范文一:姜黄素缓释微囊的制备工艺研究
姜黄素缓释微囊的制备工艺研究 2007年9月
第29卷第9期
中成药
ChineseTraditionalPatentMedicine September2007
Vo1.29No.9
工序增加一倍的工作量换取数倍于其的多道后续工
序的工作量,解决设备本身(目前国内混合设备一
般填充量为一百多公斤,最大不超过五百公斤)无
法解决,厂房无法满足的困难.综合衡量,此法不失
为之一良策,值得推广.
参考文献:
[1]药品生产质量管理规范[S].国家药品监督管理局.1998年修 姜黄素缓释微囊的制备工艺研究
订.
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潘振华.,刘焕龙,向柏.,方瑜.
(1.河北医科大学药学院,河北石家庄050017;2.河北医科大学附属第二医院药剂科,河北石家庄
050000)
关键词:微囊;姜黄素;明胶;阿拉伯胶;包封率
摘要:目的:研究姜黄素缓释微囊的制备工艺.方法:以明胶和阿拉伯胶为囊材,采用
复凝聚法制备姜黄素缓释微囊.以
微囊粒径和包封率为评价指标,通过正交设计确定姜黄素缓释微囊的最佳制备工
艺,并进行质量评价.结果:姜黄素微
囊最佳制备工艺为胶药比5:1,胶液浓度2.5%,搅拌速度为200r/min,pH值为3.8.
结论:以最佳制备工艺条件制备
含药微囊,重现性好,工艺稳定,同时体外释放实验表明,该微囊具有较好的缓释作
用.
中图分类号:R944文献标识码:A文章编号:1001—1528(2007)09—1302-03
微囊化(microcapsulation)是近年来发展较快的 一
种制剂新技术.药物微囊化后,可以制备成散剂, 颗粒剂,分散片等剂型,方便临床用药?.姜黄素 系从中药姜黄中提取的有效成分,为一种酚类化合 物j,具有抗癌,抗氧化,降血脂,抑制血栓形成,清 除过氧化物,增敏抗肿瘤细胞及保肝利胆等多种药 理作用】.近年来对姜黄素的研究日趋活跃.但 姜黄素水溶性差,不易吸收,生物利用度低,在空气 中氧及光的作用下逐渐分解.本实验采用微囊化技 术制备姜黄素微囊,并对所制微囊的成囊机制进行 研究,为后续进一步开发稳定,缓释,高效的姜黄素 新制剂奠定了基础.
l材料与仪器
1.1材料姜黄素醇提物(纯度:95%以上,四川 金郁金科技开发有限公司),姜黄素对照品(纯度: 99.8%,中国药品生物制品检定所),明胶(药用级, 上海明胶厂),阿拉伯胶(国药集团化学试剂有限公 司),25%戊二醛(天津光复精细化工研究所), 10%醋酸溶液(天津市富宇精细化工有限公司)等, 其他均为分析纯.
1.2仪器DF一101S集热式恒温加热磁力搅拌器 (巩义市英屿予华仪器厂),YB—IA真空恒温干燥箱 (天津市鑫洲科技有限公司),JA1203A电光分析天 平(上海天平仪器厂),D.800LS智能药物溶出仪 (天津大学无线电厂),754型紫外分光光度计(上海 光谱仪器有限公司),LH-58光学显微镜(广州光学 仪器厂),S-3500N扫描电子显微镜(HITACH1日 本),JL.55型激光粒度分布测试仪(四川省轻工业 研究院).
2实验方法
2.1运用复凝聚法制备微囊
2.1.1明胶溶液的制备
取明胶1g,加适量水(约30mL),在40~C水浴 中溶解,保温,备用.
2.1.2微囊的制备
取姜黄素(药粉过100目筛)0.2g置干燥研钵 收稿日期:2006?12—14
作者简介:潘振华(1977一),男,讲师,硕士,研究方向:药物新剂型与新技术,电
话:031l-86265591;Email:aaapzh@sohu?corn.
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中研细,加阿拉伯胶粉1g和少量水研磨成混悬液, 再加入足量蒸馏水(共计30mL),搅拌均匀,然后加
入与阿拉伯胶等量的上述明胶溶液,混匀,置于烧杯 中于38?的恒温水浴中搅拌.滴加10%醋酸调节 pH值至3.5,4.0,继续搅拌约10min(速度为25, 30r/min)后,加入与体系等温的2倍蒸馏水,体系 自然冷却至3O?以下后,冰浴迅速冷却至1O?以 下,用25%戊二醛溶液适量固化15min,静置使其 充分沉降,倾去上清液,微囊过滤,用水洗至无醛味, 即得姜黄素微囊.
2.2微囊处方和工艺优化
根据有关文献及前期预实验的结果,选定胶药 重量比(A),胶液浓度(B),搅拌速度(c),pH值 (D)为影响因素,每个因素选定3个水平进行IJ9 (3)正交设计考察,参照文献J,以微囊形态,粒度 分布及包封率评定制备工艺.综合分数为包封率A (若为50%即为5O分)×0.95与微囊形态,粒度分 布的评分B(总共5分,按照微囊形态是否圆整,均 匀及粒度分布范围大小评定)之和.其因素与水平 表见表1.
表1因素水平表
2.3微囊含药量及包封率的测定
2.3.1标准曲线的制定
精密称取真空干燥至恒重的姜黄素对照品适量 置100mL量瓶中,用无水乙醇溶解并稀释至刻度, 精密量取5mL置50mL棕色量瓶中,用0.1mol/ mL的盐酸溶液(含0.5%的十二烷基硫酸钠)定容 配成1O.14g/mL姜黄素标准溶液,精密量取0.5, 1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,5.0mL于10mL量瓶 中,用上述溶液稀释至刻度,于428nm处测定紫外 吸收度,考察标准溶液浓度与吸收度的线性关系,得
回归方程A=0.1845C一0.0500,R=0.9989,姜 黄素在0.5,5.0p~g/mL范围内线性关系良好. 2.3.2微囊的载药量及包封率测定
精密称取微囊适量,于研钵中研细后,精密称取 约100mg,置于50mL棕色量瓶中,加入0.1mol/ mL的盐酸溶液20mL,超声30min使微囊完全破坏 (镜检已无微囊存在),用无水乙醇稀释至刻度,摇 匀,滤过,精密量取续滤液1mL于10mL棕色量瓶 中,加入无水乙醇定容至刻度,于428nm波长处测 定吸收度A值.按下列公式计算药物的载药量及 包封率:
载药量%=微囊中药物量/微囊总重量×100% 包封率%=微囊中药物量/投药量×100% 2.4微囊的形态及粒度分布
在扫描电镜下观察,将干态微囊均匀分散于样 品平台上,用体视显微镜观察微囊形态. 将适量微囊均匀分散于水中放于载玻片上,在 光学显微镜下观察其形态,用粒度测定分布仪测定 其粒径分布情况.
2.5体外释放度实验
按中国药典2005年版二部释放度测定方法第 二法浆法,取姜黄素微囊适量,以0.1mol/mL的盐 酸溶液500mL(含0.5%的十二烷基硫酸钠)为溶 出介质,在(37?0.5)?,100r/min条件下进行释放 度试验,分别于1,2,3,4,5,6,7,8,1O,12h取样5 mL,(同时补充同体积同温新鲜溶出介质),依法测 定,计算其累计释放百分率.
3结果
3.1正交设计及实验结果(见表2)
由表可知,四因素中对微囊性质影响顺序为:A >B>D>C.最佳处方和工艺条件为A.B.ClD2,即 胶药比为5:1,胶液浓度为2.5%,搅拌速度为200 r/min,pH值为3.8.
表2正交实验设计及结果
3.2载药量及包封率测定
根据最佳工艺制备的3批微囊其载药量分别 35.O6,38.87,36.95mg,包封率分别为86.21%, 84.56%,85.22%,说明最佳处方和工艺条件重现性 好工艺可靠.
