范文一:钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂
(一)器官移植排斥反应
1、移植排斥反应 人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制,能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除,这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。受者进行同种异体组织或器官移植后,外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别,后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除,这种免疫学反应就是移植排斥反应(transplant rejection)。移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。
移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象,涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制,发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA(human leucocyte antigen)不同。因此,供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。除同卵双生外,二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的,因此在供受者进行配型时,选择HLA配型尽可能地接近的供者,是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键
2、发病机制 排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导,而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。
(1)细胞介导的排斥反应
细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原,是诱发排斥反应的主要致敏原。在移植物植入受体后,随着移植物的血液循环重建,供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统,受者的免疫细胞识别外来抗原后,即可引发下述一系列免疫反应:
CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞,对移植物产生攻击效应;CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原,促使抗原递呈细胞释放IL-I,后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2,IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号;除了IL-2之外,TH
细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体,参与移植排斥;此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用,也是移植物毁损的重要机制。
(2)抗体介导的排斥反应
体液免疫也在移植排斥反应过程中发挥着重要作用,尤其在超急性排斥反应和慢性排斥反应发生发展过程中起着主导作用。
在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者,接受器官移植手术后,循环抗体与移植物血管内皮表达的HLA分子结合,诱发Ⅱ型变态反应,引起血管内皮受损,导致导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死。这种情况多见于多次妊娠、多次输血、人工透析或感染过某些与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒的患者。
在原先并无致敏的个体中,随着T细胞介导的排斥反应的形成,可同时有抗HLA抗体形成,此抗体在移植后接受免疫抑制治疗的患者中对激发晚期急性排斥反应颇为重要。另外,免疫抑制药虽能在一定程度上抑制T细胞反应,但抗体仍在继续形成,并能过补体介导的细胞毒性效应、抗体介导的细胞毒性效应和抗原抗体免疫复合物形成等方式,引起移植物损害。
此外抗原抗体复合物可以激活补体,而补体在序列活化过程中所释放出的一些递质及水解片段可直接破坏移植物,而这些有一定大小体积的可溶性抗原一抗体复合物沉积在移植肾的肾小球基底膜上,与补体结合可造成移植肾损伤,这些过程都有补体的生成与消耗参与。在同种器官移植中,补体与缺血再灌注损伤以及急性体液性排斥反应之间的关系亦非常密切。
3、发病类型
同种异体移植中,排斥反应有两种基本类型:宿主抗移植物反应(HVGR)和移植物抗宿主反应。 在实体器官移植中,主要为宿主抗移植物反应,移植物抗宿主病虽偶有报道,但总体发病率很低;在骨髓移植中,则以移植物抗宿主反应常见。
(1)宿主抗移植物反应
受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应,根据移植物与宿主的组织相容程度,以及受者的免疫状态,移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。
超急性排斥反应:较为罕见,一般发生在移植后24小时内,出现坏死性血管炎表现,移植物功能丧失,受者常伴有全身症状。超急性排斥反应发生的基本原因是受者循环内存在针对供者HLA的抗体,常见于下列情况:ABO血型不符、由于多次妊娠
或反复输血或既往曾做过某种同种移植等使受者体内存在抗HLA抗体、移植物保存或处理不当等其他原因。超急性排斥反应多见于肾移植,在肝移植非常罕见。在肾移植中,循环中的抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上,通过激活补体直接破坏靶细胞,或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段,导致血小板聚集,中性粒细胞浸润并使凝血系统激活,最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。超急性排斥反应一旦发生,无有效方法治疗,终将导致移植失败。因此,通过移植前ABO血型及HLA配型可筛除不合适的器官供体,以预防超急排斥的发生。
急性排斥反应:临床最常见的移植排斥反应类型,多见于移植后一周到几个月内,但移植多年以后亦可发生急性排斥反应。典型的急性排斥反应表现为发热、移植部位胀痛和移植器官功能减退等。病理特点是移植物实质和小血管壁上有以单个核细胞为主的细胞浸润、间质水肿与血管损害,后期在大动脉壁上有急性纤维素样炎症。急性排斥反应出现的早晚和反应的轻重与供受者HLA相容程度有直接关系,相容性高则反应发生晚、症状轻。大多数急性排斥反应可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。
慢性排斥反应:一般在器官移植后数月至数年发生,表现为进行性移植器官的功能减退直至丧失,主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生,使动脉腔狭窄,并逐渐纤维化。慢性免疫性炎症是导致组织病理变化的主要原因。目前对于慢性排斥反应仍是以预防为主,一旦发生则缺乏理想的治疗措施。
(2)移植物抗宿主反应
如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主,即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤称为移植物抗宿主反应。移植物抗宿主反应主要见于骨髓移植术后,以及脾、胸腺移植时,以发热、皮疹、腹泻和肝损害为主要表现。根据病程不同,移植物抗宿主反应分为分为急性与慢性两型。急性型多见,多发生于移植后3个月以内,患者出现肝脾肿大、高热、皮疹和腹泻等症状。虽是可逆性变化,但死亡率较高;慢性型由急性型转来,患者呈现严重的免疫失调,表现为全身消瘦,多个器官损害,以皮肤和粘膜变化最突出,病人往往因严重感染或恶液质而死亡。
实体器官移植术后的移植物抗宿主反应非常少见,文献报道的移植物抗宿主反应的发生条件包括:宿主与移植物之间的组织相容性不合、移植物中必须含有足够数量的免疫细胞、宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。
(二)分子式及化学结构
1、环孢素 分子式:C62H111N11O12
2、他克莫司 分子式:C44H69NO12
(三)种类
钙调磷酸酶抑制剂:环孢素、他克莫司。
(四)药理作用
抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用
(五)作用机制
