范文一:XXX分析方法转移方案
XXXX分析方法转移方案(文件编号)
XXXX分析方法转移方案
XXXXXX有限公司
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批准人: ___________ ____ _ 日期: __________ _
XXXXXXXX有限公司
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批准人: ___________ ____ _ 日期: __________ _
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目录
1. 目的 4
2. 文件编号 4
3. 样品 4
4. 分析部门 4
5. 时间 4
6. 检测项目及规格要求 5
7. 分析方法描述 6
7.1外观 6
7.2溶解性 6
7.3红外吸收光谱法(IR) 6 7.4紫外吸收光谱法(UV) 6 7.5液相质谱(LC-MS) 7 7.6高效液相色谱法(HPLC) 7 7.7含量 8
7.7.1色谱条件 8
7.7.2溶液配制 8
7.7.3进样序列 8
7.7.4系统适用性标准 8
7.7.5含量计算 8
7.8有关物质 9
7.8.1色谱条件 9
7.8.2流动相 9
7.8.3溶液配制 9
7.8.4进样序列 10
7.8.5系统适用性标准 10
7.8.6有关物质计算 10 7.9水分 11
7.9.1水分测试条件 11
7.9.2系统适用性 11
7.9.3样品测试 11
7.10干燥失重 11
7.11熔点 12
7.12炽灼残渣 12
7.13重金属 13
7.14溶剂残留 14
7.14.1色谱条件 14
7.14.2样品及标准溶液制备 14
7.14.3进样序列 15
7.14.4计算 15
7.15粒度 15
7.16铜离子含量 16
7.16.1仪器设备 16
7.16.2溶液的配制 16
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7.16.3进样序列 16
7.16.4系统适用性标准 16
8. 方法转移过程 17
9. 总结报告 17
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1. 目的
XXXX有限公司对XXXX分析方法进行确认:性状、鉴别、含量、有关物质、水分、
干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、粒度以及铜离子含量的测定方法均参照《中
国药典》2010年版二部凡例与附录方法进行测定。
2. 文件编号
文件编号:
3. 样品
待测样品由XXX公司提供(批号:)。
XXXX标准品由XXX公司提供(批号:)。
杂质对照品由XXX公司提供(批号:)。
4. 分析部门
分析部门:
XXX公司 QC
XXXX有限公司 QC
5. 时间
2014年 月 日至2015年 月 日
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6. 检测项目及规格要求
该分析方法转移的检测项目及其各项目下的规格要求如下表6.1所示:
表6.1 各项检测项目的分析方法及其规格要求 检测项目 方法 规格 外观 目视 白色或类白色固体,无臭、无味
目视(中国药典2010年版二部在二氯甲烷中易溶,在甲醇中微溶,在乙腈中溶解性 凡例) 略溶,在水中几乎不溶
IR(中国药典2010年版二部附与标准品谱图一致 录28页)
UV(中国药典2010年版二部与标准品谱图一致,λ=244 nm max鉴别 附录26页)
与分子量一致(347.819) LC-MS
HPLC(中国药典2010年版二主峰保留时间与标准品主峰的保留时间一致 部附录36页)
含量 HPLC 99.0~101.0%
HPLC(等度法) 杂质总和?1.0%,单一杂质?0.3% 有关物质 HPLC(梯度法) 杂质总和?1.0%,单一杂质?0.3%
中国药典2010年版二部附录水分 ?0.1% 79页,容量滴定法
中国药典2010年版二部附录干燥失重 ?0.1% 78页
中国药典2010年版二部附录熔点 194~197 ?,熔程,2 ? 51页,第一法
中国药典2010年版二部附录炽灼残渣 ?0.3% 80页
中国药典2010年版二部附录重金属 ?20 ppm 75页,第二法
甲醇?3000 ppm,
乙酸乙酯?5000 ppm,
乙二醇二甲醚?100 ppm,
中国药典2010年版二部附录甲苯?890 ppm, 残留溶剂 81页 N,N-二甲基甲酰胺?880 ppm,
二甲基亚砜?5000 ppm,
二氯甲烷?600 ppm,
正庚烷?5000 ppm
中国药典2010年版二部附录d(0.5),50 μm, 粒度 100页,第三法,湿法测定 d(0.9),100 μm 铜离子含ICP-OES ?10 ppm 量
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7. 分析方法描述
7.1外观
取一定数量的样品置于白纸上观察,描述其颜色、结晶性与气味,如果需要,可以使用光学显微镜观察(晶体或结晶性粉末等)。
7.2溶解性
按照《中国药典》2010年版二部凡例中的试验方法进行溶解度检查:
称取研成细粉的供试品,于25?2 ?条件下,转移至一定容量的溶剂(乙腈、甲醇、二氯甲烷、水)中,每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况,如无目视可见的溶质颗粒时,即为完全溶解。
7.3红外吸收光谱法(IR)
按照《中国药典》2010年版二部附录28页的红外分光光度法规定操作:
开启除湿机,控制房间湿度40%以下;以聚苯乙烯膜校正波长;取1 g干燥的溴化钾,在玛瑙研钵中研磨后快速压片,扫描空白;再称取10 mg样品加入到研钵中与溴化钾混合研磨并压片,立即扫描。
7.4紫外吸收光谱法(UV)
按照(《中国药典》2010年版二部附录26页)的紫外-可见分光光度法规定操作:
开启仪器稳定半小时;用钬玻璃校正UV的波长。
准确称取3 mg的样品到10 ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀;必要时用滤膜(0.45 μm)滤过;以甲醇扫描空白后,取少量样品溶液润洗比色皿。装样扫描,记录其最大吸收波长(λ)与最大吸收波长处的吸光度(Abs)。 max
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7.5液相质谱(LC-MS)
液相色谱条件:
色谱柱型号 XDB-C18 4.6×50 mm×1.8 μm或相当的柱子 UV检测波长 A:254 nm;B:220 nm
流速 1.2 ml/min
柱子温度 40 ?
进样体积 1.0 μl
运行时间 3.50 min
A:0.05% TFA水溶液;B:0.05% TFA乙腈溶液
梯度条件:时间(min) 0.00 2.00 3.00 3.50 流动相 A 90.0 0.00 0.00 90.0
B 10.0 100.0 100.0 10.0
配样溶剂 乙腈
样品溶液浓度 0.2 mg/ml
进样序列 配样溶剂1针;样品溶液1针
质谱参数设置:
离子源 EI-API
干燥气温度 250 ?
干燥气流速 10 l/min
雾化器压力 35 psig
毛细管电压 3000 V
扫描范围 80.00~900.00 m/z
7.6高效液相色谱法(HPLC)
HPLC条件参照含量测定条件。
对比含量测定项下记录的色谱图中样品溶液主峰的保留时间与标准品溶液主峰的保留
时间。
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7.7含量
按照《中国药典》2010年版二部附录36页的高效液相色谱法规定进行检测: 7.7.1色谱条件
HPLC系统 Agilent 1260或相类似带PDA检测器设备
色谱柱型号 XDB-C18 5 μm,4.6×150 mm或相当的柱子
UV检测波长 244 nm
流速 1.0 ml/min
进样体积 10 μl
柱子温度 30 ?
运行时间 25 min
流动相 A:水 B:乙腈=(37:63)等度洗脱
配样溶剂 乙腈
7.7.2溶液配制
样品溶液:准确称取25.0 mg的样品到25 ml的容量瓶中,乙腈溶解,定容,摇匀;精密量取该溶液1 ml至25 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀即得。平行制备两份。
工作标准溶液:准确称取25.0 mg的XXXX标准品到25 ml的容量瓶中,乙腈溶解,定
ml至25 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀即得。平行制备两份,容,摇匀;精密量取该溶液1
用于系统适用性,核对标准及过程控制(PCS)
7.7.3进样序列
配样溶剂至少1针,系统适用性5针,核对标准溶液2针,PCS1针,样品溶液各1针,PCS1针。
7.7.4系统适用性标准
配样溶剂色谱图中没有与XXXX保留时间相同的色谱峰;
理论板数按主峰计算应不低于3000;
连续5针工作标准溶液色谱图中主峰峰面积的%RSD?2.0%;
核对标准溶液的相应系数与工作标准溶液的相应系数的比值必须在98.0~102.0%之间。 7.7.5含量计算
以干燥品计算XXXX的含量,计算公式如下式(1)所示:
含量(%)=A/A×W/(W(100-Water))×P×100% (1) sampstdstdsampstd
式(1)中,A=样品溶液主峰面积; samp
A=标准溶液主峰面积; std
W=样品质量(mg); samp
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W=标准品质量(mg); std
P=标准品纯度(%)。 std
7.8有关物质
按照《中国药典》2010年版二部附录36页的高效液相色谱法规定进行检测: 7.8.1色谱条件
HPLC系统 Agilent 1260或相类似设备
色谱柱型号 XDB-C18,4.6×150 mm×5 μm或相当的柱子
UV检测波长 244 nm
流速 1.0 ml/min
进样体积 10 μl
柱子温度 30 ?
