范文一:温热性饲料有哪些
作者:
河北科技报 2005年18期
^就属性而言,饲料也有温热性与寒凉性之分。温热性饲料适于寒冷季节应用,对养殖动物有供给热能或促进机体产生热能,加强新陈代谢,增强体质,提高抗病力,消除内寒和外寒引起的寒冷应激等作用。温热性饲料主要有以下种类:
酒糟类。指白酒糟和啤酒糟,里面除各含有丰富的蛋白质和矿物质外,尚含有一定数量的乙醇。热性较大,一般称为“火性饲料”,有改善消化功能,加强血液循环,扩张体表血管,产生温暖感觉等作用。冬季应用,抗寒应激作用最佳。白酒糟适于喂兔、猪和牛,特别适于肉牛育肥。啤酒糟适于喂鸡、鸭、猪和牛。两者因对胎儿及雄性功能有不利影响,不宜用于怀胎母畜及种公畜。
肉食类。羊肉性大热,味甘,产热量高,有温中补虚、益气健脾之效,为冬季肉食和杂食养殖动物的保暖抗寒优良饲料。狗肉性温味甘,产热量高,有暖腰膝、壮肾阳、益脾胃之效,为冬季肉食和杂禽养殖动物的保暖抗寒优良饲料。动物缺铁,特别怕冷,且缺铁可引起肝脏和骨髓内的含铁血黄素消失,引起血清铁蛋白和血清铁降低,而动物肝脏含铁较多,容易吸收利用,并且以肝补肝,有利于改善缺铁后肝脏的病理变化。猪肝和鸡肝性温味苦,是冬季畜禽补铁、防寒的绝好饲料。淡水虾性温味甘,属高热量饲料,有补肾壮阳,强化雄性功能之效。适用于冬季体衰怕冷的动物,无盐鲜虾可直接应用,盐渍干虾需水浸去盐后应用。
粮食类。黄豆性温味甘,炒用性热,属暖性饲料,为诸豆之首,有“豆中之王”之称,含粗蛋白质37.9%和12种氨基酸,既是优良的植物蛋白饲料,又是抗寒保暖饲料。黑豆性平味甘,炒用性极热,属热性饲料,含粗蛋白质36.68%,喂育肥猪可产生优质猪肉,是较好的抗寒保暖饲料。大麦性温味咸,属暖性饲料,喂育肥猪可获优质猪肉,喂种公猪可提高生殖性能,喂种母猪可促进发育,熟用效果好。稻谷籽实脱壳后粘者为糯米,不粘者为粳米,前者性温味苦,属暖牲饲料,喂哺乳母兔,可增加泌乳量;后者性平味甘苦,熟用性熟,可代替玉米喂兔。
蔬菜根皮。日本学者研究发现,蔬菜根皮上含有可产生御寒作用的矿物质,用作饲料时,可增强养殖动物的抗寒能力。如芹菜根、芫荽根、菠菜根、白菜根等蔬菜下脚料及胡萝卜、马铃薯、甘薯等块根,都可作御寒饲料应用。喂时,一定要保留外皮。
稻草。指水稻的秸秆,性热味辛甘,也属暖性饲料。
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范文二:药化:手性药物
<药物化学>
第四章 抗生素
青霉素钠 3
氨苄西林 4 临床用其右旋体
阿莫西林 4
头孢羟氨苄 3
头孢克洛 3
头孢噻肟钠 2
阿米卡星(记住结构中所引入的 -羟基酰胺结构含有手性)
第五章 合成抗菌药
左氧氟沙星 1
第六章 抗结核药
盐酸乙胺丁醇 2
第九章 其它抗感染药
氯霉素 2 四个旋光异构体。但仅 1R , 2R(-)体有抗菌活性,在临床上使用。
左旋咪唑 1
吡喹酮 2个手性中心, 1C 1N。 目前 1临床使用为消旋化合物,但其左旋体的疗效高于右旋 体。 (此药比较特殊)
磷酸氯喹 1 它的 d 、 z 及以异构体的活性相同,但 d-异构体较 z-异构体对哺乳动物毒性低。 临床使用外消旋体
第十一章 抗肿瘤药
奥沙利铂, 1 第一个手性铂配合物
第十二章 镇静催眼药及抗焦虑药
奥沙西泮 1 右旋体的作用比左旋体强。目前使用其外消旋体。
第十四章 抗精神失常药
氟哌啶醇 1
舒必利 1 左旋体为活性异构体,临床使用外消旋体。
盐酸帕罗西汀 2
第十五章 改善脑功能的药物
盐酸多奈哌齐 1
第十六章 镇痛药
盐酸吗啡 5 (c5, C6, C9, C13, C14) ,有旋光性。天然存在的吗啡为左旋体
盐酸美沙酮 1 其左旋体镇痛活性大于右旋体。临床使用外消旋体。
右丙氧芬 2 右旋体镇痛,左旋体镇咳
第十七章 影响胆碱能神经系统的药物
毛果芸香碱 2
硫酸阿托品 3 天然左旋体活性强,但毒性更大,临床用消旋体,阿托品为外消旋体
阿曲库胺 4,理论上有 16个光学异构体,由于分子的对称因素,实际的异构体数目较少。临 床用顺曲库铵
第十八章 影响肾上腺素能神经系统的药物
去甲肾上腺素 1,临床用 R 构型 (左旋体 ) ,比 s 构型 (右旋体 ) 活性强 27倍
盐酸异丙肾上腺素 1 旋体的作用比右旋体强。在我国现使用的是外消旋体
肾上腺素 1 内源性的肾上腺素的 β-碳构型为 R 构型,比旋度呈左旋。合成的肾上腺素为外 旋体,活性仅为左旋体的 1/2。从合成的外消旋体中可拆分得到药用的左旋体。
多巴酚丁胺 1 左旋体有激动 a 受体的作用,右旋体则有拮抗 a1受体的作用,所以药用消旋 体,可以减少不良反应
重酒石酸间羟胺 2
盐酸克仑特罗 1
氯丙那林 1
盐酸麻黄碱 2
盐酸普萘洛尔 1 s-构型左旋体的活性较 R-构型右旋体强,目前药用外消旋体。
阿替洛尔 1
第十九章 抗心律失常药
盐酸普罗帕酮 1 本品具有 (R)和 (s)两个对映异构体,两者均具有钠通道阻滞作用
第二十一章 抗高血压药
甲基多巴 1
卡托普利 2
巴来酸依那普利 3 三个手性中心,均为 S 构型
尼群地平 1 目前临床用外消旋体。
氨氯地平 1 临床用外消旋体或活性的左旋体
尼莫地平 1 临床用外消旋体
盐酸维拉帕米 1 右旋体比左旋体的作用强得多。现用外消旋体
盐酸地尔硫卓 2 4个立体异构体。 28、 3S 异构体冠脉扩张作用较强,临床仅用 2s 、 3s 异构体 第二十二章 血脂调节药及抗动脉粥样硬化药
洛伐他汀 8
第二十三章 抗心绞痛药
硝酸异山梨酯 4
第二十五章 平喘药
硫酸沙丁胺醇 1 R(-)沙丁胺醇的活性比 s(+)沙丁胺醇大约 80倍
沙美特罗 1
第二十六章 镇咳祛痰药
盐酸氨溴索 2 药用其反式的两个异构体的混合物
第二十七章 抗溃疡药
奥美拉唑 1手性中心,亚砜基具有手性 奥美拉唑的 s 和 R 两种光学异构体疗效 -致。但药物 代谢选择性却有所区别。临床使用其外消旋体。
第二十八章 胃动力药和止吐药
西沙必利 2 药用其顺式的两个外消旋体。
盐酸昂丹司琼 1 (R)体的活性较大,临床上使用外消旋体
第二十九章 非甾体抗炎药
布洛芬 1 临床上布洛芬使用外消旋体,其药理作用主要来自 s(+)异构体。
萘普生 1 临床上萘普生用 S-构型的右旋光学活性异构体。
酮洛芬 1
第三十章 抗变态反应药
氯马斯汀 2 绝对构型均为 R 构型的光学异构体活性最强 (即 RR 体和 RS 体 ) , SR 体次之, ss 体的活性最弱。
马来酸氯苯那敏 1 s(+)对映体的活性比外消旋体约强 2倍,而 R(-)对映体的活性仅为外消旋 体的 1/90。
第三十二章 性激素和避孕药
左炔诺孕酮 1
第三十三章 胰岛素及口服降糖药
