C及《生物制品稳定性指导原则》相关规定，制定如下光稳定性试验方案流程图：
定义：
No degradation: 符合QC制定标准范围
Sufficient degradation: 各项指标不符合QC相关规定
Total degradation:各项指标不符合QC相关规定，主成分80%-100%降解
1材料及仪器设备
1.1 试验材料：西林瓶（厂家：肖特新康，批号：……）；色谱柱：……； 0.22um
水系滤膜（厂家：……，批号：……）；……
1.2 仪器设备： AcQuity UPLC/Waters；Millipore 纯水仪；Memmert CLIMATE
CHAMBER ICH/ICHL 恒温恒湿箱（光照强度为约6000Lux,紫外强度为5W/m2 ）；……
2 试验方法
参照上述光稳定性试验流程图。取样数量为全检用量的10倍。强光照射试验将样品开口放在Memmert CLIMATE CHAMBER ICH/ICHL 恒温恒湿箱（光照强度为约6000Lux,紫外强度为5W/m2 ）装臵内，第二天关闭紫外灯，于第8天和第12天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意样品的外观变化。对照样品采用锡箔纸，采用含有避光材料的相同材质西林瓶，或者采用锡箔纸进行避光包装。
3. 检测指标
3.1纯度和杂质 高效液相色谱法
（1）分子排阻色谱法（通则0512），检测聚集体及降解产物 （2）离子交换色谱法（通则0512），检测电荷异构体等相关产物
4. 结果与讨论 ……
原液强制降解试验——酸碱条件考察
依据ICHQ5C及《生物制品稳定性指导原则》相关规定，制定如下酸碱条件考察抗体稳定性试验方案流程图：
1材料及仪器设备
1.1 试验材料：西林瓶（厂家：肖特新康，批号：……）；色谱柱：……； 0.22um
水系滤膜（厂家：……，批号：……）；氢氧化钠（厂家：……，批号：……）； 盐酸（厂家：……，批号：……）；……
1.2 仪器设备： AcQuity UPLC/Waters；Millipore 纯水仪；Memmert CLIMATE
CHAMBER ICH/ICHL 恒温恒湿箱；METER FE20 数显酸度计;
2 试验方法
参照上述试验流程图。将样品放臵于恒温恒湿箱，设定温度为37℃，于21天/30天取出，加入等摩尔HCL或者NaOH，进行中和后，取样检测。按稳定性重点考察项目进行检测。取样数量为全检用量的10倍。
3. 检测指标
3.1纯度和杂质
高效液相色谱法
（1）分子排阻色谱法（通则0512），检测聚集体及降解产物
（2）离子交换色谱法（通则0512），检测电荷异构体等相关产物
4. 结果与讨论
……
单因素影响试验——缓冲体系选择
制剂处方初步筛选缓冲体系选择试验方案流程图：
范文二：制剂工艺研究
制剂工艺研究：
1.剂型： 元胡止痛分散片 。目前元胡止痛方剂型很多，有元胡止痛冲剂，元胡止痛口服液 ，元胡止痛硬胶囊剂，滴丸剂，还有元胡元胡止痛糖衣片。元胡止痛糖衣片应用较早，但也存
1在一些问题，如崩解时间长，溶出速度慢，服用了一般又很大，故决定设计成分散片。 分
散片能在水中可迅速崩解均匀分散，且有以下几个优点:
a.具有速崩，速效 普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定的影响 分散片在19～21℃水中3min内完全崩解，提高了药物的吸收度，能迅速发挥止痛片的药效，达到止痛的目的。
b.服用较方便 普通片剂、胶囊剂的体积较大，或一次需用多片，还需用水冲服，服用很不方便。分散片崩解速度快，放入水中可分散成均匀的混悬液，服用方便。
c.高效 分散片由于其崩解形成均一的混悬液，所以吸收较快，较充分，可提高某些药物的生物利用度。
d,制剂工艺相对简单，稳定性强 分散剂是固体速释制剂的一种，但与口崩片，泡腾片等有所不一样。口崩片服用时不需水，30S内崩解完全，制剂工艺非常复杂，需采用冷冻干燥等工艺，成本高 。而泡腾片必须使用泡腾剂和水溶性辅料，工艺过程对温度，湿度要求都很高。而分散剂只需优质的崩解剂或溶胀性辅料，然后按一般工艺流程进行即可。
2.制剂处方设计及辅料选择： 分散片处方设计的原则是使制剂遇水后能在尽可能短的时间内分散成小颗粒并形成均匀混悬液。分散片的辅料应选择能使固体粉末粘结成型，具有良好的可压性和疏动性，促进崩解和溶出，从而达到制备，质控，和临床药用的要求。当然压片压力、颗粒粒度等也是影响分散片崩解的重要因素。
处方：延胡索（醋制） 445克 ,为君药 白芷 223克 ，为臣药
另外 淀粉具有色洁白、吸湿性弱、来源广、价廉的优点。乳糖性质稳定，无吸湿性，有良好可压性，能使制成的片剂光洁美观，并能使片剂很快崩解。这两种都用作稀释剂与吸收剂。微晶纤维素有良好的可压性，且具黏合、助流、崩解等作用，作为稀释-黏合-崩解多功能的赋形剂使用。交联羧甲基纤维素钠用作崩解剂，崩解作用好。PVPK30具有成膜功能，可在油类物质表面形成包膜，改善和掩盖主药的特性，发挥保护作用，较HPMC作用好，故选择15%PVPK30的乙醇溶液作为分散片黏合剂。 4
3.制剂成型工艺研究方案及评价指标：
成型工艺有以下几步，采用的是湿法制粒
一．将提取液浓缩成的稠浸液与剩余的白芷细粉混合
二．减压干燥，称重，粉碎
三．加入填充剂（淀粉34%，微晶纤维素40%，乳糖10%），过80目筛
四．得细粉，加15%PVPK30的乙醇，适量，制软材
