C肽与胰岛素释放试验

C肽是岛β细胞分泌物，它与胰岛素有一共同的前——胰岛素。一个分子的胰岛素原在特殊的作下，裂解成一个分子的胰岛素和一个分的C肽，因此在理论上C肽和胰岛素是等同分泌的，血中游离的C肽理功能尚不很清楚，但C肽不被肝脏破坏，半衰期较胰明显为长，故测定C肽水平反应β细胞合

对经胰岛素疗病人，体内产生的胰岛抗体可干胰岛素测定;时现在采用的放免法测定胰岛素，也辨不出是内生还是外源性胰岛素，给了β细胞的功能带来困难，而C肽与胰岛素之间有相当稳定的比例关系，且受胰岛素抗体的干扰，注射的外源性胰岛素又不含C肽，所定血中C肽水平，可以反应内胰岛素的水平，

1、C释试验的做与注意事项与葡萄糖耐量试验，胰岛素

床意义是:

(1)测C肽，有助糖尿病的临床分型，有助于了解患者

(2)因为C不胰岛素抗体干扰，对接受胰岛治疗的患者，可直接测定C肽浓度，以判定患

(3)可鉴别糖的原因。若C超过政党，可

(4)C肽测定有助于胰细胞的诊断判断胰岛素瘤手术效，胰岛素瘤血中C肽水偏高，若手术后血中C肽水平仍高，说明有残留的瘤组织，若随访中C肽水平断上升，揭示肿瘤

空腹 1h 2h 3h

正常 0.38?0.15 1.38?0.47 1.06?0.58 0.52?0.25

1型DM 0.06?0.04 0.13?0.11 0.18?0.23 0.09?0.11

2型DM 0.62?0.35 1.11?0.77 1.33?0.79 1.08?0.81

胰岛素释放试验(Ins)就

人口服葡萄糖或用馒头餐来刺激

细胞释放胰岛素，通过测定空

糖后1时、2小时、3小时的血

素水平，来了解胰β细胞的储备

也有助于糖尿病的分型及指导治

本试验做法与注意事项均

糖耐量试验相同。已确诊为糖

吃含面粉100克的馒头，未确诊

克葡萄糖。

正常人口葡萄糖后，随血糖的上升，血浆胰岛素水平也迅

般在服糖后1小出现且为

水平，即岛素释放试验与糖耐量试验

1、糖病病人的胰岛素释放试验曲线可分三

(1)胰素分泌减少。患者空腹血浆胰岛素水平很低，口

后，仍然很低，无高峰出现，说时患者胰岛素分泌绝对不足，β细

见于胰岛2型糖尿病病人或2糖尿病病人

需采用胰岛素治疗。

(2)胰素分泌增多。患者空腹血浆胰岛素水平正常或高

曲线上升迟缓，高峰在2小或3小时，其峰值高于正常(但仍低

重相似的单纯胖者)，示患者胰岛素相对不足，多见于非胰

胖者，应格控制饮食，增加运动，积极减

(3)胰素释放障碍。患者空腹血浆胰岛素可高可低，但

延缓，且峰低于正常人，此型应用磺脲类药物治

2、参与正

空腹 1h 2h 3h

,,,,,,,,,,,,,,,,,

正常 12.7?7.1 71.6?33.8 46.9?26.7 14.9?9.9

1型DM 6.5?2.6 16.1?5.3 13.2?5.2 8.3?3.4

2型DM 16.9?6.6 43.5?27.6 40.3?21.9 21.4?0.9

胰岛素测定C肽测定

胰岛素测定、 C 肽测定

(4)胰岛素测定

测定标准:

①空腹正常值为 5~15mU/L, 胰岛素依赖型低于正常的下限或测不出 , 非胰岛素依赖

②胰岛素释放试:胰岛素依赖型无峰出现, 呈低平曲线; 非胰岛素依赖型高峰

(5)C肽测定

①空腹血中正常为 1.0±0.23μg/L,胰岛素依赖型减少或测不出,非胰岛素

② C 肽释放试验同胰岛素释放

医学研究证, 尿病是胰功能的变 ,单查空腹血糖判断是否糖尿, 必然造成部糖尿漏诊, 因糖尿病早期首先是餐后血糖升高, 此时空腹血糖可以或者正常; 另一,有些非糖尿病患者如甲亢、肢端肥大、肝病及长期应用激素者, 可出现血糖升高, 故单靠空腹血糖又可导致误诊。尿糖受糖阈的影响,与血糖不成正比。此,尿糖不能作为糖尿病诊断的依据,要确诊糖尿病,判断其型及程度就必须做葡萄糖耐量试验、胰岛素释验 C -肽兴

