范文一:脑血管疾病2前列环素类似物贝前列素钠防止老年脑梗塞患者动脉硬化的发展
Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 70 (2004) 491–494
前列环素类似物贝前列素钠防止
老年脑梗塞患者动脉硬化的发展
摘 要 关键词
前列环素(PGI 2)能够抑制血小板的聚集、平滑肌细胞增殖和血管收缩。在不同心血管
疾病中,以脉搏波速(PWV )评价动脉硬化并预测死亡率。本文目的是研究前列环素类
似物 — 贝前列素钠对老年脑梗塞患者动脉硬化的预防作用。 44名有脑梗塞病史的患者,
随机分为贝前列素钠组(120μg/天,口服)或者无贝前列素钠组(对照组),持续治疗 3
个月。给药前和给药后 3个月分别测定动脉脉搏波速度和踝-肱指数(ABI )。实验开始
时,年龄、血压和体重指数等没有差别;贝前列素钠组(n=22)和对照组(n=22)之间
的脉搏波速及 ABI 没有差别。 3个月时,贝前列素钠组脉搏波速(-123±282)较对照组脉
搏波速(147±274)显著降低。 3个月时两组间踝-肱指数无显著差异。长期给予贝前列素
钠治疗能够防止老年脑梗塞患者动脉硬化的进展。
前列环素;贝前列素钠;脉冲速度;踝-肱指数;血压
一、前言
前列环素(PGI 2)由血管内皮细胞产生,能够抑制血小板的聚集、平滑肌细胞增殖和血管收 缩 [1-3]。贝前列素钠(钠(±) -(IR , 2R , 3aS,8bS ) -2,3,3a,8b-四氢化 -2-羟基 -1[(E)-(3S)-3-羟基 -4-甲 基 -1-辛基 -6-炔 ]1H-环戊烷 [b]苯并呋喃 -5-丁酸盐),是一种稳定的具有前列环素样结构的口服活性制 剂 [4],通过 c-AMP 的介导,能有效的抑制血小板的聚集 [5]、血管收缩 [6]和白细胞趋化性 [7]。
脉搏波速度(PWV )一直被用于评价脑梗塞患者的动脉壁硬化程度 [8-10]。动脉 PWV 越大提示动 脉壁硬化程度越高,这与动脉粥样硬化的状况一致。可见, PWV 是预测病人的心血管死亡率和导致 疾病的所有原因的有效方法。
本文通过测定 PWV 来研究贝前列素钠对老年脑梗塞患者动脉硬化的预防作用。
二、对象与方法
1. 受试对象
脑血管疾病②
Tomohiro Nakayama, Takashi Hironaga, Hatsue Ishima, Takashi
Maruyama , Yuichi Masubuchi, Shinichiro Kokubun
贝前列素钠
贝前列素钠
表1 实验初始受试对象的特征
数据以均数 ±标准差表示。 BMI ,体重指数; SBP ,收缩压; MBP ,平均压; DBP ,舒张压; HDL ,高密度脂蛋白; FBG ,空腹血糖
44名老年脑梗塞患者(>50岁)参与本研究,进行年龄配对的双盲试验,试验分为贝前列素钠 组(试验组)和无贝前列素钠组(对照组)。开始时,试验组测定基线 PWV 后立即口服贝前列素钠 120μg/天。
患者入选标准如下:(1)计算机 X 射线断层造影(CT )或磁共振成像(MRI )证明为脑梗塞; (2)无糖尿病或心房颤动;(3)根据伦理委员会的规定,告知患者并取得同意。排除标准包括:绝经前的或者正在接受激素替代治疗的女性患者;正在使用食品添加物的患者;患有内分泌 -代谢异 常包括糖尿病的患者;正在接受影响脂类代谢的药物的患者;吸烟或每天喝酒的患者。在整个研究 过程中,所有受试者都接受同样的药物治疗(贝前列素钠除外)和相同的饮食。
2. 实验设计
给药前和给药后 3个月使用脉压测定器(BP-203RPE 型; Nihon Colin,东京,日本)测定 PWV 、 踝一肱指数(ABI )和血压。通过放在双侧胫后动脉的传感器来记录脉搏。通过放置在左臂两点和右 臂一点上的电极测量心电图。测定脉搏从心脏到达胫后动脉所需的时间间隔,由患者的身高估算心 脏和胫后动脉之间的距离。分析最好的 10个连续脉搏,由从心脏到胫后动脉的距离除以时间间隔计 算出平均 PWV 。在每条腿上进行两次测量,以平均值作分析。 PWV 的单位:cm/s。 PWV 的变异系数 小于 5%。