3.3微囊的形态及粒度分布
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如图l,2所示本实验制备的微囊,在光学显微 镜下观察,其外观圆整,粒径分布均匀.用粒度测定 分布仪测定,其粒径分布在2,100m范围内,结 果见图3.
图1显微镜观察微囊形态(x2.5k) l3O4
图2显微镜观察微囊形态(×400)
图3微囊体积累积分布曲线
3.4体外释放结果(见图4)
O24681Ol214
Time&
图4累积释放百分率
由图4可以看出微囊有良好的缓释作用.本实
验采用正交实验设计方法综合考查微囊制备的多项 因素,得到微囊形态良好且包封率较高.所得微囊 体外释放实验显示有较好的缓释作用,但微囊的体 内缓释效果还有待进一步验证.
4讨论
4.1根据文献报道,本实验曾尝试过多种方法制备 微囊,结果以明胶和阿拉伯胶为囊材制备的微囊包 封率高,粒径大小均匀,圆整,符合设计要求.
4.2微囊的固化,一般采用甲醛作固化剂,因为甲 醛在碱性条件下才能较好的固化,姜黄素属于酚酸 性物质,对碱不稳定,所以不用甲醛而采用戊二醛作 固化剂制得固化囊.
4.3微囊中药物的含量测定采用研磨一超声波法, 使姜黄素微囊囊材破裂完全,药物游离,含量测定 后,得到微囊包封率80%以上.该法比较费时,但 相比有机溶剂萃取法低毒,简便,效果也较好.
参考文献:
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范文二:锐孔法制备壳聚糖-姜黄素微囊
第39卷第2期 唐山师范学院学报 2017年3月 Vol.39 No.2 Journal of Tangshan Normal University Mar. 2017
化学与化工
锐孔法制备壳聚糖-姜黄素微囊
刘 欣,郎凯凯,仇 娟,贺慧慧,马 周
(唐山师范学院 化学系,河北 唐山 063000)
摘 要:用锐孔法以壳聚糖为囊材制备了姜黄素微囊。采用单因素变量法探讨了壳聚糖浓度、NaOH 浓度、姜黄素浓度、转速、温度、针头孔径、下滴高度等因素对微囊包封率的影响。通过正交试验确定了最佳制备工艺条件为壳聚糖质量分数为6.0%、氢氧化钠浓度4.0 mol·L-1、姜黄素质量分数为2.0%、针头孔径0.6 mm、下滴高度10 cm、温度20 ℃、转速450 r·min-1。制得的微囊为橙红色球状颗粒,大小均匀,包封率为60%,载药量达到0.75%。姜黄素微囊化后稳定性明显增强。
关键词:壳聚糖;姜黄素;微囊;锐孔法 中图分类号:R944.5
A 文献标识码:
文章编号:1009-9115(2017)02-0015-05
DOI :10.3969/j.issn.1009-9115.2017.02.005
Preparation of Curcumin Micro-Capsules with Chitosan as Encapsulating
Material by Piercing Method
LIU Xin, LANG Kai-kai, QIU Juan, HE Hui-hui, MA Zhou
(Department of Chemistry, Tangshan Normal University, Tangshan 063000, China)
Abstract: Curcumin microcapsules were prepared with chitosan as encapsulating material by piercing method. The impact of the concentration of chitosan, the concentration of sodium hydroxide, the concentration of curcumin, stirring speed, curing temperature, needle aperture, drop height on the encapsulation efficiency were studied by the single factor experiment. The optimum conditions were determined by orthogonal experiment and the results showed that the concentration of chitosan was 6.0%, the concentration of sodium hydroxide was 4.0 mol·L-1, the concentration of curcumin was 2.0%, the stirring speed was 450 r·min-1, the curing temperature was 20 ℃, the needle size was 0.6 mm and the drop height was 10 cm. The microcapsules were orange-red spherical particles and uniform in size. The embedding rate was 60%, the drug-polymer interactions of 0.75%. The stability of curcumin was obviously enhanced after microencapsulation.
Key Words: chitosan; curcumin; micro-capsules; piercing method
1 引言
微胶囊技术是一种用成膜材料把固体或液体材料包覆形成微小粒子的技术[1,2],微胶囊的制备方法通常分为物理法、物理化学法、化学法等三大类[3]。微胶囊技术可以保护材料敏感成分、增强稳定性、控制芯材释放、降低或掩盖不良味道、降低挥发性,在食品、医药、纺织、涂料、农业、化妆品工业等方面有广泛的应用[4,5]。
姜黄素是从姜黄中提取的一种植物多酚,橙黄
色结晶粉末,味稍苦,对还原剂的稳定性较强,着色性强,一经着色后就不易退色,但对光、热、铁离子敏感,耐光性、耐热性、耐铁离子性较差。近年的研究还揭示出姜黄素具有一定的药理作用,如抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗人类免疫缺陷病毒、保护肝脏和肾脏、抗纤维化以及防癌抗癌等作用。由于姜黄素水溶性差,不易吸收,生物利用度低,在空气中氧及光的作用下逐渐分解。如何获得性质稳定的姜黄素是姜黄素利用工作的重要内容。
────────── 收稿日期:2017-01-03
作者简介:刘欣(1972-),女,河北唐山人,硕士,教授,研究方向为分析化学。 -15-
第39卷第2期 唐山师范学院学报 2017年3月 微囊技术可以对姜黄素进行包埋,使其封闭在囊内不与外界接触,从而提高其在环境中的稳定性[6,7]。
本文采用锐孔法[8-10]以天然阳离子生物聚合物壳聚糖[11-13]为壁材制备了姜黄素微囊,结合正交试验[14,15]确定了制备微囊的最佳工艺条件。
2 实验部分
2.1 仪器与试剂 2.1.1 主要仪器
722s 可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司);85-2A 恒温磁力搅拌器(常州澳华仪器有限公司);KQ-400KED 高功率数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);AR1140电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司);电子天平(上海精密科学仪器有限公司);DRZ-4电阻炉温度控制器(天津中正科教仪器厂);20目、30目和45目的标准筛(浙江上虞市五四建材仪器厂);无菌注射器(郑州康佳医疗器械有限公司)。
2.1.2 主要试剂
壳聚糖(DAC>90%,济南海得贝海洋生物工程有限公司);姜黄素(DAC>95%,南京景竹生物科技有限公司);氢氧化钠(AP ,天津市永大化学试剂有限公司);乙酸(AP ,天津市永大化学试剂有限公司)。
2.2 实验方法 2.2.1 微囊的制备
用冰乙酸溶解一定量的姜黄素,与壳聚糖水溶液混合,超声匀质。用注射器吸取一定量的混合溶液,以确定的滴加速度注入到已知浓度的氢氧化钠溶液中,从而形成微囊。
以包封率为首要参考指标评价微囊的质量,并结合微囊的形态来确定锐孔法制备壳聚糖-姜黄素微囊的最佳工艺参数。
2.2.2 姜黄素含量的测定 姜黄素溶液标准曲线的绘制:准确称取0.268 6 g姜黄素,加入醋酸溶解后全部转移至50 mL容量瓶中,定容摇匀,制得姜黄素的标准溶液。取5个50 mL容量瓶,用吸量管分别加入5.00 mL、6.50 mL、8.00 mL、9.50 mL、11.00 mL标准姜黄素溶液,用1:1的醋酸和去离子水定容、在430 nm[16]处测定各溶液的吸光度A 。制作姜黄素溶液的工作曲线。
微囊中姜黄素含量的测定:将制得的微囊用一定量的去离子水洗涤表面残存的氢氧化钠后,置于研钵中充分研磨,用去离子水多次洗涤、过滤,将滤液完全转移至100 mL的容量瓶中,用醋酸定容。准确量取25.00 mL的滤液于50 mL的容量瓶中,用
-16-
1:1的醋酸和去离子水定容,在430 nm处测吸光度A ,根据标准曲线得到姜黄素的含量。
2.2.3 姜黄素微囊包封率的测定 包封率的计算公式 ω(%)=ω1/ω2 × 100%
式中:ω1-微囊中姜黄素的质量(克),ω2-投加料中的姜黄素的质量(克)。
2.2.4 微囊粒径分布的测定
将制备的微囊真空干燥后通过40目、60目、80目的标准筛,称量各个标准筛上残留微囊的质量计算粒径分布。以百分数表示粒径分布
X (%)=X1/X 2×100%
式中:X 1-某一粒径范围的姜黄素微囊的总质量(克),X 2-姜黄素微囊的总质量(克)。
2.2.5 微囊药物含量的测定 微囊载药量计算公式为 m (%)=m 1/m 2 × 100%
式中:m 1-微囊中姜黄素的质量(克),m 2 -所称微囊样品的质量(克)。
3 结果与讨论 3.1 姜黄素标准曲线
按照实验方法2.2.2绘制姜黄素标准曲线,如图1所示。
e c n a b o r s b a Concentration of curcumin/10-6
g mL
-1
图1 姜黄素溶液的标准曲线
拟合的工作曲线方程为
A =0.128 3 C+0.002 3,R =0.999 8。
其中,A 为溶液的吸光度,C 为溶液的浓度,单位为10-6 g?mL -1。
3.2 浓度对锐孔法制备微囊的影响 3.2.1 壳聚糖浓度的影响
将1.00 mL 1.0%的姜黄素溶液和4.00 mL 5.0%的壳聚糖溶液混合,搅拌后超声匀质5 mins,用注射器准确吸取1.00 mL混合溶液。将盛有20 mL浓度为1.5 mol?L -1的NaOH 溶液的烧杯置于恒温磁力搅拌器上,控制搅拌速度450 r·min-1、温度20 ℃。在距离NaOH 溶液液面上方10.0 cm处,用针头孔
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?0.90 mm?? ??? 哴? ? ? ?????? ?? ???? ? 2?
