范文一:[指南]新版gmp中药饮片生产设备清洁再验证方案
药业有限公司
中药饮片生产设备清洁再验证方案
验证方案名称: 中药饮片生产设备清洁再验证方
案
验证方案编号: VP?HV/E?001-01
验证立项申请表
立项部门 生产技术部 申请日期 2015年04月17日
中药饮片生产设备清洁再
立项题目 要求完成日期 2015年05月07日
验证
确认中药饮片生产设备清
验证原因 类 别 清洁再验证
洁规程的可靠性
验证要求及确认中药饮片生产设备按照规定的清洗程序清洗后,设备上的残留目的 物符合规定的限度标准,有效地保证中药饮片质量。 验证人员
立项部门负
责人意见
签名: 年 月 日
验证负责人
意见
验证负责人签名: 年 月 日 备 注
目 录
1. 验证目的 ………………………………………………………………………
2. 验证范围 ………………………………………………………………………
3. 职责 …………………………………………………………………………
4 概述
5 验证项目和时间安排………………………………………………………………………
6 验证方法和标准 ………………………………………………………………………
6.1 风险评价过程。。。。。。。。。。。。。
7 人员培训………………….
8 相关文件确认…………………..
9 取样方法和工具………………………………
10 验证标准…………………………………..
11 取样计划及方法………………………………..
12 验证结果记录………………………………….
13 再验证周期……………………………………………. 14 验证结果评定与结论…………………………………………………………………
1 验证目的:
从目检和样品水浊度试验证明直接接触药品的设备按规定的清洗程序清洗后,设备残留的污染物是否符合规定的限度标准,证明这些设备的清洁规程是可靠的,从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生,有效地保证药品质量。为了增强此次验证的可靠性,清洁验证需进行三批。
2 验证范围:
适用于WH-720型滚筒式洗药机、WH-1000型蒸药箱、QRZC-300型直线式切药机、WH-480型多功能切片机、WH-600型炒药机、DYJ-600型煅药机、CT-C-I型热风循环烘干箱、20B型万能粉碎机组清洁规程的再验证。
3 职责:
验证小组 姓名 职务或岗位 职责
质量管理部经理 负责验证方案和方案的审批 组 长
副组长 生产技术部经理 负责验证方案和方案的审核
组 员 车间技术员 负责验证过程的实施及相关的验证工作 组 员 设备管理员 负责验证过程中的设备运行及相关设备的所有工作 组 员 质量管理员 负责验证方案的起草及取样、检测和监控 4 概述
根据GMP要求,每次更换生产品种和生产批号时,需按清洁规程对设备进行彻底清洁。生产设备的清洁是指从设备表面(尤其是直接接触药品的内表面及各部件)去除可见及不可见物质的过程。为评价该设备清洁规程的效果,需进行清洁验证。本验证适用于中药饮片生产设备的清洁验证。本次验证引入风险评估内容,以证明清洁规程的可靠性。
5 验证项目和时间安排:
5.1 验证项目:文件确认、设备按清洁规程清洁后,目检、残留物限度能够达到规定的
标准要求。
5.2 时间安排:
开始时间
2015年04月17日
完成时间
2015年05月17日
5.3 由于设备清洁有难易清洁部位,上品种生产对下一产品生产的污染并不是均匀分
布在整个设备的接触面上,因此清洁验证的活性成份取样部位的确定必须先进
行风险分析,验证前对设备清洁进行风险评估。 6 验证方法和标准