3. 生化分析
采晨血,并在同一天测量 PWV 。使用我院临床实验室的标准方法测定血浆总胆固醇、高密度脂
参数
药物处理
对照组
贝前列素钠 P 值
受试者数量
年龄(岁)
性别(男对女)
BMI (kg/m2)
SBP(mmHg)
平均压 (mmHg)
DBP(mmHg)
心率(次数 /min)
总胆固醇(mg/dl)
高密度脂蛋白(mg/dl)
肌酐 (mg/dl)
尿酸 (mg/dl)
FBG(mg/dl)
脉冲速度(cm/s)
踝 -肱指数 2265.0±9.616 vs 623.1±2.2140.1±26.195.8±19.379.4±13.071.8±13.7170.9±27.036.6±7.61.16±0.274.8±1.3100.5±25.41702±2401.06±0.112269.5±11.214 vs 822.2±2.1146.5±32.6102.8±0.882.3±15.173.8±14.2182.6±32.038.1±7.61.01±0.235.2±1.6103.9±23.71878±3061.05±0.170.1530.5170.1820.4730.2540.5040.5040.2960.7360.1350.6950.7130.1110.621
Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 70 (2004) 491–494
蛋白、胆固醇、肌酐和尿酸的浓度 [11]。
4. 统计分析
使用配对 t 检验对数值变化进行分析。使用双因素方差分析评价贝前列素钠组和对照组间的差 异。 P <>
三、结果
1. 初期患者特征
研究开始时,对两组的患者特征(年龄、性别分布、体重指数、血压和血浆肌酐水平)进行对 比,二者相似(表 1)。在 3个月的随访期间,每组的体重指数、血压或血浆肌酐水平无显著差异。 3个月后两组间其它变量没有差异。
2. 随访期间脉搏波速
治疗 3个月后,贝前列素钠组平均动脉压和舒张压与对照组比较明显降低(图 1)。此外, 3个月 时贝前列素钠组脉搏波速与对照组比较明显降低。在 3个月的随访期内,两组踝一肱指数均没有明显 变化(图 2)。
图 1 使用贝前列素钠治疗 3个月后和未使用贝前列素钠治疗患者的血压和心率的变化
注释:纵坐标,左上:收缩压(mmHg ); 右上:平均血压(mmHg );
左下:舒张压(mmHg ); 右下:心率(次 /min
)
四、讨论
前列环素能够抑制血小板的聚集 [12]、抑制纤维蛋白溶解作用 [13]、促进大脑血管舒张 [14]、防止脑 梗塞时颈动脉和大脑血管血流再复发降低 [15],促进坐骨神经的修复 [16],也可能还有直接的细胞保护 作用 [17]。有研究者报告,在哺乳动物脑梗塞模型里,前列环素具有有益作用。对于由盐水摄入而致
贝前列素钠
图 2 使用贝前列素钠治疗 3个月后和未使用贝前列素钠治疗患者脉冲速度和踝-肱指数的变化
注释:纵坐标:左图, PWV ,脉冲速度;右图, ABI ,踝-肱指数。
的高血压脑卒中大鼠,长期(8-12周)皮下注入前列环素能够降低血压,提高心率,防止中风和肾 损伤的加重 [18]。前列环素类似物贝前列素钠可以减轻脑栓塞大鼠的记忆损伤 [19],可防止局部梗塞和 神经功能缺损 [20]。虽然此前的研究提示前列环素对人脑梗塞没有治疗作用 [21,22],但是,这些结果并没 有完全排除在使用较高剂量、较长持续时间并较早给药时,前列环素对急性脑缺血具有治疗作用。 本研究表明,贝前列素钠治疗 3个月后,老年脑梗塞患者的 PWV 值明显降低。理论上, PWV 受 血压和踝-肱指数的影响。血压降低或 ABI 值降低,如在严重的动脉狭窄和或动脉阻塞中,脉搏沿动 脉壁的传播被延缓,因此降低了 PWV 。本研究中, PWV 的改变比血压变化更显著, ABI 没有变化。 因此,贝前列素钠治疗后 PWV 的下降可能与动脉硬化下降有关。