运行时间 25 min
流动相 A:水 B:乙腈;分等度与梯度两种条件
配样溶剂 乙腈
7.8.2流动相
等度条件:A:水 B:乙腈=(37:63)
梯度条件:
时间(min) 0.00 4.00 16.0 21.0
A 70.0 60.0 0.00 0.00
B 30.0 40.0 100.0 100.0
7.8.3溶液配制
供试品溶液:准确称取25.0 mg的样品到25 ml的容量瓶中,乙腈溶解,定容,摇匀即得,作为供试品溶液。
对照溶液:精密量取样品溶液1 ml至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀;作为对照溶液。
工作标准溶液:准确称取25.0 mg的XXXX标准品至25 ml容量瓶中,乙腈溶解,定容,摇匀作为标准溶液储备液,精密量取该1 ml储备液至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀,作为工作标准溶液用于系统适用性及过程控制(PCS)。
定量限溶液:精密量取样品溶液1 ml至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀;再精密量取该溶液5 ml至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀,作为定量限溶液。
分离度溶液:取少量杂质:2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶,以样品溶液溶解,摇匀并稀释作为分离度溶液。
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7.8.4进样序列
配样溶剂至少1针,0.05%定量限溶液1针,分离度溶液1针,对照溶液1针,系统适
用性溶液6针,供试品溶液2针,PCS1针。
7.8.5系统适用性标准
配样溶剂色谱图中没有与XXXX和样品溶液中杂质保留时间相同的色谱峰;
理论板数按主峰计算应不低于3000;
分离度溶液中主峰与已知杂质的分离度应大于2.0
0.05%定量限溶液中主峰的S/N?10;
7.8.6有关物质计算
XXXX有关物质的计算公式如下式(2)、(3)所示: 单杂%=A/A×100% (2) impstd
总杂%=?A/A×100% (3) impstd
式(2)、(3)中,A=供试品溶液中单个杂质的峰面积; imp
A=自身对照溶液中主峰峰面积; std
?A=供试品溶液中所有杂质峰面积之和。 imp
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7.9水分
按照《中国药典》2010年版二部附录79页的容量滴定法规定进行测试: 7.9.1水分测试条件
溶剂:甲醇(加入一定量的二氯甲烷助溶)
滴定液:卡尔费休滴定液5
仪器:卡尔费休容量法滴定仪
7.9.2系统适用性
开启房间除湿机,控制房间湿度40%以下。
用定量的标准水确认,平行测定3次。3次标准水水分的回收率在95.0%~105.0%,RSD%?2.0%。
7.9.3样品测试
系统适用性符合标准时,装0.3~0.5 g样品至固体进样器中,清零,注入滴定池,输入样品质量,开始滴定。待读数显示,记录结果。平行测定两份,取其平均值。
7.10干燥失重
按照《中国药典》2010年版二部附录78页的干燥失重法规定进行检测:
准确称取1.0 g样品均匀的铺于已经恒重的称量瓶中,放入电热鼓风干燥箱中于105 ?下烘约4 h,立即放入干燥器中冷却至常温,30 min后立即取出称量,再次放入105 ?下干燥1h,取出放入干燥器中冷却至常温,30 min后取出立即称量,直至恒重(恒重接受标准:不得超出0.3 mg),平行测定两份,取其平均值。计算公式如下式(4)所示: LOD=(W-W)/(W-W)×100% (4) 1210
式(4)中,W=恒重之称量瓶重量; 0
W=烘前称量瓶+样品重量; 1
W=恒重重量。 2
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7.11熔点
按照《中国药典》2010年版二部附录51页第一法规定进行测定:
测试样品准备:取测试过干燥失重的样品适量,研细,放入熔点测定毛细管中,将毛细管置于长60 cm的空心管中自由落下多次,使样品填实。样品高度约为3 mm。
测试过程:将样品放入熔点仪中,180 ?以前快速升温,在温度达到180 ?时,调节升温速率为1.0 ?/min。记录样品初熔至全熔的温度。重复测定3次,取三次测定之平均值。
7.12炽灼残渣
按照《中国药典》2010年版二部附录80页的炽灼残渣法规定进行检测:
开启马弗炉,设定600 ?,开启天平室除湿机,控制房间湿度40%以下;
将两只坩埚置于马弗炉中灼烧30 min,立即称定空坩埚重量,再次置于马弗炉中灼烧30 min,干燥器中冷却30 min,立即称定空坩埚重量,直至恒重;
立即在空坩埚中加入1.0 g样品后,再次精密称定;
在封闭电炉上缓缓加热至样品烧焦,注意样品加热时不得溢出;放冷至室温,加硫酸1ml使残渣润湿,放在封闭电炉上继续炭化,直至无硫酸烟冒出,注意样品加热时不得溢出;放入600 ?马弗炉中灼烧完全,取出置于干燥器中冷却30 min,立即称定重量;再次放入马弗炉中灼烧30 min,取出置于干燥器中冷却30 min,立即称定其重量。平行测定两份,取其平均值。计算公式如下式(5)所示:
ROI=(W-W)/(W-W)×100% (5) 2010
式(5)中,W=恒重之空坩埚重量; 0
W=炽灼前坩埚与样品重量之和; 1
W=炽灼后恒重。 2
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7.13重金属
按照《中国药典》2010年版二部附录75页的第二法规定进行检测:
样品配制:取7.8中炽灼过之残渣加硝酸0.5 ml,蒸干,至蒸汽除去后,放冷;加入盐酸2 ml,置于水浴上蒸干;再加15 ml纯化水,滴入氨试液至酚酞指示液显微粉色;再加入
ml醋酸盐缓冲液(pH=3.5),微热溶解后,移至纳氏比色管中,加水稀释至25 ml。 2
铅标准液配制:取铅储备液5 ml,加纯化水稀释至50 ml(10 μg/ml)
测定前,取一空白坩埚按上述样品残渣处理方法处理后,加15 ml纯化水和2 ml醋酸盐缓冲液微热溶解后,移至纳氏比色管中,加入1 ml铅标准液后,加纯化水稀释至25 ml;
测定:在样品管和标准管中分别加2 ml硫代乙酰胺试液,放置2 min。将样品及标准液同置于白纸上,自上向下透视,比较其颜色,样品颜色应不深于标准液颜色。
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7.14溶剂残留
按照《中国药典》2010年版二部附录36页的残留溶剂测试方法规定进行检测: 7.14.1色谱条件
GC参数设置:
柱子型号 DB-624,30 m×0.53 mm×3.0 μm或相当的柱子
检测器 FID
模式 分流比10:1
进样口温度 230 ?
检测器温度 300 ?
40 ?保持2 min,6 ?/min升至80 ?(保持1 min),20 ?/min升至220 ?程序升温 (保持2 min)
运行时间 19 min
流速 恒流4.0 ml/min
总流速 40 ml/min
氢气流速 30 ml/min
空气流速 300 ml/min
尾吹流速N2 30 ml/min
顶空进样器参数:
定量环体积 1 ml
炉温 115 ?
定量环温度 180 ?
传输线温度 200 ?
振摇模式 Low
样品平衡时间 20 min
顶空加压时间 0.05 min
定量环加载时间 0.10 min
定量环平衡时间 0.05 min
进样时间 1 min
GC程序时间 25 min
顶空压力 15 psi
7.14.2样品及标准溶液制备
稀释剂:N-甲基吡咯烷酮(NMP)
标准储备液配制:分别称取2002.2 mg二甲基亚砜,1997.6 mg正庚烷,2005.6 mg乙酸乙酯,1234.6 mg甲醇,263.7 mg二氯甲烷,355.2 mg N,N-二甲基甲酰胺,55.1 mg乙二醇二甲醚和369.6 mg甲苯至同一100 ml容量瓶中,用NMP溶解,定容,混匀待用。
标准溶液配制:精密量取1.0 ml标准储备液至一100 ml容量瓶中,用NMP定容,混匀密封即得。
样品溶液:准确称取200.0 mg样品至一20 ml顶空瓶中,加入5 ml NMP溶解,密封混
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XXXX分析方法转移方案(文件编号)
匀,平行制备两份。
7.14.3进样序列
稀释剂5针,标准溶液2针,样品溶液各一针。
7.14.4计算
按照下列公式(6)计算各溶剂的含量(扣除空白中的峰):
6溶剂残留量(ppm)=A/A×C/W×DF×10 (6) splstdstdsplspl
式(6)中,A=样品中各溶剂的峰面积; spl
A=平行两针标准液中各溶剂的峰面积的平均值; std
C=标准溶液中各溶剂的浓度(mg/ml); std
W=样品重量(mg); spl
DF=样品的稀释体积(5 ml)。 spl
7.15粒度
参照《中华人民共和国兽药典》二部(2010 年版)附录98 页粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)湿法进行测定:
称取本品400~500 mg,置于玻璃样品瓶中,加1%吐温80的水溶液0.8~1.0 ml,震荡使固体充分润湿,后加纯化水8~10 ml摇匀后得混悬液,备用。将800 ml纯化水作为分散剂,放入激光粒度仪湿法进样器容器中,同时以2500 rpm的泵速进行搅拌并消除气泡,之后开启测量,空白背景进行测量12 秒。然后将混悬液加入至分散剂中,直到遮光度达到10%~20%之间。再用仪器内置超声将待测样品超声1分钟,之后开启测量,对样品进行粒度分布测量12秒。每份样品在仪器中循环测量3次,并得到平均测量结果。每个样品重复测量两次。
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7.16铜离子含量
7.16.1仪器设备
电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)
7.16.2溶液的配制
稀释剂(空白溶液):准确量取5 ml浓盐酸到245 ml二甲基亚砜中,混合均匀即得(二甲基亚砜:浓盐酸=98:2)。
储备液:准确量取1.0 ml铜标准试液(1000 μg/ml)至100 ml容量瓶中,稀释剂溶解定容,混匀,浓度为10 μg/ml(相对0.05 g/ml的样品溶液是20 ppm)。
线性溶液:
铜含量
储备液体积 定容体积 铜浓度
溶液 进样 (基于原料药
(μl) (ml) (μg/ml)
0.05 g/ml)
1 1 空白溶液 10 0 0
2 1 250 10 0.25 5 ppm
3 1 500 10 0.50 10 ppm
4 1 750 10 0.75 15 ppm
5 1 1000 10 1.00 20 ppm
样品溶液:准确称取0.5 g的样品,置于10 ml容量瓶中,稀释剂溶解定容,混匀,平行制备3份,取其平均值。
7.16.3进样序列
每个线性溶液各1针,空白溶液1针,样品溶液各1针。(注:根据需要,序列中可随时插入空白溶液。)
7.16.4系统适用性标准
空白溶液中没有影响铜发射光谱积分的干扰峰;线性溶液的线性相关系数?0.99;定量限?0.25 μg/ml;三个样品测试结果的RSD%?20.0%。
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8. 方法转移过程