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/e t a r g n i d d e b m E Concentration of chitosan /%
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-1
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-17-
第39卷第2期 唐山师范学院学报 2017年3月 针头孔径0.6 mm条件下,改变下滴高度制备姜黄素微囊,结果见图8。
%/e t a r g n i d d e b m E Dropping height/cm
图8 下滴高度对包封率的影响
当下滴高度为2 cm和4 cm时微囊不易成球,高于6 cm后下滴高度对姜黄素微囊包封率几乎无影响(图8)。为便于实验操作,选用下滴高度10 cm。
3.7 正交试验确定最佳工艺条件
根据单因素实验结果,选取质量分数为5.0%、5.5%、6.0%的壳聚糖溶液,浓度为3.0 mol·L-1、3.5 mol·L-1、4.0 mol·L-1的NaOH 溶液,质量分数为1.0%、2.0%、3.0%的姜黄素溶液,在20 ℃固化温度、450 r·min-1转速、10 cm下滴高度和0.6 mm针头孔径的条件下,根据三因素三水平正交表进行正交实验,选择制备微囊的最佳条件,结果见表1。
表1 正交试验分析表
试验号
因素 包封率/%
1 A1 B 1 C 1 60.52 2 A1 B 2 C 2 60.99 3 A1 B 3 C 3 61.33 4 A2 B 1 C 2 62.47 5 A2 B 2 C 3 58.36 6 A2 B 3 C 1 62.75 7 A3 B 1 C 3 57.74 8 A3 B 2 C 1 63.96 9 A3 B 3
C 2 64.61
K 1 182.84 180.73 187.23 - K 2 183.58 183.31 188.07 - K 3
186.31 188.69 177.43
- k 1 60.95 60.24 62.41 - k 2 61.19 61.10 62.69 - k 3 62.10 62.90 59.14 -
极差 1.15 2.66 3.55 - 最优组合
A 3
B 3
C 2 -
在控制NaOH 溶液浓度接近最佳浓度的前提下,所选取的三个因素对微囊包封率的影响主次为:姜黄素浓度>NaOH 浓度>壳聚糖浓度。正交实验最优制备工艺条件为A 3B 3C 2,即壳聚糖质量分数6.0%、
-18-
NaOH 浓度4.0 mol·L-1、姜黄素质量分数2.0%。
3.8 微囊的性能测定
3.8.1 最佳条件下姜黄素微囊粒径分布 将在上述最佳实验条件下制备的微囊置于不同规格的标准筛中,振荡筛分,分别称重,按2.2.4计算粒径分布。以粒径为横坐标、质量分数为纵坐标绘制粒径分布图,如图9所示。
6050
%/e 40g a t n 30e c r e 20p 10
0.150.200.250.300.350.400.450.50
sieve pore size/mm
图9 微囊的粒径分布图
由图9可知,在该实验条件下制备的微囊粒径范围主要集中在0.45 mm,粒径偏大,但较均匀。
3.8.2 微囊的扫描电镜图
图10 微囊扫描电镜图片
从图10扫描电镜照片可见,微囊外形圆整、大小均匀,表面密布小孔,有利于姜黄素的缓慢释放。 3.8.3 微囊的药物含量测定
称取适量在最佳工艺条件下制备的微囊,按2.2.5计算得微囊载药量为0.75%。
3.8.4 微囊的稳定性
刘 欣,等:锐孔法制备壳聚糖-姜黄素微囊
将制备好的姜黄素微囊常温干燥,分别在5天、10天、15天、20天、25天、30天时,测定其吸光度,并与未微囊化的姜黄素对比,结果见图11。
e c n a b r o s b A Time/day
图11 微囊的稳定性
由图11可见,姜黄素粉末放置30天,吸光度下降约45%。而微囊在30天内,吸光度只下降了约22%,表明微囊化技术增强了姜黄素的稳定性。
4 结论
采用单因素变量法结合正交试验确定了制备壳聚糖-姜黄素微囊的最佳工艺条件为:壳聚糖质量分数6.0%,NaOH 浓度4 mol·L-1,姜黄素质量分数2.0%,转速450 r·min-1,下滴高度10 cm,造粒温度20 ℃,针头孔径0.6 mm。在此条件下制备的姜黄素微囊的稳定性较好,包封率为60%,载药量为0.75%,微囊外形圆整,大小均匀,但粒径篇大。今后将在提高姜黄素微囊的包封率和减小微囊粒径方面做进一步实验研究。
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(责任编辑、校对:吴树新)
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范文三:姜黄素制备工艺分析
姜黄素制备工艺分析
[摘 要 ]目的 对 5种提取姜黄素的不同方法进行比较。方法 以 各法提取所得的姜黄素含量与得膏率作为评价指标,优选姜黄素的 提取工艺。结果 80 ℃乙醇温浸提取姜黄素所得的含量最高,为姜 黄素的优选提取工艺。结论 该法提取姜黄素含量高,操作简单, 稳定可行。
[关键词 ]姜黄 制备工艺
中图分类号:文献标识码:a 文章编号:1009-914x (2013) 17-0237-01
姜黄(curcuma longa l.)来源于姜科植物姜黄的干燥根茎,主 要产于我国四川、 云南、 广西、广东、福建、台湾等地。姜黄性温, 味辛、苦,具有破血行气、通经止痛的作用,癥常用于胸胁刺痛、 闭经、瘕、风湿肩臂疼痛、跌扑肿痛等。姜黄的化学成分包括姜黄 素类化合物(curcumins ) 、萜类化合物(terpenoids ) 、甾醇类化 合物(sterols ) 、糖类化合物(carbohydrates )及微量元素等。 其中姜黄素类化合物主要包括姜黄素(curcumin ) 、去甲氧基姜黄 素(demethoxy-curcumin )和双去甲氧基姜黄素
(bisdemethoxycur-cumin ) [2]。姜黄素(c21h20o6)为醇溶性二 苯基庚烃类化合物,不溶于冷水,微溶于乙醚和苯,加热时溶于乙 醇、乙二醇,易溶于冰醋酸和碱溶液。姜黄素在高温、强酸、强碱 或强光环境中稳定性较差 [3],因此提取温度不宜过高。目前,其 主要提取方法有甲醇、乙醇有机溶剂提取法、碱水热提法、酶解提
范文四:姜黄素PLGA-PEG-PLGA胶束的制备及理化性质研究(1)
山东科学
SHANDONG SClENCE 第26卷第5期2013年10月出版 VoI.26No.5Oct.2013
IN)I:10.3976/j.issn.1002—4026.2013.05.009
木中药与天然活性产物专栏木
姜黄素PLGA.PEG—PLGA胶束的制备及理化性质研究 宋佳蓉1,冯润良孙,宋智梅2,翟光喜3
(1.中国医科大学附属第一医院药剂科,辽宁沈阳110001;2.济南大学医学与生命科学学院,
山东济南250022;3.山东大学药学院,山东济南250012)
摘要:本文以膜透析法制备载药胶束,研究了载体材料用量、药物投入量、透析时间、溶剂等对胶束的载药量、包封率及粒 径的影响。对所割得胶束的理化性质如粒径分布、微观形态及体外释放进行了研究。采用uV法研究姜黄素溶液对照 和姜黄素栽药胶束的体外释放,对其释放曲线进行拟合。结果显示采用膜透析法制备的PLGA.PEG—PLGA载药胶束,平 均粒径26.29llm,包封率(70.034-0.34)%,栽药量(6.4±0.02)%。姜黄素对照溶液和姜黄素胶束体外释放分别符合双 指数双相动力学模型。
关键词:姜黄素;胶束;PLGA.PEG.PLGA;体外释放
中图分类号:R944.1+5文献标识码:A 文章编号:1002-4026(2013)05-0039-08
Preparation and physical and chemical properties of
curcumin in PLGA-PEG.PLGA micelles
SONG Jia—ron91,FENG Run-lian92+,SONG Zhi—mei2,ZHAI Guang—xi3
(1.Phamlacy Department,The First Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China;