此前的研究表明,正常受试者 PWV 每年以 18-19cm/s的速率增加 [23,24],本研究表明,没有使用贝 前列素钠治疗的脑梗塞患者,在 3个月后,其 PWV 增加更多(+100cm/s)。这一进展速度比正常受试 者高 20倍 [23, 24]。本研究中所观察到的 PWV 迅速变快可能反映了脑梗塞患者动脉粥样硬化发展加速。 Laurent 等 [25]显示 PWV 直接与严重高血压患者的心血管致病率和死亡率有关。可见,我们的结果表明 脑梗塞患者心血管致死率显著高于正常人群。
一些药物能够影响 PWV 的变化。 Guerin 等报道在晚期肾病患者中,血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI )提高了生存率,降低了根据 PWV 评价的动脉硬化,而不依赖于血压的改变 [26]。 Ichihara 等 研究显示氟伐他汀能够降低糖尿病合并晚期肾病患者的动脉硬化,即使他们的血脂水平在正常范围 内。本研究显示贝前列素钠能够降低脑梗塞患者的动脉硬化。为证明贝前列素钠对动脉壁硬化和心 血管致病率和死亡率具有预防作用,尚需进一步的研究,需要更多的患者、更长期的观察。
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贝前列素钠
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范文二:前列环素/前列环素受体系统激活诱发内毒素休克大鼠循环衰竭
前列环素,前列环素受体系统激活诱发内
毒素休克大鼠循环衰竭
国中西医结合急救杂志2008年9月第15卷笫星—ChinJTCMWMCritCare,S—
eptember2008,Vo1.15,No.5 织细胞死亡和器官功能障碍或衰竭.感染和创伤是 炎症反应的促发因素,而机体炎症反应失控后,最终 导致机体自身性破坏是发生MODS的根本原因. BoneE.近年来进行了大量研究,认为MODS是全身 炎症反应综合征(SIRS)和代偿性抗炎反应综合征 (CARS)免疫失衡的严重后果.CARS作为SIRS的 对立面,两者常常是不平衡的,如果保持平衡,则内 环境稳定得以维持,不会引起器官功能损伤.一旦 SIRS和CARS失衡,则表现为大量炎症介质释放 入血循环,刺激炎症介质"瀑布样"释放,或表现为内 源性抗炎介质释放过多,从而导致SIRS或免疫抑 制,最终引起内环境失去稳定性,导致组织器官损 伤,发生MODS.林洪远等n]认为,机体在病理损害 打击下可通过两条不同途径同时造成特异性免疫抑 制和非特异性炎症反应亢进,进而导致MODS. 近年来,在MODS的治疗过程中,人们逐渐认 识到对器官功能衰竭前的状况应进行早期干预,对 患者进行免疫调理治疗,即免疫刺激和抗炎治疗并 举,可减少或逆转器官功能障碍,从而降低MODS 的发生率和病死率.乌司他丁是从健康人尿液中提 取的精制糖蛋白,是一种高效,广谱的酶抑制剂,它 不仅具有稳定细胞溶酶体膜,清除自由基,抑制溶酶 体释放并抑制蛋白酶活性,减少炎症渗出及组织损
伤的抗炎作用,而且能促进特异性免疫系统功能恢
复,在对MODS患者进行免疫调理治疗中具有重要
价值[1I4-5].
?
271?
本研究中采用乌司他丁对ICU重症患者进行
免疫调理治疗,可使病死率明显下降,其机制可能与
调节患者免疫功能有关[6].同时本研究中还观察到,
治疗组呼吸机使用率,肾功能异常率,肝功能障碍率
均明显低于对照组,AST,BUN,Cr,PaO/FiO也
均明显优于对照组,说明乌司他丁对重症患者的器
官功能具有保护作用.因此,我们认为乌司他丁用于
治疗严重感染,严重多发伤,SAP等危重症患者具
有器官功能保护作用,可降低这类患者MODS的发
生率和病死率.