XXXX与XXX双方公司的QC人员均按照7节中的分析方法对XXXX的性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、粒度以及铜离子含量进行分析确认,所有测定项目均使用同一批样品(批号: )。
各项检测的结果必须确保在规格范围之内,而且双方公司的结果偏差必须在一定的接受范围之内,如下表8.1所示:
表8.1 各项分析结果偏差接受标准
检测项目 结果偏差接受标准
含量
有关物质
水分
干燥失重
熔点
炽灼残渣
残留溶剂
粒度
铜离子含量
9. 总结报告
所有检测项目测试结束后需将所有分析数据和相关图谱汇总成XXXX分析方法转移报告,并报于XXX进一步确认。待XXXX所有分析结果得到XXX的认可后,由XXX完成XXXX分析方法转移的总结报告,双方对该方法转移的总结报告达成共识后,XXXX的分析方法转移结束。
另外,所有与该分析方法转移方案不同的部分必须在分析方法转移报告及总结报告中说明。
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范文二:XXX分析方法转移方案141231
XXXX 分析方法转移方案
起草人: ___________ ____ _ 日期: __________ _
审核人: ___________ ____ _ 日期: __________ _
批准人: ___________ ____ _ 日期: __________ _
审核人: ___________ ____ _ 日期: __________ _
批准人: ___________ ____ _ 日期: __________ _
目的 文件编号 样品 分析部门 时间
检测项目及规格要求 分析方法描述 7.1外观 7.2溶解性
7.3红外吸收光谱法(IR) 7.4紫外吸收光谱法(UV) 7.5液相质谱(LC-MS)
7.6高效液相色谱法(HPLC) 7.7含量
7.7.1色谱条件 7.7.2溶液配制 7.7.3进样序列
7.7.4系统适用性标准 7.7.5含量计算 7.8有关物质
7.8.1色谱条件 7.8.2流动相 7.8.3溶液配制 7.8.4进样序列
7.8.5系统适用性标准 7.8.6有关物质计算 7.9水分
7.9.1水分测试条件 7.9.2系统适用性 7.9.3样品测试 7.10干燥失重 7.11熔点
7.12炽灼残渣 7.13重金属 7.14溶剂残留
7.14.1色谱条件
7.14.2样品及标准溶液制备7.14.3进样序列 7.14.4计算 7.15粒度
7.16铜离子含量
7.16.1仪器设备 7.16.2溶液的配制
目录
4 4 4 4 4 5 6 6 6 6 6 7 7 8 8 8 8 8 8 9 9 9 9 11 11 11 11 11 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
10 10 10 12 12 13 14 14 14 15 15 15 16 16 16
7.16.3进样序列
7.16.4系统适用性标准
8. 方法转移过程 9. 总结报告
16 16 17 17
1. 目的
XXXX 有限公司对XXXX 分析方法进行确认:性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、粒度以及铜离子含量的测定方法均参照《中国药典》2010年版二部凡例与附录方法进行测定。 2. 文件编号
文件编号: 3. 样品
待测样品由XXX 公司提供(批号:)。 XXXX 标准品由XXX 公司提供(批号:)。 杂质对照品由XXX 公司提供(批号:)。 4. 分析部门
5. 时间
2014年 月 日至2015年 月 日
6. 检测项目及规格要求
该分析方法转移的检测项目及其各项目下的规格要求如下表6.1所示:
表6.1 各项检测项目的分析方法及其规格要求
7. 分析方法描述 7.1外观
取一定数量的样品置于白纸上观察,描述其颜色、结晶性与气味,如果需要,可以使用光学显微镜观察(晶体或结晶性粉末等)。
7.2溶解性
按照《中国药典》2010年版二部凡例中的试验方法进行溶解度检查:
称取研成细粉的供试品,于25±2 ℃条件下,转移至一定容量的溶剂(乙腈、甲醇、二氯甲烷、水)中,每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况,如无目视可见的溶质颗粒时,即为完全溶解。
7.3红外吸收光谱法(IR)
按照《中国药典》2010年版二部附录28页的红外分光光度法规定操作:
开启除湿机,控制房间湿度40%以下;以聚苯乙烯膜校正波长;取1 g干燥的溴化钾,在玛瑙研钵中研磨后快速压片,扫描空白;再称取10 mg样品加入到研钵中与溴化钾混合研磨并压片,立即扫描。
7.4紫外吸收光谱法(UV)
按照(《中国药典》2010年版二部附录26页)的紫外-可见分光光度法规定操作: 开启仪器稳定半小时;用钬玻璃校正UV 的波长。
准确称取3 mg的样品到10 ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀;必要时用滤膜(0.45 μm)滤过;以甲醇扫描空白后,取少量样品溶液润洗比色皿。装样扫描,记录其最大吸收波长(λmax )与最大吸收波长处的吸光度(Abs )。
7.5液相质谱(LC-MS)
7.6高效液相色谱法(HPLC)
HPLC 条件参照含量测定条件。
对比含量测定项下记录的色谱图中样品溶液主峰的保留时间与标准品溶液主峰的保留时间。
7.7含量
按照《中国药典》2010年版二部附录36页的高效液相色谱法规定进行检测: 7.7.1色谱条件
7.7.2溶液配制
样品溶液:准确称取25.0 mg的样品到25 ml的容量瓶中,乙腈溶解,定容,摇匀;精密量取该溶液1 ml至25 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀即得。平行制备两份。
工作标准溶液:准确称取25.0 mg的XXXX 标准品到25 ml的容量瓶中,乙腈溶解,定容,摇匀;精密量取该溶液1 ml至25 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀即得。平行制备两份,用于系统适用性,核对标准及过程控制(PCS ) 7.7.3进样序列
配样溶剂至少1针,系统适用性5针,核对标准溶液2针,PCS1针,样品溶液各1针,PCS1针。
7.7.4系统适用性标准
配样溶剂色谱图中没有与XXXX 保留时间相同的色谱峰; 理论板数按主峰计算应不低于3000;
连续5针工作标准溶液色谱图中主峰峰面积的%RSD≤2.0%;
核对标准溶液的相应系数与工作标准溶液的相应系数的比值必须在98.0~102.0%之间。 7.7.5含量计算
以干燥品计算XXXX 的含量,计算公式如下式(1)所示:
含量(%)=Asamp /Astd ×W std /(Wsamp (100-Water))×P std ×100% (1) 式(1)中,A samp =样品溶液主峰面积; A std =标准溶液主峰面积; W samp =样品质量(mg );
W std =标准品质量(mg ); P std =标准品纯度(%)。
7.8有关物质
按照《中国药典》2010年版二部附录36页的高效液相色谱法规定进行检测: 7.8.1色谱条件
7.8.2流动相
等度条件:A:水 B :乙腈=(37:63) 梯度条件:
7.8.3溶液配制
供试品溶液:准确称取25.0 mg的样品到25 ml的容量瓶中,乙腈溶解,定容,摇匀即得,作为供试品溶液。
对照溶液:精密量取样品溶液1 ml至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀;作为对照溶液。
工作标准溶液:准确称取25.0 mg的XXXX 标准品至25 ml容量瓶中,乙腈溶解,定容,摇匀作为标准溶液储备液,精密量取该1 ml储备液至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀,作为工作标准溶液用于系统适用性及过程控制(PCS )。
定量限溶液:精密量取样品溶液1 ml至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀;再精密量取该溶液5 ml至100 ml容量瓶中,乙腈定容,摇匀,作为定量限溶液。
分离度溶液:取少量杂质:2-(5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶,以样品溶液溶解,摇匀并稀释作为分离度溶液。
7.8.4进样序列
配样溶剂至少1针,0.05%定量限溶液1针,分离度溶液1针,对照溶液1针,系统适用性溶液6针,供试品溶液2针,PCS1针。 7.8.5系统适用性标准
配样溶剂色谱图中没有与XXXX 和样品溶液中杂质保留时间相同的色谱峰; 理论板数按主峰计算应不低于3000;
分离度溶液中主峰与已知杂质的分离度应大于2.0 0.05%定量限溶液中主峰的S/N≥10; 7.8.6有关物质计算
XXXX 有关物质的计算公式如下式(2)、(3)所示:
单杂%=Aimp /Astd ×100% 总杂%=∑Aimp /Astd ×100% 式(2)、(3)中,A imp =供试品溶液中单个杂质的峰面积; A std =自身对照溶液中主峰峰面积; ∑Aimp =供试品溶液中所有杂质峰面积之和。
2) 3) ( (
按照《中国药典》2010年版二部附录79页的容量滴定法规定进行测试: 7.9.1水分测试条件
溶剂:甲醇(加入一定量的二氯甲烷助溶) 滴定液:卡尔费休滴定液5 仪器:卡尔费休容量法滴定仪 7.9.2系统适用性
开启房间除湿机,控制房间湿度40%以下。
用定量的标准水确认,平行测定3次。3次标准水水分的回收率在95.0%~105.0%,RSD%≤2.0%。 7.9.3样品测试
系统适用性符合标准时,装0.3~0.5 g 样品至固体进样器中,清零,注入滴定池,输入样品质量,开始滴定。待读数显示,记录结果。平行测定两份,取其平均值。
7.10干燥失重
按照《中国药典》2010年版二部附录78页的干燥失重法规定进行检测:
准确称取1.0 g样品均匀的铺于已经恒重的称量瓶中,放入电热鼓风干燥箱中于105 ℃下烘约4 h,立即放入干燥器中冷却至常温,30 min后立即取出称量,再次放入105 ℃下干燥1h ,取出放入干燥器中冷却至常温,30 min后取出立即称量,直至恒重(恒重接受标准:不得超出0.3 mg),平行测定两份,取其平均值。计算公式如下式(4)所示: LOD=(W1-W 2)/(W1-W 0)×100% (4) 式(4)中,W 0=恒重之称量瓶重量;
W 1=烘前称量瓶+样品重量;
W 2=恒重重量。
按照《中国药典》2010年版二部附录51页第一法规定进行测定:
测试样品准备:取测试过干燥失重的样品适量,研细,放入熔点测定毛细管中,将毛细管置于长60 cm的空心管中自由落下多次,使样品填实。样品高度约为3 mm。
测试过程:将样品放入熔点仪中,180 ℃以前快速升温,在温度达到180 ℃时,调节升温速率为1.0 ℃/min。记录样品初熔至全熔的温度。重复测定3次,取三次测定之平均值。
7.12炽灼残渣
按照《中国药典》2010年版二部附录80页的炽灼残渣法规定进行检测: 开启马弗炉,设定600 ℃,开启天平室除湿机,控制房间湿度40%以下;
将两只坩埚置于马弗炉中灼烧30 min ,立即称定空坩埚重量,再次置于马弗炉中灼烧30 min,干燥器中冷却30 min,立即称定空坩埚重量,直至恒重;
立即在空坩埚中加入1.0 g样品后,再次精密称定;
在封闭电炉上缓缓加热至样品烧焦,注意样品加热时不得溢出;放冷至室温,加硫酸1 ml 使残渣润湿,放在封闭电炉上继续炭化,直至无硫酸烟冒出,注意样品加热时不得溢出;放入600 ℃马弗炉中灼烧完全,取出置于干燥器中冷却30 min ,立即称定重量;再次放入马弗炉中灼烧30 min ,取出置于干燥器中冷却30 min ,立即称定其重量。平行测定两份,取其平均值。计算公式如下式(5)所示:
ROI=(W2-W 0)/(W1-W 0)×100% (5) 式(5)中,W 0=恒重之空坩埚重量;
W 1=炽灼前坩埚与样品重量之和; W 2=炽灼后恒重。
按照《中国药典》2010年版二部附录75页的第二法规定进行检测:
样品配制:取7.8中炽灼过之残渣加硝酸0.5 ml,蒸干,至蒸汽除去后,放冷;加入盐酸2 ml,置于水浴上蒸干;再加15 ml纯化水,滴入氨试液至酚酞指示液显微粉色;再加入2 ml醋酸盐缓冲液(pH=3.5),微热溶解后,移至纳氏比色管中,加水稀释至25 ml。
铅标准液配制:取铅储备液5 ml,加纯化水稀释至50 ml(10 μg/ml)
测定前,取一空白坩埚按上述样品残渣处理方法处理后,加15 ml 纯化水和2 ml 醋酸盐缓冲液微热溶解后,移至纳氏比色管中,加入1 ml铅标准液后,加纯化水稀释至25 ml;
测定:在样品管和标准管中分别加2 ml硫代乙酰胺试液,放置2 min。将样品及标准液同置于白纸上,自上向下透视,比较其颜色,样品颜色应不深于标准液颜色。
按照《中国药典》2010年版二部附录36页的残留溶剂测试方法规定进行检测: 7.14.1色谱条件
7.14.2样品及标准溶液制备
稀释剂:N-甲基吡咯烷酮(NMP )
标准储备液配制:分别称取2002.2 mg二甲基亚砜,1997.6 mg正庚烷,2005.6 mg乙酸乙酯,1234.6 mg甲醇,263.7 mg二氯甲烷,355.2 mg N,N-二甲基甲酰胺,55.1 mg乙二醇二甲醚和369.6 mg甲苯至同一100 ml容量瓶中,用NMP 溶解,定容,混匀待用。
标准溶液配制:精密量取1.0 ml标准储备液至一100 ml容量瓶中,用NMP 定容,混匀密封即得。
样品溶液:准确称取200.0 mg样品至一20 ml顶空瓶中,加入5 ml NMP溶解,密封混
匀,平行制备两份。 7.14.3进样序列
稀释剂5针,标准溶液2针,样品溶液各一针。 7.14.4计算
按照下列公式(6)计算各溶剂的含量(扣除空白中的峰):
溶剂残留量(ppm )=Aspl /Astd ×C std /Wspl ×DF spl ×106 (6) 式(6)中,A spl =样品中各溶剂的峰面积;
A std =平行两针标准液中各溶剂的峰面积的平均值; C std =标准溶液中各溶剂的浓度(mg/ml); W spl =样品重量(mg ); DF spl =样品的稀释体积(5 ml)。 7.15粒度
参照《中华人民共和国兽药典》二部(2010 年版)附录98 页粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)湿法进行测定:
称取本品400~500 mg,置于玻璃样品瓶中,加1%吐温80的水溶液0.8~1.0 ml,震荡使固体充分润湿,后加纯化水8~10 ml摇匀后得混悬液,备用。将800 ml纯化水作为分散剂,放入激光粒度仪湿法进样器容器中,同时以2500 rpm 的泵速进行搅拌并消除气泡,之后开启测量,空白背景进行测量12 秒。然后将混悬液加入至分散剂中,直到遮光度达到10%~20%之间。再用仪器内置超声将待测样品超声1分钟,之后开启测量,对样品进行粒度分布测量12秒。每份样品在仪器中循环测量3次,并得到平均测量结果。每个样品重复测量两次。
7.16铜离子含量 7.16.1仪器设备
电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES ) 7.16.2溶液的配制
稀释剂(空白溶液):准确量取5 ml浓盐酸到245 ml二甲基亚砜中,混合均匀即得(二甲基亚砜:浓盐酸=98:2)。
储备液:准确量取1.0 ml铜标准试液(1000 μg/ml)至100 ml容量瓶中,稀释剂溶解定容,混匀,浓度为10 μg/ml(相对0.05 g/ml的样品溶液是20 ppm)。
线性溶液:
样品溶液:准确称取0.5 g 的样品,置于10 ml 容量瓶中,稀释剂溶解定容,混匀,平行制备3份,取其平均值。 7.16.3进样序列
每个线性溶液各1针,空白溶液1针,样品溶液各1针。(注:根据需要,序列中可随时插入空白溶液。) 7.16.4系统适用性标准
空白溶液中没有影响铜发射光谱积分的干扰峰;线性溶液的线性相关系数≥0.99;定量限≤0.25 μg/ml;三个样品测试结果的RSD%≤20.0%。
8. 方法转移过程
XXXX 与XXX 双方公司的QC 人员均按照7节中的分析方法对XXXX 的性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、粒度以及铜离子含量进行分析确认,所有测定项目均使用同一批样品(批号: )。
各项检测的结果必须确保在规格范围之内,而且双方公司的结果偏差必须在一定的接受范围之内,如下表8.1所示:
表8.1 各项分析结果偏差接受标准
9. 总结报告
所有检测项目测试结束后需将所有分析数据和相关图谱汇总成XXXX 分析方法转移报告,并报于XXX 进一步确认。待XXXX 所有分析结果得到XXX 的认可后,由XXX 完成XXXX 分析方法转移的总结报告,双方对该方法转移的总结报告达成共识后,XXXX 的分析方法转移结束。
另外,所有与该分析方法转移方案不同的部分必须在分析方法转移报告及总结报告中说明。
范文三:分析方法转移-许明哲
分析方法转移内容介绍
许明哲, 黄宝斌, 杨青云, 田学波, 白东亭, 王佑春?
( 中国食品药品检定研究院, 北京100050)
摘要: 有关药品分析方法转移的相关指导原则和技术文件目前国内尚属鲜见, 很多药品监管机构、 实验室质量控制人员, 甚至药品检验人员对方法转移的概念理解不清, 方法转移的具体内容和适用范围不明, 给分析检测及管理工作带来不便。 本文在系统调研国际上有关分析方法转移标准规范内容的基础上, 结合中国药品检验工作的实际情况需要, 梳理药品检验相关方法转移的概念, 介绍日常药品检验工作中的方法转移内容和步骤, 为相关工作提供参考。 关键词: 分析方法转移; 方法建立实验室; 方法接收实验室; 结果比对; 指导原则中图分类号: R 917
文献标识码: A
文章编号: 0254 - 1793 ( 2015 ) 01 - 0176 - 07
Introduction to the concept and content of analytical method transfer
XU Ming - zhe,HUANG Bao - bin,YANG Qing - yun, TIAN Xue - bo,BAI Dong - ting,WANG You - chun ?
(National Institutes for Food and Drug Control,Beijing 100050,China)
Abstract :Currently there are few official documents available in China that can be used as a guide for analytical method transfer. A lot of confusion and misunderstanding of analytical method transfer exists among China regulatory authorities,laboratory quality management staff and scientists,consequently,lots of problems occur in the daily work aim to provide guidance for related work. guideline
and clarifies the concept of method transfer and then illustrates the procedure of analytical method transfer with the
of drug quality control and management. This paper surveys the international guidelines of analytical method transfer Keywords :analytical method transfer;method transferring laboratory;method receiving laboratory;comparative test;
分析方法转移的目的是证明一个实验室在采用另一实验室建立并经过验证的分析方法检测样品时, 该实验室有能力成功地操作该方法, 其检验结果与方法建立实验室检验结果一致。 分析方法转移是保证检验结果质量, 保证不同实验室之间得到一致、 可靠和准确检验结果的一个重要环节, 同时也是对实验室检验能力的一个重要评估。
本文对国内外有关分析方法转移的技术文件和指导原则进行了研究, 在此基础上, 结合我国药品检验所的实际工作内容, 对方法转移概念进行了解析, 从药品检验的角度提出了药品分析方法转移的步骤, 以期为药品检验机构的工作者和企事业单位的质量控制人员提供一个指导性强、 可具体操作的技术性参考。
? 通信作者 Tel:(010)67095921;E - mail:wangyc@ nifdc. org. cn
1 药品分析方法转移相关的指导原则和法规要求
分析方法转移最早是由药品生产行业提出的。 企业进行药品研发时, 随着一个品种研发过程的不断深入, 其质量控制方法也在不断地优化和调整, 到最后产品研发成功, 形成了一个经过充分验证、 能够保证产品质量可控的检验方法。 当产品由研发部门转到生产部门进行大规模生产时, 质量控制部门需要按照研发部门建立的检验方法对产品进行出厂前的放行检验, 这就牵涉到分析方法由研发实验室向生产部门检验实验室的转移问题。 检验实验室要有能力操作研发实验室建立的方法, 同一批样品的检验结果要和研发实验室的检验结果一致。 随着全球化的进展, 许多国际大型制药企业在很多国家和地区都建立了工厂, 这也涉及到药品分析方法在不同
第一作者 Tel:(010)67095918;E - mail:xumzhe@ nifdc. org. cn
工厂之间的转移问题。 这些企业为了保证质控部门检验实验室能够成功地操作分析方法, 对产品质量进行控制, 企业内部制定了方法转移的标准操作规范(Standard Operation Procedure,SOP), 针对每个品种的分析方法都制定了详细的方法转移步骤。 由于这些都是企业内部文件, 药品检验机构的药品检验人员很少能看到公开的关于方法转移的指导原则和技术文件。
目前, 很少有一个官方指导原则来具体阐述药品检验机构药品检验工作中方法转移的具体操作步骤[1 - 8] 2009 坛上发表的一篇题为年美国药典。 最早关于( USP) 方法转移的一个公开文件是
“ 分析方法转移附录专家委员会在新附录的建
USP 论Huber 议” 的论述转移有简短的阐述博士在性文《 分析方法验证章[9] , 后来[10] 》 Agilent 一书中也对分析方法公- 司的Ludwig
一的公开性指导文件是, 目前关于分析方法转移的唯USP 从35 版开始收载的附
cedures) 录〈1224〉“ 分析方法转移”(transfer of analytical pro?
[11] 法转移, 不包括生物分析方法和微生物检测方法。 该文件的适用范围是化学药品分析方。 2 药品分析方法转移概念解析
所谓的方法转移, 是指分析方法在实验室之间转移, 必然涉及至少2 个实验室。 其中1 个是方法boratory), 建立/ 转移实验室( analytical method transferring la?