瑞格列奈 1 s(+)构型是 R(-)构型活性的 100倍,临床上使用其 s(q-)异构体
第三十五章 水溶性维生素
维生素 C 2
范文三:手性药物的制备
手性药物的制备
摘要 手性化合物对映异构体进入生命体后会表现出不同的药理学立体选择性,进而产生不同的生物活性、毒性及代谢等,因此对手性药物的深入研究必须将其所有的光学对映体在相同条件下同时对照进行生物学评价试验,以确定是以外消旋体还是以其某一光学活性体作为所要上市的新药。手性药物的制备是手性药物研究及应用的基础和关键,手性技术的发展使得制备大量单一对映体成为可能。
关键词 手性药物 制备途径 新进展
1 手性药物按其对映异构体的生理作用一般分成如下几种类型:
(1)对映异构体具有完全不同的药理作用。如:其中一个异构体是药物而另一异构体为毒物或另一类药物。乙胺丁醇构型有抗结核菌作用,而其对映(R ·R )构型有致盲作用;多巴(Dopa 3)(S )—异构体用于治疗帕金森症(S )一异构体有严重的毒副作用。
(2)异构体中一个有活性,另一个则没有活性,活性异构体的药理活性是外消旋体的2倍。如氯霉素左旋体有杀菌作用,右旋体无药效。
(3)对映体性质类似,但活性强弱不同的药理作用。新型优良的非甾体类抗炎镇痛药荼普生,其(S )—异构体是(R )—异构体活性的35倍;普荼洛尔的两个异构体都有β-阻滞作用,但S (-)异构体比R (+)异构体作用强100倍。
(4)两个异构体都具有近似的定性和定量的药理作用。如:异丙嗪二个异构体有相同的抗组织胺的活性和毒性。
2 获取手性药物的途径
一般可从生物体中、酶催化和外消旋体拆分法获取手性药物,近年来,随着合成方法的发展和先进分析技术的出现,越来越多的手性化合物可通过化学合成方法得到,不对称合成已成为获取手性物质的重要手段,也成为最有希望、最具活力的研究领域。
2.1 从天然物中提取
在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物,可用适当的方法提取而得到手性化合物,某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。如:具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的,现已实现了不对称合成。
2.2 酶法转化
酶属于生物催化剂,是化学手性合成的强有力工具。酶促反应具有化学选择性、区域选择性和对映体选择性。用酶进行手性合成即称为酶法转化,也称生物转化。1992年Santaniello 等 评价了在各种反应中所用的酶,表明酶在手性合成中具有广泛的应用前景,绝大多数生物转化反应所需条件温和、产物单纯、易于纯化且不污染环境。酶是具备控制立体构型的生物催化剂,底物在特定酶的作用下可产生单一对异构体。如:Yamada 等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生: = 氨甲酰基=2 = 氨基酸的海因酶。海因酶用于工业上生产2=苯甘氨酸和2=对羟基苯甘氨酸)。2=苯甘氨酸和2=对羟基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成。内酰胺抗生素(氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、氨苄头孢霉素、羟氨苄头孢霉素)的重要侧链。酶法转化已成为生物催化与有机化学合成交叉学科的新研究热点。目前,生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原应,而且在水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应中的前景看好[1]。
2.3 酶法拆分手性药物
酶法拆分(enzymatic resolution)是一种比较成熟的生物合成单一对映体的方法。酶的活性中心是一个不对称环境,有利于识别消旋体,在一定条件下酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而生成不同的化合物,从而使两个对映体分开。酶的固定化技术、多相反应器等新技术13趋成熟,大大促进了酶拆分技术的发展,脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等诸多酶类已能用于外消旋体的拆分。
2.4 酶催化合成手性药物
最近发展的主要是微生物或酶直接转化,或利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶等直接从前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物。该法不需制备前体衍生物,可将前体100%地转化为手性目标产物,因此具有更大的工业价值。酶的体外定向进化技术、抗体酶、交联酶晶体、反胶束酶、固定化酶、酶的修饰及非水相酶学等都是当今酶学研究的活跃领域,这些技术的发展与完善必将推动手性药物转化的研究[2]。
2.5 不对称合成
Morrison 和Mosherl 将不对称合成定义为:“一个反应,其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说,不对称合成是这样一个过程,它将潜手性单元转化为手性单元,使得产生不等量的立体异构产物A 。不对称合成是获取手性药物最直接的方法。不对称合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作下将潜手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物,手性底物可以作为剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用,因而,手性合成可分为:手性源合成、手性助剂法、手性试剂法及不对称催化法。
2.6 手性源合成
在手性源合成中,所有的合成转变都必须是高度立体选择性的,通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。碳水化合物、有机酸(如酒石酸、乳酸等)、氨基酸、萜类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料,并可用于复杂分子的全合成中。如:可以&%半胱氨酸作为手性源合成Biotin (维生素H ,eq5);周维善等利用从天然植物中提取的香茅醛为手性源经近二十步反应合成了青蒿素[3]。
2.7 手性助剂法