参考文献
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(本文编辑:李银平)
?
科研新闻速递?
中度低温疗法对大鼠肠组织缺血/再灌注损伤的保护作用
英国学者最近对中度低温疗法(28,32?)治疗肠缺血/再灌注损伤效果进行了研究.他们采用雄性SD大鼠,按前瞻性,
随机对照原则设计实验.常温36~38?缺血1h后,进行5h的常温或中度低温再灌注,观察血流动力学变化和存活率,并处
死动物取组织和血液进行检测.结果显示:所有常温再灌注组动物由于严重的心动过速和低血压在197min内死亡;而低温组
全部存活,并且血流动力学稳定.常温再灌注组肠组织病理损害,肝功能衰竭和肺脏炎性细胞浸润;低温组上述损伤显着减
轻.因此研究者得出结论:中度低温疗法能降低肠组织缺血/再灌注损伤大鼠的死亡率,其作用机制可能与减少肠和肺组织中
性粒细胞浸润,降低氧化应激反应,保护心肌和肝脏的能量代谢有关. 侯经元,编译自((CritCareMed》,2008,36(5):1564—1572;胡森,审校 前列环素/前列环素受体系统激活诱发内毒素休克大鼠循环衰竭 在脓毒症患者或脓毒性休克动物模型中,前列环素(PGI.)水平升高.德国学者研究了脂多糖(LPS)诱导循环衰竭进程中
PGIz和PGIz受体(IP)的特殊作用.静脉注入LPS(10mg/kg)后雄性SD大鼠血浆PGI.水平升高,血压下降,心率加快,心,大
动脉,肺,肝,肾上腺和肾组织IPmRNA表达增加,上述变化量呈平行关系;应用IP拮抗剂CAY一10441后可逆转上述变化,
其变化程度与CAY一10441的剂量呈正相关.在体外实验时,大鼠血管平滑肌细胞产生的细胞因子诱导IP的表达作用呈时间
与剂量依赖关系;在磷酸二酯酶抑制剂存在条件下,经IP显效剂伊洛前列素培育的细胞应用细胞因子诱导后,环磷酸腺苷
(cAMP)的水平比诱导前有较大升高.因此他们认为:PGI./IP系统在LPS诱发循环衰竭的过程中起一定作用.
侯经元,编译自((Hypertension》,2008,52(2):330—335;胡森,审校
范文三:雾化吸入前列环素治疗犬油酸型ARDS的探究
中文摘要
雾化吸入前列环素治疗犬油酸型
ARDS的研究
[中文摘要]
目的探索雾化吸入前列环素(PGI:)对油酸型ARDS犬的治疗作用及量效关系。方法13只杂种犬麻醉后机械通气,经右颈外静脉置入7FSwan—Ganz导管,经颈
静脉注射油酸,PaO.jFi02O.05);在
50和lOOng/kg/min时,PaO:均明显提高(PO.05)。而各剂量治疗前后PaCOz无明显改变(P>O.05)。IAP20’lOOng/kg/min时肺内分流率(Qs/Qt)都明显降低(PO.05)。对肺循环影响为从lO、lOOng/kg/min各剂量都可明显降低PAP(PO.05)。各剂量治疗前后肺动态顺应性(Cdyn)无明显改变(P>O.05)。IAP组肺水含量明显低于对照组(PO.05)amongthesedoses.There
improvement
in
Pa02
atto
alSOno
other
dosages(P>O.05).TheQs/Qt
decreasedmarkedlyduringof
IAP
IAPfrom20
100ng?kg一?min一1withtheincrease
was
dosage(pO.05)amongtheimprovementQs/Qt
IAPl00
ng.kg一.min~wasbettermonitoringparameters
did
at
not
thanthatindicateIAP
of20and30lOOng?kg~?min~.Homodynamicany
significantincludingmarkedly
difference
of
systemiC
and
to
anyPAP
dose
MAP,HR,CVP,PCWP,CO,CIduring
lAP
from
lO
SVR.However,thedecreased
lOOng?kg一?min.AndthePVRdecreasedSignificantlyduring
lAPfrom20abovedoses.