6.1 风险评价过程
6.1.1 风险分析工具
利用失效模式与影响分析(FMEA)对主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。具体如下:
从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度(1)、中度(2)、严重(3),风险发生概率(O)划分为很少(1)、偶尔(2)、经常(3),可检测性(D)划分为可检测效果明显(1)、通过管理手段可检测(2)、几乎无法检测(3)。风险优先数(RPN)=风险严重性(S)×风险发生概率(O)×可检测性(D),一般情况下,RPN,4为可接受,4?RPN,8为合理可行降低,8?RPN为不可接受。 6.1.2 风险分析与评价
通过以上的风险分析手段,对主要设备清洁再验证方案进行风险分析,以确定主要设备清洁再验证方案的再验证项目,具体如下表所示:
6.1.3 风险控制结果
将风险控制结果列入记入下表中。
发
可
严生
子 潜在失效模式现有设计发RPN=S
序步潜在失重可风险控制措施或验
步 失效的可能原或检测手现×O×
号 骤 效后果 度 能证项目
骤 模式 因 段 性 D
S 性
D
O
人员
人未培不能正
未对相关查阅培训
员人员训或确地实
1 3 人员进行1 记录予以1 3 人员培训 培培训 培训施验证
培训 确认
训 不到方案
位
文件缺2
文对设备
文件失;未制查看;定期验证总计划;相关设件文件清洁的
不完2 定;未填1 检查;年度1 2 备清洁标准操作规确确认 情况无
备 写;未保评审 程。 认 法确认
存好
有可3
见残设备未清认真执行设
留物药品污洁彻底;车间清洁备目检 3 1 1 3 目检
及残染 清洁方法管理规程;清
留气不正确 清场检查 洁
味 验
溶液设备未清4 证检测
的浓药品污洁彻底;结残留准确检测 比色 3 1 1 3
度过染 测试不准果 限度
高 确
腔内清洁对产品设备未清 目检、残6
3 1 3 1 目检、比色法检查
壁、不彻造成污洁彻底;留物限度
托盘 底 染 消毒剂使 检查
用不正确 取
进、清洁对产品目检、残样设备未清
出料不彻造成污3 1 1 3 留物限度目检、比色法检查 部洁彻底;
口 底 染 检查 位
清洁对产品目检、残
设备未清刀不彻造成污3 2 1 6 留物限度目检、比色法检查
洁彻底; 片
底 染 检测检查
清洁对产品目检、残
设备未清筛
不彻造成污3 2 1 6 留物限度目检、比色法检查
洁彻底; 网
底 染 检测检查 7 人员培训
7.1 方案起草人负责培训所有参加验证的人员,并将培训结果填入表一
表一培训确认记录
1、确认与验证管理规程
培训内容 2、验证总计划
3、相关设备标准操作规程
4、相关设备清洁再验证方案
培训时间 受培训人数
培训方式 培训课时
授 课 人 培训对象
姓 名 姓 名 姓 名 姓 名 姓 名 姓 名
7.2 检测所用的仪器仪表已经校准,见校准报告。 8 相关文件确认
文件名称 文件编码 存放地点 检查结果
滚筒式洗药机清洁操作规程 HM?WS?0009-00 生产技术部 蒸药箱清洁操作规程 HM?WS?0010-00 生产技术部 直线式切药机清洁操作规程 HM?WS?0011-00 生产技术部 热风循环烘干箱清洁操作规程 HM?WS?0012-00 生产技术部 炒药机清洁操作规程 HM?WS?0013-00 生产技术部
HM?WS?0014-00 煅药机清洁操作规程 生产技术部
HM?WS?0015-00 万能粉碎机组清洁操作规程 生产技术部
HM?WS?0016-00 多功能切片机清洁操作规程 生产技术部