Cain是钙调神经磷酸酶(CaN)的多功能抑制剂,是1个为240000的蛋白质,其c一末端有一段由38个氨基酸组成的CaN结合区域,这-d,部分氨基酸序列称为PxlxlT(x代表任意氨基酸)。PxIxIT已在作为CaN底物的活化T细胞核因子蛋白质家族的不同成员中发现,该序列的去磷酸化是NFAT蛋白质和CaN之间进行反应的关键。已经有人应用竞争抑制实验研究证实,由于Cain结构中存在PxlxlT序列,使其可以竞争性的与CaN结合,从而抑制CaN与NFAT蛋白质的结合,阻断T细胞受体信号转导通路。另外,Sun等在哺乳动物双杂交系统中发现,Cain和CaN
之间的反应依赖于
Ca2+和PKC的信号传导作用。Cain只与由Ca2+活化了的CaN反应。PKC可通过激活其他激酶而导致Cain的过磷酸化,从而提高Cain与CaN的亲和性,导致CaN无法与其它底物结合,阻断其正常发挥脱磷酸化的能力。
个外源性抑制剂的作用机理非常相近,都是先与细胞内各自相应的免疫亲和蛋白质结合,使得BBH向免疫亲和蛋白质一方有所偏移,从而提高了免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物结合CaN的能力,以抑制CaN的酶活力。免疫亲和蛋白质与CaN的结合在整体上并没有改变CaN的蛋白质构象。CsA、FK506和匹美莫司各自的免疫亲和蛋白质分别是亲环素(cyclophilins,CyPA)、FK506结合蛋白(FKBPs)_5 和巨菲蛋白一12(macrophilin-12)。例如,FKS06一FKBP12复合物结合到CaN的BBH—CnB表面距CaN的活性部位很近,由此产生的空间位阻使得CaN的蛋白质底物无法接近CaN的磷酸酶活性区域,从而阻止了CaN对底物的脱磷酸化作用。然而,CaN在与小分子底物对硝基苯酚磷酸酯反应时,其磷酸酶活性增长了2~3倍,说明免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物对CaN活性的调节机制决不仅仅是空间位阻这么简单。CaN—CyPA—CsA的结构表明CaN上的催化残基Arg122和CyPA上的Arg148之间只有一个氢键的距离,因此CyPA很有可能限制着Arg122的构象,说明CyPA—CsA可以直接调节CaN的活性。此外,“CaN一免疫亲和蛋白质一抑制剂”复合物结构展示出了CaN的自身抑制区可以与CyPA和FKBP12进行反应,表明免疫亲和蛋白质一抑制剂复合物可能影响CaN自身抑制区的构象。
(六)体内过程
口服给药的体内过程:口腔→咽→食道→胃(→小肠)→毛细小静脉→胃肠静脉→肝门静脉→肝脏→下腔静脉→右心房→右心室→肺动脉→肺部毛细血管网→肺静脉→左心房→左心室→主动脉→全身动脉→肾动脉→叶间动脉→入球小动脉→肾小囊→肾小管→集合管→膀胱→尿道
(七)临床应用
1、适应症
【环孢素】
适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应;预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。
【他克莫司】
肝脏.心脏.肾脏及骨髓移植患者的首选免疫抑制药物,移植后排斥反应对传统免
疫抑制方案耐药者,也可选用该药物。
2、用法用量
【环孢素】
口服:剂量依病人情况而定,一般器官移植前的首次量为每日每千克体重14~17.5mg,于术前4~12小时1次口服,按此剂量维持到术后1~2周,然后根据肌酐和山地明血药浓度,每周减少5%,直到维持量为每日每千克体重5~10mg止。同时给激素辅助治疗。口服液在服用前一定要用所附的吸管,以牛奶、巧克力或桔子汁等稀释,温度最好为25℃。打开保护盖后,用吸管从容器内吸出所需山地明量(一定要准确),然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中(不可用塑胶杯)。药液稀释搅拌后,立即饮用,并再用牛奶等清洗玻璃杯后饮用,确保剂量准确。用过的吸管放回原处前,一定要用清洁干毛巾擦干,不可用水或其他溶液清洗,以免造成山地明药液混浊。静注法仅用于不能口服的病人,首次静脉注射量应在移植前4~12小时,每日每千克体重5~6mg(相当于口服量的1/3),按此剂量可持续到手术后,直到可以口服山地明为止。使用前应以5%葡萄糖或等渗盐水稀释成1:20至1:100浓度,缓慢地于2~6小时内滴完。
【他克莫司】
口服给药每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊,以达到最大吸收量。口服胶囊时,通常须连续服用以抑制移植排斥作用。次免疫抑制剂量 - 成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天,肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天,分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6hr以及肾脏移植手术24hr内开始给药。
3、禁忌症
(1)对本品过敏者禁用。
(2)严重肝、肾损害者忌用或慎用
(3)孕妇及哺乳期妇女慎用
【禁忌症诠释】
(1)对本品过敏者禁用。
在药物使用过程中,如预防、诊断或治疗中,通过各种途径进入人体后诱发的生
理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病,是药物不良反应的后果。药源性疾病可分为两大类,第一类是由于药物副作用、剂量过大导致的药理作用或由于药物相互作用引发的疾病。这一类疾病是可以预防的,其危险性较低。第二类为过敏反应或变态反应或特异反应。这类疾病较难预防,其发生率较低但危害性很大,常可导致病人死亡。影响药源性疾病的因素一方面与病人本身状况有关,如年龄、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况等。另一方面与医药人员在用药过程中不当有关,如过量长期用药、不恰当使用药品、多种药品的混用等。一般不包括药物极量所引起的急性中毒。它的发展与化学药物品种的日益增多密切相关。药物引起的损害,也和其他病因引起的损害一样,有其流行病学特点。有潜伏期、发病机制、组织学改变、临床表现及不同预后。由药物引起的各种疾病、如心律失常、弥漫性肺炎、肺纤维化,暴发型肝炎、慢性活动性肝炎,肾病综合征或肾功能衰竭、皮炎、再生障碍性贫血、溶血性贫血、精神错乱、消化道出血和癌肿等,均为明确的病症。
(2)严重肝、肾损害者忌用或慎用
症状性肝损害常有厌食、乏力、腹胀、恶心、呕吐、尿色黄、黄疽等,肝功能持续明显异常,常进行性加重图。肝功能检查,ALT有不同程度的升高,多在正常的3-20倍,少数患者出现急性肝功能衰竭。出现症状性肝损害,需停用CaN抑制剂,如及时停药并给予保肝及对症处理,多数患者预后较好,肝损害可在6个月内恢复。本组患者ALT均有升高,最高达465u·L-1。经停用CaN抑制剂,并给予保肝及对症处理,6个月内全部恢复正常。但文献报道极少数服用CaN抑制剂治疗的患者发生了重症甚至是致死性肝坏死。该类患者慎用。
大部分服用CsA的患者都存在一定的肾功能异常,表现为肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血钾、高尿酸血症,以及高血钾性、高氯酸血性肾小管酸中毒,但对尿量和钠重吸收影响较小。在CsA治疗头几个月,肾小球滤过率的改变最大。仅检测血清肌酐,不能正确反应肾功能的逐渐降低,反而会掩盖渐时的肾损伤,而蛋白尿可能是一个较好的指标。采用较低的CsA剂量可减缓病情的进展,尤其合用于霉酚酸。CsA诱发肾功能异常,可降低血红蛋白的产生,是移植患者常见慢性贫血的原因之一。
(3)孕妇及哺乳期妇女慎用
胎盘屏障是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障,胎盘是由母体和胎儿双方的组织构成的,由绒毛膜、绒毛间隙和基蜕膜构成。绒毛膜内含有脐血管分支,从绒毛膜发出很多大小不同的绒毛,这些绒毛分散在母体血之中,并吸收母血中的氧和营养成分,排泄代谢产物。
胎盘中有子体与母体各自独立的两个循环系统(即使发展到血窦内皮型,例如兔胚晚期,仍有一层内皮细胞把两方分隔开来)。绒毛可视作半透膜,全部绒毛与母体血液接触的面积达7~14平方米;当母血在绒毛间隙以及子血在绒毛内流动的同时,即能进行物质交换。
CaN抑制剂能通过胎盘屏障,直接作用于胎儿,导致胎儿发育不正常甚至出现畸胎,因此怀孕期妇女应禁止使用CaN抑制剂药物。
乳母用药后药物进入乳汁,但其中的含量很少超过母亲摄入量的1%~2%,故一般不至于给乳儿带来危害,然而CaN抑制剂药物在乳汁中的排泄量较大,乳母服用量应考虑对乳儿的危害,避免滥用。一般分子量小于200的药物和在脂肪与水中都有一定溶解度的物质较易通过细胞膜。在药物与母体血浆蛋白结合能力方面,只有在母体血浆中处于游离状态的药物才能进入乳汁,而与母体血浆蛋白结合牢固的药物如抗凝血的华法林不会在乳汁中出现。另外,要考虑药物的解离度,解离度越低,乳汁中药物浓度也越低。CaN抑制剂易于在乳汁中排泄。哺乳期妇女应当禁止使用CaN抑制剂。
(八)不良反应
1、不良反应类型
(1)引起高血压、高血脂
(2)引起感染
(3)潜在恶性肿瘤危险
(4)中枢神经系统紊乱
(5)齿龈增生和多毛症
(6)肝毒性
(7)骨髓抑制
(8)肾脏毒性
2、不良反应机制
(1)高血压、高血脂
心脏移植后常有系统性高血压,通常与采用激素合并钙调神经磷酸酶抑制剂(CaN抑制剂)治疗有关。引发机制尚不完全清楚,可能与内皮素升高,一氧化氮合成系统受损,神经内分泌系统激活,血量过多及血管反应性的改变等有关。