to
]OOng?kg一?minl(pO.05)among
英文摘要
Therebefore
wasno
significant
di
fference(p>O.05)inCdyn
water
was
at
anyi
n
dosebetween
group
andafter
IAP.Lung
1owerthan
thatcontrol
respectively(p0.05)。
24
22
20
18
16
目山
14
12
10
;盂o。;盂∞。j盂o。;盂‘;盂‘;盂’;盂。
一o㈧o∽o∞oo
剂量(ng.k昏1.min。)
图7.1AP对油酸型ARDS犬PAP的影响
Fi97.EffectoflAPonPAPincanineswitholeicacid—inducedARDS
结果
8%
0%
摹V-8%
一16%
一24%褂捌Ⅱ镪山岳
一32%
剂营(ng.kg-1.rain。)
图8.IAP对油酸型ARDS犬PAP改善率的影响
Fi98.Effecto:IAPonimprovementrateofPAPincanineswithuleiCacid-inducedARDS
600
l【,g500
400
300
200
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?=,o’口E∞’t正:=’
4ⅡC
ooNo
OD;盖?=,o’E贮oo
剂量(ng.kg-1.rain一1)
图9.IAP对油酸型ARDS犬PVR的影响
Fi99.EffectofIAPonPVRincanineswitholeicacid—inducedARDS
9
青岛大学硕十学位论文
5%
o%
未一5%
嚣一lo%
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譬15%
-20%
-25%
剂量(ng.kg_1.rain“)
图lO.1AP对油酸型ARDS犬PVR的影响
FiglO.EffectofIAPonimprovementrateofPYRincanineswitholeicacid—inducedARDS
5
O
一5
誉V—10
斛
靴一15
镫
—20
—25
剂鬣(ng.kg‘.rain。)
图12.IAP改善油酸型ARDS犬PVR的效果对比
Figl2.ComparitionoftheeffectofIAPincanineswitholeicacid—inducedARDS2.4lAP对油酸型ARDS犬肺动态顺应性(Cdyn)影响。各剂量治疗后肺动态顺应性无明显变化(p>0.05).
10
结果
2.5肺水含量。IAP对ARDS犬肺水含量的影响对照肺水含量为81%±13%;IAP组为68%±11%,显著低于对照组(pSum不能到达有效作用区域(呼吸性细支气管)。即使雾化颗粒合适,实际到达有效作用区域的药量小于雾化量的10%,大部分药物沉积于呼吸通道或随呼出气排出。VanHeerdenPvn钉建议雾化器尽量靠近“Y”型接头,同时保持吸入气充分的湿化和加热(400C)以尽量减少沉积(rain-out)于气道的药量。但是尽管采取有效措施,雾化器不同,呼吸参数不同,气道湿度不同,病情不同使肺有效通气区不同,因此PGI。的实际有效作用剂量很难准确掌握,一定要做到用药剂量个体化。
PGI。吸入能否改善预后?除个别工作外,目前研究所涉及的病例数均减少,对于IAP的进一步阐明,还有待于大样本,前瞻性临床研究证实。尝试PGI。与其他治疗导致联合应用也是进来研究方向之一。如Nakazawak等””证实对于动物油酸型ARDS模型,在部分液体通气同时,雾化吸入PGI:和滴入PGI。都能改善氧合,降低PAP。静注尽管还缺少大型l临床试验能证实IAP可降低ARDS患者死亡率,但己证实对最终预后布效的治疗是肺通气保护措施““1“,即尽量使FiO:不高于50%,采用小潮气量(6、8ml/kg),控制吸气压力(一般小于25~35cmH:o),允许高碳酸血症等。但这样可能只能使PaO。维持相对低值,低氧和高碳酸血症又加重PAP,使许多医生不易接受。我们认为此时可加用IAP,作为通气保护措施的辅助手段,适当提高Pa02在较高水平,降低PAP,以保证通气保护措施的安全实行。
青岛大学硕士学位论文
结论
本研究结果显示雾化吸入PGI:(IAP)是一有效的肺血管扩张剂,在0’lOOng/kg/mio之间可剂量依赖性的明显改善油酸诱发的ARDS犬的肺部气体交换,减少肺内分流率,降低PAP和PVR,而不明显影响体循环血压和肺动态顺应性。小剂量PGI。治疗ARDS效果稍差,这可能与肺部病变影响弥散有关。IAP可减肺轻部炎症反应,降低肺水含量。
致谢
致谢
感谢导师孙运波教授、王世端教授以及解放军304医院麻醉科主任张英民教授对课题设计实验、论文撰写与修改等方面的大力帮助。17
范文四:前列环素信号通路的研究进展
国际药学研究杂志 2010年 8月 第 37卷 第 4期 J Int Pharm Res , Vol.37, No.4, August , 2010
前列环素信号通路的研究进展
房文通 1, 李宏建 2, 周聊生 3, 苏乐群 2