五．过20目筛，制粒，干燥，整粒
六．加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，混匀，压片，压成200片（片重为
400mg），一片相当与2010版的?中国药典?元胡止痛片的5片5
1 张兆旺 中药药剂学 中国中医药出版社 P347
2 陈志明 陆伟根 王大林 分散片制备技术 中国医药工业杂志 2004.35（6）
3 黄欣 苏乐群 张曼红 刘逢芹 元胡止痛分散片的制备及质量标准研究中国药师 2006年第9卷第8期
4 苏乐群 顾卫平 张曼红 黄欣 元胡止痛分散片的制备工艺研究．中成药 2006年10月 第28卷第10期 32
5 董丽宁 刘翠琴 流榕晖 李安吉 板蓝根分散片的试剂及工艺研究 食品和药品 2006年第8卷05期
范文三：某制剂工艺研究资料
目 录
8.1处方
8.2处方依据及处方的筛选过程 8.3生产工艺 8．4工艺流程图 8．5所用设备
8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 8.1处方
克拉霉素 250g 淀粉 32g 羟丙基纤维素（L-HPC） 6g 微粉硅胶 4.5g 硬脂酸镁 1.5g 淀粉浆(10%) 适量 制成 1000粒 8.2处方依据及处方的筛选过程 8.2.1处方依据
根据中华国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。 淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂，本方中主要用作稀释剂崩解剂。
羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于L-HPC粉末有很大的比表面积和孔隙率，故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，一般可为1%-5%左右，本方中用量为2%。
微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物
有较大的吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为1.5%。
硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用，一般用量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。 8.2.2处方的筛选过程：
设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒 表1-1 克拉霉素 淀粉
羟丙基纤维素（L-HPC） 微粉硅胶 淀粉浆（10%） 硬脂酸镁 滑石粉 合计
处方1 处方2 处方3 作用
250g 40.5 g 适量 2.5 g
250 g 36 g 4.5 g 适量 1.5 g
250 g 主 药 32 g 6 g
稀 释 剂 崩 解 剂
4.5 g 助 流 剂 适量 粘 合 剂 1.5 g 润 滑 剂 300 g
润 滑 剂
300 g 300 g
按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。 ⑴、进行溶出度试验 ①、测定方法
按中国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠82g加水
7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。 ②、溶出度测定结果
分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表1-1
表1-2 三个处方溶出度测定结果
根据上表对应的溶出度结果见表1-3及图1-4
表1-3 溶出度测定结果（n=6 X±S）
溶 出 度 （%）
处方 5 10 15 20 25 30 45 60
处方1 10.7±0.5 16.0±2.6 54.2±2.3 60.3±3.0 70.9±1.9 85.5±2.9 90.8±1.9 95.4±1.8 处方2 14.6±1.3 27.2±1.9 59.8±2.1 65.4±1.8 77.7±1.3 87.1±1.9 94.5±1.8 96.3±1.7 处方3 16.6±1.9 51.3±1.4 65.8±1.7 86.8±2.1 95.2±2.1 99.1±1.6 98.0±1.4 97.8±1.1
图1-4 三个处方筛选溶出度曲
1210
溶出度(%
806040200
5
10
15
20
25
30
45
60
溶出时间(min
结果表明：处方3在20分钟溶出度可达到86.8%，30分钟溶出度几乎达到最大。处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟的60%，30分钟时溶出度为85%。根据中国药典在30分钟时溶出度达到80%，它们都符合药典要求。
由此可见，处方3中低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的用量仅为2%，溶出速率明显快于处方1、处方2，可见本方3中加入L-HPC之后，有助于胶囊的崩解而加快了主药克拉霉素溶出。
⑵、休止角试验：