所建立的方法符合拟定用途该实验室建立分析方法并进行验证; 另1 个是用该方法进, 证明行检method 验的实验室, 即方法接收实验室( analytical 其能够成功地在本实验室操作方法转移实验室建立receiving laboratory)。 接收实验室需要证明的分析方法, 这就是方法转移。 常见的方法转移情况有: 分析方法由生产企业的研发实验室转移到质控实验室; 由同一生产企业的A 生产地点转移到B 生产地点X 生产企业购买了; 由某生产企业转移到外包生产企业; 由于业转移到X 企业。
Y 生产企业的产品, 方法由Y 企
方法接收实验室有很多方式证明其能成功地在本实验室操作分析方法, 最常用的方式是比对性检验。 如果接收实验室采用该方法对相同样品测定的结果与方法建立实验室测定的结果进行比对, 结果符合转移之前确定的相关接收标准, 就说明方法接收实验室能够和方法建立实验室一样有能力成功地操作此方法, 方法转移成功。 被测样品的数量与方法的重要性、 复杂性和接受实验室此前是否有操作此类方法的经验有关。 在方法转移之前, 要注意确保方法接收实验室的工作人员对方法本身和方法中涉及的关键参数有详细的了解。 另外很重要的是建立一份详细的转移方案、 方法操作详细步骤和双方实验室有关人员之间的良好沟通。 转移方案要说明检测内容和双方实验室的职责, 同时要确定各参数比对的可接受范围。
对于国内药品检验机构来说, 日常工作中涉及方法转移比较多的一种情况就是药典质量标准起草复核工作, 另外委托检验和合同检验中也有涉及。 当方法起草单位起草好药典质量标准后, 需要复核单位对该方法进行复核, 以证明方法对产品质量的可控性和方法在其他实验室的可操作性; 方法复核单位在复核过程中, 按照起草好的方法对相同批次样品进行检验, 检验完成后, 需要将检验结果与起草单位的检验结果进行比对, 在评估方法可行性的同时也判断复核实验室是否有能力按照起草单位起草的方法操作步骤对产品进行检验。 这就是典型的方法转移过程, 其中方法转移实验室是药典质量标准起草单位, 方法接收实验室是方法复核单位, 在复核的过程中有一个很重要的步骤就是复核单位将检验结果与起草单位的检验结果进行比对。 委托检验的情况也类似, 是药品检验机构按照委托方提供的已经经过验证的方法进行检验, 在检验开始之前, 需要有一个方法转移过程, 即药品检验机构要先证明其有能力成功地操作委托方提供的检验方法。
3 分析方法转移的基本流程和原则
分析方法转移途径的选择和转移实验的具体设计可以选择风险评估的方式, 需要考虑接收实验室以往的检验经验和检验能力、 相关的仪器设备使用经验、 分析方法的复杂程度以及被测样品的特点。 图1 定义了方法转移的基本流程。
药典收载的分析方法原则上不需要进行转移。 药典分析方法需要在接收实验室的实际检验条件下进行方法确认, 对某些关键的方法学参数进行考察, 例如专属性、 精密度、 溶液稳定性等等, 以证明药典方法对本次所检品种的适用性。
典型的方法转移按照分类通常涉及1 ~ 3 批样品的检验。 如果被测样品有多个规格, 那么原则上方法转移须涵盖样品的几个规格( 如最高及最低规格)。 样品的批次及规格选择应由方法转出和接收实验室协商决定。
图1 方法转移流程
Fig. 1 Method transfer flow chart
如果相同的检验方法被用于样品的不同检验项目, 例如含量测定和含量均匀度检查, 那么可以只做含量测定方法转移而不需要再额外进行含量均匀度检查方法的转移。 另外需要注意的是, 如果对照品溶液和供试品溶液的制备略有差别, 如提取溶剂的量和容量器具的规格相应缩放, 而其他步骤和操作都是相同的, 那么这些分析方法也“4. 4” 项内容) 。
被认为是相同的而不需要进行方法转移( 参见
件、 运输条件等), 被转移的分析方法( 名称、 标识号、 版本号等), 测试的批数和每批重复次数, 转移方法所需实验用品和试剂清单( 包括标准物质) 等, 转出实验室提供的文件清单, 转移方法所需的设备清单, 计划的检验步骤, 需要检验的项目和结果评估的标准, 报告结果的要求( 如结果的修约、 小数点位3. 2 与接收实验室相关文件的交接 在进行分析方法的转移前, 如条件允许, 以下文件要交接给接收实验室: 需转移的分析方法, 标准物质的证书和来源3. 3 接收实验室的准备工作 接收实验室负责确保做好分析方法转移的准备工作。 接收实验室需要做到: 具备所需要的仪器设备并经过确认, 有经过培训和有经验的检验人员。
需要确保检验人员对分析方法有充分的理解。 培训是方法转移的关键部分, 转出实验室有责任向接收实验室提供分析方法操作相关的培训, 培训内信息, 标准物质的分析报告, 方法验证报告。 数等)。
3. 1 转移方案 在方法转移之前, 首先要制定方法转移方案。 通常情况下, 方法转出实验室负责转移方案的起草。 根据被测样品的稳定性、 样品的检验结果、 方法学验证数据来制定转移方案。 方案中应规定样品的选择、 检验批数及每次检验所需制备的样品份数以及接受标准。 方案必须在转移前得到批准, 在方法转移方案中需要明确以下细节: 文件号, 转移的目的和范围, 转出实验室和接收实验室的名称和信息, 样品信息( 如剂型、 规格、 批号、 储存条
容及培训方式取决于分析方法的复杂程度, 理想状态下, 转出实验室可以派1 名检验人员到接收实验室进行现场培训。
4 分析方法转移的类型
分析方法的转移通常可以通过以下4 个途径来实现:1) 比对相同批次的样品检验结果;2) 通过转出和接收实验室之间的共同验证来考察实验室之间方法操作的精密度( 重复性/ 重现性), 由于转出和接收实验室都参与了分析方法的精密度验证, 说明转出和接收实验室都有能力执行该方法;3) 接收实验室对方法进行再验证, 因为接收实验室通过再验证可以获得相应的知识和技能来进行所需的检验, 证明了接收实验室有能力操作该方法;4) 在某些特定的情况下可以通过免除试验的途径来完成方法转移。
4. 1 通过比对检验进行方法转移 比对检验就是方法转出实验室和接收验室对同1 批或多批样品进行检验, 然后比对检验结果。 需要检验的样品批数和每批样品需要检验的次数根据被测样品的特性和检验方法的类型来确定。
通常, 转出实验室需要通过评估检验结果的平均值和偏差( 例如计算中间精密度), 来确认接收实验室有足够的能力操作分析方法, 检验结果能达到一定的准确度和精确度。 4. 2 通过共同验证进行方法转移 分析方法在转移前原则上已经过验证。 然而, 可以将分析方法的验证和转移合并在一起来满足1 个转出实验室向1 个或多个接收实验室进行方法转移的要求。 在这种情况下, 转出实验室应参与接收实验室的内部试验来获得方法重现性数据并评估实验室间差异( 如, 不同仪器、 不同检验人员、 不同经验和检验能力) 。 可以选择1 批或多批样品由2 个或2 个以上实验室的多个检验人员在不同时间进行多次检验。 该批样品必须要有代表性, 如对于杂质测定来说, 该批样品至少包含所有相关的杂质。 对于具有不同规格的样品, 通常每个规格需要检验1 批。 如果规格平均分配, 那么至少需要包括最低和最高规格的批次。 转出实验室和接收实验室的检验人员应尽量使用相同/ 等同的检验设备( 如分析仪器, 色谱柱等) 。
对于数据分析和评估, 每个实验室需要计算总体平均值( 每个实验室所有结果的平均值) 和单个平均值( 每个检验人员所有结果的平均值) 。 通过统计学方法如方差分析( ANOVA) 或其他合适的统计学方法计算每个实验室的总标准偏差( 中间精密度) , 来考察不同检验人员之间、 不同检验日期之间、 不同批次/ 规格样品之间、 不同仪器之间以及不同检测之间的差异。
总体来说, 转出实验室和接收实验室共同验证的实验结果都应符合方法转移的接受标准。 以下是几个需要评估的参数: 每个实验室不同检验人员间的差异; 转出实验室和接收实验室的总体平均值的差异; 每个实验室总体重复性( 中间精密度) 。
4. 3 通过再验证进行方法转移 分析方法转移的另一种方式是接收实验室重复部分或所有的方法学验证试验。 如验证试验顺利完成并符合接受标准, 则接收实验室即被认为有能力操作该分析方法。 再验证的方法学参数根据将要转移的方法的特点和复杂程度来确定。 例如, 含量均匀度检查主要是由方法准确性及精密度决定的, 因此方法接收实验室至少要对方法的准确度和精密度做再验证。 4. 4 通过免除实验进行方法转移 免除实验的方法转移是一种不需要或可以减少比对检验项目的方法转移方式。 方法接收实验室可不预先进行检验结果比对而直接用分析方法进行正式检验。 如采取免除实验进行方法转移, 一定要有记录并说明原因。 一些可能的原因举例如下: 接收实验室已经检验过这个样品或类似样品, 并且对检验步骤很熟悉; 新剂型与接收实验室以前检验过的剂型有类似的活性组分和含量; 分析方法与已在应用的方法类似或相同; 接收实验室对别的样品分析方法验证时已包括此类新方法; 建立分析方法的检验人员加入了接收实验室; 新方法与以前已转移的方法之间只有微小的变更; 接收方检验人员与转出方检验人员的技术水平相当; 需要转移的方法为通用的检验方法并且接收实验室具有足够的经验。
5 接收标准和结果评估药品生产企业在制定方法转移接收标准时, 不同生产企业和不同产品之间的接收标准会发生很大的变化。 表1 列举了某一特定样品的分析方法转移标准作为基本参考, 列举的接收标准会因样品规格、 生产工艺、 分析方法以及产品的质量标准而变化。 有些特殊的分析方法或质量控制参数没有包含在表格中, 接收标准可以根据情况而定并在方法转移方案中明确说明。
表1 通过比对试验进行某样品( 原料药或制剂) 相关分析方法转移的接受标准示例
Tab. 1 Example ofmethod transfer by comparison test of API or products
检验项目(test items)
外观( 目测) appearance (visual inspection) 溶液澄明度( solution clari? ty)
溶液颜色(solution color)
样品数(duplicated samples) ?
1 1 1 1
原料药( 或功能性辅料) (API / functional excipient)
不适用(not applicable)
制剂(product) 应符合标准要求(comply with the specification)
溶液吸收值( solution ab? sorption rate) 熔点(melting point)
(Δ≤0. 03 or Δ≤50% of acceptable criteria) Δ≤2 ℃ 或视项目而定
(Δ≤2 ℃ or judged by visual test)
Δ≤0. 03 或者Δ≤ 标准的50% , 选择小的数值Δ≤ 标准的50% (Δ≤50% of acceptable criteria)
3 不适用(not applicable)
鉴别( 红外分光光度法) (identification,IR) 鉴别( 液相色谱法, 紫外分光光度法, 薄层色谱) ( identification, HPLC, UV,TLC)
1 1
应符合标准要求(comply with the specification) 应符合标准要求(comply with the specification)
干燥失重( 热失重仪, 干燥箱, 红外分光光度法) (loss on dry,TGA,oven, IR) 水分( 卡尔费休) (water,KF)
2 平均值偏差Δ(deviation of mean value Δ): 0. 5% < x="" ≤5.="" 0%="" :≤15%="" rel="" 0.="" 1%="" ≤="" x="" ≤0.="" 2%="" :≤50%="" 0.="" 2%="">< x="" ≤0.="" 5%="" :≤40%="" 0.="" 5%="">< x="" ≤5.="" 0%="" :≤15%="" rt≤="" x="" ≤0.="" 5%="" :≤0.="" 1%="">
平均值偏差Δ(deviation of mean value Δ): 0. 1% ≤ X ≤0. 5% :≤0. 1% abs
s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n =4) : 0. 1% ≤ X ≤0. 2% :≤50% 0. 2% < x="" ≤0.="" 5%="" :≤40%="" 0.="" 5%="">< x="" ≤5.="" 0%="" :≤15%="" 0.="" 5%="">< x="" ≤5.="" 0%="" :≤20%="">
? ?