前列环素 (PGI 2) 是前列腺素家族的重要成 员 , 属于内皮源性血管舒张因子 。 具有抑制血小 板凝集和扩张血管的作用 , 可用于肺动脉高压 、 高血压 、 动脉粥样硬化和心肌梗死等疾病的治 疗 。 PGI 2通过作用于细胞膜上组织特异性的 G 蛋 白偶联 受体 , 即 前列环 素受体 (IP1) 及相 关的信 号通路而发挥其对心血管系统的调节作用 。 新近 研究发现 , PGI 2/PGI 2类似物还可作用于另一种 核受体过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR ) [1]。 本文主要介绍前列环素及其信号通路的研究进 展 。
1前列环素的合成
当剪切力或某些化学刺激作用于 血管内 皮 细胞膜时 , 可使花生四烯酸在环氧合酶 (COX ) 的 作 用下氧 化 , 生成 不稳 定 的 前 列 腺 素 (PG ) G 2和
PGH 2, PGG 2和 PGH 2在血小板 、 血管内皮细胞 、 平 滑肌细胞微粒体内的前列环 素合酶 (PGIS ) 的作 用下生成 PGI 2[2]。 PGI 2主要在血管内皮细胞内生 成 , 占内皮细胞花生四烯酸产物的 66%。 但在某 些病理情况下 , PGH 2、 PGF 2或血栓素 A 2(TXA 2) 等
收缩血管物质水平升高 , 在激活的血小板和中性 粒细胞中 , 花生四烯酸代谢的主要产物为 TXA 2和脂氧化产物 , PGI 2产量很低 [2]。 而当血管内皮细 胞完整时 , 内皮细胞也可利用由激活血小板及中 性粒细胞释放的 TXA 2前体物 PGH 2, 不经 COX 而直接经 PGIS 产生 PGI 2, 从而利用这种捷径方 式使 PGI 2合成量增加
[3]
。 总之 , COX 和 PGIS 在
PGI 2合成中发挥了重要作用 。
1. 1
环氧合酶
[摘要 ]
前列环素 (PGI 2) 是前列腺素家族的重要成员 , 由花生四烯酸在血管内皮细胞环氧合酶和前列环素合酶的
作用下生成 。 PGI 2与细胞膜上组织特异性的 G 蛋白偶联受体前列环素受体相结合 , 激活腺苷酸环化酶 , 增加 cAMP 的含 量 , 激活蛋白激酶 A , 从而发挥舒张血管 、 抑制血小板聚集 、 抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用 。 高浓度时 , PGI 2可 与一种核受体过氧化物酶体增殖物激活受体相互作用 , 调节心血管系统多种生理功能 , 如血管新生等 。 本文就 PGI 2合成 和信号转导通路的研究进展进行综述 。
[关键词 ]
前列环素 ; 前列环素合酶 ; 前列环素受体 ; 过氧化物酶体增殖物激活受体
[中国分类号 ]
R331.36[文献标识码 ]A [文章编号 ]1674-0440(2010) 04-0276-03
Prostacyclin signal pathway :research advances
FANG Wen -tong 1, LI Hong -jian 2, ZHOU Liao -sheng 3, SU Le -qun 2
(1. Department of Pharmacy , Jiangsu Province Hospital , Nanjing 210029, China ; 2. Department of Pharmacy ,
3. Department of Geriatric Medicine , Qianfoshan Hospital of Shandong Province , Jinan , 250014, China )
[Abstract ]Prostacyclin (PGI 2) is a member of the prostaglandins family and the main product of arachidonic acid metabolism
by cyclooxygenase and prostaglandin synthase. PGI 2mediates cellular activity through binding to G -protein coupled receptor , prostacyclin receptor , therefore leading to activation of adenylyl cyclase , accumulation of cAMP and activation of PKA. PGI 2plays an important role in vascular biology such as regulating vasodilation , platelet aggregation , vascular permeability , and vascular smooth muscle cell proliferation. At high concentrations , PGI 2is able to interact with peroxisomal proliferator -activated receptor , a class of nuclear receptors , and modulate specific cellular functions such as angiogenesis. This paper reviews the research advances in PGI 2synthesis and signal pathway.