手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体,经不对称反应后得到新的反应中间体,回收手性剂后得到目标手性分子。用于控制醇醛缩合产物立体构型的手性口恶唑烷酮(Evan 试剂,eq7)就是利用了手性辅助剂来进行
不对称合成。以酮类化合物为原料,利用手性助剂———酒石酸酯制备药物(R )—荼普生是工业生产的一个实例(eq8)。缩酮的取代反应主要生成非对映异构体RRS ,经重排和水解生成(S )—荼普生[4]。
2.8 手性试剂法
用手性试剂和前手性化合物作用生成新的手性化合物。如;q-蒎烯获得的手性硼烷基化试剂(Ipc )BH (eq9)已用于前列腺素中间体的制备
2.9 不对称催化反应
在不对称合成的诸多方法中,最引入注目的是不对称催化法,它具有手性增殖、高对映选择性、经济,易于实现工业化的优点,是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖,通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物,不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手性试剂,日本高砂公司利用BINAP-Rh 催化的亚胺不对称异构化反应技术,在1983-1996年间已生产了近三万吨薄荷醇及其中间体,而消耗掉的手性配体仅250Kg 。另外,不对称催化反应的普遍特点是潜手性底物来源广泛,价廉易得,立体选择性好,即可生成8%异构体也可生成R-异构体,可适用于生产不同需要的目的产物。目前,已进行研究不对称催化氢化、不对称氧化、不对称催化环丙烷化、不对称羰基化、不对称氢转移等多种不对称催化反应。不对称催化发展迅速,20世纪80年代中,获工业应用的不对称催化反应只有5种,至90年代初已增至14种以上,其中有不少反应已用于医药及医药中间体的生产。如何设计新型高效的手性配体、如何解决催化剂的稳定性和回收问题是不对称合成的关键;由手性科学产生的不对称合成方法,如不对称放大、手性活化、手性组合化学、手性毒化、手性固载、手性有机小分子催化等概念也为手性药物的发展提供新的研究方向。 [5]
3 拆分外消旋体
不考虑工业生产,仅从获得纯对映体以供生物学评价的角度来考虑,通过拆分外消旋体来制备光学活性体是最合适的方法,因为它可同时获得两个纯对映体。拆分对映体的办法很多,主要分为非色谱法和色谱法两大类,其基本原
理大多是把对映体的混合物转换成非对映体,然后利用化学或物理性质上的差异使之分开。常用的非色谱分离法主要有分布结晶法和非对映体选择结晶法,也包括微生物或酶的消化[J].sI 。但是这些方法耗时较长、过程繁复,而且也不能制得较纯的对映体,因此难以被现代化工业普遍接受。从2O 世纪8O 年代开始,色谱法成为对映体分离的一个主要工具,包括气相色谱、液相色谱、超临界色谱、毛细管电泳和分子烙印法等在内的几乎所有色谱和准色谱手段都已涉足对映体分离这一领域[7].
3.1 色谱法
液相色谱法:20世纪8O 年代。随着手性固定相和添加剂研究的加速,以及一些重要机制的阐明、理论问题的初步解决,利用高效液相色谱(HPLC)法对药物对映体进行拆分和测定已取得了令人瞩目的进展,液相色谱逐渐发展成为对映体分离的一种最重要手段,它具有重现性好、分离度较高、检测范围宽、流动相种类多等优点。HPLC 法分离药物对映体的方法可分为间接法和直接法两大类,前者又称手性试剂衍生化(CDR)法,后者又可分为手性流动相添加剂(CMPA)法和手性固定相(CSP)法 1。两者的共同特点是均以现代HPLC 技术为基础,并引入不对称中心(或光活性分子) 。引入手性环境使药物对映体间呈现物理特征的差异是其HPLC 拆分的基础。CDR 法是指药物对映体在用HPLC 分离前,先与有高光学纯度的手性衍生化试剂(CDA)反应形成非对映体,再以常规HPLC 进行分离测定。目前常用的手性衍生化试剂有酰化试剂、胺类试剂、异(硫) 氰酸酯类、氯甲酸酯类、邻苯二醛和手性硫醇等。CMPA 法是将手性试剂直接加入到流动相中,然后再使用常规的正相或反相柱对手性物质进行拆分。常用的手性添加剂有环糊精类手性试剂、手性冠醚、手性蛋白质及氨基酸、配位体金属离子交换剂、手性离子对试剂和手性氢键试剂等。手性固定相是由担体键合高光学纯度的手性对映体制作而成,主要分为蛋白质类键合相、Pirkh 型手性固定相、环糊精手性键合固定相、纤维素和多糖衍生物手性固定相、冠醚类键合相、配位基交换相等”川。气相色谱(GC)法:是较早用来进行对映体分离的一种色谱方法,可分为直接分离法和间接分离法。间接分离法又称CDR 法;直接分离法是通过使用一个具有光学活性的环境,即手性固定相来提供拆分所需要的手性中心,因此称作CSP 法“z 。一般来说,GC 法速度快、简单、灵敏,在分离对映体时分离度的
重复性和精密度都很高,对于可挥发的热稳定手性分子优势明显。但GC 存在着一些固有的局限性。其中包括要求被分离的样品是挥发性的;操作温度相对较高,因此使非对映异构体之间的相互作用能差别变小,对映体分离困难;柱温高会引起手性固定相消旋,导致对映体选择性降低。一般来说,GC 要实现制备比较困难。相比之下,液相色谱则没有上述局限性。超临界流体色谱(src)法:SFC 是一种以超临界流体为流动相的色谱法。超临界流体为一种在临界压力和临界温度以上相区的流体,其特性介于液体与气体之间。SFC 具有高效、快速、操作条件易于变换等特点,已成为在手性分离方面与HPLC 及GC 相互补充并独具优越性的一种手段Il 。超临界流体的黏度近于气体,可减少传质阻力;其密度与液体相似,因此又有强溶解能力,适于分离难挥发和热稳定性差的物质。与HPLC 相比,SFC 分析时间缩短,具有单位时间内更高的分离度” 。SFC 的分离方式主要有手性固定相法和手性流动相添加剂法“ i。可作流动相的超临界流体物质较多、易得,对环境的污染及操作人员的毒性较少。SFC 法的流动相易于去除,使其成为制备光学纯药物的有潜力的技术。目前手性固定相法的发展最快,几乎所有的HPLC 和GC 手性固定相都可用于SFC 法手性拆分,但SFC 需在高压下操作,对设备和技术的要求较高,这也限制了其在手性分离上的应用。
3.1.2 毛细管电泳(CE)法:
CE 法是以高压电场为驱动力,以毛细管为分离通道,利用样品中各组分之间淌度(或称迁移率) 和分配行为的差异而实现分离。作为20世纪80年代以来新兴的一种分离技术,CE 法因具有高效、快速、简便等特点而被广泛应用于药物、生物、大分子、临床医学等领域。在手性分离方面,CE 法显示了巨大的潜力。按照CE 的操作模式、分离方式可分为毛细管区带电泳(CZE)、毛细管凝胶电泳