CaN抑制剂通过抑制26-羟化酶的酶活性,降低胆固醇的代谢。同时CaN抑制剂还与LDL的受体结合,造成血清LDL、胆固醇水平升高。此外,CaN抑制剂可提高肝脂肪酶活性,降低脂蛋白脂肪酶活性,极大地影响到VLDL和LDL在血中的清除。CaN抑制剂以上这些作用,都促使了高血脂的发生,并使心血管病变发生的危险性显著增加。
(2)感染
CaN抑制剂的应用有可能导致免疫过度抑制,感染机会增多。尽管CaN抑制剂本身具有有限的抗生素活性,但在机体应用中并未见明显体现。由于CaN抑制剂是以影响T细胞免疫为主,对抗体产生影响较弱,因此,机体对细菌和真菌的抗感染能力尚有一定保留;但对机体与T细胞免疫相关的抗病毒、抗肿瘤的免疫反应具有一定的影响。由于CaN抑制剂无法降低疱疹感染的发生率和严重度,治疗过程中易于发生肺孢子虫感染,尤其在心脏移植的aI要采取预防措施。巨细胞病毒感染是移植患者难以预测的并发症,因移植患者在给予免疫抑制治疗的同时,合并应用预防性抗病毒化疗药物,这样可使巨细胞病毒特异性T细胞免疫受损,使患者在治疗后期易发生感染。但与巯唑嘌呤、泼尼松,或霉酚酸相比。CaN抑制剂的应用后引起巨细胞病毒感染的发生率还是较低。
(3)恶性肿瘤
免疫系统负责清除癌性细胞,由于CaN抑制剂的长期应用会引发机体免疫监控失常。故引起恶性肿瘤发生率升高。然而,新近的研究认为CaN抑制剂可能还有另外的促癌作用机制。体外实验表明。CaN抑制剂可引发腺癌细胞形态的改变,包括细胞膜起皱,大量伪足突起,表现为侵入性生长。这些变化可被TGF-O的单克隆抗体阻断。体内研究发现,CaN抑制剂可促进肿瘤在免疫缺陷小鼠体内的生长;而TOF-单克隆抗体具有抑制CaN抑制剂提高肿瘤转移数量的作用。这些发现均提示,CaN抑制剂可直接作用于细胞,促进肿瘤生长。该作用与CaN抑制剂对宿主免疫细胞的抑制作用没有相关性,而与CaN抑制剂引发的TGF-B产生增多相关。CaN抑制剂还抑制DNA修复,诱导活化T细胞凋亡,早期移植治疗中,CaN抑制剂诱发的免疫过度抑制,常导致某一特定类型恶性肿瘤的高发,尤其是与病毒相关性肿瘤如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤。许多患者在降低CaN抑制剂剂量或停药后淋巴瘤消退,说明CaN抑制剂选择性抑制T细胞,可能损害了机体对EB病毒诱发的B淋巴细胞增殖的抵抗力。淋巴瘤的发生率在移植后aI明显高于其后几年,而此时免疫抑制的水平通常也较高。在普通人群所患肿瘤中,淋巴瘤的发生率为5%,而在移植患者中的发生率为22%。皮肤癌也较常见。尤其是鳞状细胞癌。其他风险包括移植导致以前治愈的肿瘤复发。因此有过恶性肿瘤病史的患者基本上不能进行移植手术。
(4)中枢神经系统
神经系统的不良反应可能与CaN抑制剂的高脂溶性有关。常见的不良反应为非自主震颤,通常发生于移植后,并伴发高血压,剂量降低可减轻病症。而摄取功能紊乱、皮肤感觉异常、外周神经病变等较少见。由于许多抗惊厥药物可影响CaN抑制剂的代谢,故采用抗惊厥药物治疗时,需要对CaN抑制剂的使用进行监控和剂量调整。
(5)齿龈增生和多毛症
CaN抑制剂引发的齿龈增生,与患者自身潜在性的慢性齿龈炎有关。而引发的多毛症主要是原有的毛发过度生长,基本上不需要干预。
(6)肝毒性
一些移植患者服用CaN抑制剂可引发肝毒性,主要表现为胆红素和转氨酶升高。CaN抑制剂由肝摄取,在肝脏的浓度高于其他器官,并且主要在肝中代谢,故在代谢过程中产生过量的自由基,或抑制组织和细胞对生理或非生理性自由基的处理,从而造成抗氧化机制的受损,损伤肝细胞造成CaN抑制剂代谢紊乱,引发肝毒性。细胞膜脂质过氧化是细胞死亡的共同机制,CaN抑制剂对此也有促进作用。采用合并用药,治疗药物监控,可使同种异体排斥反应减少,减少CaN抑制剂的用药量,肝功能异常的发生率明显下降。
(7)骨髓抑制
与霉酚酸、西罗莫司等不同,CaN抑制剂引起骨髓抑制现象不常见,仅占患者的1%。血管病性溶血性贫血和血小板减少症是严重的并发症,但极少见,主要是由于小血管病理改变。造成红细胞机械损伤,引发血管内溶血,产生溶血性血尿症。
(8)肾脏毒性
大部分服用CaN抑制剂的患者都存在一定的肾功能异常,表现为肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血钾、高尿酸血症,以及高血钾性、高氯酸血性肾小管酸中毒,但对尿量和钠重吸收影响较小。在CaN抑制剂治疗头几个月,肾小球滤过率的改变最大。仅检测血清肌酐,不能正确反应肾功能的逐渐降低,反而会掩盖渐时的肾损伤,而蛋白尿可能是一个较好的指标。采用较低的CaN抑制剂剂量可减缓病情的进展,尤其合用于霉酚酸。CaN抑制剂诱发肾功能异常,可降低血红蛋白的产生,是移植患者常见慢性贫血的原因之一。
CaN抑制剂的肾毒性可分为急性和慢性毒性。急性肾毒性是功能性改变,在开始
阶段,CaN抑制剂引起肾血管痉挛,可能引起可逆性肾功能异常。肾血管痉挛导致肾血流减少,肾小球滤过率降低,肾血管阻力增高。急性毒性的形成与内皮素活性增高,血管紧张素增多,血管内皮合成和分泌一氧化氮减少有关。慢性肾毒性在组织学上具有典型的不可逆性改变:肾小球硬化、肾间质纤维化、血管玻璃化。CaN抑制剂可能促进肾脏细胞产生一些细胞因子,参与以上慢性肾组织学改变的形成。体外实验证实,CaN抑制剂刺激肾纤维母细胞产生类胰岛素生长因子-1。促进纤维细胞生长因子、TGF-O和血小板衍生生长因子的产生,最终可导致肾功能的完全丧失。CaN抑制剂的肾毒性还可参与引发其他一些不良反应:糖尿病、高血压、溶血性血尿、高氯酸血症。这些不良反应并非CaN抑制剂独有,其他的CN抑制剂一类药物也存在。目前进行的研究包括CaN与霉酚酸、西罗莫司合用,以降低CaN抑制剂剂量;通过密切监控CaN抑制剂血药浓度来调节剂量;以霉酚酸或西罗莫司为主体替代CaN抑制剂的治疗方案,以改善肾功能,减少移植物丢失,从而减少心血管疾病的发生率和死亡率。
(九)药物相互作用
1、该品与雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、红霉素、酮康唑等合用,可增加该品的血浆浓度。因而可能使该品的肝、肾毒性增加。故与上述各药合用时须慎重,应监测患者的肝、肾功能及该品的血药浓度。
2、与吲哚美辛等非甾体消炎镇痛药合用时,可使发生肾功能衰竭的危险性增加。
3、用该品时如输注贮存超过10日的库存血或该品与保钾利尿剂、含高钾的药物等合用,可使血钾增高。
4、与肝酶诱导剂合用:由于会诱导肝微粒体的酶而增加该品的代谢。故须调节该品的剂量。
5、与肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等免疫抑制剂合用。可能会增加引起感染和淋巴增生性疾病的危险性,故应谨慎。
6、与洛伐他汀(降血脂药)合用于心脏移植患者,有可能增加横纹肌溶解和急性肾功能衰竭的危险性。
7、与能引起肾毒性的药合用,可增加对肾脏的毒性。如发生肾功能不全,应减低药品的剂量或停药。
8、与非洛地平联用时,可以使非洛地平的Cmax和AUC升高,但是非洛地平对环孢素的药代动力学影响有限
参考文献
[1]65例肾移植术后环孢素A的血药浓度及不良反应
[2]72例环孢素A致不良反应文献分析_程凯
[3]钙调磷酸酶及其抑制剂的研究进展
[4]钙调神经磷酸酶抑制剂的研究进展
[5]环孢素不良反应发生机制和对策
[6]环孢素的不良反应
[7]器官移植术后应用他克莫司致不良反应文献分析
[8]他克莫司的不良反应
[9]他克莫司的药物不良反应
[10]他克莫司临床不良反应与防治
范文二:应用尿微量蛋白检测评价钙调磷酸酶抑制剂类抗排异药物对肝移植受者的肾毒性损伤
应用尿微量蛋白检测评价钙调磷酸酶抑制剂类抗排异药物对肝移植受者的肾毒性损
伤
646检验医学2008年11月第23卷第6期LaboratoryMedicine,November2008,Vol23.No6
文章编号:1673~640(2008)06-0646475中图分类号:R446.1文献标识码:A
应用尿微量蛋白检测评价钙调磷酸酶抑制剂类
抗排异药物对肝移植受者的肾毒性损伤
唐江涛,王兰兰,白杨娟,邹远高,李立新,严律南,李波,曾勇,吴泓
(1.四川大学华西医院实验医学科临床免疫室,四川成都610041;
2.四川大学华西医院肝移植中心,四川成都610041)
摘要:目的用尿微量蛋白检测评价肝移植受者使用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类抗排异药物他克莫司
(FK506)及环孢素A(CsA)治疗后对肾脏毒性损伤程度的差异.方法用免疫散射比浊法检测138例使用
FK506,CsA的肝移植受者和30例健康对照者尿[32-微球蛋白(p一MG),.一微球蛋白(-MG),微量白蛋白
(mAlb),转铁蛋白(TF)和IgG浓度;用酶放大免疫分析法(EMIT)检测所有肝移植受者FK506,CsA的血药浓度,
分析FK506组和CsA组尿微量蛋白的结果,比较2组间肾毒性损伤的特点.结果除CsA治疗组B一MG与健
康对照组比较无差异外,其他项目2组结果均显着高于健康对照组(P<0.05).FK506治疗组5项结果均显着
高于CsA治疗组(P<0.05).2组的肾脏损害都以单纯肾小管损害和混合性损害为主(P<0.025).术后0—1
年和1,3年受者FK506组5项尿微量蛋白结果均显着高于CsA组(P<0.05).