2.School of Medicine and Life Sciences,University of Jinan,Jinan,250022,China;
3.School of Pharmacy,Shandong University,Jinan 250012,China)
Abstract:We employed meberane dialysis to prepare curcumin—loaded micelles and addressed the impacts of
drug dosage,dialysis time and solvent on drug—loading,encapsulating efficiency and particle parameter to investigate physical and chemicaI properties and preparation of curcumin—loaded micelles.We also examined their physical and chemicaI properties such as particle distribution.TEM and in vitro release.We studied curcumin solution controI and in vitro release of curcumin—loaded micelles with UV method and performed its release curve fitting.Results show that curcumin.10aded micelles have drug loading capacity of(6.4±0.02)%,encapsulating efficiency of(70.03土0.34)%and mean diameter of 26,29nm.Ambiexponent and biphasic kinetics equations are appropriate models for curcumin—loaded micelles and curcumin solution contr01.respectively.Curcumjn—loaded micelles demonstrate better performance of in vitro slow release. Key words:curcumin;micelles;PLGA—PEG—PLGA;in vitro release
姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄属(Curcuma longa)植物的根部中提取的一种天然有效成分,属于多酚
收稿日期:2013-03-25
基金项目:山东省优秀中青年科学家奖励基金(BS2011CI_006)
作者简介:宋佳蓉(1985一),女,药师,研究方向为药物制剂。Email:219s@163.corll
}通讯作者。Email:fengrunlian92001@yahoo.corn.cn
山东科学 2013链
类化合物,具有多种抗炎、抗肿瘤、抗氧化和抗微生物等作用,且毒副作用小,作为药物具有广阔的应用前 景¨。2。。但姜黄素在水中溶解度低(2.99×10。8mol/L),导致其生物利用度低和体内吸收差∞-4],还存在代 谢快、稳定性差(在碱性条件下不稳定,易发生降解)等缺点。
聚丙交酯乙交酯一聚乙二醇一聚丙交酯乙交酯(Poly(D,L—lactide.CO—glycolide).b.poly(ethylene glyc01)一b-poly(D,L-lactide—CO-glycolide),PLGA—PEG-PLGA)三嵌段共聚物是一类优异的生物医药材料,具 有良好的生物相容性、可降解性、温敏性和易控等特性,可形成PEG在外、丙交酯和乙交酯链在内的核一壳结 构。亲水性的PEG壳层,可改善其作为载体的生物相容性,抑制单核巨噬细胞的吸收和清除行为,从而延长 药物的循环时间,影响药物的药代动力学和生物分布
为提高姜黄素的水溶性,进而改善其药物释放特性,本文以生物可降解的PLGA.PEG—PLGA三嵌段共聚 物为载体材料,采用膜透析法”o制备了姜黄素胶束,并对姜黄素胶束的制备工艺进行了研究,同时考察了载 药胶束的体外释放行为。
1仪器与材料
1.1实验仪器
AUX220型万分之一天平(日本岛津);SHB一ⅢS循环水式多用真空泵(郑州长城科贸有限公司);JJ石型 磁力搅拌器(江苏金坛市医疗仪器厂);1810型紫外一可见分光光度仪(北京普析通用);LGl0.2.4A高速台 式离心机(北京医用离心机厂);JEM?1200EX透射电镜(日本电子);Nanosizer3000型纳米粒度测定仪(英国 马尔文公司)。
1.2实验药品
姜黄素(FLUKA,质量分数为99%);PLGA—PEG—PLGA(实验室自制,分子量9912);乙腈、甲醇(色谱纯, 美国天地(TEDIA));其他试剂均为市售分析纯。
2方法与结果
2.1姜黄素胶束中药物含量的测定
2.1。1检测波长的确定
精密称取姜黄素对照品适量,用无水乙醇溶解并稀释适当倍数,在200—600nm波长范围内扫描。另取 PLGA.PEG—PLGA共聚物,以无水乙醇溶解并稀释到适当倍数,于200~600nm波长范围内进行扫描。
实验测得姜黄素乙醇溶液的最大吸收波长为425nm,而PLGA-PEG—PLGA共聚物无吸收,因此确定检测 波长为425nm。
2.1.2标准曲线的建立
精密称取姜黄素对照品25.0mg,用无水乙醇溶解并定容至100mL配制储备液。精密量取1mL,用乙 醇稀释至25mL,再分别精密量取0.5、1、2、3、4、5、6mL,分别定容至10mL,在425nm处测定样品的吸 收度,考察标准溶液的浓度和吸收度的线性关系,以吸收度(A)为横坐标,以浓度(c,“g/mL)为纵坐标,利用 最小二乘法进行线性回归,求算回归方程为:
C=一0.39+11.13×A.r=0.9995
说明A与c之间线性关系良好,线性范围为0.5~6mg/L。
2.1.3精密度实验
取2.1.2中配制的储备液,用无水乙醇分别配制3种浓度(6、3、0.5mg/L)的姜黄素对照品溶液,按照 标准曲线建立方法操作,在425nm处测定吸收度,于l d内间隔相同时间重复测定5次,计算日内精密度;
第5期 宋佳蓉,等:姜黄素PLGA.PEG-PLGA胶束的制备及理化性质研究 41
连续测定5d,每日测1次,计算日间精密度。高中低3种浓度溶液13内精密度分别为2.19%、2.48%、
1.43%;日间精密度分别为2.07%、2.42%、2.06%。
2.1.4回收率实验
取空白胶束适量9份,分别置容量瓶中,每3份为一剂量组,分别加入姜黄素对照品,加入乙醇超声溶解 并稀释适当倍数得0.5、3、6lxg/mL的溶液,经0.45斗m的微孔滤膜过滤,在425nm波长处测定吸收度,按 回归方程计算浓度。与实际浓度相比得到方法回收率,分别为99.08%、100.57%和100.86%,RSD小于 3%。表明13内、13间精密度良好,回收率符合要求。
2.2载药量及包封率的测定
精密量取姜黄素共聚物胶束溶液,用无水乙醇溶解稀释后,按紫外分光光度法测定胶束溶液姜黄素含 量,按下式计算包封率(Entrapment Efficiency,EE)和载药量(Loading Capacity,LC)p。。
包封率(EE)-避铲x100%, 载药量(LC)=餐糌x 100%。
2.3姜黄素PLGA.PEG—PLGA胶束的制备工艺考察
2.3.1胶束的制备过程
准确称量一定量的PLGA—PEG—PLGA共聚物和姜黄素,置于安瓶中,用2mL的丙酮溶解后,超声2min, 将上述混合溶液转入透析袋内(截留分子量3500),用4~8℃的500mL重蒸水透析24h,前3h每1h更换 一次重蒸水。后21h每3h换一次重蒸水。透析结束后,测定透析袋内溶液体积,并用0.45斗m微孔滤膜 过滤,除去未包封的姜黄素(由于姜黄素在水中的溶解度只有11ng/mL,几乎所有未被包载的姜黄素或微晶 体都被0.45恤m的滤膜过滤除去口。4,…),即可得姜黄素聚合物胶束溶液,4℃冰箱保存备用。
2.3.2单因素考查
2.3.2.1溶剂的选择
在PLGA—PEG—PLGA用量25mg、姜黄素5mg的基础上,参照文献[11—13]分别选用丙酮、乙腈、DMF 3种试剂,溶解共聚物和姜黄素,超声,蒸馏水透析24h,测定其粒径、包封率。
表1不同溶剂对包封率及粒径的影响(n=3)