(CGE)、胶束电动色谱(MECC)和毛细管电色谱体系(CEC)。毛细管电泳在准确度、精密度、检测限、线性范围及重现性等方面均已达到甚至超过了HPLC ,例如过程控制中可测出0.2% 的手性杂质”。但手性CE 最大的缺点在于不能达到像HPLC 那样规模的制品。其他色谱拆分法:包括
薄层色谱(TLC)法
快速柱色谱(flashchromatography)
模拟移动床色谱(simulated movingbedchromatogra.phy ,SMB) 法
逆流色谱(countercurrentchromatography,CCC) 法
电分离微柱液相色谱(CEC)法等。
TLC 是最简便的色谱技术之一,先进的TLC 采用分子烙印技术,利用其作手性固定相;快速柱色谱法是通过泵产生压力(低压) ,加速流动相通过预填充柱子的洗脱速度,是一种快速制备柱层析形式;SMB 法实际上是多根色谱柱的串联形成循环回路,从而提高效率、减少损失;CCC 法是一种不用固态支撑体或载体的液液分离技术,在分离过程中完全消除了气相、液相色谱中常见的不可逆吸附现象,不会破坏分子,适用于分离极性大的手性化合物及生物大分子;CEC 法是近年来综合了HPLC 法和CE 法的优势而发展起来的技术[8]。
3.2 非色谱法
诱导结晶拆分法:在外消旋体的过饱和溶液中,加入一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种,于是溶液中该旋光体含量较多,且在晶种的诱导下优先结晶析出,将这种结晶滤出后,则另一种旋光体在滤液中相对较多,再加入外消旋体制成过饱和溶液,于是另一种旋光体优先结晶析出,如此反复结晶,就可以把一对对映体完全分开。应用这种拆分法,消旋体必须是两个对映体独立存在的消旋混合物,消旋体的溶解度应比任何一种对映体大,在一种对映体结晶析出时,消旋体仍留在母液中,才能达到分离的目的。如加入一氨基物拆分氯霉素中间体DL 一氨基物,加人D 一或 一甲基多巴拆分DL 一多巴。化学拆分法:化学拆分通常是应用光学纯的拆分试剂与消旋体形成两个非对映体盐,通过分馏、结晶等法将两个盐分开,再将其转化成两个相应的对映体。例如,应用d 一酒石酸拆分肾上腺素、苯肾上腺素、对羟基苯甘氨酸和乙胺丁醇中间体? 肖旋氨基丁醇,应用d 一樟脑磺酸拆分苯甘氨酸和四咪唑等。经典的化学拆分法最适用于酸或碱的外消旋体的拆分,20世纪80年代,日本化学家Toda 将主一客化学引入化学拆分,发明了所谓“包结拆分法”(resolution inclusion method)。手性主体化合物通过氢键和分子间的次级作用(如霄一叮r 作用) 与客体分子中的一个对映异构体形成稳定的包结络合物(inclusion complex)而析出。包结络合物的形成在主一客分子之间存在强的分子识别和选择作用,从而实现对映体的分
离包结拆分法拆分的化合物不只局限于有机酸和有机碱,它的应用对象更广泛。膜分离技术:氨基酸的生物转移通常由嵌于生物膜中的载体蛋白传递完成,这种传递的对映体选择性非常高。人们模拟这种生物过程,为分离手性药物对映体发明了膜分离技术。1994年,AkzoNebel 公司开发了一种先进的膜分离技术” 1,借助于单一旋光体有机溶剂(例如£一酒石酸酯或D 一酒石酸酯) 的流动,使消旋体药物中的一种旋光体透过薄膜进入相应有机溶媒中,流出液经浓缩、分离即可得到单一旋光性化合物。已报道的膜还包括光学拆分液膜、手性固定膜、纤维素衍生物固体膜、交联复合物手性膜材料。
4 酶催化不对称定向合成技术的新进展
近年来, 超临界流体技术在酶催化反应等领域得到了广泛应用。在许多的情下, 酶催化反应在有机溶剂中因为反应太慢而不能应用于大规模工化生产。但是在超临界流体中, 由于它传质阻力很小, 反应速度得以大大加快, 而且有机溶剂在超临界流体中的溶解能力很好; 同时它的下游处理和溶剂回收也更加方便, 对手性化合物的合成和外消旋体拆分是一种很好的反应体系。很多情况下, 在临界流体中进行手性药物的合成比在有机溶剂中的合成效果更好, 有的ee 值甚至达到了99%。如Mase 等人指出, 丙二酸二乙酯的酶催化反应如果在己烷等6 种不同有机溶剂中进行, 那么ee 值几乎为0, 而在CO2 超临界流体中,ee 值可50% , 同时转化率也达到了41%。他解释这是因为酶的活性部位在超临界条件下随着压力的变化发生了结构转变。Hartmann 等人也认为在CO2 超临界流中的立体选择性要比在己烷中好, 他认为在己烷中酶的失活与氨基甲酸盐有一定的关。运用分子生物学技术, 通过基因工程中的定位突变技术结合化学修饰对天然酶化学结构进行理性设计和改造, 扩大其应用范围是近年来颇受青睐的新技术, 这项技术为酶催化定向合成注入了新的活力。以血红素蛋白的分子设计为例, 来出现的新思路包括: (1) 氨基酸的选择突变与血红素修饰相结合; (2) 非天然辅基的引入; (3) 非天然氨基酸的引入;(4) 辅基与蛋白肽链的共价结合; (5) 全新血红素蛋白的设计与构建等。例如, 在对肌红蛋白(Mb) 的研究中, 单独采用辅基的化学修饰方法可以使Mb 的催化效提高34 倍, 单独采用定位突变的方法可以使Mb 的催化效率提高96 倍, 而同时使用2 种方法可以使Mb 的催化效率提高433 倍。在Mb 中引入天然辅基后, 这种非天然蛋白质对氧的亲和性比天然Mb
对氧的亲和性要高出2900倍[9]。
综上所述, 酶催化的立体选择反应在新药研究中已得到了广泛的应用, 利用酶法实现手性药物的生物合成与化的发展前景非常诱人, 相信随着生物技术的进一步发展, 将会有更多的酶被用于手性药物的合成。
5 结语
手性药物的科学研究价值与广阔的市场前景已引起了医学界的高度重视,迫切需要手性合成、手性拆分等新方法、新技术的不断发展。手性技术是化学工业和制药行业中的前沿学科,其发展必将在医药工业中发挥巨大的作用。
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范文四:手性药物—氨氯地平
作者:李靳
宜昌市第二人民医院
来源:药评中心
氨氯地平属于一类长效二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,是抗高血压治疗的常用药物。目前国内应用广泛的有氨氯地平和左旋氨氯地平。氨氯地平是手性药物,由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平构成。药物的生物活性与化学结构密切相关,其构型改变,将会直接影响药效学及药动学,那么不同构型产生什么样的差异呢?