根据空腹血≥7.0mmol/1或后血糖≥11.1mol/1(除外胰瘤、甲亢、皮质醇增多症、肢端肥大症、肝病及长期应用

在诊断糖病的基础如岛素释放正常或不常, C -

轻度:空腹血餐后 3小血糖值差在 3-5mmol/1(如超

除感冒、感染、情波动、劳累

中度:空血糖和餐后 3小血糖差在 5-10mmol/1,

重度:空血糖和餐后 3时血值差在 10mmol/1以下,

艾塞那肽、胰岛素

艾塞那(Exenatide)是第一个肠血糖素类物，是人工成的由39个氨基酸组成的多肽，与内源性肠降血糖素如胰高血糖素样-1(GLP-1)作用相似，具有促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，恢复第一时相胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，减内容物的排空，改善胰腺β细胞的功能等

艾塞那肽为个GLP-1受体激剂，属于新一降糖药物，但其在欧美上已有6年，有上千万张处方，丰富的临床使用经验。艾塞那肽相关一系列临床试验经显示，对于使用口服降糖药物血糖控制

艾塞那肽糖效与胰岛相似。在传统的2型糖尿病治疗策略，当两种口服糖物仍降糖不时，一般起始胰岛素治疗。艾塞那肽与胰岛素相比效如何呢?有比较了艾塞那肽与甘精胰岛素和时相门冬胰岛素的降糖效果，结果显示艾塞那肽能达到与胰岛素治疗相似的血糖控制;而且与甘胰岛素和双时相门冬胰岛素相比，艾塞那肽能更严格地控制餐后血糖，低糖少且有减轻体重的优势。由可见，肽是超重2型糖尿

众所周知，2型尿病一种进展性疾病，随着病的延长，患者血糖控制也愈加困难。加用艾那是只是在短期内能更好控制糖呢?研究证实，在用固定剂量的前提下，艾塞那肽的降糖作用持续稳定存在。研究者对3项大规Ⅲ期临床研进行了进一步开延伸试验，进行了长达3年的随访，结果显示艾那治疗3年，患者糖化血红蛋白水平仍显著降低，保持稳定;而且患者年龄对艾塞那肽的作用并无影响(65岁以下或以上的患者均同获益)。这提示，于处于不同病程阶段的2糖尿病患者，口服降糖药基础上加用定剂量艾塞那肽，可以持久稳定地降低血糖。根据研证，艾塞那肽具有持续有控制血糖的优势，而一步探索其机见，那肽的降糖作用

GLP-1是类重要肠促素，在血糖生理调节中发重要作用。人进食后，GLP-1在营养物刺激下由肠道L细胞分泌，激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，发挥降作用。更重要的是，研究显示GLP-1可直接作用于胰岛β细胞，减少β细胞凋亡，增加其增殖，从而保护β细胞。此外，GLP-1具备的通过中枢作用减少进食而减轻体重的作用也进一步降低β细胞

目前，艾那已我国上市，成了2糖尿病疗的新选择。随着艾塞那相关研究的开展和临床应经验的积累，其治疗适应证和剂型也在不断更新。期，艾塞那肽已被美国食品与药物管局(FDA)批准用

另一种人GLP-1类似物 --利拉鲁也即将上市。除对血糖、血压、体重心血管危险因素的预，有研究显示:拉鲁肽可抑制1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和1血管细胞黏附分子(VCAM-1)的表达。诺燕-阿斯夫(Noyan-Ashraf)等对心梗小鼠模型的研究则证实，利拉鲁肽预处理可防止心梗小鼠心脏破裂，降小鼠心脏破裂死亡率，而且使小心梗后28天的梗塞面积缩小。GLP-1对β细胞量、内皮和心脏有性用，这对防止2型糖尿病进展有益。当，这些有的现尚须进一步究证实