肾小球蛋白尿,肾小管蛋白尿
和混合蛋白尿在不同用药组之间无差异(P>0.05).但总异常率FK506组显着高于CsA组(P<0.05).结论
CNI对肝移植受者有明显的肾毒性损伤,其药物毒性损害以肾小管损害和混合性损害为主;FK506对肝移植
受者的肾毒性作用明显强于CsA;尿微量蛋白是评价CNI.肾毒性损伤的敏感指标,可为临床观察提供早期客观
依据.
关键词:尿微量蛋白;钙调磷酸酶抑制剂;他克莫司;环孢素A;肝移植
Applicationofurinemicro-proteindeterminationforevaluatingrenaltoxicitylesionlybyc
alcineu~ninhibi-
torinpatientwithlivertransplantationTANGJiangtao,WANGLanlan,BAIYang~uan,ZHOUYuangao,LI
Lixin’
,
YANLvnan,LIBo,ZENGYong2,
Hong2.
(1.DivisionofClinicalImmunology,DepartmentofLabora—
toryMedicine,HuaxiHospitalofSichuanUniversity,SichuanChengdu610041,China;2.LiverTransplantationCenter,
HuaxiHospitalofSichuanUniversity,SichuanChengdu610041,China)
Abstract:0bjectiveToexplorethedifferenceofrenaltoxicitylesioninlivertransplantpatientwithtacrolimus
(FKS06)andcydosporineA(CsA)treatmentbyurinemicro-proteindatermination.MethodsThelevelsofurineB2一
mieroglobulin(32-MG),?
l—microglobulin(l—MG),albumin(Alb),transferrin(TF),immunoglobulinG(IgG)in
138livertransplantpatientstreatedwithFK506andCsAand30healthycontrolsweredetermined.Thebloodlevelsof
FK506andCsAinpatientgroupweredeterminedbyenzymemagnifiedimmunoassaytechnique(EMIT).Theresultsof
urinemicro—proteiningroupFK506andgroupCsAwereanalyzed,andthecharacteristicsofrenaltoxicitylesionsbe—
tweentwogroupswerecompared.ResultsThelevelsofurinemicro—proteininpatientwit
hlivertransplantwithFKS06
andCsAtreatmentweresignificantlyhigherthanthecontrols(P<0.05),exceptforthe32-MGinCsAtreatmentgroup.
Thelevelsofurinemicro—proteininFKS06treatmentgroupwassignificantlyhigherthanthoseinCsAtreatmentgroup(P
<0.05).TheabnormalrateofcompoundedproteinuiawasthehighestinrecipientswhateverinFK506orCsAtreatment
group(P<0.025),andtheabnormalrateofrenaltubuleproteinuriawasmorethanrenalglomerulusproteinuria(尸<
0.025).Thelevelofurinemicro—proteinwassignificantlyhigherinFK506treatmentgroupandCsAtreatmentgroup
during0,
lyearand1—3yearsaftertransplantation(P<0.05).Renaltubuleandglomerulusproteinuria,renaltubule
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30670819);四川省科技攻关项目
(2006Z09-037)
作者简介:唐江涛,男,1979年生,学士,助教,主要从事临床免疫检验工作.
通讯作者:王兰兰,联系电话:028.85422752.
检验医学2008年11月第23卷第6期LaboratoryMedicineovelTlbeF,v0.鱼
proteinuriaandrenalglomerulusproteinuriahadI10significantdifferenceinFK506treatmentgroupandCsAtreatment
group(P>0.05).ThetotalabnormalrateinFK506treatmentgroupwassignificantlyhig
herthanthatinCsAtreatment
group(P<0.05).ConclusionsCalcinearininhibitor(CNI)causedobviousrenaltoxicityl
esionsinpatientwithliver
transplant,mainlytherenaltubulelesionandrenalcompoundedlesions.therewashigherre
naltoxicityinFK506treat—
mentgroupthanCsAtreatmentgroup.Theurinemicro—proteinwassensitiveinevaluatin
grenaltoxicitylesionsofCNI
treatment,andcouldbeanearlyandobjectiveindexinclinicalobservation.
Keywords:Urinemicro-protein;Calcineurininhibitor;Tacrolimus;CyclosporineA;Live
rtransplantation
肾毒性损伤是钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类抗
排异药物的主要副作用之一,环孢素A(cyclospo—
rineA,CsA)和他克莫司(tacrolimus,FKS06)等
抗排异药物同为CNI,是肝移植免疫抑制治疗的
临床常规药物.为达到在有效地抑制排异反应的
同时尽量减少药物引起的肾脏损伤的临床效果,
选择灵敏,准确,及时地反映肾功能损伤的检测指
标,具有重要的临床意义.传统的肾功能评价指
标(如肾小球滤过率,血清肌酐水平,肌酐清除率
等)敏感性较低,不能反映早期的肾脏损伤.尿
微量蛋白是指常规定性和定量难以检出的一些尿
蛋白,这些蛋白在正常机体尿中没有或含量极微,
一
旦在尿中出现或含量升高往往提示肾脏的早期
损伤.测定尿中不同的蛋白组分含量还可以提示
肾脏损伤的不同部位.因此,我们尝试使用尿微
量蛋白对使用CNI类抗排异药物的肝移植受者
的肾脏损伤情况进行评价.
材料和方法
一
,材料
I.研究对象2000年1月至2006年9月四
川大学华西医院肝移植中心进行肝移植的受者,
共138例,其中男116例,女22例,年龄28—67
岁.所有受者肝移植术后均采用CsA或FK506
进行抗排异治疗,所有受者CsA或FKS06的血药
浓度均在治疗窗范围内(FKS06:5,10ng/L;
CsA:100,250ng/L).健康对照(我院健康体检
志愿者,排除肝肾疾病)3O名,其中男20名,女10
名,年龄25,62岁.
2.分组(1)根据用药情况分2组:?
FK506组86例,男72例,女14例,年龄28—58
岁;?CsA组52例,男44例,女8例,年龄30,
67岁;(2)手术时间0,1年组受者按手术后所
用免疫抑制剂不同分2组:?FK506组32例,男
24例,女8例,年龄28,65岁;?CsA组14例,
男11例,女3例,年龄30,67岁;(3)手术时间1
,
3年组受者按手术后所用免疫抑制剂不同分2
组:?FK506组46例,男39例,女7例,年龄31
,
66岁;?CsA组26例,男24例,女2例,年龄
30,64岁.
二,方法
1.样本采集采集受者随机尿样本5mL,所
有尿样本在采集后2h内上机检测.
2.仪器及试剂BN—II定时散射比浊仪(德
灵公司,美国).p微球蛋白(p一MG)(批号
201635),仅.微球蛋白(o【-MG)(批号122346),微
量白蛋白(mAlb)(批号153913),转铁蛋白(TF)
(批号153499),尿IgG(批号153007)试剂均为原
装试剂.
3.检测方法用定时散射比浊法检测尿中
.一MG,mAlb,TF,IgG.所有检测严格按 132-MG,仪
照标准化操作程序(SOP)文件要求进行,每批上
机检测样本都带有高,低浓度质控品.各项目参
考值由德灵公司提供,结合我室大样本验证:
B2-MG<0.206mg/L,仅1-MG<12.5mg/L,
mAlb<19.0mg/L,TF<2mg/L,IgG<20mg/L.