?
s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n = 4) ? :
杂质( 例如: 相关物质、 对映体、 降解产物、 溶剂残留) ( impurity, e. g. relat? edsubstances,enantiomers, degraded products,residual solvents)
(2 or 3)
2 或3
平均值偏差Δ(deviation of mean value Δ): 0. 5% < x="" ≤2.="" 0%="" :≤0.="" 2%="" abs="" x="">< 0.="" 1%="">
RT≤ X ≤0. 5% :≤0. 1% abs
平均值偏差Δ(deviation of mean value Δ): 0. 5% < x="" ≤1.="" 0%="" :≤0.="" 2%="" abs="" x=""> 1. 0% :≤0. 3% abs X < 0.="" 1%="">
?
s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n =6) ? :
RT≤ X ≤0. 5% :≤0. 1% abs
?
s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n =6) ? :
0. 1% ≤ X ≤0. 2% :≤30% 0. 2% < x="" ≤0.="" 5%="" :≤15%="" 0.="" 5%="">< x="" ≤2.="" 0%="">
0. 1% < x="" ≤0.="" 2%="" :≤30%="" 0.="" 5%="">< x="" ≤2.="" 0%="" :≤10%="" 0.="" 2%="">< x="" ≤0.="" 5%="">
纯度(DSC)(purity,DSC) 2 平均值偏差Δ≤0. 3% abs 和/ 或项目另有规定(deviation of mean value Δ≤0. 3% abs and / or with other criteria)
不适用(not applicable)
表员( 续)
检验项目(test items)
溶出度(dissolution)
样品数(duplicated samples) ?
6,12 或24 ? ? ?
重金属( ICP - OES,AAS) ( heavy metals, ICP - OES,AAS)
1
应符合标准要求(comply with the specification)
原料药( 或功能性辅料) (API / functional excipient)
不适用(not applicable)
制剂(product)
平均值偏差(deviation of mean value): Δ≤5. 0% abs at Q value or 50≤ f 2 ≤100 不适用(not applicable)
比旋光度( specific rota? tion)
2 平均值偏差(deviation of mean value)Δ: X ≤10°: 项目标准(specification)
不适用(not applicable)
X > 10°:≤2. 0% 相对值(relative value)
?
s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n = 4) ? :
X > 10°:≤3. 0%
含量测定( HPLC,GC,CE) (assay,HPLC,GC,CE)
(2 or 3)
2 或3
平均值偏差(deviation of mean value) Δ≤2. 0% abs
平均值偏差(deviation of mean value) Δ≤2% abs
? ? s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n = 6) ? : s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n = 6) ? :
≤2. 0% ≤2. 0%
含量测定( 滴定法) ( as? say,titration)
2 平均值偏差(deviation of mean value) Δ≤1. 0% abs
平均值偏差(deviation of mean value)
s rel ( 中间精密度(intermediate precision), n = 4) 2:≤ 1. 0%
双方结果均符合含量均匀度要求( USP / JP / requirement of content uniformity); Δ≤1. 0% abs
含量均匀度( HPLC, UV, 片重差异) ( content uni? formity,HPLC,UV,table? tsweight variation)
(10 or 30)
10 或30 不适用(not applicable)
EP)(both side’s results should comply with the
对于每个实验室,10 个单元的平均值在含量测试平均值的+ 3% 内; 如其中1 个实验室s rel > 4% , 那么s rel ( 接收实验室) / s rel ( 转移实验
室)≤2( for each laboratory,the mean value of 10 unites should be within 3% of the mean val? ceiving lab) / s rel (transferring lab)≤2 ue of assay. If one laboratory’s s rel > 4% , s rel (re?
RT: 报告阈值(report threshold value)
Δ: 转出实验室和接收实验室的平均值绝对偏差(absolute deviation between the mean value of transferring laboratories and receiving laboratories)
?: 每批样品需要配制的供试品溶液数(the duplicated number of test solutions for each batch)
precision expressed by the standard deviation between the two duplicated tests in the transferring lab and receiving lab,respectively) ? ? ?: 根据USP,EP 和JP 制定(according to the requirements of USP,EP and JP)
? ?: 中间精密度, 如n = 4, 则是在转移实验室和接收实验室进行的2 个重复测定的相对标准偏差( intermediate precision,if n = 4,intermediate
方法转出实验室和接收实验室的检验数据要根据方法转移方案的接收标准进行评估, 并在方法转移报告中汇总比较。 如多个实验室参与方法转移, 那么每个方法接收实验室的结果都要和方法转出实验室的结果进行比较。
如在方法转移中出现以下情况, 需要进行进一步调查: 如结果不符合接收标准, 接收实验室在转出实验室的协助下调查分析根本原因; 如实验中发现重大偏差, 接收实验室需要在转移过程中及时通知转出实验室, 并撰写偏差报告, 小偏差需要在方法转
移报告中备注并解释; 如不稳定样品没有在规定时间内完成检验, 接收实验室需调查原因并评估该偏离对整个方法转移的影响, 并在方法转移报告中说明; 如有任何的异常结果, 就必须对产生异常结果的实验室根据SOP 进行调查并形成调查报告。
方法转移结果应符合规定并由接收实验室的分分析方法的一个重要步骤, 也是评估方法接收实验室检验能力的一个重要指标。 本文阐述了分析方法转移的概念、 分类、 适用范围、 具体操作步骤和参考的方法转移接收标准。 希望能帮助国内药品检验机构的检验人员和实验室的质量管理人员正确理解概念, 在实际工作中做到理论结合实际并加以具体应析专家进行签字确认, 并得到审核部门的批准。
6 方法转移报告
方法转移报告由接收实验室的检验人员汇总转出实验室的和接收实验室的检验结果, 并根据方法转移方案中的接收标准对整个方法转移做出评估及总结。 如果分析方法需要进行变更, 转出实验室应在方法转移总结报告中提出分析方法变更的细节并评估变更后的方法是否需要再验证。 如果是共同验证或再验证, 接收实验室的结果由转出实验室的检验人员根据最后阶段验证报告进行核对, 共同验证的结果须放在方法转移报告中, 保证可追溯性。
如果接收实验室需要使用不同的供试品溶液制备方法, 如使用自动样品制备系统代替手动样品制备, 方法转移中需要说明这个变化仍能适用于实验目的的理由, 变化产生的相关结果和结论需要在方法转移报告中详细记录。
转出实验室和所有参与的接收实验室都要审核方法转移报告并由所有相关实验室的审核部门批准。
转移报告可能包括以下内容: 被测样品名称; 转移的分析方法( 名称, 版本号); 方法转移方案; 接收实验室人员的培训记录; 责任( 如方法转移总结报告的审核和批准); 转移中使用的仪器、 器具和试剂; 转出实验室及接收实验室的检验结果; 评估方法转移报告中的偏差及异常结果的调查; 根据接收标准评估数据; 后续的工作安排( 如果适用); 总结和结论。
7 结语
分析方法转移是保证方法接收实验室成功操作用。
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who. _eng. the and iso. htm? for IEC [ Methods com 10 日收到
范文四:USP1224分析方法转移(USP草案))
BRIEFING
1224 Transfer of Analytical Procedures. 分析方法转移
After publication of the Stimuli article “Transfer of Analytical Procedures: A Proposal for a New
General Information Chapter” in PF 35(5) [Sept.–Oct. 2009] and based on comments received, the General Chapters—Physical Analysis Expert Committee proposes this new general information chapter. The proposed chapter is intended to become one of a series of general chapters that
provides guidance for generation of data (i.e., qualification, validation, and verification) in support of compendial analytical procedures. While the concepts presented in the proposed chapter are related to the verification processes described in general chapter Verification of Compendial Procedures 1226 , the verification process is focused primarily on the drug product and associated matrix 分析方法转移程序的目的是为了确认接收的实验室是否可以进行在另一个实验室中研发并经过验证的检验方法。
(GCPA: H. Pappa.) Correspondence Number—C74516 Comment deadline: March 31, 2011
Add the following:
1224 TRANSFER OF ANALYTICAL PROCEDURES
分析方法转移程序
INTRODUCTION 前言
Testing to the specification of an ancillary material, intermediate, and/or ingredient and product is critical in establishing the quality of a finished dosage form. The transfer of analytical procedures (TAP), also referred to as method transfer, is the documented process that qualifies a laboratory (the receiving unit) to use an analytical test procedure that originated in another laboratory (the transferring unit, also referred to as the sending unit), thus ensuring that the receiving unit has the procedural knowledge and ability to perform the transferred analytical procedure as intended.
对辅料、中间体、和/或药物成分和产品进行检验确定是否符合质量标准对确定制剂成品的质量是非常重要的。分析方法转移程序(TAP ),通常也称作方法转移,该程序就是记录一个实验室(接收方)能够使用由另一个实验室(转移方,也称作转出方)所开发检验方法的过程,并确保接收的实验室知道检验的程序并有能力按规定进行检验。
The purpose of this general informational chapter is to summarize the types of transfers that may occur, including the possibility of waiver of any verification, and to outline the potential components of a transfer protocol. This chapter does not provide statistical methods and does not encompass the transfer of microbiological or biological procedures.
该节内容的目的是总结可能存在的分析方法转移的类型,包括可能不需要进行任何确认,概述转移方案中需包含的内容。该节不包括统计方法,也不包含对微生物和生物检验方法的转移。
TYPES OF TRANSFERS OF ANALYTICAL PROCEDURES 分析方法转移类型
TAP can be performed and demonstrated by several approaches. The most common is comparative testing performed on homogeneous lots of the target material from standard production batches or
samples intentionally prepared for the test (e.g., by spiking relevant accurate amounts of known impurities into samples). Other approaches include covalidation between laboratories, the complete or partial validation of the analytical procedures by the receiving unit, and the transfer waiver, which is an
appropriately justified omission of the transfer process. The tests that will be transferred, the extent of the transfer activities, and the implementation strategy should be based on a risk analysis that considers the previous experience and knowledge of the receiving unit, the complexity and specifications of the product, and the procedure. In early development phases the procedure understanding may be limited. In those cases, the transfer process is more challenging because of incomplete knowledge about the variables of the procedure, particularly its robustness. This may complicate the transfer process by adding more variables to a system that should be as simple as possible.