结论
记录人: 复核人:
日 期: 年 月 日 日 期: 年 月 日
9 取样方法和工具:
9.1取样方法:量取最终清洗水。
9.2取样工具:普通取样瓶(500ml)。
10 验证标准:
10.1目测:设备内表面清洁、光亮,无可见异物痕迹(亦可用洁净白布擦试后目测)。
10.2比色:用洁净的试管取最终洗涤水和对照管对比无差别。
取样计划及方法11
序号 设备名称 取样点 比色
1 WH-720型滚筒式洗药机 内壁 最终洗涤水的颜色
2 WH-1000型蒸药箱 内壁、托盘 最终洗涤水的颜色
3 QRZC-300型直线式切药机 刀片 最终洗涤水的颜色
4 WH-480型多功能切片机 刀片 最终洗涤水的颜色
5 WH-600型炒药机 内壁 最终洗涤水的颜色
6 DYJ-600型煅药机 内壁 最终洗涤水的颜色 7 CT-C-I型热风循环烘干箱 托盘、内壁 最终洗涤水的颜色 8 20B型万能粉碎机组 内壁、筛网 最终洗涤水的颜色
12 验证结果记录:
第一批清洁
检测结果 序号 设备名称 清场前产品名称及批号
目测结果 比色结果 1 WH-720型滚筒式洗药机 2 WH-1000型蒸药箱 3 QRZC-300型直线式切药机 4 WH-480型多功能切片机 5 WH-600型炒药机 6 DYJ-600型煅药机 7 CT-C-I型热风循环烘干箱 8 20B型万能粉碎机组
记录人: 复核人:
日 期: 年 月 日 日 期: 年 月 日
第二批清洁
检测结果 序号 设备名称 清场前产品名称及批号
目测结果 比色结果 1 WH-720型滚筒式洗药机 2 WH-1000型蒸药箱 3 QRZC-300型直线式切药机 4 WH-480型多功能切片机 5 WH-600型炒药机
6 DYJ-600型煅药机
7 CT-C-I型热风循环烘干箱
8 20B型万能粉碎机组
记录人: 复核人:
日 期: 年 月 日 日 期: 年 月 日
第三批清洁
检测结果 序号 设备名称 清场前产品名称及批号
目测结果 比色结果
1 WH-720型滚筒式洗药机
2 WH-1000型蒸药箱
3 QRZC-300型直线式切药机
4 WH-480型多功能切片机
5 WH-600型炒药机
6 DYJ-600型煅药机
7 CT-C-I型热风循环烘干箱
8 20B型万能粉碎机组
记录人: 复核人:
日 期: 年 月 日 日 期: 年 月 日
检验人: 检验日期: 13 再验证周期
根据验证的结论,验证小组应当决定再验证周期及范围。 验证名称
再验证周期
在发生下列情(1)药监部门要求
况之一时,须(2)产品配方、生产步骤或批量有改变
对中药饮片生(3)工艺设备有较大的变更
产设备进行清(4)采用了新的设备
洁再验证。 (5)设备大修
(6)质量控制方法较大的变更
(7)中间控制及质量控制的结果表明有必要。 验证小组意见
签名: 年 月 日 备注
14 验证结果评定与结论
验证小组负责收集各项验证、试验结果记录,根据验证、试验结果起草验证方案。
验证小组负责对验证结果进行综合评审,做出验证结论,发放验证合格证书,确认再验证周期。对验证结果的评审应包括:
1 验证试验是否有遗漏,
2 验证实施过程中对验证方案有无修改,修改原因、依据以及是否经过批准,
3 验证记录是否完整,
4 偏差及对偏差的说明是否合理,是否需要进一步补充试验, 5验证试验结果是否符合标准要求,
范文二:清洁验证
清 洁 验 证
? 清洁验证的定义
- -
清洁程序(清洁方法)的有效性验证。
通过科学的方法采集足够的数据,以证明按规定方法清洁后的设备,能始终如一地达到预定的清洁标准。
? 为什么要进行清洁验证?