按处方1、2、3制成颗粒，经口径7cm的长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2
表1-2
序号 休止角
处方1 33.9
处方2 30.5
处方3 30.3
可见处方2、3的休止角小于处方1，说明处方2、3的流动性好于处方1。
结论：微粉硅胶能显著改善颗粒的流动性能。
综上所述，处方3的溶出度、流动性好于处方1、2，所以选定处方3。
8.3生产工艺 8.3.1制备方法
制法：称取处方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，过60目的筛三次，混合均匀；加入10%的淀粉浆适量制软材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用0号胶囊制成1000粒。 8.3.2工艺条件的筛选
按处方进行试制1000粒样品。 1、堆密度试验
将试制的颗粒装入100ml量筒中，以一定的高度落下两次，（每次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表2-1
表2-1堆密度试验数据(n=3)
1 2 3 平均值
颗粒重g 46.1 45.6 45.9 45.8
体积ml 100 100 100 100
堆密度g/ml 0.461 0.456 0.459 0.459
因此，根据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊
2、吸湿性试验
考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒的吸湿性。
称取颗粒12份，每份约2g，精密称定，将其置于不同相对湿度环境下放置7天，测其重量变化，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3
表2-2吸湿性测定数据表(n=2)
表2-3 克拉霉素吸湿性曲线
吸水率（%
）
43210
40
50
60
70
80
90
相对湿度（%）
可见，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基本没有变化，吸湿性没有明显增加。因此，可确定该品种的相对湿度要求不严格，在一般的生产环境下可以生产。不会因为水分对药物性质及稳定性造成影响。
8．3．3放大中试试验
处方：
克拉霉素 2500g 淀粉 320 g L-HPC 60 g 微粉硅胶 45 g 硬脂酸镁 15 g 淀粉浆（10%） 适量 制成 10000粒 制备方法： ①、前处理
称取处方量的经检验合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目，备用。
②粘合剂的制备：
将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，
在搅拌下冲入480g沸腾的纯化水，搅拌至半透明糊状，配成10%的淀粉浆，作为粘合剂，备用。
③混合
将①中的克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，过60目三次，加入混合机中混合10分钟。
④、制粒
将②中的10%的淀粉浆适量加入3中，混合机中混大约20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用16目不锈钢制粒。
⑤、干燥、整粒
将上面所制的湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不锈钢整粒。
⑥、总混
将处方量的的微粉硅胶45 g、硬脂肪酸镁15 g混合均匀，加入5中，在混合机中混合10分钟，装桶、称量，备用。
⑦、装胶囊
将经总混的颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g，抛光，备用。
⑧、包装
将胶囊制成6粒/板的铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/盒，装箱，入库。
按照上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：
*****、******、*****，按本品质量标准检验均符合规定。 8．4工艺流程图
克拉霉素
淀粉 (10%)
硬脂酸镁
微粉硅胶
空心胶囊
入库
8．5所用设备
中试试验中所用的设备见表2-3
表2-3
设备名称 漩涡振动筛 多向运动混合机 沸腾制粒机 摇摆式颗粒机
全自动硬胶囊充填机 药品抛光机 自动颗粒包装机 铝塑泡罩包装机 喷码机
规格型号 生产厂家 SXZ515 成都永康制药化工机械厂 HDJ180 成都永康制药化工机械厂 FL-120 江苏常州一步干燥设备厂 YK160 常州创宏设备有限公司 CFM1200 辽宁省丹东市胶囊机厂 YPJ-C 瑞安市鑫隆包装机械厂 DXDK40II 天津市轻工包装机械厂- DPP170 北京双鹤制药装备有限责任公司LINX6200 广州领新达嘉包装机械工业公司试验单位：****** 试验负责人：**** 试验者：*** 试验起止日期：200X.X.XX～200X.X.X 11
范文四：制剂工艺研究指导原则
制剂制备工艺研究指导原则