最后让们共同期更的证据给予临床生和患者以指，让GLP-1受体激动剂能更好地应用于2

胰岛素、C肽释放试验

一、正常是空腹GLU、后2时GLU都是正的3.89-6.11mmol/L，30-60分钟是葡萄糖的高峰期，但

1.有临床症状多一少的病人，

2.没有临床症的病人必有不同天的再一次升高，结果同前面一

注意：虽如此，但是话不能说满，

二、胰岛和C-肽：常空腹3小时都是正的，30-60钟是高峰期，高峰是空腹水平的5-10倍（餐后的报告

1. 2-型糖尿病人会现高延迟，就是各个人会有时间的不

2. 1-型糖尿空腹和餐后都表现低于正常，

经常建议人查糖耐的同查后30、60、120、180分的胰岛素或者C 肽的释放试验，以了解病人的胰岛素

但是病人如果使了岛素治疗（1-或者2-型

AMPK与胰岛素抵抗

作者单位 :300070天津医科大学代谢病

AMPK 与胰岛

马泽军　陈莉明

　　【要】　苷活化蛋白激酶 (AMPK ) 是一重的蛋白激 , 主要作用是协调代谢和能量平衡。 AMPK 被激活后在增加骨骼肌对葡糖摄取、增强胰岛素敏感性、增加脂肪酸氧化以及调节基因转录等方发挥重要作用。由于在调节糖和脂肪酸代谢方面的作用 , AMPK 可能为治疗肥胖、素抵抗和 2

【关键词】　腺苷酸活蛋白激酶 ; 胰岛素抵抗 ; 脂肪

AMPKand insulin resistance 　　 MA Ze 2jun , CHEN Li 2ming. Department o f , Disease Hospital , Tianjin Medical Univer sity , Tianjin 300070, 【 Abstract 】　 AMP 2activated protein kinase (is as that regulates

metabolism and energy demand in increasing glucose uptake in skeletal muscle proving insulin sensitivity and regulating gene transcrip 2tion. Because of and fatty acid metabolism , AMPK is regarded as a new pharmaco 2logical target for of obese , insulin resistance and type 2diabetes mellitus.

【 K ey w ords 】　 AMP 2activated protein kinase ; Insulin resistance ; Fatty acid oxidation ; Adiponectin

(Intern J Endocrinol Metab , 2006, 26:48250)

　　 2糖病发病两大本环节是胰岛素抵抗 (IR ) 和岛相对分泌足 , 其中 IR 贯穿于 2型糖尿发生、发的整个过程。腺苷酸活化蛋激酶 (AMPK ) 是一种重要的蛋白激酶 , 短期效应能调节能量代谢 , 如刺激脂肪酸氧化 , 增加葡萄糖摄取和糖酵解 ; 长期能调节基因转录。本文就此

AMPK 是一个

β、 γ3个亚基构成异聚 , 其中 α基的分子量为 63ku , β亚基的分子量为 38ku , γ亚基

AMPK 由两个 α

催化作用 , β γ亚基在维三聚体定性和作底物特异性方面起重要用。 AMPK 广泛存于骨骼肌、肝脏、胰腺和脂肪组织中 , 近年来研究发现 , AMPK 也在

AMPK 为一种要的白激酶参与多种代谢程 , 时导了细胞营养和环境变化的适应 , 被称为 “ 能量感受” 。 AMPK 是一高度保守的丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶 , 其活性调节非常复杂 , 它被 5′ 2AMP 别构激活以及被磷酸肌酸别构抑制 , 可被其上游的 AMPK

点都是磷酸化 AMPK

α亚基 172位氨酸 [2]。当体内能量缺乏时 , 如低氧、

时 , 伴随 AMP/ATP 、肌酸 /磷酸肌

AMPK 磷化和激活 , 从打开 ATP 生成途径 , 同时关闭 ATP 消途径。 AMPKK 和 AMPK 可被 52氨基咪唑 242酰胺核糖核苷酸 (AIC AR ) 激活 ,AIC AR 进入肌肉后被磷酸化成 52氨基咪唑 242甲酰胺核糖核苷 (Z MP ) , Z MP 结类似于 AMP , 具有 AMP 样作用 , 又可激活 AMPKK 和 AMPK 。 Jorgensen 等 [3]发 AIC AR

只与 AMPK α2基密切相关 , 与 α1亚基

收缩诱导 AMPK

T oy oda 等 [4]研究发现 , 在急性氧

肌摄取葡萄的增加与 AMPK α1亚基

外 , 在静状态下 ,AMPK 也被瘦素、抵抗素、脂联素、二甲双及罗酮等激活。 3　 AMPK 改善 IR 可能机制 3. 1　增加葡萄糖转运蛋白 (G LUT ) 4的转位强肌肉胰岛素的反应　骨胳肌是利用葡萄糖的主要外周组织 , 葡萄进入骨胳肌细胞是葡萄糖被利用的限速步骤之一 , 需要细胞膜上的 G LUT 4直接参与。而胰岛素介导的葡萄摄取利用在 2型尿病患者中显著受损。除胰岛素以外 , 运动和肌肉收缩均可刺激骨胳肌细胞葡萄糖的运输并使 G LUT 4转至细胞膜上。葡萄的转运和 G LUT 4转位涉及个信导途径 , 如岛素信

糖尿病患者骨胳肌内 G LUT 4mRNA

? 84?