-
为患者的安全考虑(这是清洁验证的主要目的):防止交叉污染。
在药品生产的每道工序完成后,制药设备中总会残留若干原辅料和微生物,微生物在适当的温湿度条件下会大量繁殖进而产生各种代谢物,如果这些物质进入下批生产过程,必然会对下批产品产生不良影响。因此,必须通过清洗去除这些残留物。绝对意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。在制药工业中,清洁的概念就是设备中残留物(包括微生物)的量不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。这种状态可以通过有效的清洗实现,清洗的有效性则必须经过验证。 -
法规的要求:各国GMP 都规定必须进行清洁验证。(中国《药品生产质量管理规范》(1998年修订)附录中明确规定药品生产过程的验证内容必须包括设备清洗。) -
设备清洁SOP 确定的依据。以清洁验证的结果为依据,对设备清洁SOP 初稿进行修订、补充、完善。 -
有效的清洁验证会带来诸多好处:降低交叉污染的风险;降低产品投诉的发生率;降低药监部门或其他机构检查不合格的风险;延长设备的使用寿命。
? 清洁验证的原理
-
从考虑活性成分的无显著影响值入手,经过科学计算确定允许残留限度,然后选择最差条件验证(即选择在最不利情形下进行验证,如选择最难清洗的设备、最难清洗的产品等),取样进行化学和微生物检验,将所得结果与允许残留限度比较,以证实清洁程序的有效性与稳定性。
? 清洁验证的前提条件
- - - -
? 如何制定清洁SOP ? 1.对于某一特定清洁SOP ,首先要明确清洁要除去的是什么: ● 化学残留物(活性物、降解物、赋型剂、色素、香料等) ● 清洁剂或溶剂 ● 微生物污染 ● 润滑剂、油脂
2.
在实际生产中,一台设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。是否要为每个产品分别制定清洁规程呢?比较可行的方法是将所有涉及产品列表,按以下原则分组,根据活性成分的溶解性、清洁的难易程度等选择同一组中最难清洁的产品为参照产品,以该组所有产品最低允许残留量限度为标准,优化设计足以清除该产品以达到残留量限度的清洁程序。验证就以该程序为对象,只要证明其能达到预定的要求,则该程序能适用于该组所有产品的清洁。当然,如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费,也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。这时,在规程中必须明确规定该方法适用于哪些产品,为防止选择时发生差错还应制定必要的措施。 -
产品分组,下列产品可作为一组采用相同的清洁程序: ? 类似的毒性 ? 类似的处方
生产设备的安装和运行已验证 所使用的分析仪器已验证 产品的生产工艺已确定 有成文的清洁SOP
? 使用同一类清洗溶剂(水或水溶性类清洁剂;有机溶剂类清洁剂) ? 类似的管理方法和危险水平 ? 在相同的设备上进行生产 -
设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序清洁,一般情况下选择尺寸最大的设备为参照设备:
? 设备材料的构成相同 ? 相同的构造 ? 相同的几何形状 ? 不同的尺寸
3.- - - - - -
4.
选择清洁方式的基本出发点是全面考虑设备的结构与材质、产品的性质以及设备的用途。 - 手工清洗
由操作人员持清洁工具清洗设备,常用的清洁工具有喷枪、刷子、丝光毛巾等。生产设备死角较多,或生产的产品易粘结在设备表面、易结块等情况下多采用此种方式,适用于制粒机、压片机等。 - 自动清洗
由自动的专门设备按一定的程序自动完成清洁过程。设备体积庞大且内表面光滑无死角,生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂的情况下多采用此种方式。 - 半自动清洗
结合以上两者的清洗过程。较常采用。
能有效去除残留物 不腐蚀设备 本身易被清除 组成简单,成分确切
安全,无毒,对环境无害或可被无害化处理 经济实惠
5. - 清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求 - 清洁剂的名称、浓度、数量和配制方法 - 清洁工具要求
- 清洗方法,包括浸泡/清洗/喷淋时间、温度、流速等要求 - 消毒/灭菌方法及相关参数 - 干燥方法 - 清洁后检查要求
- 生产结束至开始清洁的最长时间 - 连续生产的最长时间 - 清洁后设备的储存和条件 - 已清洁设备的最长存放时间 - 设备的清洁状态标志 - 过清洁有效期设备的处理 - 设备使用前的检查
6.