药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。
为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。
本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。
一、剂型选择的依据
研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。
二、处方前工作
在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。
（一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。
（二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX ）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC 或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。
三、处方筛选与工艺研究
（一）如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处
方筛选。凡自行设计的处方与工艺均应进行处方筛选与工艺研究。
（二）辅料的选择
1．辅料选择的一般要求：辅料是主药外一切辅料的总称，是药物制剂的主要组成部分，应根据剂型或制剂成型与基本性能及给药途径的需要选择适宜的辅料，例如小剂量片剂，主要选择填充料或稀释剂，以便制成适当大小的片剂，便于病人服用；对一些难溶性药物的片剂，除一般成型辅料外，主要应考虑加入较好的崩解剂或表面活性剂；凝胶剂则应选择能形成凝胶的辅料。此外，还应考虑辅料不应与主药发生相互作用，不影响制剂的含量测定等因素。
2．辅料的来源：制剂处方中使用的辅料，原则上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准、局颁标准）、地方标准收载的品种及批准进口的辅料；对制剂中习惯使用的辅料，应提供依据并制订相应的质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。改变给药途径的辅料，应制订相应的质量标准。凡国内外未使用过的辅料，应按新辅料申报。化学试剂，不得作药用辅料。
（三）处方筛选与工艺研究过程
根据查阅资料及实验所得到的原辅料性质，并考察辅料是否对主药含量及有关物质的测定存在干扰，结合剂型特点，至少设计3种以上的处方与工艺操作，进行小样试制。处方包括主药与符合剂型要求的各类辅料，如片剂，则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺操作一般包括粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程，特别是注意温度、转速、时间等操作条件，小剂量药物应采用特殊方法使混合均匀。制剂处方筛选与工艺研究，在进行预实验的基础上，可以采用比较法，也可用正交设计、均一设计或其他适宜的方法。根据不同剂型，选择合理的评价项目，一般包括制剂基本性能评价与稳定性评价两部分。
1．制剂基本性能评价：例举几种典型剂型的评价项目，其他剂型可参考应用。 剂型 制剂基本性能评价项目
片剂 外观、硬度、溶出度或释放度，流动性（片重差异），
可压性
胶囊剂 外观、内容物流动性（装量差异）、溶出度或释放度
颗粒剂 性状、粒度、溶化性
注射剂 外观、色泽、澄明度、pH
滴眼剂 溶液型：性状、澄明度、pH
混悬型：沉降体积比、粒度
软膏剂 性状、均匀性、分层现象（如乳膏剂）
口服溶液 性状、色泽、澄清度、pH
透皮贴剂 性状、透皮速率、释放度、粘着性
其他剂型 参考上述要求制订合理评价项目
除性状外，均应提供具体数据。
2．制剂稳定性评价与包装材料的选择
对经过制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上进行制剂影响因素考察，主要考察项目如含量、有关物质及外观变化情况，具体实验方法参看药物稳定性指导原则。样品分别在强光（4500±500LX ）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）条件下考察5天，若考察项目能够区别制剂处方的优劣，就不再进行实验，若不能区别，则继续进行5天累计10天考察，必要时还可适当提高温度或延长实验时间，不适宜采用60℃高温或90±5%相对湿度的品种，可用40℃或相对湿度75±5%的条件。对于易水解的水溶液制剂（如注射液），还应研究不同pH 的影响。易氧化的品种，应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件的变化。总之要根据品种剂型性能不同，设计必要的影响因素实验，选择出稳定的制剂处方。
根据本项研究结果，对光敏感的制剂应采取避光包装，对易吸湿的产品则应用防潮包装，对不耐高温的产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。
四、放大试验与初步质量评价
经过小试而确定制剂处方与制备工艺条件后，应放大实验（如片剂10000片左右，胶囊剂10000粒左右），并对放大产品按照制订的质量标准进行全面质量评价后，才能用于临床研究。