三,统计学方法
采用SPSS11.0分析软件,由于尿微量蛋白
结果呈非正态分布,因此采用中位数和四分位数
间距表示检测结果.各组中位数采用Kruskal—
Wallis单向评秩方差分析,组间两两比较采用
Nemenyi法秩和检验,P<0.05差异有统计学意
义;多个样本率的比较采用x检验,P<0.05差异
有统计学意义,并用X分割进行两两比较,P<
0.025差异有统计学意义.
结果
一
,以术后所用CNI不同分组进行尿微量蛋
白结果分析
除CsA组32-MG与对照组比较无显着差异
检验医学2008年11月第23卷第6期
LaboratoryMedicine,November2008,Vd23.No6
外,其他项目2组结果均较对照组升高(P<高于CsA组(P<0.05),结果见表1.
0.05),且FK506组5项尿微量蛋白结果均显着
表1不同用药组受者尿微量蛋白结果分析(mg/L)
注:与健康对照组比较,P<0.05;与CsA组比较,#P<0.05
二,以手术后所用CNI不同分组进行尿微量
蛋白类型分析
按蛋白尿的不同类型,把患者肾脏损害分为
肾小球蛋白尿,肾小管蛋白尿,混合蛋白尿以及正
常4种类型.p:-MG和d..MG中有1项浓度超
过参考范围定义为肾小管蛋白尿,mAlb,TF,IgG
中有l项浓度超过参考范围定义为肾小球蛋白
尿,两者都有异常的定义为混合蛋白尿.
1.3种蛋白尿类型构成比在不同用药组间
的分析肾小球蛋白尿,肾小管蛋白尿和混合蛋
白尿在不同用药组之间差异无统计学意义(P>
0.05).但FK506组总异常率显着高于CsA组
(P<0.05).
2.不同用药组3种蛋白尿类型构成比分析
FK506组3种类型蛋白尿构成比有明显差异(尸
<0.05),进一步x分割得出:肾小管蛋白尿和混
合蛋白尿构成比均显着高于肾小球蛋白尿(P<
0.025),而混合蛋白尿构成比显着高于肾小管蛋
白尿(P<0.025).CsA组3种类型蛋白尿构成
比差异有统计学意义(P<0.05),进一步)(2分割
得出:肾小管蛋白尿和混合蛋白尿构成比均显着
高于肾小球蛋白尿(P<0.025),肾小管蛋白尿和
混合蛋白尿构成比之间差异无统计学意义(P>
0.025),结果见表2.
表2不同用药组肝移植者尿微量蛋白类型分析[%(例数)]
注:与.肾小球蛋白尿构成比比较,P<0.025;与肾小管蛋白尿构成比比较,#尸
<0.025
三,以肝移植术后同一时间段受者按所用
CNI不同分组进行尿微量蛋白结果分析
术后0,1年受者除CsA组P2-MG与对照组
比较无差异外,其他尿微量蛋白结果均较对照组
升高(P<0.05),且FK506组5项尿微量蛋白结
果均显着高于CsA组(P<0.05).术后1—3年
受者FK506组和CsA组5项尿微量结果均较对
照组升高(P<0.05),且FK506组5项尿微量蛋
白结果均显着高于CsA组(P<0.05).结果见表
3,4.
表3手术后0,1年不同用药组肝移植受者尿微量蛋白结果(mg/L)
注:与健康对照组比较,$P<0.05;与CsA组比较,#P<0.05
检验医学2008年11月第23卷第6期LaboratoryMedicine,November2008,23O6
表4手术后1—3年不同用药组肝移植受者尿微量蛋白结果(mg/L)
注:与健康对照组比较,P<0.05;与CsA组比较,#尸<0.05
讨论
CsA和FK506均是目前用于器官移植术后
的强效免疫抑制剂J.FK506和CsA的毒副作
用与并发症的表现形式基本相似,主要表现在循
环系统,神经系统,消化系统,肝肾功能与血糖等
的改变.其中免疫抑制剂对肾脏的毒副作用已成
为影响患者生存率的重要因素,因此成为研究的
,通常 热点.其中CsA的肾毒性已为学者所公认
称之为环孢素肾病.临床可分为急,慢性肾脏损
害,主要表现是小管问质病变.其肾毒性是剂量
依赖性的,与个体敏感性和其他危险因素的同时
作用有关j.随着治疗药物浓度检测技术和免
疫抑制剂用药标准化的不断发展,由于大剂量的
CsA中毒引起的急性肾脏损害已很少见,目前
CsA引起的肾脏损伤主要是长期低剂量作用造
成.这种慢性损伤最早是直接的肾小管损伤,具
体的发病机制不清,但损伤主要是由于CsA本身
产生,而不是其代谢产物j.CsA还可以引起血
栓性微血管病变,主要发生在周围血管,包括入球
小动脉,可以导致人球小动脉闭塞甚至坏死,如累
及肾小球则可导致肾小球病变.因此CsA肾毒
性作用早期表现为.肾小管损伤,随后出现肾小球
损害,最终以混合性损害为主.FK506对肾脏的
损伤作用与CsA相似,可造成肾小管间质纤维
化,肾小管萎缩,入球小动脉壁的特征性退行性透
明性变,最后引起肾小球硬化或塌陷等病理改
变.
通常评价肾毒性损伤的实验室指标仍采用的
是血清肌酐,尿素和肾小球滤过率,但这些指标对
于早期评价肾脏毒性损伤和区分肾小球或肾小管
损伤的敏感性和特异性均较差.而肾活检虽然是
判断肾脏损伤的金标准,但由于其操作复杂,并且
对患者造成一定痛苦,故不利于作为CNI治疗后
常规肾毒性损伤检测,因此目前临床上尚无针对
CNI治疗后肾功能损伤的明确的实验室指标.本
研究采用定时散射比浊法测定经CNI治疗的肝
移植受者尿微量蛋白,用于精确分析CNI的肾毒
性作用.由于小分子的.MG在肾小管中几乎
完全重吸收,当尿液中仅.-MG水平升高,提示肾
小管重吸收功能障碍.而mAlb,TF与IgG属中,
大分子蛋白,通常情况下不能透过肾小球滤过膜,
尿液中也不会出现上述蛋白质.当肾小球滤过膜
通透性改变时,其尿液中会检出以上分子,随着肾
小球滤过膜损害程度的加重,其尿液中大分子量
的蛋白质会增加.因此尿液中不同分子量蛋白质
的检出量与肾小球和肾小管的损伤程度呈正相
关.而这些蛋白质的异常往往早于肌酐和尿素的
异常.
表1结果显示,除CsA组~2-MG与对照组比
较无差异外,其他尿微量蛋白结果均较对照组升
高(P<0.05),提示肝移植受者术后CNI治疗后
都存在不同程度的肾小管和肾小球损伤.同样是
肾小管蛋白尿的B:一MG升高却不明显,这主要是
由于本次检测样本量大,检测项目数量多,尿液样
本在仪器上等待时间较长,部分样本等待时间超
过2h会导致p一MG降解,从而导致检测不准确.
表1结果显示FK506组与CsA组间的肾毒性损
伤有明显差异,FK506组5项尿微量蛋白浓度均
明显高于CsA组(P<0.05),提示FK506组的不
论是在肾小管和肾小球的损害上都明显强于CsA
组.表3,4的结果排除了手术时间的影响,在手
术后时间相同的情况下,使用FK506的患者5种
尿微量蛋白同样高于使用CsA的患者(P<
0.05),提示在术后不同时期FK506组的肾脏损
.本研究的结果与大多数学 害都比CsA组严重
者的报道不符,关于CsA或FK506的肾毒性问
题,一直存在较大的分歧,由于CsA的肾脏损害
已比较明确,因此争论的焦点集中在FK506的肾
毒性上.先前的报道大都表明肝移植术后使用
检验医学2008年11月第23卷第6期
LaboratoryMedicine,November2008,Vol23.No6
FKS06的患者肾功能的损害要小于CsA,而近年
来的报道显示FK506与CsA肾毒性没有差别.