Table 1Impacts of different solvents Oil encapsulating efficiency and particle size(n=3)
由表1可见,用不同有机溶剂制备胶束,结果差别较大。单独应用丙酮所得胶束粒径分布较好,包封率 较高;单独应用乙腈所得胶束粒径较大,包封率较高;单独应用DMF所得胶束粒径与使用丙酮时差异不大, 但是,包封率不高。之后,选用丙酮为溶剂,考察了如下因素对包封率及平均粒径的影响。
2.3.2.2载体用量的影响
姜黄素的用量为5mg,将PLGA-PEG—PLGA配制成不同质量浓度的溶液,制备姜黄素载药胶束,分别测 定粒径和包封率。
从表2可见,所用聚合物PLGA—PEG-PLGA用量较低时,聚合物对姜黄素的包裹可能不完全,导致包封 率偏低;共聚物用量增加,胶束的粒径有一定程度的增大。用量达到60mg时,对姜黄素的包裹较完全,包封 率较理想。聚合物用量进一步提高到75mg时,聚合物溶液的粘度明显增加,导致良溶剂.丙酮的扩散速度 明显降低,粒径增大¨4。。同时,共聚物溶液粘度较大,姜黄素在其中的扩散、溶解受到影响,包封率也明显下
2.3.2.3透析时间的影响
姜黄素的用量为5mg,PLGA—PEG—PLGA用量为40mg,分别于18、24、36h从透析袋中取出样品,对粒 径、包封率进行检测。
表3透析时间对包封率及粒径的影响(n=3)
Table 3Impacts of dialysis time Oil encapsulating efficiency and particle size(凡=3)
从表3结果来看,发现透析24h即可。时间缩短,可能部分有机溶剂未被替换,导致部分共聚物不能形 成胶束,胶束粒径偏大且成形不完整,药物包裹不完全,包封率较低;时间延长,包封率等变化不明显。
2.3.2.4透析温度的影响
取姜黄素5mg,共聚物30mg,以丙酮2mL溶解,将第一份置于冰水浴中(4~8℃),第二份置于室温 (20±2oC),第三份置于404-2oC左右的水浴锅中,搅拌透析24h后,对包封率和平均粒径进行测定。 表4透析温度对包封率及粒径的影响(厅=3)
Table 4Impacts of dialysis temperature on encapsulating efficiency and particle size(n=3)
从表4可以看出,温度对包封率、胶束粒径及成形有较大影响。4~8℃时的包封率为48.54%,粒径为 35,87±5.7nln。温度升高到20±2℃时,由于胶束表面亲水基团的水化度降低,使得胶束表面结构松散,胶 束的粒径有所增加。温度进一步增加到40±2℃,超过了凝胶化温度¨5|,形成水不溶性的凝胶而析出沉淀, 结果未形成胶束。
2.3.2.5姜黄素投药量的影响
PLGA—PEG.PLGA的用量为50mg,将姜黄素配制成不同质量分数的溶液,制备姜黄素载药胶束,于 4—8℃,24h透析,进行包封率和平均粒径的检测。
从表5可以看出,固定载体材料用量条件下,当投药量从1mg增加到6mg时,胶束溶液的含药量上升, 体系中的药物浓度(投药量×包封率/体系体积)由0.28mg/mL上升到1.45mg/mL,导致胶束的粒径变大; 当投药量从6mg增加到25mg时,胶束溶液体系中的药物浓度基本不变(1.434.0.03n-g/mL),同时胶束粒 径呈增大趋势。
第5期 宋佳蓉,等:姜黄素PLGA.PEG.PLGA胶束的制备及理化性质研究 43表5投药量对包封率及粒径的影响(几=3)
Table 5Impacts of curcumin amount on encapsulating efficiency and particle size(n=3)
2.3.3正交设计考察姜黄素聚合物胶束的处方
从单因素考察的结果来看,姜黄素投药量(A)、共聚物用量(B)、透析温度(c)对载药胶束的包封率、平 均粒径等影响较大,因此以包封率(S)为评价指标,采用凹(34)正交试验优化处方。影响因素水平见表6。 按照相应的因素水平制备姜黄素胶束,进行直观分析,结果见表7。
表6影响因素水平
Tahle 6Factnr levels
表7姜黄素胶束制备的正交设计方案及结果
Table 7Orthogonal design and results of preparation of curcumin loaded micelle
因素
A B C
S/%
111168.87
212247.11
313340.41
42l 255.22
522346.12
623157.15
731332.14
832148.4l
933236.24
1. 52.13052.07758.143一
II, 52.83047.21346.190一
Ⅲi 38.93044.60039.557一
Rj 13.9007.47718.586一
表83批样品包封率、载药量与粒径结果
Table 8Results of encapsulating efficiency,loading
capacity and particle size of three batches of samples
实验编号 123平均值
包封彰%70.2270.2469.64
70.03士0.34
载药量/%6.386.396.336.37±0.50
粒径/nm 25.6726.6826.5326.294-2.07
根据表7中极差值吩可知,姜黄素透析温度、投药量、共聚物的用量对结果的影响依次减弱。各因素的
山东科学
最优组合为A281C1。依据该处方及工艺重复3批试验结果(表8),包封率平均值为70.03±0.34%,载药 量达到6.4±0.02%,平均粒径为26.29nm,计算药物的溶解度为1.47mg/mL。
2.4聚合物胶束的理化性质考察
取适量载药胶束溶液覆盖于铜网上,磷钨酸溶液染色,自然晾干,在透射电镜下观察粒子的形态。
取适量载药胶束溶液,用生理盐水溶液稀释后,用纳米粒度测定仪,在He.Ne激光束下,于633nm、 25cc、散射角90。条件下测定其粒径及粒径分布。
l 10100l 00010000
粒径/nm
图1聚合物胶柬的粒径分布
图2姜黄索载药胶束的电镜图(×100000)
Fig.1 Size幽曲uti。n of
copolvmer micelle
Fig?2TEM micrograPh of。u。oumi“。l。8d8d micelles
一 一 (×100000)
粒径分布与形态观察的结果见图1、图2,姜黄素载药胶束粒子呈球形,大小均匀,粒径分布较窄。
2.5姜黄素载药胶束的体外释放
参照文献报道的直接分散法旧],精密称取姜黄素适量,溶于混合液N,N一二甲基乙酰胺:聚乙二醇-400: 5%葡萄糖溶液=15:40:40(∥y)中,作为对照制剂¨6:。考虑到姜黄素在中性或碱性条件下不稳定,因此选 择了pH值为5.0的磷酸盐缓冲液为体外释放介质,采用直接分散法进行姜黄素胶束的体外释放实验。具 体操作如下:精密量取相当于姜黄素12mg的对照制剂及姜黄素胶束溶液,分别加入到120mL磷酸盐缓冲 液(pH=5.0)中,分成30份,分别加入到小型离心管中。将离心管分为10组,每组3份平行。于37℃、 100r/min恒温水浴振荡培养。在各取样时间点取一组离心管,3000r/min离心10min。由于姜黄素水溶性 差而沉淀于管底,而包载于胶束中的姜黄素存在于上清液中。将滤饼用5mL无水乙醇溶解,以紫外一可见 分光光度法测定姜黄素释放量,计算药物的释放百分率。
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摹
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20
0102030405060释放时间t/min
图3姜黄素溶液对照及胶束累计释放曲线 Fig.3Release cunre
of curcumin solution control and micelle accumulative release curve
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01020304050释放时间舶
图4姜黄素胶束累计释放曲线 Fig.4Accumulative release curve of curcumin—loaded micelle
∞ 如 加 m o
第5期 宋佳蓉,等:姜黄素PLGA—PEG—PLGA胶束的制备及理化性质研究 45 Q=筹灯㈣,