K oistinen 等 [6]对 2型糖尿患者和正对照组进行的体外试验显示 , AIC AR 过增细表面 G LUT 4含 , 增了葡萄糖转 , 特是在 IR 时的骨骼肌细胞中 , 这一过程依赖 AMPK 途径。胰岛素信号转导径过胰岛素脂肪细或骨胳肌表面胰岛素受体结合 , 再通过信号传递最终使 G LUT 4转位到细胞膜上 , 而 AMPK 途径不需要胰岛素信号介导 , 运动、缺氧等因素均可使 G LUT 4转位到细胞膜上 [7]。在运、缺氧时 , 由细胞内的 ATP 被消耗 , AMP 的增加激活 AMPK, 然后通一些未知的途径作用于细胞内 , 使细胞内的 G LUT 4转至胞膜上 , 从而增加骨骼细胞对葡萄糖的摄取和利 , 以弥补胞

化 4h ,

AMPK α2

。 MacLean 等 [9]对 , 运动增加 G LUT 4基因的表达 , 与 AMPK 诱导 G LUT 4基因表达所用的时间和所作用的启动子基本一致 , 进一步证实运动是通过 AMPK 来加 G LUT 4的

3. 2　增加脂肪酸氧化而少油三酯合成　已实 , 游离脂肪酸 (FFAs ) 度升高或细胞内脂含量增多 , 可以起或加重 IR 和胰岛 β胞功能损害 , 启动或促进 2型糖尿病的发病 , 即所谓“脂毒 ” 学说。动物实验证明 , 用肉毒碱棕榈转移酶 21(CPT 21) 抑制剂可抑制 C oA 入粒体 , 减少 FFAs 氧化 , 抑制骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用 , 引起 IR 。丙二酸单酰辅酶 A 是 CPT 21的变构抑制剂 , 而乙酰 C oA 羧化 (ACC ) 是二酸酰辅酶 A 成的限速酶 [10]。 AMPK 过磷化 ACC 第 79位苏氨酸而抑制 ACC 活性 , 同时可磷酸化和活化丙二酸单酰辅酶 A 脱羧酶 (MC D ) , 致丙二酸单酰辅酶 A 浓度下降 , 减轻对 CPT 21的制 , 从而增加 FFAs 的氧化而改善 IR 。在肝和脂肪组织中 ,AMPK 则磷酸化并抑制合成甘油三酯的催化酶 — — — 甘油 232磷酸乙转移酶 , 而减少甘油三酯的合成 [11]。 Buhl 等 [12]给自发性 IR 的肥胖 Zucker (fa/fa ) 大鼠注射 AMPK 的激活剂 AIC AR , 结果发现 , 肥胖大鼠的甘油三酯、 FFAs 含明显降低 ; 高密度脂蛋白 2胆醇水平高 ; 腹部脂肪含量减少 , 提示 AMPK 的化改善了脂代谢紊乱。同样 ,Atkins on 等 [13]对 IR 的 JCR :LA2cp 大鼠的肝脏和骨骼的研究发现 , 肝脏和骼肌细胞内甘油三酯含量增多 , 导致 IR 的发生 , 甘油三酯含量与 IR 的展程度在显著的正相关关 ; 当发生 IR 时 , 脏中的 AMPK 被代偿激以减轻 IR 。因此 ,AMPK 可通过增加脂肪酸氧化、减少甘油三酯合成 , 从而减轻脂毒性、增加胰岛

3. 3　介脂联素对 IR 的改善　脂联素是一种由肪细胞分泌血蛋白 , 联素的水平与胰岛素的敏感性紧密相连 , 在肥及 2型糖尿病病过程中 , 血浆脂联素水的下降与 IR 的进展程度相平行。 Y amauchi 等 [14]在内和体外实验发现 , 脂联素刺激肌细胞中 ACC 的磷酸化、脂肪酸的氧、葡萄糖的摄取和乳酸盐的生