分析原因主要有3点:第一,先前的报道在评价肾
脏功能时使用的大多是肌酐,尿素或者肌酐清除
率等指标,这些指标升高时肾脏功能已出现不可
逆的损伤,而在肾小管和肾小球轻度损伤时这些
指标都不敏感.肝移植术后使用FK506或CsA
引起的轻度肾脏损伤并不会引起肌酐,尿素或者
肌酐清除率等指标的升高,因此在评价FKS06和
CsA的肾毒性时如选用肌酐,尿素或者肌酐清除
率等指标就不能反应出肾脏损伤的真实情况.而
尿微量蛋白由于其在判断肾脏损伤时具有高度的
敏感性,因此选用尿微量蛋白作为肝移植术后患
者肾脏损伤情况的监测比肌酐,尿素或者肌酐清
除率更加准确和敏感.第二,尽管FK506和CsA
均是在肝脏经细胞色素P450代谢分解,但其分解
产物的排泄各自略有不同,FK506的代谢产物主
要经胆汁和肾脏排泄,而CsA的代谢产物主要经
胆汁和粪便排泄j,提示FK506的代谢终产物在
经肾脏排泄过程中具有加重肾小管损伤的作用.
第三,有研究表明由于FKS06与蛋白质结合的药
物动力学特点,在患者低白蛋白血症时应用
FK506等免疫抑制剂更容易产生肾毒性.而
肾功能的损伤又会影响药物的消除动力学,增加
药物在体内的蓄积.造成恶性循环,使肾脏损伤
进一步加剧.肝移植患者手术后其血浆白蛋白浓
度比正常人仍然偏低,因此在肝移植患者术后使
用FK506造成的肾脏损伤比CsA更为严重.
表2资料显示肾小球蛋白尿,肾小管蛋白尿
和混合蛋白尿在不同用药组之间无统计学差异
(P>0.05),提示FK506组与CsA组在肾脏损伤
类型上无明显差别,2组受者的肾脏损伤都是以
混合性损伤为主,单纯肾小管损伤多于单纯肾小
球损伤(P<0.05).但总异常率FK506组显着高
(P<0.05),这也提示FK506组的肾脏 于CsA组
损伤程度强于CsA组.
综上所述,肝移植患者术后由于FK506或
CsA的应用,普遍存在肾脏损伤,并且以混合性损
伤为主,单纯肾小管损伤多于单纯肾小球损伤.
FK506造成的肾脏损伤比CsA更为严重,因此肝
移植术后使用FKS06的患者更应该监测尿微量
蛋白,控制好血药浓度,及时纠正低白蛋白血症,
以避免严重肾脏损伤的发生.
参考文献
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erTranspl,2002,8(3):224-232.
(收稿日期:2007—11-23)
(本文编辑:龚晓霖)
范文三:磷酸酶抑制剂
磷酸酶抑制剂混合物
使用手册
Cat.No:KE0332001
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1
产品编号 产品名称规格
KA0330001 磷酸酶抑制剂混合物 1ml
蛋白质通过磷酸化及去磷酸化可介导多种信号转导,参与许多生物学过程和
通路的调节。从细胞及组织裂解抽提磷酸化蛋白的过程中,保持蛋白磷酸化状态
十分重要。本产品为多种磷酸酶抑制剂混合物的水溶液,可抑制酪氨酸磷酸酶、
丝氨酸/苏氨酸磷酸酶、酸性和碱性磷酸酶等各种磷酸酶。
产品编号产品名称规格 储存条件
KB0331000 磷酸酶抑制剂混合物 1ml -20?保存1年
KE0332001 说明书 1份 , 本产品请在4?化冻,避免反复冻融,使用时按1:100稀释(若在溶解中有少
量晶体析出,属正常现象,请振荡数次后使用)。
, 本产品对身体可能会造成危害,为了安全,请注意防护!
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2
产品编号 产品名称
KA0140050 胰蛋白酶酶解试剂盒(溶液中) KA0150050 胰蛋白酶酶解试剂盒(胶中) KA0160010 质谱级胰蛋白酶(10mg) KA0170001 质谱级胰蛋白酶(1mg) KA0180100 质谱级胰蛋白酶(100ug) KA0141020 质谱级胰蛋白酶(20ug) KA0146050 Ultra-pure water(50ml) KA0158100 Ultra-pure water(100ml) KA0210020 聚丙烯酰胺凝胶电泳试剂盒 KA0220500 丙烯酰胺储存液
KA0215001 10×电泳缓冲液 KA0310050 全细胞蛋白抽提试剂盒 KA0340050 RIPA裂解液(I)(50ml) KA0350050 RIPA裂解液(II)(50ml) KA0360050 RIPA裂解液(III)(50ml) KA0320001 蛋白酶抑制剂混合物(1ml) KA0410010 亚细胞蛋白抽提试剂盒 KA0510020 蛋白质考染试剂盒 KA0520500 蛋白质考染固定液 KA0512500 考马斯亮蓝染色液 KA0610020 蛋白质银染试剂盒
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3
范文四:钙调磷酸酶抑制剂在寻常型银屑病中的研究
摘要:钙调磷酸酶抑制剂可阻断钙调磷酸酶的信号通路,抑制T细胞的活化,以往主要作为免疫抑制剂用于器官移植后的免疫调节治疗。近年的研究发现其对一些炎症性皮肤病,如银屑病和特应性皮炎等同样有效,外用疗效接近糖皮质激素却不会导致皮肤萎缩,他克莫司软膏和吡美莫司乳膏有望成为外用糖皮质激素在银屑病治疗中的替代药物。下面以他克莫司及吡美莫司为例概述钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的临床疗效、作用机制以及其不良反应。
关键词:钙调磷酸酶抑制剂;寻常型银屑病;治疗
外用糖皮质激素是许多炎症性皮肤病的主要治疗手段,长期应用可能产生皮肤萎缩等不良反应。近年来出现了一类可以替代糖皮质激素的大环内酯类免疫调节剂,是子囊霉素衍生物,属于皮肤外用的钙调磷酸酶抑制剂,目前国内上市的有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏。他克莫司是从日本发现的链霉菌中提取的,分子量为 822kd,外用制剂包括0.03%和0.1%的软膏。吡美莫司是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品,分子量为810 kd,制剂为1%的乳膏。这两种药物的相对分子质量较小,透皮性好,目前趋向于发展外用制剂。吡美莫司的亲脂性大于他克莫司,与皮肤亲和力更强。
1局部外用钙调磷酸酶抑制剂治疗寻常型银屑病的疗效
钙调磷酸酶抑制剂外用制剂与传统的局部外用糖皮质激素相比,作用方式更具有选择性,不会引起系统萎缩切系统吸收很少。他克莫司相对分子量小并有很好的表皮渗透性,治疗寻常型银屑病效果明显。吡美莫司的亲脂性大于他克莫司,与皮肤的亲和力更强。他克莫司和吡美莫司对皮肤薄嫩部位的银屑病治疗最有效。他克莫司对面部难治性斑块性银屑病治疗同样有效(有作者报告1例应用0.1%他克莫司软膏2次/w,1个月后面部斑块状银屑病明显好转,5个月后完全痊愈[1]。
Ortonne等[2]在一项为期12w的随机、开放标签、观察者单盲的研究中,对124例患者进行0.3%塔克莫斯凝胶,0.5%他克莫司乳膏与卡泊三醇的比较研究,结果显示,他克莫司凝胶的疗效和卡泊三醇相当,他克莫司乳膏稍逊,他克莫司组局部皮肤烧灼感较多,但通常较轻且治疗1w后可明显减轻。他克莫司封包治疗可有效消除银屑病斑块。
钙调磷酸酶抑制剂外用制剂的联合、序贯疗法更增强了该类药物的安全性和有效性。在一病例报道中,对1例6月龄全身斑块状银屑病的女患儿联合水杨酸和吡美莫司乳膏治疗。先用水杨酸使斑块变薄,增加吡美莫司的渗透性,之后用1%的吡美莫司乳膏治疗,1个月后,皮损完全愈合,治疗中未见明显不良反应。Carroll等进行了一项为期12w的4期临床试验,对30例对称性斑块状银屑病的成人患者进行左右侧对照研究,一侧应用6%水杨酸凝胶联合赋形剂,另一侧则联合5%水杨酸凝胶和他克莫司软膏,结果显示,试验侧病损改善>75%者为46%,对照侧围17%,说明了钙调磷酸酶抑制剂外用制剂联合治疗的有效性。