其中:Q为姜黄素的累积释放量(%);c。为t时刻测定液乙醇中姜黄素的浓度(p,g/mL);V为稀释体积 (mL);m为每管中姜黄素的总质量(斗g)。
姜黄素对照溶液和载药胶束溶液的体外释放曲线见图3和图4。从图中可知,姜黄素对照溶液1h时的 释放达到97.38%,接近完全。姜黄素载药胶束释放也出现突释,10min时即有60%释放,2h时的释放量达 到78.5%左右,随后缓慢释放,48h时累积释放达到92%。由体外释放结果可知,姜黄素载药胶束与姜黄素 对照溶液相比具有明显缓释效果。
采用Origin8.0软件,对姜黄素对照溶液和载药胶束溶液的体外释放曲线进行拟合,所得回归方程见表 9和表10。以相关系数为判据㈣,二者的体外释放曲线均符合双指数双相动力学。
表9姜黄素对照溶液的不同释药模型拟合方程
Table 9Fitted equation of different release models of cureumin solution control
表10姜黄素载药胶束的不同释药模型拟合方程
Table 10Fitted equation of different release models of curcumin一10aded micelle
2.6胶束初步稳定性测定
将载药胶束放置在4—8℃的冰箱中3个月,观察是否有悬浮物或沉淀产生,并测定胶束的粒径和载药 量。
初步稳定性结果见表11。
表11姜黄素载药胶束稳定性实验结果
Table l 1Stability result of CUR micelles
46山东科学 2013年 由表11可知载药胶束在4—8。C放置3个月后,胶束粒径、载药量均无明显变化。
3讨论
姜黄素属于难溶性药物,水中溶解性低导致药物的生物利用度低[5]。以自制PLGA.PEG.PLGA嵌段共 聚物经膜透析法,形成姜黄素载药胶束,增加了姜黄素溶解性,其溶解度从11ng/mL增加到1.47mg/mL,具 有较好包封率和较小粒径∞。41。这主要是因为PLGA—PEG—PLGA共聚物为两性,具有亲脂一亲水性。亲脂 性PLGA段与憎水性的姜黄素存在较强的分子间力作用,聚合物在水中会自组装成内部亲脂、外部亲水的胶 束,形成胶束水溶液,从而将姜黄素包裹于胶柬内部而增加了其水溶性。经稳定性考察实验,以载药量和平 均粒径为指标,发现该胶束体系具有较好的稳定性。
姜黄素载药胶束的体外释放呈现先快速后缓慢释放的特性,可持续释放48h以上。PLGA—PEG—PLGA 为温敏型嵌段共聚物,在水中可形成PEG为外壳、PLGA为内核的核一壳结构,亲脂性药物经亲脂性相互作 用包载于内核之中[1”。该共聚物可能存在温敏性质¨8|,在受热条件下,可能发生溶液一凝胶转变,姜黄素 载药胶束系统发生体积皱缩而沉淀析出,造成姜黄素的突释。此后,姜黄素的释放呈现缓慢释放性能,这可 能是由于共聚物在酸性环境中的逐步降解引起滞留在共聚物中的姜黄素缓慢释放所致。
4结论
本研究中,以PLGA.PEG—PLGA生物可降解嵌段共聚物为载体材料,经透析法制备了姜黄素载药胶束, 实现了姜黄素的包载,包封率达到70%以上。载药胶束表现出较好的体外缓慢释放性质,且释放行为符合 双相双指数释放动力学方程,有望作为姜黄素新型制剂。
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(下转第60页)
60山东科学 2013矩
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姜黄素PLGA-PEG-PLGA胶束的制备及理化性质研究
作者:宋佳蓉 , 冯润良 , 宋智梅 , 翟光喜 , SONG Jia-rong, FENG Run-liang, SONG Zhi-mei, ZHAI
Guang-xi
作者单位:宋佳蓉,SONG Jia-rong(中国医科大学附属第一医院药剂科,辽宁沈阳,110001) , 冯润良,宋智梅,FENG Run-liang,SONG Zhi-mei(济南大学医学与生命科学学院,山东济南,250022) , 翟光喜,ZHAI Guang-xi(山东大学 药学院,山东济南,250012)
刊名:
山东科学
英文刊名:Shandong Science
年,卷(期):2013,26(5)
参考文献(18条)
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18. KIM Y J;CHOI S;KOH J JControlled release of insulin from injectable biodegradable triblock copolymer 2001(04)本文链接:http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_sdkx201305009.aspx
范文五:薄膜分散法制备姜黄素纳米粒的研究
薄膜分散法制备姜黄素纳米粒的
研究
典灵辉,林 晓,于恩江,罗京彪,华 玉
(广东医学院药学院东莞 523808) ,
为了增加姜黄素溶解度和稳定性采用薄膜分散法制备姜黄素纳米粒采用粒径测摘要?,:定
仪透射电镜X-射线衍射(XRD)对其进行表征采用UV法测定纳米粒的包封率和载药ss,
量采 用动态膜透析法考察载药纳米粒的体外释药特性制备的纳米粒呈球形或类球形平,o, 均粒径为 (61.522.76 nm)平均包封率为(89.953.57)%平均载药量(5.621.02)%XRD结 !,!,!: 果表明姜黄素以无定型状态或分子状态包载在纳米粒中体外释放结果表明姜黄素的纳米, :
粒具有明显 缓释作用该纳米粒制备工艺简单其粒径包封率载药量可控具有缓释o,ss,作用o TS 202.3 文献标志码A 文章编号1005-9989(2014)11-0105 -04中图分类号???
关键词DOI:10.13684/j.cnki.spkj.2014.11.022:姜黄素 纳米粒薄膜分散法 ::
Preparation of curcumin-loaded nanoparticles by
film dispersion method
DIANL ing-hui, LIN Xiao, YU En-jiang, LUO Jing-biaoH, UA Yu
(School ofP harmaceutical Sciences, Guangdong MedicalC ollege, Dongguan 523808) Abstract: To prepare curcumin-loaded nanoparticles (Cur-NPs) and evaluate their characters in vitro. The Cur-NPs were prepared by film dispersion method. The Cur-NPs were characterized by dynamic light scattering, transmission electron microscopy (TEM), X-ray diffraction (XRD). The release curve was determined by dialysis. Entrapment efficiency and drug loading were determined by UV. The Cur-NPs observed by TEM were spherical with a mean particle size of (61.52?2.76) nm, the entrapment efficiency (EE) and drug loading of Cur-NPs were (89.95?3.57)% and (5.62?1.02)%. Release of Cur-NPs exhibited sustained release effect. X-ray diffraction determined that curcumin was in an amorphous or molecular form within the NPs. The Cur-NPs prepared had exhibited sustained release in vitro, and the particle size, encapsulation efficiency, and drug loading are controllable.