也均被抑制

。 K a 2证实 AMPK 和过 γ, 增加肪酸的 β氧 , , 减轻肌肉中的 IR ; 在肝脏 , 脂联素同样激活 AMPK, 下调葡萄糖 262磷酸酶 , 减肝脏葡萄糖的出。另外 , 联素蛋白水解产物之一的球型结构域部 (gACRP30) 增加胰岛素敏感性和脂肪酸氧化。 Wu 等 [16]发现 ,gACRP30促进鼠脂细胞摄取葡萄糖的机促进 AMPK 172位苏氨酸磷酸化和促进 AMPK 下游的限速酶 — — — ACC 79位丝氨酸的磷化 , 同时 AMPK 抑制剂可以完全抑制 gACRP30的作用 , 表明 AMPK 的激活介导了 gACRP30对萄糖摄取。 T omas [17]在体内和体外实验证实 ,gACRP30增加鼠趾长肌 AMPK 的磷酸化并强其活性 ;gACRP30引起的 ACC 磷酸化作用丙二酰 C oA 的浓度下降是由 AMPK 介导。 3. 4　介导二甲双胍对 IR 的改善　二甲双胍是治疗 2型尿病的常用药物之一 , 能低肝糖输出、增加骨骼肌对葡萄的摄取、改善脂代谢 , 从而改善 IR 。研究发现 , 二甲双改善 IR 部分是通过活化 AMPK 实现。 Musi 等 [18]在孵化的小鼠肝细胞中发现 , AMPK 被二甲双胍激活后可减少肝脏葡糖生成 , 治剂量的二甲双胍明显增加了骨骼肌中 AMPK α2活性 , 并进一步证实二甲双胍激活 AMPK 的分子机与 AMPK α2的 172位点苏氨酸磷酸化增加有。 Z ou 等 [19]在孵化牛内皮胞中发现 , 二甲双胍活化 AMPK 的同时呈比例的增加氮自由 (RNS ) 的含量 ; 抑线粒体或腺病毒中超氧化物岐化酶的表达 , 少 RNS 的量 , 阻止二甲双胍对 AMPK 的磷化和活化 , 提示二甲双胍活 AMPK 可能是通过线粒体起源的 RNS 实现的。 Z ang 等 [20]研究发现 , 甲双胍可化 AMPK α2, 同时磷酸化 ACC 79位点苏酸而抑制 ACC 活性 , 降低细内甘油三酯和胆固醇的量 ;AMPK 抑

3. 5　节基因达 , 改善糖脂代谢　研究

AMPK 的短期应是直磷酸化代谢途径中一些酶 , 而其长期效应对调节基因表达起重要作用。 AMPK 在许多细胞中可调节基表达 , 在胰岛 β 胞中 ,AMPK 被 AIC AR 激活后引起 G LUT 2、醛缩酶 B 、丙酮激基因表达下降 ; 在肝细中 , AMPK 被激活后引起脂肪酸合成酶、磷烯式丙酮酸羧激酶、葡萄糖 262磷酸酶基因表达的下降 , AMPK 介导的脏中基因表达的变化在调节肝糖生成过中起重作用。肝细胞因子 4α是一种转录因 , 在肝脏、小肠及内分泌腺中 , 对参与能量代谢酶的基因表达起调节作用 ,Leff [21]究现 , 肝细胞核因子 4的活性受 AMPK 激剂 AIC AR 的调 , AIC AR 以引起多肝细胞核因子 4靶基因表达的下调 , 从而改善糖脂

3. 6　其他　 ,

]

(iNOS ) 来成的。目前认为 iNOS 是一种促症反应介 , 在多种细胞如骨骼肌细胞、脂肪胞和噬胞均显示 , AMPK 抑制 iNOS 的作用 , 通过小量干扰 RNA (i RNA ) 抑制 AMPK 的表达 , 将除其对 iNOS 的抑制。 Lee 等 [23]对有尿易感倾向的肥胖大鼠进行研究发现 , α2硫辛酸可通过降低胖大骨骼肌中甘油三酯含量而减轻其体重 , 防止其发生糖尿病 , α2硫辛酸的这一作用是由 AMPK 介导的。 Villena 等 [24]以高脂饮食喂养 AMPK α2敲除小鼠 , 观察 AMPK 对脂肪组织形成的作 , 发现敲除 AMPK α2的鼠与正常对照组相比体重和脂肪积聚明显增加 , 表明 AMPK α2亚基的缺失可能是导致肥形成的原因之一 , 以研究提示 AMPK 激活尤 AMPK α2的激对肥胖引起 IR 有调节作用 ,AMPK 激动剂有望成为治疗肥胖的新

4　展望

运动刺激骨肌细摄取葡萄糖、增运动后的胰岛素敏感性并促进脂肪的氧化 , 运动起的这些反应与 AIC AR 相似 , 都是由 AMPK 介导产生的。 McG eez [25]在实验中发现 , 运动主要增加 AMPK α2亚基的含量。 AMPK α2是控制胰岛素敏感性胰岛素分泌的主组成部分。因 , 肥胖和 2型糖尿病者 , 可通过运动激活 AMPK 径 , 降低血糖、改善脂代谢紊和减轻 IR ; 同样 , 研

随着对 IR 研究逐深入 ,AMPK 在糖和脂肪

参　考　文　献

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