五、申报资料要求
剂型选择依据整理于综述资料第1项中。其他资料应整理总结于药学资料第1项中，即制剂处方与工艺研究资料及文献资料。
（一）完整处方
完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计，如1000片，同时要说明各辅料在处方中的作用。
（二）制剂工艺与工艺流程图
应写明详细的制备过程与操作步骤，画出流程图，并应说明使用设备情况，制备工艺过程应与大生产一致。
（三）处方依据、处方筛选与工艺研究过程
按前述第二和第三项所述要求整理，根据试验结果如实总结，应用试验方法、结果与结论，可以用图表说明。特别是制剂基本性能与稳定性应将结果见表，经过放大试验的处方与工艺可以整理在本项目内。
（四）原辅料质量标准及生产厂家。
（五）参考文献资料。
范文五：制剂工艺如何进行放大研究
制剂工艺如何进行放大研究
概述
工艺过程的概念 在生产过程中凡直接关系到制剂处方工艺的工序，条件（包括配料比，预处理，后处理等工序的方式、时间等）通称为工艺条件。其它过程则成为辅助过程。
一，中试的重要性
当药品研发的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个小型实验规模放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步工序中的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
简单地说，中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。中试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步工序的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然制剂工艺的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步制剂工艺的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。
研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。我们应该体会到制剂的制备应制剂的研发规律，即科学的按照小试－
中试－工业化生产的规律进行。
制剂开发的一般步骤是：
文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。
二，中试的目的
首先来说说中试的目的。中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。总之，中试放大要证明制剂的各个工艺条件和操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有良好的重现性和可靠性。产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受；三废的处理方案和措施的制订能为环保部门所接受；安全，防火，防爆等措施能为消防，公安部门所接受；提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。
三，中试放大研究的内容
1，生产工艺路线的复审
一般情况下，各工艺步骤应在实验室阶段就基本确定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大试暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
2，设备材质与型式的选择
开始中试放大时应考虑所需的各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
3，烘干设备温度与烘干时间的考查
制剂过程中，在实验室中由于物料体积较小，物料比表面积小，传热的问题表现不明显，但在中试放大时，由于烘干效率的影响，传热的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和含水的量注意研究烘干方式，考察烘干温度与烘干时间对物料水分和有关物质的影响。
4，混合条件的进一步确定
实验室阶段获得的混合条件不一定能符合中试放大的要求。应该就其中的主要影响因素，如加料顺序，混合时间等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更适合的反应条件。
5，工艺流程与操作方法的确定
在中试放大阶段由于处理物料量的增加，因而有必要考虑各工序
的操作方法如何适应工业化生产的要求，特别要注意缩短工序，简化操作。
6，原材料和中间体的质量控制
原材料，中间体的物理性质和化工参数的测定。原材料和中间体质量标准的制定。
四，进行中试的条件
实验进行到什么阶段才进行中试呢？简单地说，中试是小试工艺和设备的结合问题。所以进行中试至少要具备下列的条件：
1，小试处方已确定，小试工艺已成熟，产品收率稳定且质量可靠。
成熟的小试工艺应具备的条件是：处方确定；操作步骤明晰等。 2，小试的工艺考察已完成。