2作用机制
他克莫司和吡美莫司的治疗作用和毒副作用都是通过抑制细胞增殖的信号传导通道产生的。他克莫司与T 细胞的特异性胞浆内免疫亲和蛋白(FKBP-12) 结合后,抑制钙调磷酸酶,从而抑制T 细胞内钙依赖性信号传导途径,阻止 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5以及其它细胞因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 、TNF-A、IFN-C的转录与合成,同时还抑制 IL-2受体的表达。吡美莫司是一种前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂,也可与FKBP-2结合,抑制钙调磷酸酶,通过阻断T细胞的早期细胞因子转录而抑制T细胞活化,毫微克水平即可抑制 T细胞的IL-2和IFN-C合成,还可抑制IL-4和IL-10的合成。在体外实验中,吡美莫司还可抑制抗原或 IgE刺激的肥大细胞释放炎症性细胞因子和炎症介质2。
3不良反应
最常见的不良反应为烧灼感,但时间较短,且具有自限性,一般不会对患者造成困扰,应预先告知患者顺从性。这种烧灼感可能是因为钙调磷酸酶抑制剂外用制剂致神经递质如P物质和降钙素基因相关肽从初级传入神经末端释放引起的,在应用他克莫司和吡美莫司后,皮肤科观察到P物质的耗竭
局部应用钙调磷酸酶抑制剂外用制剂系统吸收少,一般不会引起全身反应。对吡美莫司和他克莫司的多项药代动力学研究检测了正在应用这些药物的婴儿、儿童以及成人患者,其中99%的患者系统吸收效率低于可定量的水平或极低水平,这排除了系统效应的可能性。
4结论
钙调磷酸酶抑制剂可调节皮肤的免疫反应,抑制炎症介质的释放,其疗效已得到临床和实验结果的正式,是一类很有前景的银屑病治疗药物,合理的调整剂型以及用药方法有利于增强疗效,降低不良反应。
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编辑/孙杰
范文五:使用钙调神经磷酸酶抑制剂白癜风好吗
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使用钙调神经磷酸酶抑制剂白癜风好吗,
使用钙调神经磷酸酶抑制剂白癜风好吗,
你好,我从四十出头的时候不知道怎么回事就得了白癜风。而且还是鬼头上面长的。白白的,连我爱人都不敢跟我做爱了。想问一下用药物治疗怎么样啊,想得到帮助:药物治疗白癜风怎么样的,
专家意见:
你好。钙调神经磷酸酶抑制剂,他克莫司(大环哌南,普乐可复)就是这样的,是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。对T细胞有选择性抑制作用,主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表达。
钙的问题, 补钙我推荐迪巧的牌子不错哦,宝妈可以试试
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专家意见:
些父母虽注重给婴儿补钙,甚至一天给小儿3、4克钙,但孩子仍有缺钙的表现。其主要原因,是有些因素影响了钙质的吸收。为做到正
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确地给婴儿补钙,父母须注意以下几点: (1)钙剂不与植物性食物同吃。有些植物性食物,如谷类,尤其是全麦片、全麦、麸皮等,因含植酸高,影响钙的吸收;又如菠菜、芫荽、苋菜等多种蔬菜,都含草酸盐、碳酸盐、磷酸盐等,会和钙相结合而妨碍钙的吸收。 (2)钙剂不与油脂类食物同食。由于没脂分解后生成的脂肪酸与钙结合后不容易被吸收。 (3)每餐不吃过多的肉、蛋。因为各种肉类、蛋类中含磷酸盐较多,与钙结合后,会影响钙的吸收。 (4)补钙的时间。由于奶制品中的脂肪酸会影响钙质的吸收,因此,补钙最好安排两次喂奶之间。有些食物虽营养较丰富,如豆浆等,但含钙量较低,精米、白面含钙量也较低,在给小儿吃这些食物的同时,都要注意另外补充钙质。 (5)补钙的剂量。一般2岁以下的小儿每天需要400,600毫克,3,12岁每天800,1000毫克。按照正常的饮食,儿童每天从食物中摄取的钙质只有需要量的2/3,所以每天必须额外补钙,以填补欠缺的钙。如果孩子体内缺乏维生素D,肠道吸收钙的能力就会减小。维生素D的预防剂量为每天,400国际单位,不可过量,否则会引起中毒。 (6)多吃含钙多或能促进钙吸收的食物。例如:奶类(人奶、牛奶、羊奶等)含钙较丰富,吸收也充分;动物肝脏、蛋黄、鱼、肉及豆类,含有丰富的维生素D,可以促进钙的吸收,但动植物中的维生素D要经过紫外线照射转化为内源性维生素D,才能被人体利用,故小儿要适当晒太阳。海带、小虾皮等海产品含钙量高;紫菜、菜花含钙也较丰富,蚕豆连皮吃提高钙的吸收;骨头加醋熬汤,可增加钙质,精醋排骨也含有丰富的钙质;将鱼炸酥后连骨吃,
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可提高钙的含量,等等。哺乳妇经常吃这些含钙多的食物,可提高母乳的含钙量,对婴儿起到补钙作用。对幼儿和儿童要给他们经常吃这些含钙多的食物,以增加钙质。 (7)多吃酸性食物。因钙易溶于酸性溶液,在碱性环境则形成难溶的钙盐。故多吃酸水果、果汁、乳酸、氨基酸等。能促进钙的吸收。 (8)注意钙磷比例。磷是人体必需的无机盐,但磷摄入过多,会与钙形成磷酸钙。研究表明,食物中的钙磷之地为2?1,牛奶中的钙磷之比为1.2?1时,最有利于钙的吸收,母乳中钙磷之比近于2?1。所以用牛奶喂养的婴儿,应增加含钙高而含磷少的食物,如绿叶蔬菜汤或莱泥、苹果泥、蛋类等。以矫正钙磷之比。(9)钙和锌不能同补,因为钙、锌都是二价离子,人体同时补充二价离子时存在离子通道竞争吸收,当然,不是完全不能吸收,不过浓度大的离子吸收的较多,浓度小的离子吸收的较少,因此一般补钙和补锌的时间间隔2-3个小时,特别提醒每天先补锌后补钙。儿童补钙常见的是钙质的营养品,英吉利液体乳钙是由英国皇家英吉利营养品科研中心研发的新一代婴幼儿健康营养食品。精选来自新西兰健康牛乳提纯的天然牛乳钙,钙磷比例2:1,富含牛奶中天然的蛋白碎片、多肽、氨基酸及大量矿物质,特配以DHA母体(α亚麻酸)、维生素A、D。可满足宝宝骨骼及大脑发育所需营养成分,采用高科技均质乳化包囊技术精制而成,突破性使牛乳钙包囊量高达50%以上,配方科学合理,食用方便,是婴幼儿首选的补钙营养食品。牛乳钙是从新西兰健康优质牛乳中提纯,钙磷比例2:1,是目前国际上营养科学界公认的元素最易吸收的钙源,人体吸收率高达92%以
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上,并且富含有牛奶中天然的蛋白碎片,多肽、氨基酸及其它大量的矿物质。DHA母体(α亚麻酸)能激发宝宝体内的转化酶功能,自行合成DHA,满足宝宝的大脑发育所需。维生素A有助宝宝保护视力,维持上皮细胞组织健康,促进其生长发育。维生素D能调节机体内钙、磷代谢,有利于机体对钙的吸收,促进骨骼和牙齿的正常生长。 选用钙剂要本着安全无副作用、含量高、吸收率高的原则。那么市场上琳琅满目商品我们怎样选择呢, 常见补钙制剂的比较 葡萄糖酸钙及乳酸钙:葡萄糖酸钙吸收率27%,乳酸钙吸收率32%,乳酸蓄积容易人体乏力,葡萄糖对糖尿病患者不利。 活性钙:活性钙大多为海洋生物贝类外壳煅烧而成,多以氧化钙、氢氧化钙形式存在,含钙量低,水溶性差,碱性强,副作用大。对胃肠刺激性大,虽离子化程度高,溶解度大,但生物利用度仍不高,有一定毒副作用。 碳酸钙:是含钙量最高的一种,吸收率可达39%,可溶于胃酸,已成为剂型最多、应用最多的补钙剂。市面上产品很多成分名称也差不多,这时您就要注意组方的差别,维生素D和碳酸钙组合能更好的促进吸收,例如“钙之缘片”。
专家意见:
钙分很多种,有碳酸钙、氧化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、氨基酸钙、羟基磷酸钙等等,每一种钙都有它吸改的最佳时候,也有它的钙溶解度和吸收量,所以选择钙片时,首先要考虑钙含量,其次是钙溶解度和吸收量,再次是价格和口味。碳酸钙最易被人体吸收,它的钙溶解度好及在胃液中释放率高,吸收率也高。钙片我会选择“凯思
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立D”。这只钙片不但含钙成份,里面还含有维生素D,因为在补钙的同时,必须有维生素D参与,钙才被吸收利用,如果人体缺维生素D时,钙的吸收率只有10%,相反吸收率会增加到60%。并且每天一粒已足够每天的摄入量。桔子口味,入口即化。你家宝宝还小,可以每次半粒,每天二次的份量。这时幼儿正是身体长得最快的时候,骨骼和肌肉发育需要大量的钙,因而对钙的需求量非常大。如未及时补充,身体很容易发生缺钙。从而恶性循环,会影响宝宝长牙慢,走路迟、不长高、出汗多、头发黄等等。推荐一些美味补钙餐,一边可以补钙,一边从均衡的辅食中摄取多元化的营养宝宝就会各方面的营养都跟得上。 ·香香骨汤面 原料:猪或牛胫骨或脊骨200克、龙须面5克、青菜50克、精盐少许、米醋数滴。 制法:将骨砸碎,放入冷水中用中火熬煮,煮沸后酌加米醋,继续煮30分钟;将骨弃之,取清汤,将龙须面下入骨汤中,将洗净、切碎的青菜加入汤中煮至面熟;加盐推匀即成。 补钙奥秘: 骨汤富含钙,同时富含蛋白质、脂肪、碳水化合物、铁、磷和多种维生素,可为正在快速增长的1岁以上宝贝补充钙质和铁,预防软骨症和贫血。
专家意见:
小儿是否缺钙可从以下几个方面判断:?常表现为多汗,与温度无关,尤其是入睡后头部出汗,使小儿头颅不断磨擦枕头,久之颅后可见枕秃圈。?精神烦躁,对周围环境不感兴趣,有时家长发现小儿不如以往活泼。?夜惊,夜间常突然惊醒,啼哭不止。?1岁以后的小儿表
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现为出牙晚,有的小儿1岁半时仍未出牙,前囱门闭合延迟,常在1岁半后仍不闭合。?前额高突,形成方颅。?常有串珠肋,是由于缺乏维生素D,肋软骨增生,各个肋骨的软骨增生连起似串珠样,常压迫肺脏,使小儿通气不畅,容易患气管炎,肺炎。小儿缺钙严重时,肌肉肌腱均松弛。如果腹壁肌肉、肠壁肌肉松弛,可引起肠腔内积气而形成腹部膨大如蛙腹状。如果是脊柱的肌腱松弛,可出现驼背。1岁以后小儿学走路,如果缺钙,可使骨质软化,站立时身体重量使下肢弯曲,有的表现为"X"形腿,有的表现为"O"形腿,并且容易发生骨折。补钙建议:钙产品并非越贵越好,应根据自身需要选用。目前市场上流通的钙产品,其品质没有太大区别。而且不同钙品适宜人群也不同,碳酸钙含净钙量高,吸收率高,是传统补钙制剂,但它并不适合胃酸缺乏者;磷酸钙含磷高,但不适合慢性肾功能不全者。补钙不是越多越好,重要的是看吸收。每次服用元素钙超过200毫克时,就会降低吸收率。如何选择合适的补钙剂呢?一、目前,我国包括国产与进口的钙剂有400多种,具体选择何种钙片由服用的人决定。1、碳酸钙:含钙量高,副作用小,价格便宜,吸收率高,可以达到40%,与牛奶相似,是全国人民易于接受而广泛应用的一种钙制剂。2、乳酸钙:是我国传统的钙补充剂之一,其优点是容易溶解,缺点是钙含量低。这类制剂有:乳酸钙,含钙13%;葡萄糖酸钙,含钙9%,制成片剂后含量更低,要达到成人每日补充钙1000毫克,需服用太多药片,这是人们难于接受的。3、磷酸氨钙:是日本常用的补钙品种,含钙23.3%,相对较高,我国成都药厂也有生产,
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每片含钙量70毫克,含钙量与药品价格属中等,但它的缺点是药片崩解和吸收较难,加之它含磷高,对肾功能障碍者有害,因此应用较少。4、枸缘酸钙:含钙量为21.1%,水溶性好,生物利用也较磷酸钙好,其吸收不依赖胃酸,有泡腾片,更适合老年人服用。5、活性钙:是生物钙(贝壳类)高温煅烧而形成的钙混合物,钙含量高,但其水溶液是强碱性,对胃肠刺激性大,不适合老年胃酸缺乏者。与食物同食可减少胃肠刺激。6、有机钙:氨基酸钙与蛋白赘合钙在我国已开始应用。二、钙剂品牌分析(一)、哈药系补钙产品哈药集团的三精葡萄糖酸钙和新盖中盖目前占据30亿钙剂市场的半壁江山,是目前钙剂市场的领导品牌。新盖中盖口服液定位儿童市场,高盖片定位于老年市场,目前为钙剂市场的领导品牌。(二)、钙儿奇D苏州立达生产,在专业市场市场(医院渠道)其占有率第一,这为其产品在零售市场的销售提供了强大动力。目前在OTC市场的广告诉求对象以女性为主。(三)、乐力美国矿维公司生产,1996年进入中国市场,目前年销售额达到五个亿。良好的疗效打造了强大的产品力,获得了良好的口碑和消费者的重复购买。(四)、巨能钙北京巨能公司是在盖天力之后较早进行钙剂市场开拓的。其产品巨能钙口服液是第三代补钙产品,是以维生素C深加工产品L-苏糖酸钙为主要原料制成。(五)、龙牡壮骨颗粒武汉健民出品,产品为中西合剂,90年代中期为钙剂市场第一品牌。产品对象为儿童,同时还有调理脾胃的作用,因此受到部分专业人士的钟爱。产品由于上市时间较长,市场渗透比较充分,拥有一批忠实的消费者。(六)、盖天力采用动物贝壳锻压而成,为中
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国钙剂市场先行者,产品定位儿童市场。(七)、爱尔钙上海华虹生物制品有限公司出品。是以海洋生物为原料、无污染、吸收性好且无副作用的L-乳酸钙。该产品安全无毒,呈左旋结构,与人体相融。含多种对人体有益的微量元素;补钙效果优于碳酸钙。三、选钙“四高一低"。选择钙剂产品的标准是看它是否具有以下五个特点:1、含钙量高;2、溶解度(水溶性)大;3、肠道吸收度高;4、生物利用度好;5、重金属含量低;即“四高一低”。在钙的营养正常情况下,吸收率一般都是40%,如果钙的营养情况不良,则吸收率可能达到75,85%。并没有哪种钙制剂的吸收率特别高。实际上我们所需要的是补钙,是各种钙制剂中的钙元素而不是制剂本身,因此选用钙制剂,首先要看钙在制剂中占多少百分比。如:您要补充600mg的钙,用碳酸钙只要1500mg,枸橼酸钙就需要2717mg,乳酸钙需要4615mg,葡萄糖酸钙需要6667mg,各种氨基酸钙也在5000mg以上。此外,活性钙由近海的牡蛎、蚌、贝等的壳经过高温活化后,磨细而成。这种沿海软体动物吸附能力很强,能将近海的污染物,铅、汞等重金属吸附。因此这种活性钙中有重金属,pH值又很高,偏碱,服后胃肠会有反应。
专家意见:
我家宝宝用的迪巧小儿碳酸钙D3颗粒,一天一袋就好,一次一小勺水调一下给宝宝喝就行,而且是淡奶味,宝宝很喜欢。而且就这么一袋就解决了宝宝的补钙问题,大人小孩都不遭罪。
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钙尔奇d
长期血压高吃降压的药多年,最近又吃补钙的药钙尔奇d吃了一个月左右就感不适。是不是高血压不能吃补钙的药,降压的药是钙离子结抗剂,我理解为是不让钙进入就合不钙的药反了,麻烦大夫给我说说,谢谢。
专家意见:
钙离子拮抗剂治疗高血压机理:血管平滑肌的收缩和舒张,主要依赖于肌浆中钙离子的变化,而肌浆中钙离子的浓度,取决于细胞外钙离子流入的多少。当肌浆内钙离子的浓度升高达到一定水平(大于10-7摩尔)时,通过钙和钙调素相结合,并激活肌凝蛋白,促使与肌动蛋白相互作用,最终导致血管平滑肌收缩。如果流入的离子过多,血管即发生持续性痉挛,从而使血压升高。而钙离子拮抗剂能阻滞钙离子跨膜内流,从而可消除或缓解平滑肌收缩,使血管扩张,血流量增加。患有高血压的患者确实不适合服用补钙的药品和营养品。
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