一、结构、分子式比较
分 析:
氨氯地平属于手性化合物,它由结构基团相同、旋光方向相反、旋光能力相同的左旋氨氯地平和右旋氨氯地平等量混合而成,则当平面偏振光通过氨氯地平溶液时,偏振光仍在一个平面上振动,而当平面偏振光通过左旋氨氯溶液时,偏振光振动平面按反时针方向旋转,通过右旋氨氯地平溶液时,偏振光振动平面按顺时针方向旋转,因此氨氯地平、左旋氨氯地平、右旋氨氯地平分子式相同,但三维空间排列不同。
二、氨氯地平、左旋氨氯地平、右旋氨氯地平药代动力学比较[2]
分 ?析:
1、左旋氨氯地平最大峰浓度与体内总药量均大于右旋氨氯地平,提示当口服氨氯地平后,左旋氨氯地平吸收优于右旋氨氯地平;
2、氨氯地平半衰期低于左旋氨氯地平,长于右旋氨氯地平;左旋氨氯地平消除速度常数低于右旋氨氯地平,提示左旋氨氯地平在体内保留时间最长。
三、氨氯地平、左旋氨氯地平、右旋氨氯地平药效学比较[3]
分 析:
1、右旋氨氯地平几乎无降压作用,左旋氨氯地平降压效果是右旋氨氯地平的1000倍,是氨氯地平2倍,提示氨氯地平发挥主要降压效果的为左旋氨氯地平;
2、由于右旋氨氯地平几乎无降压作用,因此理论上,当发挥相同降压效果时,氨氯地平剂量是左旋氨氯地平的2倍。[4]通过对轻中度高血压患者为受试者的研究中发现,氨氯地平(5mg/d)与左旋氨氯地平(2.5mg/d)具有相同降压效果;
3、右旋氨氯地平不良反应多,左旋氨氯地平不良反应相对少,从理论来看氨氯地平不良反应多于左旋氨氯地平,同时[5]研究表明左旋氨氯地平不良反应发生情况少于氨氯地平;另有研究[6]表明左旋氨氯地平治疗高血压时不良反应发生率低于氨氯地平,两则降压疗效无显著差异。
扩展阅读:
手性药物:药物分子结构中引入手性中心后,得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。
平面偏振光:当普通光通过一个由方解石制成的棱镜时,只有振动方向和棱镜晶轴平行的光才能通过,所得到的光就只在一个平面上振动,这种只在某一平面上振动的光叫做平面偏振光。
参考文献
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范文五:手性药物的发展
加速手性技术的开发
迎接世界制药工业的手性挑战(二)
王普善
(国家药品监督管理局信息中心,北京 100810)
2 手性技术发展的日趋完善,为手性工业的建立与壮大奠定了基础[8~10]
2.1 外消旋转化受到普遍重视,为手性新药开发提供捷径 外消旋转化(racemic swithchs)是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成以单一异构体形式批准上市。手性药物市场的增长依赖于外消旋转化的成功,外消旋转化的成功为延长原有药物的专利和市场独占期限提供了条件。在外消旋转化中,有一些是由原开发厂家转化的,有一些则是由第二者转化的。例如,日本第一制药将其开发的抗菌药氧氟沙星(ofloxacin)转化成左旋异构体左氟沙星(levofloxacin),1993年在日本上市;山之内制药将其开发的钙通道阻滞剂巴尼地平(barnidipine)进行了外消旋转化,1992年在日本上市,用于治疗高血压;意大利的 Dompe 制药对由 Brusscl-based UCB 开发的消旋体羟丙哌嗪(dropropizine)进行了第2次开发,以单一异构体左羟丙哌嗪
(levodropropizine)于1988年在意大利上市,用于治疗咳嗽;奥地利的 G Broschek Gebro 公司将 Boots 制药的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转化,1994年以单一对映体(S)-(+)-布洛芬在奥地利上市。目前市场上只有6个外消旋转化产品,但作为单一异构体处在2次开发的化合物大约有20个左右。见表3。
2.2 制备手性色谱和色谱手性分析的迅速发展,为手性技术工业提供了经济实用的方法 一般采用的方法,非对映异构体拆分或酶法拆分。非对映体拆分是与光学纯的拆分试剂形成一种盐或共价衍生物后,分离不同衍生物,再将其分解成相应的2个对映体。另一个广泛使用的方法是不对称合成。但不对称合成反应步数比较多,需要使用价值昂贵的对映体试剂。据报道,目前大约65%非天然对映体药物是通过外消旋药物或中间体拆分制造的。
德国 E.Merck 的化学家 Joachim N Kinkel 认为,采用色谱拆分外消旋体原料药可作为生产对映体药物的首选方法。因此工艺的产率对每种异构体都很高,具有高对映体过剩(ee),能满足管理部门对每一个对映体生理活性都要进行研究的要求,而且此方法便宜。
商业规模制备色谱最有希望的技术是模拟移动床色谱(simulated moving bed chromat-ography,SMBC)。常规的色谱是液体携带样品向前流经一个填料固定床,各组分根据其与填料的相对亲和力被分离。模拟移动床的运行像在同一时间内填料都向后移动。实际过程中填料床并不移动,而是将柱子首尾两端连接成为一个闭路循环,操作人员改变样品与溶剂的注入点和混合组分的移出点。整个过程像不断开和关的一串电灯泡,虽然灯泡本身并没有移动,而光亮的图案则显示在不断移动。每个回路中连有8~12根色谱柱,柱与柱之间的连接点处有4个阀门,用来注入外消旋体与溶剂和取出产品。反复注入和取出的
时间与位点都是由微电脑软件控制的。
60年代,美国 UOP 与 Chiral Technologies 合作,共同开发应用模拟移动床工艺拆分各种外消旋体。在24种用于石油化学、食品和药物分离工艺中,UOP 已许可53家工厂从 C8芳香族化合物中分离对二甲苯,33家从支链和环烃
中分离直链烷烃,6家从直链烷烃分离烯烃,5家从玉米浆中分离果糖,1家纯化柠檬酸。模拟移动床现已发展成吨级工艺,如 UOP Sorber Prep 装置可生产10~100 g/d;UOP Sorbex Prep plus 可拆分10 g/d~1 kg/d。Separex Licosep 12/26可生产分开的对映体10~400 g/d;Licosep 8/200生产500 g/d~25kg/d。UOP在Chiral USA’95讨论会上称,该公司大型 SMB 装置每年可以从消旋体生产(R)-3-氯-1-苯丙醇10 000 kg,成本750美元/kg。该醇是Lilly公司制备抗抑郁药氟西丁单一异构体的中间体。如果生产规模从每年1 000 kg 增加到40 000 kg 才能形成规模经济。