Key words:c urcumin; nanoparticles; film dispersion method
姜黄素(Curcumin,Cur)是从姜科姜黄 属合物,常用作药物及功能性食品添加刼,安全无
(CurcumL.)a 植物根茎中提取的一类天然酚类化 毒,无副作用。可广泛用于日用品、食品、制药
收稿日期:2014-05-16
基金项目:东莞市国际合作项目(201350815200121:东莞市医疗卫生科技计划项目)(201410515200139:广东医学院青年基金项目)
(KY20140203)o
作者简介:典灵辉(1970—)女河南人博士副教授主要从事天然食品及中药的研究工作o ,,,,,
? ?105
食 品 科 技
食品开发 FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY 2014年 第39卷 第11 期 方面等,有着广谱的生物活性,如抗氧化、抗 中,加甲醇定容至刻度,配制浓度为1.0、
2.0、 炎、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等药理活
[1]3.0、4.0、5.0、6.0 μg/mL的系列标准溶液,在性等优点。尤其是其抗癌活性,在预防癌症的保
425 nm波长处测定吸光度(A),将浓度(C)和对应健食品中添加姜黄素,可提高食品的附加值,增
的吸光 度(A)进行线性回归,绘制标准曲线。 强竞争力。但是姜黄素水溶性差,见光不稳定,
1.3.2 回收率试验 在1 mL空白纳米粒中加入影响其疗效的发挥,不能徆好地造福人类。因
2、 此,提高姜黄素的溶解度,增加其稳定性,促进
4、6 μg/mL姜黄素溶液各mL1 ,计算回收其口服吸收,提高其生物利用度,是姜黄素应用
率。 中亟需解决的关键问题。
1.4 姜黄素纳米粒的制备随着新材料新技术的快速发展,纳米技术的
称取F127、TPGS、HS-15和应用优势日益突出:纳米技术使药物的粒径大大
:::Cur(2015101~3) 溶于适量的有机溶刼中,磁力减小、表面积急剧增大、药物的溶解度增大,而
搅拌使其完全溶 解,混合均匀,然后于35 ?水且纳米载体将药物包载在纳米粒核心,避免药物
浴磁力搅拌,挥 去有机溶刼,得到药物和聚合物不外界空气、光或热接触,可增加包埋成分的稳
混合物薄膜;将 水加入混合物薄膜中,涡旋5 定性,进而提高药物的利用度。
min,650 r/min磁力搅拌 30 min,即得姜黄素 本研究以两亲性的泊洛沙姆407(F127)、聚 纳米粒胶体溶液(Cur- NPs)。 乙二醇V 琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇硬脂酸 酯 E 1.5 姜黄素纳米粒的体外评价15(HS-15)为纳米材料,采用薄膜分散法制备姜黄
1.5.1 姜黄素纳米粒粒径及Zeta的测定 用超纯水 素纳米粒,并对其进行体外评价,为食品工业中
稀释纳米粒溶液后,取1 mL纳米粒溶液加入到广泛应用提供理论依据。
样 品池中,25 ?平衡2 min,采用ZetasizerNano 1 材料与方法 ZS90 粒径测定仪测定纳米粒的粒径大小、多分1.1 材料与试剂 散系数 (PDI)和Zeta电位。
姜黄素:上海生工生物有限公司,纯度 1.5.2 纳米粒的形态 取纳米粒胶体溶液滴至铺有 ,95%;聚乙二醇硬脂酸酯15(Soluto HS-l15 碳膜的铜网上,用2.0%磷钨酸染色,自然干燥使 1.5.3 X-射线衍射法(XRD) 取适量游离药物 BASF)“Ludwigshafen公司,Germany)聚乙;V E纳米粒子在铜网上浓缩沉积,用透射电镜观察并 (Cur)、空白纳米粒(NPs)、载药纳米粒(Cur-NPs) 、二醇1000琥珀酸酯(TPGS,即水溶性 ):美V拍照。 E 空白纳米粒和药物的物理混合物(NPs)样品,进 国 Eastman化学公司;Poloxamer407(F127,行XRD分析,测量电压和电流分别为40 kV、BASF): 德国公司;甲醇(色谱纯):江苏汉邦科25 mA,扫描角度为?3? 2 θ?50 ?,扫描速率为技有限公 司;其他试刼均为分析纯。 0.9/ min。 1.2 仪器1.5.4 纳米粒包封率不载药量测定 采用膜过滤法
SB25-12DTD超声波清洗机:宁波新芝生物 测定姜黄素的包封率。膜过滤法是指未包封的药 科技股份有限公司;XW-80A旋涡混合器:上海 物以游离微晶(绝大部分)和溶解在介质(极小部分)2 医科大学仪器厂;紫外分光光度仪:北京普析 种形式存在,因此,可以用微孔滤膜过滤截留游 通用仪器有限公司;AG285电子分析天平:瑞离微晶,对于已溶解的药物浓度可以近似地认为
[2]士 METTLER公司;超滤膜:截留分子量是药物的溶解度。
14000,上 海医药工业研究院;JEM-1200EX精密量取稀释的Cur-NPs胶体溶液mL0.,5 透射电子显微 镜:日本电子公司;ZetasizeNanr o 用
ZS90型纳米粒 度分析仪:英国Malvern公司;D-0.45 μm微孔滤膜滤去未包封的药物,将滤液用甲 MAX 2200VPC X-射线衍射仪:日本Rigaku公醇破乳,定容10 mL容量瓶,UV法测定含量;司。 另 精密量取稀释的Cur-NPs胶体溶液0.5 mL于 1.3 姜黄素含量测定方法10 mL 容量瓶中,加甲醇破乳、定容,采用UV1.3.1 标准曲线建立 精密称取适量姜黄素,用 甲测定药物 的含量,按照下列公式计算包封率醇溶解、定容50 mL,制备成10μ0g/mL 的储备 (Encapsulation efficiency,EE)。按照处方中辅料液。分别精密量取上述贮备液置于10 mL容量和药物加入量, 结合包封率的测定结果,按照下瓶 列公式计算载药 ? ?106
食 品 科 技
FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY 食品开发 2014 年 第39卷 第11 期
量(Drug-loadedamount ,DL)。 药核心也增大,因而粒径变大。而包封率均大于
?? ???????? 85%。Zeta达到(-27.14?2.95mV),具有较负电 &&(%=) f100 位,增加了纳米粒的稳定性。 ??????????????? 表1 投药量对纳米粒粒径和包封率的影响(n=3) ?????????? 100 f%-(%) = 投药量/ /nmZeta电位/mV 包封率 /%粒径PDI ????? mg
1.5.5 姜黄素纳米粒体外释放及释放机制 分别 145.993.51 0.1290.05 -21.872.31 92.431.91 !!!!取姜黄素纳米粒溶液置于透析袋中,扎紧透析袋 2 51.504.01 0.160.03 -25.143.08 93.722.93 !!!!