- 应书面、详尽、清楚; - 应包括操作进行的顺序; - 应包括每一步骤的时间要求; - 应明确清洁过程中的监控; - 应明确责任人员;
- 应对清洁操作的记录及记录内容作出规定。
清洁验证的决定条件
- 设备分组 - 产品分组 - 最差情况确定 -
取样位置选择
- -
残留限度确定 检验方法确定
? 清洁验证最差情况的确定 ● 清洁程序相同 1. 最难清洗产品
- - - -
活性物质的溶解度(水/清洗剂) 剂型
活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质
2. 最难清洗设备
-
● 产品组 ? 残留限度的确定
- - -
? 清洁验证的步骤 1. 确定需进行验证的设备
根据设备分组情况,综合考虑生产与工艺的实际情况以及清洁验证可采用的最差情况确定原则,确定需进行验证的设备。
2. - -
将所有产品列表
确定产品的若干物理、化学性质为评价项目:如主要活性成分的溶解度,粘度,吸附性等,其中最主要的性质为溶解度。
设备的构造/材料/尺寸(选最大/最小,中间可不做)
最小批量 最具有活性的产品 最大日服用剂量
- 对每个产品的评价项目打分。如将溶解度分为1/2/3/4级,依次表示难溶/微溶/可溶/易溶。
- -
根据经验和产品性质,拟定适当的清洁剂种类。 计算各产品的最大允许残留限度。
例如:
3.
在所生产的一组产品中,选择参照产品。较常选择最难清洗的产品作为参照产品(即溶解度小,对清洁剂的要求高,操作时较困难的产品)。如果产品列表中使用的清洁剂分为水/水溶性清洁剂(包括酸、碱)和有机溶剂两类,应根据清洁剂的类别分别选择一种参照产品。一般将与参照产品对映的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。
4.
- - - - - -
5. -
设备最难清洗部位,如筛网处、管道连接处等 关键部位,如灌装头、搅拌桨表面等 最有代表性部位 结构材料的不同部位 取样点的方便性和重现性 设备的总尺寸
取样点确定后可绘制取样点分布图。
目前企业界普遍接受的残留限度标准
1/1000最小治疗剂量限度(与生物活性有关的限度)
? 10ppm 限度(根据分析方法客观能达到的能力制定的限度。此限度由于与药品的活性无关,故不适合高活性、高敏感性的药品。)
- 1/1000最小治疗剂量限度的计算
? 依据药物的生物学活性数据--活性成分的无显著影响值(NOEL )/最小日治疗剂量确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法。一般取最小日治疗剂量的1/1000为残留物限度即可认为即使存在很大的个体差异,这个残留量也不会使人体产生药理反应。这是结合三个十分之一因素得出的:第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性;第二是一个安全系数;第三是清洗工作要彻底,使其能被接受,综合起来就是1/1000。因此,高活性、高敏感性的药物宜使用本法确定残留限度。
? 表面擦拭取样的1/1000最小治疗剂量限度(μg/ cm2)
本产品的最小日治疗剂量(μg )×下一产品的最小批量(units ) = ────────────────────────────────
1000×下一产品每日最大剂量(units )×设备的共用表面积(cm 2)
?
清洁验证中在将表面擦拭取样的1/1000最小治疗剂量限度(μg/ cm2)转化为清洁验证的残留可接受限度时应考虑取样效率。取样效率应为包括取样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率,因其不得低于50%,故取样效率通常取50%。
?
表面擦拭取样的1/1000最小治疗剂量限度在清洁验证中换算成棉签取样可接受限度的公式如下:
棉签取样可接受限度(μg/ml)=
表面擦拭取样的1/1000最小治疗剂量限度(μg/ cm2)×棉签取样面积(cm 2)×取样效率 ─────────────────────────────────────── 棉签使用溶剂量(ml )
? 最终淋洗水取样的1/1000最小治疗剂量限度(μg/ ml)
本产品的最小日治疗剂量(μg )×下一产品的最小批量(units ) = ──────────────────────────────── 1000×下一产品每日最大剂量(units )×最终淋洗水体积(ml )
?