已取得小试工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行了3～5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行。
3，建立了质量标准和检测分析方法已成熟确定。
包括最终产品，中间体和原材料的检测分析方法。
4，某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行。
5，进行了物料衡算。
6，三废问题已有初步的处理方法。
7，已提出原材料的规格和单耗数量。
8，已提出安全生产的要求。
五，中试放大的方法
关于中试放大的方法重要下面几种有：
经验放大法：
主要是凭借研发经验通过逐级放大。它也是目前制剂工艺中采用的主要方法。
相似放大法：
主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
数学模拟放大法：
应用计算机技术的放大法。
它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛。现在引入了制药行业，它是今后发展的方向。
六，中试放大阶段的任务
中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。中试生产的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1，处方和工艺的最终确定。
在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对处方及每一工艺步骤，均应取得基本稳定的数据。考核小试提供的处方及工艺，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。特别当原来选定的处方及工艺在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他处方及工艺，再重新进行中试放大。
2，设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3，烘干设备、温度与烘干时间的考察。
在小试时由于物料体积小，传热效果好，传热问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意烘干设备、温度与烘干时间对烘干的影响规律以及有关物质的影响，以便选择合乎要求的烘干设备和烘干条件。
4，工艺参数的进一步研究。
试验室阶段获得的最佳工艺参数不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料顺序，烘干效果，压片的速度和压力等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的工艺参数。
5，工艺流程和操作方法的确定。
提出整个制剂生产的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
6，进行物料衡算，对各步物料进行规划。
反应原辅料的重量总和与投料前各个物料投入量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
7，原材料中间体质量标准的制订。
根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。
8，消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。 根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产 稳定即可制订工艺规程，交付生产。
七，中试放大要进行的工作步骤
1， 以据小试操作步骤进行物料衡算和中试工艺流程。
物料衡算包括原材料消耗和生产成本估算。工艺流程应是操作步骤和设备结合的综合体现。
2， 依据流程图和中试工艺进行中试工艺装置的安装。
其中重要的方面包括：
在改装车间是要从安全，通风，采暖，照明，配电等方面加以考虑。
依据设备布置来布置操作平台。
设备安装和调试。
3， 在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程。
4，同时配合车间人员的操作培训，进行试车。
试车的一般原则是先分步进行，考察每步操作和试车情况，然后在同时进行。
5，开始正式实验。
正式实验过程中要考察的项目主要有：
1），验证工艺，稳定收率。
2），验证小试所用操作。
3），验证工业化特殊操作过程。
4），确定安全性措施。
5），制备中间体及成品的批次一般不少于３~５批，以便积累数据，完善中试生产资料。
6，提出工业化生产工艺方案，并确定大生产工艺流程。
这是中试的最终目的。工业化生产依据中试提供的数据，可行工艺过程和设备选型，进行工业化设计，安装，试车，正式投入生产。
中试生产的原料药供临床试验，属于人用药物。中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的质量和纯度要达到药用标准。美国ＦＤＡ规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供中试生产（或今后大规模生产）的资料。
八, 试车产品的用途
1)，确认产品质量（溶出度，脆碎度、含量均匀度等）
2），进行必要的降解研究，稳定性研究及方法开发。
3），提供给客户进行初步剂型研究。