液相色谱不仅是一种工业生产方法,而且是一种测定对映体纯度的方法。在手性药物分析方面,现已装配成液相色谱手性分离数据库,可以快速确定所要的详细分析方法。该数据库描述了24 000个分析分离系统,而且每年以4 000个的速度在增加。已有8 000个化合物对映体的结构已完成色谱分离,并建立了档案。数据库可以采用定向的分子结构进行检索。 FDA 要求制药公司对手性药物的2个单一异构体和外消旋体进行测定,同时对原料药、制剂和每个关键中间体也要进行测定。色谱法对于对映选择分析是各制药公司广泛采用的方法。
表3 一些公司试图上市外消旋药物的单一对映体 药物名称 作用 开发公司 上市公司
Chiroscience Manarini
Merck
进展状态 已批准申请批准b 国家 西班牙 美 国 上市日期a 1995 1995 (S)-酮洛芬((S)-ketoprofen) 非甾体抗炎(S)-(+)-布洛芬((S) -(+)-lbuprofen)
左西孟旦(levosimendan)
(R)-(-)维拉帕米((R)
-(-)-verapamil) 消炎镇痛 J&JMerck 强心 抗心律失常 Bayer Orion-Farmos Knoll Bayer Knoll 申请批准c Ⅲ期临床d Ⅲ期临床d 美 国 美 国 德 国 1995c 1997 1997 R-氯谷胺((R)-loxiglumide)
(S)-氟西汀((S)-fluoxetine)
右吲哚布芬
(dextroindobufen) 改善肠胃功能 抗抑郁 消炎镇痛 Rotta Sepracor
Sepracor
卫材
Sepracor Rotta SKB 卫材 Ⅲ期临床d Ⅱ期临床e Ⅱ期临床e Ⅱ期临床e Ⅱ期临床e Ⅱ期临床e 英 国 美 国 美国、日本 美 国 日 本 美 国 1997 1998 1998 1998 1998 1998 (R)-酮洛芬((R)-ketoprofen) 预防牙周病(R)-Pyridinium (R)-沙丁胺醇 支气管扩张
((R)-albuterol)
左布比卡因
(levobupivacaine)
右异环磷酰胺
dexifosfamide 局部麻醉 Chiroscience Pharmacia Ⅱ期临床e 抗肿瘤 Chiroscience
Sepracor
Sepracor
Sepracor
Sepracor
Sepracor
Sepracor
Sepracor
Sepracor
Sepracor 临床前 Ⅰ期临床f 临床前 临床前 临床前 临床前 临床前 临床前 临床前 临床前 英 国 加拿大 美 国 美 国 美 国 美国 美 国 美 国 美 国 美 国 美 国 1998 1998 1999 2001 2001 2001 2001 2001 2001 2001 2001 (S)-酮洛芬((S)-ketoprofen) 非甾体抗炎昂丹司琼(ondansetron) 西沙必利(cisapride) (R)-沙美特罗((R)-salmeterol) (R)-福莫特罗((R)-formoterol) 多沙唑嗪(doxazosin) (S)-氨氯地平((S)-amlodipine) 洛美沙星(lomefloxacin) (R)-酮咯酸((R)-ketorolac) 5-羟色胺拮抗药 镇吐 支气管扩张支气管扩张抗高血压 抗高血压 抗菌药 消炎镇痛
a. 预计;b.NDA(新药注册) ;c. 该公司暂时保留此课题;d. 在几千病人中进行临床试验;e. 在几百名病人中进行临床试验;f. 在10几名志愿者中进行试验;
来源:Technology Catalysts International
2.3 不对称合成从实验室进入工业生产 不对称合成是使用一种对映体试剂或催化剂,对某种底物进行反应,使之只形成一个对映体的手性产品。对于大规模工业生产而言,催化氢化可能是最实用的不对称技术。70年代中期,美国 Monsanto 公司首先采用不对称催化氢化工业生产 L-多巴。80年代,Ve-blsis-Chemie 采用 Glup-Rh 催化体系以工业规模生产同一产品。之后,E.Merck 、高砂和 Anic Enichem 3家公司分别用不对称环氧化反应和氢化反应生产抗高血压药物cromakalim 、carbapenem 及新型甜味剂aspartame 的原料 L- 苯丙氨酸。日本的野依良治利用 Binap-Ru络合物不对称催化氢化反应合成了光学纯度高达97%ee的 S-萘普生(S-naprxen)。见表4。
表4 现已用于工业的不对称催化反应
产品
L-多巴(L-dopa)
西司他丁(cilastatin)
L-苯丙氨酸(L-phenylalanine)
Disparlure
缩水甘油(glycidol)
L-薄荷脑(L-menthol) 反应类型(金属) 氢化(Rh) 环丙烷化(Cu) 环氧化(Rh) 环氧化(Ti) 环氧化(Ti) 重排(Rh) 公司(发明人) Monsanto(Knowles) 住友(Aratani等) Anic Enichem(Fiorini等) T.T.Baker(Sharpless) ARCO(Sharpless) 高沙(Noyori)
MK-0417
色满卡林(cromakalim)
carbapenem 羰基还原 环氧化(Mn) 氢化(Ru) Merck(Corey) E.Merck(Jacobson) 高砂(Noyori)
不对称氢化的经典催化剂是(R)-或(S)-BINAP[双(二苯基膦基) ]联苯与铑或钌络合物。在这一领域最重要的进展是由法国 Aix-Maseille Ⅲ大学化学工程教授 Gerard Buono 和美国 Merck 研究所工艺化学家 Dongwei Cai 提出的一种便宜的制备 BINAP 的新方法。第2个进展是德国 Bayer 研究中心不对称合成研究组 Christian Laue 提出一个新的配体双(二苯基膦基) 双(二苯并呋喃) ,该配体的一种钌络合物是生产(S)-酮洛芬的不对称氢化催化剂。与酮不对称还原成对映体二级醇的长足进展相比,将亚胺(R2C =NR) 还原成对映体胺的进展却不够理想。胺在药物化学上极为重要,虽然现有的不对称氢化催化剂要在高温高压下对亚胺才有活性,但因氢化无试剂需要回收,无硼或铝废物需要处理,仍是有希望的方法。对亚胺的不对称氢化用于生产持乐观态度,是因为实验室研究可以提供越来越多对映体二膦配体,与铱、铑、钌有可能形成所需要活性的螯合物。