清洁验证中在将最终淋洗水取样的1/1000最小治疗剂量限度(μg/ ml )转化为清洁验证的残留可接受限度时亦应考虑取样效率。取样效率通常取50%。
为取得较高的保险系数,在计算残留限度时可以乘(淋洗面积/设备内总表面积),此时设备内总表面积指与产品直接接触的设备总表面积,可以将其考虑为产品生产过程中所接触的整个设备链的面积。
- 1/1000最小治疗剂量限度-举例
可采用以下两种计算方式:
? 分别计算每种产品针对下种产品的限度(Scientific Worst Case)
产品1后如生产产品2,则限度为0.35μg/ cm2 产品1后如生产产品3,则限度为0.21μg/ cm2 产品2后如生产产品1,则限度为1.60μg/ cm2
以此类推,其他限度分别为1.06μg/ cm2,31.91μg/ cm2,35.46μg/ cm2,选用
最小值0.21μg/ cm2(产品1到产品3)作清洁验证的药效残留限度。
? 选用每一参数最苛刻的条件(Mathematical Worst Case)
最小日治疗剂量为2000μg 下一产品的最小批量为100,000units 下一产品每日最大剂量为6
药效残留限度的计算值为0.07μg/ cm2
- 10ppm 限度的计算
? 将残留物限度定为10ppm 为发达国家生产液体制剂如溶液、乳剂等剂型的企业采用。其要求是规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm (10mg/kg)。实验室通常配备的仪器如HPLC 、紫外分光光度计、薄层色谱等的灵敏度均适用于该限度。一般地,除非是高活性、高敏感性的药品,该限度的安全性是足够的。
? 10ppm 限度(μg/ cm2)
10(mg/kg)×在此设备上生产的其它产品的最小批量B (kg )×1000(μg/mg) = ────────────────────────────────── 设备的共用表面积SA (cm 2)
? 为确保安全,一般应除以安全因子F ,如取F=10
- 10ppm 限度-举例
仍选用1/1000最小治疗剂量限度计算时所举例子,则 对产品1,B=25,SA=470000,限度为0.53μg/ cm2 对产品2,B=15,SA=470000,限度为0.32μg/ cm2 对产品3,B=15,SA=470000,限度为0.32μg/ cm2 最终选定残留限度为0.32μg/ cm2
-
残留限度的选择要点
? 高强度药物用1/1000最小治疗剂量限度计算,低强度药物用10ppm 限度计算较为合适。
? 当计算数据较高时,考虑到未来产品、工艺或批量改变,建议选1.0μg/ cm2 或0.01μg/ cm2为限度。
? 对于有毒性的药物,须把计算的限度与已有的毒理学数据相对照来评估限度的安全性。
? 特别要注意单剂量产品接触的表面,如灌装头,残留物溶解后并不均匀分散到整个批中,而是全部进入一瓶产品中,必须为这些特殊部位制定特殊的限度,下批产量为1,表面积为灌装头的表面积。 ? 对设备的共用表面积进行高估是保险的。 ? 无论选用何种限度,均应先进行目测检查。
-
微生物含量限度的制定
综合考虑实际生产情况和需求制定能够满足生产和质量控制要求的微生物含量限度。
6. -
活性成分通常采用HPLC 、GC 、UV 、TOC 等方法,清洁剂通常采用GC 、离子选择电极法、电位滴定、UV 、化学分析等方法。 - - -
检验方法一般采用成品检验、原料检验方法,但要考虑检测限。
检验方法对于被分析物应是特定的,应适用于残留限度附近的微量药物残留。 必须证明检验方法的有效性,应对其检测限、线性、精密度等进行评估。对用于清洁验证的检验方法的定量要求可适当放宽,一般要求线性范围达到残留限度的50%-150%,代表精密度的RSD 小于10%即可。方法的回收率研究可与取样的回收率结合进行。
7. - - - -
-
首先确认清洁程序被严格执行
清洁后设备的目检,应无可见残留物或残留气味。 最终淋洗水或擦拭取样,进行化学检验。 最终淋洗水或擦拭取样,进行微生物检验。
最终淋洗水取样
? 确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量。
? 最终淋洗水取样为大面积取样方法,其优点是取样面大,对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。适用于擦拭取样不宜接触到的表面,尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备。
? 最终淋洗水取样的缺点是当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时,或者残留物不溶于水或干结在设备表面时,淋洗水就难以反映真空的情况。 ? 通常采用的取样方法为:在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水,使其在系统内循环后全部收集取样。
? 最终淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。如生产有澄明度与不溶性微粒要求的制剂,通常要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。
-
擦拭取样
? 确定设备表面残留物的浓度。
? 擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样,通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法,可将清洗过程中未溶解的,已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来,能有效弥补淋洗取样的缺点。检验的结果能直接反应出各取样点的清洁状况,为优化清洁规程提供依据。