进行分析方法转移有好几种方法。其中最常用的方法是:对从生产批次取出的同批次样品或为检验专门制备的样品(例如:将相对准确的一定量的已知杂质添加到样品中),两个实验室同时进行检验并进行对比。其他的方法包括:实验室间一起进行验证;接收方进行完整的或部分的分析方法验证;或者有充分理由证明不需进行分析方法转移。将要转移的方法,需进行的转移工作的程度以及执行的方法应根据风险分析来进行,需考虑到之前的经验,接收方得情况、产品的复杂性和规格标准以及相应的方法等内容。在早期研发阶段,对分析方法的理解也是有限的,转移过程会更具挑战性,因为对方法中存在的变动因素认识不充
分,尤其是否方法的耐用性。因为对本应该尽可能简单的系统增加了更多的变动因素,所以使转移过程变得更复杂。 Comparative Testing 对比试验
Comparative testing is the most common method for TAP and requires the analysis of a predetermined number of samples of the same lot by both the sending and receiving units. Other approaches may be valid, e.g., if the receiving unit meets a predetermined acceptance criterion for the recovery of an
impurity in a spiked product. Such analysis is based on a preapproved transfer protocol that stipulates the details of the procedure, the samples that will be used, and the predetermined acceptance criteria, including acceptable variability. Meeting the acceptance criteria and comparing data generated by both parties are ways of assuring that both sending and receiving units are similarly qualified to run the procedure.
进行对比试验是分析方法转移时最常用的方法,需要转出方和接收方同时对同一批次的样品进行检验(需要进行的检验批次数应预先规定)。其他的方法也可能是有效的,例如:对于一个掺了杂质的产品,接收方测定的杂质回收率符合预先规定的标准。所进行的分析应根据预先批准的转移方案来进行,方案中规定的程序的具体细节,应使用的样品,和预先规定的标准,包括可接受的变异性。检验结果符合标准规定并且将转出方和接收方的所得的结果进行比较,可以保证双方都能进行检验,能力相当。
Covalidation Between Two or More Laboratories 两个实验室或多个实验室间的共同验证
The laboratory that performs the validation of an analytical procedure is qualified to run the procedure. Manufacturers can involve the receiving unit in an interlaboratory covalidation, including them as a part of the validation team and thereby obtaining data for the assessment of reproducibility. This assessment is made using a preapproved transfer or validation protocol that provides the details of the procedure, the samples to be used, and the predetermined acceptance criteria. General chapter Validation of
Compendial Procedures
for testing.
进行了分析方法验证的实验室是可以使用检验方法的。生产企业可以让接收方参与多个实验室的共同验证工作,将接收方作为验证小组的成员,因此需要进行重现性的评估并获得相关数据。该评估按照预先批准的转移或验证方案来进行,方案中规定了该程序的具体细节,应使用的样品,和预先规定的标准。通则1225“药典方法的验证”就需对哪些项目进行验证提供了非常有用的指南。
Revalidation 再验证 1225 provides useful guidance about which characteristics are appropriate
The revalidation or partial revalidation is another acceptable approach for transfer of a validated
procedure. This approach is more time consuming than comparative testing, and manufacturers also may find it more difficult to observe bias between different sites, operators, and instruments. 进行再验证或部份验证是分析方法转移中使用的另一个可行的方法。这种方法比仅作对比试验要耗费时间,生产商更难发现不同场地、不同操作人员和不同仪器之间的偏移。
Transfer Waiver 转移豁免(不需要进行分析方法转移的情况) The conventional TAP may be omitted under certain circumstances. In such instances, the receiving unit is considered to be qualified to use the analytical test procedures without comparison and generation of interlaboratory comparative data. The following examples give incidences that may justify the waiver of TAP: 在某些特定的情况下,不需要进行常规的分析方法转移。在这种情况下,不需要进行对比,也不需要获得实验室间的对比数据,就可认为接收方是有资格进行分析方法的。下面的情况不需要进行方法转移。 The new product’s composition is comparable to that of an existing product and/or the concentration of active ingredient is similar to that of an existing product and is analyzed by procedures with which the receiving unit already has experience.
新产品的成份与已有的品种的成份类似和/或活性药物的浓度与已有产品的浓度类似,并且对于使用的分析方法,接收方有经验。
? The analytical procedure is the same or very similar to a procedure already in use.
检验方法与已使用的方法相同或非常相近。
? The personnel in charge of the development, validation, or routine analysis of the product at the
sending unit are moved to the receiving unit.
负责方法开发、验证或产品日常检验的人员有转出方调到接收方。
ELEMENTS RECOMMENDED FOR THE TRANSFER OF ANAYTICAL PROCEDURES
进行分析方法转移建议需考虑的因素
Several elements, many of which are interrelated, are recommended for a successful TAP using the
comparative testing approach. When appropriate and as a part of pre-transfer activities, the sending unit should provide training to the receiving unit, or the receiving unit should run the procedures and identify any issues that may need to be resolved before the transfer protocol is signed. Training should be documented.
在使用对比检验来进行成功的方法转移时,建议应考虑到一些因素(其中很多内容是相互关联的)。作为方法转移前的准备活动,转出方应对接收方进行培训或者在转移方案签字前,接收方应使用一下将转移的方法并确认存在哪些问题。进行的培训应记录。
The transferring unit, often the development unit, is responsible for providing the analytical procedure, the reference standards, the validation reports, and any necessary documents, as well as for providing the necessary training and assistance to the receiving unit as needed during the transfer. The receiving unit may be a quality control unit, another intracompany facility, another company, or a contract research organization. The receiving unit provides qualified staff or properly trains the staff before the transfer, ensures that the facilities and instrumentation are properly calibrated and qualified as needed, and verifies that the laboratory systems are in compliance with applicable regulations and in-house general laboratory procedures. Both the transferring and receiving units should compare and discuss data as well as any deviations from the protocol. This discussion addresses any necessary corrections or updates to the final report and the analytical procedure as necessary to reproduce the procedure.
转出方,通常是研发部门,负责提供分析方法,对照品,验证报告,必要的文件,并且须提供必要的培训,在方法转移的过程中给予接收方必要的帮助。接收方可能是质量控制部门、公司内部的其他部门、其他公司或委托研发机构。在方法转移前,接收方应确保具有适当资质的人员或在方法转移前对人员进行适当的培训,确保设施也仪器都根据需要进行合适的饿校正和确认,并确定实验室的体系是符合相应法规和内部的实验室管理程序要求的。转出方和接收方都应对数据进行比较并讨论,包括与方案发生的偏差。经讨论决定对最终的报告和检验方法需要进行哪些更改或更新,这些内容对重新起草检验方法是必要的。
A single lot of the article may be used for the transfer because the aim of the transfer is not related to the manufacturing process but rather to the evaluation of the analytical procedure’s performance at the receiving site. If two or more different lots are used, the lot-to-lot variability should not be computed. 对于方法转移可能选择一个批次,因为方法转移的目的与生产工艺无关,而是为了评估检验方法在接收方是否可行。如果选择两个批次或更多的批次的话,不需计算批与批间的差异。
PREAPPROVED PROTOCOL 预先批准的方案
A well-designed protocol should be discussed, agreed upon, and documented before the implementation
of TAP. The document expresses a consensus between the parties, indicating an intended execution strategy, and should include each party’s requirements and responsibilities. The protocol should describe the objective, the scope, the responsibilities of the transferring and the receiving units, and the materials and instruments that will be used, as well as the analytical procedure, the experimental design, and the
acceptance criteria for all the tests and/or methods included in the transfer. Based on the validation data, and the procedural knowledge, the transfer protocol should identify the specific analytical performance characteristics (see 1225 ) that will be verified and the analysis that will be used to evaluate acceptable outcomes from the transfer exercise.
设计好的方案在执行方法转移前经过大家讨论并获得一致同意并形成文件。文件能表明对将要采取的执行策略各方已达成一致意见,其应包含各方的要求和职责。方案中应说明目的、范围、转出方和接收方的职责、使用的仪器和试剂以及分析方法、试验的设计和转移中使用的所有检验和/或方法的可接受的标准。根据验证数据和检验方法,在转移方案中规定需对哪些项目进行确认(见1225)以及对方法转移进行评估可接受结果的方法
The transfer acceptance criteria, which are based on method performance and historical data from stability and release results, if available, should include the comparability criteria for results from all study sites. These criteria may be based on the difference between mean values and established ranges and should be accompanied by an estimation of the variability [e.g., percent relative standard deviation (%RSD) for each site], particularly for the intermediate precision %RSD of the receiving unit and/or a statistical method for the comparison of the means for assay and content uniformity tests. In instances of impurity testing, where precision may be poorer, a simple descriptive approach can be used. Dissolution can be evaluated by a comparison of the dissolution profiles using the similarity factor f2 or by comparison of data at the specified time points. The laboratories should provide a rationale for any analytical performance characteristic not included, as well as any transfer waiver. The materials, reference standards, samples, instruments, and instrumental parameters that will be used should be described. 依据方法性能及稳定性和放行历史数据(如有的话)制定的分析方法转移可接受的标准,应包括在所有场地获得的数据之间的可比性标准。这些标准的制定可依据平均值和标准规定间的差异来制定,并应考虑变异性(例如:每个场地的相对标准偏差),尤其应包括接收方的中间精密度和/或含量和含量均匀度检验方法的对比用的统计学方法。就杂质检验而言,精密度会差些,可使用简单描述的方法。溶出可通过对比溶出曲线(使用相似因子F 2)来评估,或将在规定点获得的数据来比较。实验室对于没有进行的项目和不进
行方法转移的情况应说明理由。对使用的物料、对照品、样品、仪器和仪器参数应说明。
Expired or aged samples should be carefully chosen and evaluated to identify potential problems related to differences in sample preparation equipment and to evaluate the impact of potential aberrant results on marketed products. The documentation section of the transfer protocol may include report forms to ensure consistent recording of results and to improve consistency between laboratories. This section should contain the additional information that will be included with the results, such as example chromatograms and spectra, along with additional information in case of a deviation. The protocol should also explain how any deviation from the acceptance criteria will be managed. Any changes to the transfer protocol following failure of an acceptance criterion must be approved before collection of additional data. 应慎重选择并评估过期或久置的样品,以确定与样品配制仪器间的差异相关的潜在问题,并评估异常值对已销售产品的影响。转移方案的文件部分应包括报告的格式,以确保可以持续地记录检验结果并提高不同实验室间的一致性。该部份还应包含结果及其他附带信息,例如:样品的色谱图和光谱图,如果发生偏差的话还应包含其他的信息。方案中还应说明如果与可接收的标准发生偏差的话应采取哪些措施。当不符合标准规定的情况后,对转移方案发生的任何变更,必须在获得其他额外的数据前获得批准。
THE ANALYTICAL PROCEDURE分析方法
The procedure should be written with sufficient detail and explicit instructions so that a trained analyst can perform it without difficulty. A pre-transfer meeting between the transferring and receiving units is helpful to clarify any issues and answer any questions regarding the transfer process. If complete or partial validation data exist, they should be available to the receiving unit, along with any technical details required to perform the test in question. In some cases it may be useful for the individuals who were involved with the initial development or validation to be on site during the transfer. The number of batches, replicates, and injection sequences in the case of liquid or gas chromatography should be clearly expressed, and, in the case of dissolution testing, the number of individual dosage units should be stipulated.