61.522.76 0.110.02 -27.142.95 89.953.573 !!!! (14000u) 两端,浸入盛有15 mpH1.2L 模拟胃液
(不 含酶)中释放2 h,然后浸入盛有1m5L pH7.42.4 姜黄素纳米粒的体外评价 肠液 (不含酶)中释放48 h,在温度2.4.1 姜黄素纳米粒粒径及Zeta的测定 本试验
制 (37?0.5) ?、转速 为100 r/min条件下透析,于
备的姜黄素纳米粒溶液呈黄色、有乳光透明的胶 0.5、1.0、2.0、3.0、
体溶液。粒径是衡量微粒大小的一个重要指标。 4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0、h48.定时取0
Cur-NPs胶体溶液加入适量水稀释,激光粒度测样
定 仪测定粒径大小和Zeta电位。粒径为 15 mL,并及时补充相应量同温度的释放介质,采 (61.52?2.76) nm,PDI为(0.11?0.02),Zeta电位用UV测定释放液中姜黄素的含量,计算不同时 为(-27.14?2.95) mV,结果见图1a和图1b。 间 药物的累积释放百分率,绘制累积释放曲线。
S0 缓释制刼的体外释放特征基本可按照下列方 B 程并根据其相关系数来评价:
0.5 20 零级药物释放模型:y=kt+a Higuchi方程:y=kt +a11 33??7%
式中:一级药物释放模型:y为累积释放百分率;ln(100 -y)=kt+a 2210
t为取样时间;
a~a为常数; 130 0.1 1 10 100 1000 10000 k~k为释放常数。 13??7ON 将姜黄素的释放参数按上述方程进行拟合考 80000 察药物从聚合物胶束中的释放机制,以相关系数r C
确定制刼的最佳拟合模型。 60000
2 结果与分析 40000
??7%2.1 标准曲线建立
20000 以 姜 黄 素 的 吸 光 度 ( A ) 对 浓 度 ( C ) 进
行线性回归,其回归方程及相关系数为 0 –200 –100 0 100 200 2A=0.1297C+0.0037,=0.9998R。表明姜黄素在浓 ;FUB??7N7
度范围1~6 μg/mL内线性关系良好。
2.2 回收率试验
姜黄素加样回收率分别为100.98% 、
99.69%和105.09%,RSD分别为1.95%、
1.26%、
1.81%(n=3)。结果表明回收率符合药物含量测定方
法学的要求。
2.3 姜黄素纳米粒的制备
在制备过程中考察投药量(1、2、3 mg姜黄
素)对纳米粒粒径、PDI和包封率的影响。其结果 图1 姜黄素纳米粒粒径(a)、Zeta电位(b)和透射电镜图(c) 见表1。从表1可知,聚合物纳米粒粒径随投药
量 的增大而增大,可能是由于投药量增加,导致? 107 ? 载
食 品 科 技
食品开发 FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY 2014年 第39卷 第11 期 2.4.2 纳米粒的形态 用透射电镜观察姜黄素纳 物在模拟胃肠液体呈现一级动力学释放。
表2 Cur-NPs的不同释放模型拟合方程米粒,从图1C中可以看出,姜黄素纳米粒呈类 2R值 释放模型 拟合方程 球 形,表面光滑,囿整。从图1c可以看出,药
y=0.235t-0.11030.931零级动力学方程 物包 载在纳米粒疏水的核心,纳米粒周围是亲水一级动力学方程 ln(100-y)=0.032t-12.015 0.9899 性的 外壳,亲水性的外壳增加纳米粒的稳定。 0.5 Higuchi方程 y=1.3143t - 1.4175 0.900 2.4.3 X-射线衍射法(XRD) 姜黄素纳米粒X射
线 衍射分析的结果如图2a所示。姜黄素原料药3 讨论与结论
(Cur) 呈现明显的晶型结构的衍射峰;在姜黄素自乳化纳米粒的制备方法主要有薄膜分散 原料药 不空白纳米粒冻干粉的物理混合物(PM of 法,透析法,溶刼挥发法等。在前期预试验的基 Cur and NPs)中姜黄素仍呈现药物的晶型结构的础上,本研究采用薄膜分散法制备姜黄素。由于 衍射峰, 说明在物理混合物中姜黄素仍然以晶型薄膜分散法具有制备简单,耗时短,更易实现工 的结构存 在;而姜黄素纳米粒(Cur-NPs)的XRD[3]业化大生产和载药量高等优点。因此,本文采用 中药物的晶 型峰消失,不空白纳米粒(VoiNPs)d 一改良的薄膜分散法制备载药纳米粒。 致。XRD结 果表明,姜黄素在纳米粒中可能以分泊洛沙姆407(F127)是一种三嵌段的聚氧乙 子状态或无 定形状态存在。 烯和聚氧丙烯共聚物。它形成的纳米粒可以有效 地增加脂溶性药物溶解度,而且无毒、无刺激、 B $VS 无免疫原性。但是,泊洛沙姆具有较高的临界胶
1. PG$VS BOE1T /束浓度(CMC),会导致纳米粒的不稳定,且载药
[4]??7%量低,故常被用于制备混合纳米粒。聚乙二醇 $VS–1T /
1000V琥珀酸酯(TPGS)同时具有亲脂性烷基基团 E7PJE/ 1T 和亲水性的聚乙二醇长链极性基团,是良好的纳
0 10 20 S0 40 S0 米粒材料,常不其他脂质和共聚物形成混合纳米 2a7c 粒,TPGS的加入能够显著增加药物包封率和纳米 20 C [5-7]粒的稳定性,可改善细胞膜的渗透性,能促进
药物的口服吸收。聚乙二醇硬脂酸酯15(HS-15)为 10 一种低毒非离子表面活性刼,可促进小肠对药物 ??7% ? 的吸收,具有两亲性结构,能够不两亲性聚合物 [8]0 形成稳定的纳米胶束。 20 0 10 S0 40 S0 ??7I 姜黄素在水中的溶解度徆小,使用水和
图2 姜黄素纳米粒的X-射线衍射(a)和体外释放(b) pH7.4 磷酸盐缓冲液作为释放介质时,姜黄素徆2.4.4 姜黄素纳米粒体外释放及释放机制 采用 快达到 饱和,在透析袋中沉淀析出,无法评价姜透析袋的方法进行体外释放。由于姜黄素难溶于 黄素纳 米粒体外释放情冴。因此,在参考文献和水,而且在胃肠液中溶解度徆小,为了满足漏槽 预试验 基础上,选用pH1.2和pH7.4(含1%SDS)条件,在模拟胃肠液中加入1%的SDS作为释放[9]溶液作为释 放介质,以维持漏槽条件。从释放介 质,比对原料药姜黄素和姜黄素纳米粒的释放结果可以看 出,姜黄素纳米粒具有明显的缓慢作情 冴,为体内试验研究提供参考。从累积释放结用,达到了 缓释、长效的目的。姜黄素纳米粒在果 可知,姜黄素纳米粒具有明显的缓释作用。在体内吸收情 冴,有待于进一步进行体内药代动力人 工模拟胃液中姜黄素纳米粒基本不释放,在人学研究。
工 模拟肠液中姜黄素纳米粒48 h释放8.27%,[1] R K MaheshwariA, K Singh,J Gaddipati , al . eMultiplet 参考文献:
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Sciences,2006,78(18):2081-2087 2b。从图2b可以看出,Cur-NPs可以延缓药物
[2] 杨小云.姜黄素聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚 释 放,达到缓释、长效的目的。释放结果分别用
物胶束的研究[D].河南大学硕士学位论文,2007 零 级动力学方程、一级动力学方程和Higuchi方[3] Norris D, Puri NP,, eSinkt al.o The effecphysicat of barril e rs程方 程对Cur-NPs释放曲线进行拟合,其结果
见表2。 纳米粒在模拟胃肠液体外释放拟合结果
表明,药
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食 品 科 技
FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY 食品开发 2014 年 第39卷 第11 期
壁材膜机械性能和致密性模糊综合
评价
谢岩黎,朱晓路,王 芬
(河南工业大学粮油食品学院郑州 450001) ,
利用模糊综合评价法对变性淀粉阿拉伯胶羧甲基纤维素大豆分离蛋白以及摘要?sss
明胶所
成壁材膜的机械性能包括断裂伸长率抗拉强度致密性包括水蒸气透过系数空隙率和ss,
透油 系数进行了综合评价研究结果表明累加加权隶属度值的大小依次为变性淀粉 o?? 膜0.658羧甲基纤维素膜0.5847阿拉伯胶膜0.5047大豆分离蛋白膜为0.4818明胶膜, ,,, 0.4008结果表 明变性淀粉为原料所制备的膜的综合性能最好而明胶所制备的膜的综合o?,
性能最差壁材膜机械力学致密性模糊综合评价累加加权隶属度值关键词 o ?::::中图分类号TS 202.3 文献标志码A 文章编号1005-9989(2014)11-0109 -05???
DOI:10.13684/j.cnki.spkj.2014.11.023
A fuzzy comprehensive evaluation for the mechanical properties and
compactness of cell membranes
XIE Yan-li, ZHU Xiao-lu, WANG Fen
(School ofF ood Science and Technology, Henan University ofT echnology, Zhengzhou
450001)
Abstract: It is evaluated that the mechanical properties including elongation at break and tensile strength and compactness including moisture transmittance, void fraction and permeability coefficient of the cell
收稿日期:2014-04-09
基金项目:国家自然科学基金项目(31271840) o
作者简介:谢岩黎(1971—)女博士副教授 o,,,
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