? 擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位。
? 擦拭取样方法为:将已在适宜溶剂中润湿过的棉球按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭,在向前移动的同时将其从一边移到另一边,擦拭应覆盖整个表面;翻转棉球,让棉球的另一面也进行擦拭,但与前次擦拭移动方向垂直。取样面积通常为25cm 2或100cm 2。将棉球放入取样瓶中,用定量的溶剂浸润洗涤,必要时可使用超声波洗涤。
? 擦拭取样用于微生物检验时应使用无菌的取样棉球。
? 微生物取样应在化学取样之前进行,且应在另外一处类似的难清洁部位取样,以避免造成取样过程的污染。
- 取样有效性(取样效率)研究
? 考察在残留限度范围附近,取样分析方法的回收率。
? 将已知浓度(残留限度附近浓度)的产品均匀涂布到与待验证设备相同材质的表面,用特定的取样方法取样,然后用已验证的分析方法分析,计算回收率和回收率的RSD 。
? 取样员的取样方式是产生较大RSD 的主要原因,应尽可能采用固定的力度、擦拭速度和线路。
? 一般要求包括取样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50%(大于80%的回收率是理想的),体现重现性的多次取样回收率的RSD 不大于20%。 ? 一般选用最小回收率值作清洁验证的校正值,通常取50%。如回收率过低应进行取样方法的调整。
8.
一般应不少于三次,以证实清洁程序不仅有效而且稳定。
? 清洁验证方案
-
-
-
- 概述[背景描述,设备界定,清洁程序描述(文件编号)等] 验证目的 参照产品的确定(列出产品组及相关数据,选择参照产品) 验证程序
? 验证材料
? 验证方法及取样计划
? 检验方法及检验仪器
? 可接受标准
? 验证次数
-
? 再验证
当发生下列情形之一时,需进行清洁程序的再验证:
-
- 清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变 产品组发生改变或产品批量改变,导致加入更难清洁的产品或残留限度改变(更严
格)。
-
- 设备组发生改变或设备构型改变 有规定的清洁程序再验证周期 验证小组人员及职责
范文三:验证指南-清洁验证
1 目的
清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证,其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围
包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责
R&D:负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物(活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等)的检测方法和残留限度。 生产车间:负责制定清洁SOP,执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。 质量保证部:负责制定取样方法和执行取样,并对清洁验证的结果进行评价。 质量控制室:负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程,按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
4 定义
无
5 安全注意事项
无
6 规程
6.1 验证前的准备
取样回收率试验及清洁剂的选择,要求取样回收率大于80%,取样回收率RSD﹤20%。清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染,最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。建立清洁验证的分析方法,并对分析方法进行验证。
6.2
验证方案内容
验证方案内容包括:清洁方法,用于清洁的设备,清洁过程、次数,采用清洁剂的种类、浓度、用量,清洗顺序和时间,取样方法,取样部位图示,残留物测定的方法和限度,确定已清洁设备的存放条件和存放时限等,设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。
6.3 可接受标准:
清洗检查的取样方法及标准
6.4 验证报告
验证方案;
验证过程中检验记录;结果分析、评价、结论和验证保证期; 验证结论审核批准。
6.5 再验证
当产品、工艺、设备、清洁剂、清洁方法等均未改变时不必再验证; 当以上条件任何一个发生改变时均需按照前验证的方式重新验证。
范文四:SOP-004验证指南-清洁验证
页码:1/2 标 题: 验证指南-清洁验证
编 号:SOP-004 部 门:质量保证部 版 本: 起 草: 审 核: 执行日期:
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清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证,其目的是证明所采用的清
洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 2
包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。新