分析方法应起草成书面的文件,其中应对细节详细说明并有明确的指导说明,以便经过培训的人员可以顺利的进行检验。转出方和接收方应预先开个会议,这样便于双方就方法转移过程争议的地方可以讲清楚,并解答相关问题。如有全验证或部分验证的数据,接收方应可获得这些数据,包括检验过程中应注意的技术细节。在一些情况下,参与研发或验证的人员在方法转移的过程中应在场,这样会很有帮助的。如果使用的是液相或气相进行检验,那么需检验批次的数量,进样的数量以及进样的顺序应明确规定;如果是溶出试验,需要进行溶出试验的样品的数量也应明确规定。
TRANSFER REPORT 转移报告
When the TAP is successfully completed, the analyst should prepare a Transfer Report that describes the results obtained in relation to the acceptance criteria, along with conclusions that confirm that the receiving unit is now qualified to run the procedure. Any deviations should be thoroughly documented and justified. If the acceptance criteria are met, the TAP is successful and the receiving unit may be qualified to run the procedure. Otherwise, the procedure cannot be considered transferred until effective remedial steps are adopted in order to meet the acceptance criteria. An investigation may provide guidance about the nature and extent of the remedial steps, which may vary from further training and clarification to more complex approaches depending on the particular procedure.
当分析方法转移成功的完成后,分析人员应起草分析方法转移报告,其中应描述转移的结果,是否有符合标准规定,并应有结论确定接收方是可以是可以使用转移的分析方法的。发生的任何偏差应记录完整并说明理由。如果符合标准规定,则进行的分析方法转移是成功的,接收方是可以使用转移的方法的。否则的就不能认为分析方法已完成转移,应才取有效的补救措施使其符合标准规定。进行的调查可为将要采取的补救措施以及需要完成的程度提供指南,根据不同的情况,采取的补救措施包括进一步培训和进一步阐明复杂的检验方法等。 USP35
Auxiliary Information - Please before .
范文五:USP40分析方法转移规定
?1224? TRANSFER OF ANALYTICAL PROCEDURES
INTRODUCTION
Testing to the specification of an ancillary material, intermediate, and/or ingredient and product is critical in establishing the quality of a finished dosage form. The transfer of analytical procedures (TAP), also referred to as method transfer, is the documented process that qualifies a laboratory (the receiving unit) to use an analytical test procedure that originated in another laboratory (the transferring unit), thus ensuring that the receiving unit has the procedural knowledge and ability to perform the transferred analytical procedure as intended.
The purpose of this general information chapter is to summarize the types of transfers that may occur, including the possibility of waiver of any transfer, and to outline the potential components of a transfer protocol. The chapter does not provide statistical methods and does not encompass the transfer of microbiological or biological procedures.
TYPES OF TRANSFERS OF ANALYTICAL PROCEDURES
TAP can be performed and demonstrated by several approaches. The most common is comparative testing performed on homogeneous lots of the target material from standard production batches or samples intentionally prepared for the test (e.g., by spiking relevant accurate amounts of known impurities into samples). Other approaches include covalidation between laboratories, the complete or partial validation of the analytical procedures by the receiving unit, and the transfer waiver, which is an appropriately justified omission of the transfer process. The tests that will be transferred, the extent of the transfer activities, and the implementation strategy should be based on a risk analysis that considers the previous experience and knowledge of the receiving unit, the complexity and specifications of the product, and the procedure.
Comparative Testing
Comparative testing requires the analysis of a predetermined number of samples of the same lot by both the sending and the receiving units. Other approaches may be valid, e.g., if the receiving unit meets a predetermined acceptance criterion for the recovery of an impurity in a spiked product. Such analysis is based on a preapproved transfer protocol that stipulates the details of the procedure, the samples that will be used, and the predetermined acceptance criteria, including acceptable variability. Meeting the predetermined acceptance criteria is necessary to assure that the receiving unit is qualified to run the procedure.
Covalidation Between Two or More Laboratories
The laboratory that performs the validation of an analytical procedure is qualified to run the procedure. The transferring unit can involve the receiving unit in an interlaboratory covalidation, including them as a part of the validation team at the transferring unit and thereby obtaining data for the assessment of reproducibility. This assessment is made using a preapproved transfer or validation protocol that provides the details of the procedure, the samples to be used, and the predetermined acceptance criteria. The general chapter provides useful guidance
about which characteristics are appropriate for testing.
Revalidation
Revalidation or partial revalidation is another acceptable approach for transfer of a validated procedure. Those characteristics described in , which are anticipated to be affected by the transfer, should be addressed.
Transfer Waiver
The conventional TAP may be omitted under certain circumstances. In such instances, the receiving unit is considered to be qualified to use the analytical test procedures without comparison and generation of interlaboratory comparative data. The following examples give some scenarios that may justify the waiver of TAP:
q The new product’s composition is comparable to that of an existing product and/or the
concentration of active ingredient is similar to that of an existing product and is analyzed by procedures with which the receiving unit already has experience.
q The analytical procedure being transferred is described in the USP–NF, and is unchanged. Verifiction should apply in this case (see ).
q The analytical procedure transferred is the same as or very similar to a procedure already in use.
q The personnel in charge of the development, validation, or routine analysis of the product at the transferring unit are moved to the receiving unit.
If eligible for transfer waiver, the receiving unit should document it with appropriate justifications. ELEMENTS RECOMMENDED FOR THE TRANSFER OF ANAYTICAL PROCEDURES Several elements, many of which may be interrelated, are recommended for a successful TAP. When appropriate and as a part of pretransfer activities, the transferring unit should provide training to the receiving unit, or the receiving unit should run the procedures and identify any issues that may need to be resolved before the transfer protocol is signed. Training should be documented.
The transferring unit, often the development unit, is responsible for providing the analytical procedure, the reference standards, the validation reports, and any necessary documents, as well as for providing the necessary training and assistance to the receiving unit as needed during the transfer. The receiving unit may be a quality control unit, another intracompany facility, or another company such as a contract research organization. The receiving unit provides qualified staff or properly trains the staff before the transfer, ensures that the facilities and instrumentation are properly calibrated and qualified as needed, and verifies that the laboratory systems are in compliance with applicable regulations and in-house general laboratory procedures. Both the transferring and receiving units should compare and discuss data as well as any deviations from the protocol. This discussion addresses any necessary corrections or updates to the final report and the analytical procedure as necessary to reproduce the procedure.
A single lot of the article may be used for the transfer, because the aim of the transfer is not related to the manufacturing process but rather to the evaluation of the analytical procedure’s performance at the receiving site.
PREAPPROVED PROTOCOL
A well-designed protocol should be discussed, agreed upon, and documented before the implementation of TAP. The document expresses a consensus between the parties, indicating an intended execution strategy, and should include each party’s requirements and responsibilities. It is recommended that the protocol contain the following topics as appropriate: objective, scope, responsibilities of the transferring and receiving units, materials and instruments that will be used, analytical procedure, experimental design, and acceptance criteria for all tests and/or methods included in the transfer. Based on the validation data and procedural knowledge, the transfer protocol should identify the specific analytical performance characteristics (see and ) that will be evaluated and the analysis that will be used to evaluate acceptable outcomes of the transfer exercise. The transfer acceptance criteria, which are based on method performance and historical data from stability and release results, if available, should include the comparability criteria for results from all study sites. These criteria may be derived using statistical principles based on the difference between mean values and established ranges and should be accompanied by an estimation of the variability (e. g., percent relative standard deviation [%RSD] for each site), particularly for the intermediate precision %RSD of the receiving unit and/or a statistical method for the comparison of the means for assay and content uniformity tests. In instances of impurity testing, where precision may be poorer such as in the case of trace impurities, a simple descriptive approach can be used. Dissolution can be evaluated by a comparison of the dissolution profiles using the similarity factor f2 or by comparison of data at the specified time points. The laboratories should provide appropriate rationale for any analytical performance characteristic not included. The materials, reference standards, samples, instruments, and instrumental parameters that will be used should be described.
It is recommended that expired, aged, or spiked samples be carefully chosen and evaluated to identify potential problems related to differences in sample preparation equipment and to evaluate the impact of potential aberrant results on marketed products. The documentation section of the transfer protocol may include report forms to ensure consistent recording of results and to improve consistency between laboratories. This section should contain the additional information that will be included with the results, such as example chromatograms and spectra, along with additional information in case of a deviation. The protocol should also explain how any deviation from the acceptance criteria will be managed. Any changes to the transfer protocol following failure of an acceptance criterion must be approved before collection of additional data.
THE ANALYTICAL PROCEDURE
The procedure should be written with sufficient detail and explicit instructions, so that a trained analyst can perform it without difficulty. A pretransfer meeting between the transferring and receiving units is helpful to clarify any issues and answer any questions regarding the transfer process. If complete or partial validation data exist, they should be available to the receiving unit, along with any technical details required to perform the test in question. In some cases it may be useful for the individuals who were involved with the initial development or validation to be on site during the transfer. The number of replicates and injection sequences in the case of liquid or gas chromatography
should be clearly expressed, and, in the case of dissolution testing, the number of individual dosage units should be stipulated.
TRANSFER REPORT
When the TAP is successfully completed, the receiving unit should prepare a transfer report that describes the results obtained in relation to the acceptance criteria, along with conclusions that confirm that the receiving unit is now qualified to run the procedure. Any deviations should be thoroughly documented and justified. If the acceptance criteria are met, the TAP is successful and the receiving unit is qualified to run the procedure. Otherwise, the procedure cannot be considered transferred until effective remedial steps are adopted in order to meet the acceptance criteria. An investigation may provide guidance about the nature and extent of the remedial steps, which may vary from further training and clarification to more complex approaches, depending on the particular procedure.
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