对于非线性对映选择效应的新认识,大大改变了不对称合成的发展前景。非线性效应亦称不对称放大(asymmetric amplification)。不对称放大是指应用一种具有低对映体纯度的催化剂或试剂,产生一种具有较高对映体纯度的产品。不对称放大已成为Aldrich Chemical 公司在对映体有机硼烷方面申请专利的重要因素。如 Aldrich Chemical 从 Purdue 大学获得了一项专利的许可,并以 DIP Chloride 为商品名投入市场。该试剂用于二级醇的生产,对映体过剩可达95%以上。Merck 的药物化学家从只有70%对映体过剩的α-蒎烯试剂,将酮还原成二级醇的对映体过剩大于98%。不对称放大的另一种技术是“手性中毒”(chiral poisoning) ,就是将一种便宜的外消旋氢化催化剂与L-蛋氨酸衍生物反应,蛋氨酸的硫使对映体催化活性中毒。一个例子是应用手性中毒催化剂系统还原α-蛋氨酸衍生物反应,蛋氨酸的硫使对映体催化活性中毒。另一个例子是应用手性中毒催化剂系统还原α-亚甲基琥珀酸即衣康酸(itaconic acid),生成甲基琥珀酸。
不对称合成的另一策略是应用“手性合成子”(chiral synthons)。这些合成子均为对映体化合物,以它们为起始原料,在以后的反应过程中诱发出所希望的手性。应用合成子的一个最新实例是 Smithkline Beecham 公司的化学家 Lendon N.Pridgen 应用(R)-苯甘氨醇与对溴苯甲醛反应,合成出(R)-α-对溴苯乙胺。这是一个重要拆分试剂,用来拆分外消旋羧酸。另一个例子是 Glaxo 制备环戊烷氨基醇。这些氨基醇在抗病毒药中摹拟核糖和脱氧核糖。一个特别重要的化合物就是单一对映体4-氨基-2-羟甲基环戊醇。
手性助剂 (chiral auxiliaries) 是不对称合成的另一新技术,由德国 Rhine-Westphalia 研究所开发,称为 SAMP、RAMP 。手性助剂均是对映体化合物,这些化合物通过共价键暂时与底物相连接。在该底物以后所进行的反应过程中,这些手性助剂诱导出所希望的手性,最后再将这些助剂断裂掉回收。一个例子是(S,S)A-74704的合成,该化合物是 HIV 蛋白酶抑制剂,是治疗艾滋病的一种候选药物。
2.4 手性化合物的生物合成,是手性药物生产取得突破的关键技术 生物合成是利用酶促反应或微生物转化的高度立体、位点和区域选择性将化学合成的外消旋衍生物、前体或潜手性化合物转化成单一光学活性产物。优点为反应条件温和(通常在20℃~30℃) ,位点选择性强,副反应少,收率高,光学纯度高(100%对映体过剩) ,无环境污染。
手性化合物的生物合成主要有两种途径。早期是利用水解酶类如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶等,对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物。这种方法的缺点是必需先合成外消旋目标产物,拆分的最高收率不超过50%,需将另一对映体消旋化,经过循环最终转化成目标产物。最近的发展是微生物或酶直接转化,或利用
氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶等,直接从前体化合物不对称合成各种复杂的手性醇、酮、醛、酯、胺衍生物,以及各种含磷、硫、氮及金属的手性化合物。该法不需制备前体衍生物,可将前体100%的转化为手性目标产物,因此具有更大的工业价值。
在合成中引入生物转化在制药工业中已成为关键技术。如 Merck 公司开发的β-内酰胺酶抑制剂西司他丁的生产就是一个实例。西司他丁是一种N-取代的(S)-2,2-二甲基环丙烷羰酰胺衍生物,它可以从易得原料合成消旋的2,2-二甲基环丙羰基腈开始,通过不同途径合成。Lonza 公司采用生物转化法,应用一种非立体选择性腈水合酶(nitrile hydratase)将腈转化为酰胺,再应用酰胺酶amidase 将(R)-酰胺优先转化成(R)-羧酸,剩下的则是生产西司他丁所要的(S)-酰胺。将(R)-羧酸再转化成消旋的酰胺,再进行循环,理论上可将原始原料100%转化成(S)-酰胺。
天然L-氨基酸如蛋氨酸大量用于动物饲料添加剂。非天然D-氨基酸如D-丙氨酸是Pfizer 人工甜味剂 alitame 的组成部分。Degussa-Rexim 工艺开始应用化学方法,用氢氰酸、氨和二氧化碳通过经典Strecker 转化,将相应的β-甲硫丙醛和乙醛转化成消旋乙内酰脲。蛋氨酸乙内酰脲经水解、乙酰化成为消旋N-乙酰基蛋氨酸,接着用生物转化,使用一种氨基酰化酶,只水解L-乙酰基蛋氨酸,留下D-异构体再经消旋化,返回氨基酰化酶水解工序。丙氨酸乙内酰脲与一种D-乙内酰脲酶作用,该酶只水解D-异构体,再与甲氨酰化酶作用,形成D-丙氨酸。Degussa 使用的一种生物量(biomass),既具有D-乙内酰脲酶的活性,又具有甲氨酰化酶的活性。L-乙丙酰脲经消旋化后返回到生物拆分工序。
D-苏型-苯丝氨酸是生产“Phenicol”类抗生素中间体的原料。Celgene 公司将苯甲醛与甘氨酸缩合,苏型非对映异构体首先从溶液中沉积出来。L-醛缩酶只降解L-苏型苯丝氨酸,剩下所要的D-苏型-对映体。1994年DSM Andeno与荷兰的Royal Gist-Brocades建立起一家合资公司Chemferm, 将集中力量生产和销售半合成头孢菌素类抗生素原料药。该公司可能应用水酶(aqueous enzymes)将D-苯甘氨酸这类侧链连接到7-氨基头孢烷酸主环上,不需在二氯甲烷中使用酸的酰氯。Chemferm 有可能发现一种酶促工艺,可用更便宜的外消旋苯甘氨酸,只把D-对映体连接到该抗生素的主环上。
酶技术的一个新方向是美国Altus Biologics 的交联酶结晶(cross-linked enzyme crystals) 。Altus 已将来自Candida rugosa酵母的一种交联结晶脂酶(Lipase)加入到其肽酶(peptidase)产品thermolysin 中, 该脂酶能催化广泛的酯化和水解。Thermolysin 可以将肽缝合在一起,又可以将它们拆散。作为交联脂酶能力的一个实例是布洛芬消旋体甲酯的选择水解成(S)-(+)-布洛芬,对映体过剩95%。该蛋白酶还可以用来装配人工甜味剂aspartame 的3个L-氨基酸。Altus 的产品商品名为CLEC ,其特点是比溶解酶稳定性更大,比树脂固定化酶活性更高,而且可在相当高的温度(60℃) 下,在水或纯有机溶剂中使用。该公司的3个新产品是Chiro CLEC-BL,来自Bacillus licheni formis的枯草杆菌蛋白酶Carlsberg;Chiro CLEC-PC, 来自Pseudomonas cepacia的一种脂酶;Chiro CLEC-CR是来自Candida rugosa的一种脂酶。