产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。 3
R&D:负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物(活性成分、有机溶剂、
微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等)的检测方法和残留限度。 生产车间:负责制定清洁SOP,执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。 质量保证部:负责制定取样方法和执行取样,并对清洁验证的结果进行评价。 质量控制室:负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程,
按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
4
无
5
无
6
6.1 验证前的准备
取样回收率试验及清洁剂的选择,要求取样回收率大于80%,取样回收率RSD?20%。清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染,最好的清洁剂是
水、乙醇、异丙醇。建立清洁验证的分析方法,并对分析方法进行验证。 6.2 验证方案内容
验证方案内容包括:清洁方法,用于清洁的设备,清洁过程、次数,采用清
洁剂的种类、浓度、用量,清洗顺序和时间,取样方法,取样部位图示,残
留物测定的方法和限度,确定已清洁设备的存放条件和存放时限等,设备清
洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。验证时考虑
的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性
等。
6.3 可接受标准:
清洗检查的取样方法及标准
取样方法 标 准 目检法 无可见的残留物或残留气体
-6棉签擦拭法取化学残留?10×10;或任何产品受到前一品种带来的污染?
样 最低日剂量的1/1000;微生物计数?50CFU/棉签
-6最终冲洗液取化学残留?10×10;或任何产品受到前一品种带来的污染?
页码:2/2 标 题: 验证指南-清洁验证
编 号:SOP-004 部 门:质量保证部 版 本: 起 草: 审 核: 执行日期:
样 最低日剂量的1/1000;微生物计数?25CFU/ml 6.4 验证报告
验证方案;
验证过程中检验记录;结果分析、评价、结论和验证保证期; 验证结论审核批准。
6.5 再验证
当产品、工艺、设备、清洁剂、清洁方法等均未改变时不必再验证; 当以上条件任何一个发生改变时均需按照前验证的方式重新验证。
范文五:SOP-004验证指南-清洁验证
1 目的
清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证,其目的是证明所采用的清 洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围
包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。新 产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责
R&D:负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物(活性成分、有机溶剂、 微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等)的检测方法和残留限度。 生产车间:负责制定清洁 SOP ,执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。 质量保证部:负责制定取样方法和执行取样,并对清洁验证的结果进行评价。 质量控制室:负责对 R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程, 按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
4 定义
无
5 安全注意事项
无
6 规程
6.1 验证前的准备
取样回收率试验及清洁剂的选择,要求取样回收率大于 80%,取样回收率 RSD ﹤ 20%。清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染,最好的清洁剂是 水、乙醇、异丙醇。建立清洁验证的分析方法,并对分析方法进行验证。
6.2
验证方案内容
验证方案内容包括:清洁方法,用于清洁的设备,清洁过程、次数,采用清 洁剂的种类、浓度、用量,清洗顺序和时间,取样方法,取样部位图示,残 留物测定的方法和限度,确定已清洁设备的存放条件和存放时限等,设备清 洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。验证时考虑 的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性 等。
6.3 可接受标准:
清洗检查的取样方法及标准
6.4 验证报告
验证方案;
验证过程中检验记录;结果分析、评价、结论和验证保证期;
验证结论审核批准。
6.5 再验证
当产品、工艺、设备、清洁剂、清洁方法等均未改变时不必再验证; 当以上条件任何一个发生改变时均需按照前验证的方式重新验证。
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