英国Synopsys 科学系统建立了一个由酶、微生物和催化抗体进行的生物转化数据库“Biocatalysis”。1995年收载了包括专利在内的最近文献中5000个反应,到1996年4月增加到15 000个反应。自1995年1月开始以来,以每年3倍量的速度出现新反应。费用范围从5 000美元(单个用户) 到10万美元(大型场所) 。另一个制备开始阶段的数据库是“UM-BBD”。该数据库的目的是帮助基因工程师查明在什么微生物中存在什么代谢途径,以便找到合适的工程菌。目前,UM-BBD 还只有120个反应,用户尚不能检索,只能“浏览”。在World Wide Web上用此数据库是免费的。
[]3 加强手性技术的开发,推动我国手性制药工业的发展11
3.1 我国手性药物工业虽有一定基础,但手性技术的开发亟待加强 我国手性药物工业是随制药工业的发展而发展。据对中国药典(1995年版) 二部收载的化学药品、抗生素等原料药(不包括制剂) 的统计,其中单一对映体药物144种。化学药品主要包括合成药与植物药。合成药中肾上腺皮质激素类药物和性激素类药物最多,如丙酸倍氯米松、地塞米松磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙、倍他美松、醋酸氢化可的松,以及丙酸睾酮、戊酸雌二醇、甲睾酮、炔诺酮、炔雌醇、黄体酮等。其次是肾上腺素受体激动剂和阻滞剂,如肾上腺素、去甲肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、酒石酸美托洛尔等;抗高血压药物,如卡托普利、甲基多巴;抗肿瘤药物,如甲氨蝶呤、阿糖胞苷;呼吸系统药,如盐酸洛贝林、福尔可定、羧甲司坦和镇痛药,如罗通定、萘普生等。植物药包括抗疟药喹宁、青篙素;强心药去乙酰毛花甙、地高辛;抗高血压药利血平;抗肿瘤药秋水仙碱;抗偏头痛药酒石酸麦角胺;抗震颤麻痹药左旋多巴;神经肌肉阻断剂氯化筒箭毒碱等。
在手性药物中抗生素、维生素、激素和氨基酸占有相当大的数量。抗生素中来自发酵的产品有红霉素、卡那霉素、四环素、金霉素、庆大霉素等,来自合成或半合成的抗生素有甲砜霉素、氯霉素、阿米卡星、氨苄西林、阿莫西林、头孢拉定、头孢哌酮、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻肟钠等。维生素类药有维生素C 、维生素B 2、维生素D 2和D 3、泛酸钙等。氨基酸包括有丝氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸等。
我国手性药物的工业生产多采用传统的拆分方法,对外消旋最终产物或对消旋中间体进行拆分。通常是用光学纯的拆分试剂形成非对映异构体盐进行分离,如用酒石酸拆分肾上腺素、苯肾上腺素、对羟基苯甘氨酸、乙胺丁醇中间体消旋氨基丁醇,樟脑酸拆分苯甘氨酸,辛可尼定拆分萘普生,对甲苯磺酰谷氨酸拆分四咪唑(tetramisole)等。有时用消旋体中的一个对映体进行诱导结晶进行分离,如加入L-氨基物拆分氯霉素中间体DL-氨基物,加入D-或L-甲基多巴拆分DL-甲基多巴,加入单旋泛酸钙拆分混旋泛酸钙等。
早在60年代我国就开展甾体化合物的微生物转化研究,并用于工业生产,如采用霉菌氧化在可的松和氢化可的松的生产中形成11α-醇和11β-醇。从70年代后期开始进行手性化合物的生物合成研究,实现了L-天冬氨酸和L-苹果酸的工业化。对D-苯甘氨酸、D-对羟基甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸的不对称合成和(S)-布洛芬的酶法拆分也取得了很好的结果。
我国手性药物工业虽有一定基础,但对化学合成和生物合成的研究并不多,更缺少创新和基础性研究,与世界手性工业的发展有较大差距,因此亟待加强手性技术的研究与开发。
3.2 跟踪国际最新发展,加强基础研究,开创我国手性制药工业的新局面 进入90年代以来,手性科学的发展非常迅猛,为此专门创刊了两本学术杂志“Chirality”和“Tetrahedron:Asymmetry”,而且每年分别在美国和欧洲召开一次Chiral USA和Chiral Europe国际专题研讨会。各国政府对于手性技术迅速的发展迅速作出反应,如英国政府已将手性技术作为决定投资的众多技术领域之一。英国贸易与工业部(DTI)已把手性技术作为英国精细化学公司全面支持的一部分。
我国有关部门,例如国家医药管理局和国家科委生物工程中心在各自的“九五”计划中,列项支持手性药物的不对称合成与拆分技术的攻关。国家自然科学基金委员会近几年来一直优先资助手性科学的研究,1996年国家自然科学基金第一批12个“九五”重大项目中就包括“手性药物的化学与生物学”。明确提出了研究的科学目标和内容,即研究和应用现代化学和生物学的新方法、新技术,进行手性药物的设计、合成,药物的手性与药理活性关系及作用机理的研究;发展手性合成的新方法、新技术,包括化学方法、生物方法及化学与生物联用方法,为手性药物的产业化提供理论基础;进行有重要医疗价值的单一光学活性手性药物的研究,期望在“九五”期间完成若干个具有自主知识产权的手性药物的创
制和消旋药物的转化,为推动手性技术产业的发展作贡献。
根据上述科学目标,国家自然科学基金委员会化学部与生物学部联合进行了项目招标。中国科学院系统、中国医学科学院系统、原国家医药管理局系统、以及地方和军队大专院校和有关企业纷纷提出应招研究课题,积极争取进入重大项目资助范围。主要研究内容如下:
3.2.1 手性药物的创新研究 对有发展前途且结构新的手性化合物,主要是天然产物及其衍生物,研究其结构和构型与生物活性、药效、代谢和毒性的相关性以及适宜于工业生产的新方法,以创制具有专利保护的新手性药物。
3.2.2 手性药物不对称合成研究 新的配体、辅基和手性催化剂的设计和合成,发展新型的不对称合成反应和方法,研究手性催化剂的结构和不对称催化反应机理及手性源,尤其是利用氨基酸、碳水化合物、萜类等天然手性源方法研究。手性药物生物催化合成研究。通过生物催化不对称合成反应,对生物催化剂如酶进行选育、修饰和固定化,以及反应机理和方法研究。
3.2.3 外消旋药物的拆分及无效对映体转化的研究 研究新的拆分方法(包括化学的和生物的方法) ,以便经济地获得单一对映体手性药物;研究非目标对映体向有效单一对映体的转化方法。通过外消旋转化,完成诸如沙丁胺醇、氟西汀、氧氟沙星、萘普生、布洛芬、酮洛芬、磷霉素、甲砜霉素等单一对映体的开发。模拟移动床色谱和手性固定相的研究以及手性包夹拆分方法的研究等。
3.2.4 手性药物在体内生物行为和机理研究 研究手性药物的手性与药理、毒理、药物代谢和药物动力学的立体选择性,受体与手性药物的识别和作用机理,细胞摄入的手性选择性,为单一对映体药物的选择、设计与合成提供理论指导。
手性技术正是在手性药物日益增长的市场推动下兴起和发展的。我们有理由相信21世纪将是手性药物大发展的世纪。 返回新药开发
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