[Key words ]
prostacyclin; prostacyclin synthase; prostacyclin receptor; peroxisomal proliferator -activated receptors
作者简介 :房文通 , 女 , 硕士研究生 , 研究方向 :前列腺素系统对损 伤血管内皮的作用 , Tel :0531-88381377, E -mail:fwtfu@163.com作者单位 :1.210029南京 , 江苏省人民医院药剂科 (房文通 ); 2.
250014济南 , 山东 省千 佛山 医 院药 学部 (李宏 建 , 苏 乐群 ), 3. 老
年医学部 (周聊生 )
通讯作者 :李宏建 , 女 , 主任药师 , 教授 , 硕士研究生 导师 , 研究 方 向 :前列腺素系统对损伤血管内皮的作用 , Tel :0531-82968366,
E -mail:yjklhj@126.com, lihongjian@medmail.com.cn
276··
国际药学研究杂志 2010年 8月 第 37卷 第 4期 J Int Pharm Res, Vol.37, No.4, August, 2010
COX 是 PGI 2合成途径中的关键酶 , 不同的 COX 亚型对 PGI 2表达的影响可能因部位和机体 应激状态不同而不同 。 Lee 等 [4]和 Bolego 等 [5]分别 发现 , COX -2的表达影响体外培养的人滤泡树突 细胞和糖尿病患者血管内皮细胞中 PGI 2的含量 。 而 Kawka 等 [6]发现 , COX -1对人主动脉中 PGI 2表 达起主要作用 , 同时也发现 , 在细支气管上皮 和 肺泡毛细血管中 COX -2与 PGIS 大量共定位 , 可 能决定该部位 PGI 2的合成 。
1. 2前列环素合酶
PGIS 属于异构酶 , 位于血管内皮细胞的内质 网 、 核膜及核周 , 催化 PGH 2重排为 PGI 2。 1983年 从牛主动脉中分离和纯化了 PGIS , 并证实它是一 种相对分子质量为 5.2×104的类似于血红蛋白的 酶 。 PGIS 属于新的细胞色素 P450(CYP ) 亚家族 CYP8, 不具有加氧酶的活性 [7]。
1. 2. 1结构 PGIS 的 N 端有一个疏水区 , 具有 膜锚着点和螺旋形结构特征 。 PGIS 的亲水区与 CYP2C1等结构相似 。 PGIS 以 N 端跨膜区定位于 膜上 , 酶的大部分位于内质网的胞质区 。 Chiang 等 [8]首次观察到了 PGIS 的三维晶体结构 , 发现其 F/G环及 B ′ 、 F 和 G 单环与其结合不同的配体有 关 , 弯曲的 I 螺旋和倾斜的 B ′ 螺旋构成了 PGIS 宽广的底物结合口袋 , 这种结构使得 PGIS 结合 底物广泛 , 而 282位的色氨酸残基可以限制其与 大多数配体结合 。 PGIS 晶体结构中亚铁血红素与 催化活性密切相关 。 Hecker 等 [9]研究表明 , PGIS 通过其活性位点 与 PGH 2中 C -11位 的氧 原子结 合 , 使 PGH 2的内过氧环开环生成 PGI 2。
1. 2. 2基因 多态性 与心血 管疾病 人 PGIS 基 因位于染色体 20q13的长臂 , 属于单拷贝基因 , 可转录成 6kb 和 3.3kb 的两种 mRNA 。 其 3′ 非翻 译区包括多腺苷酸信号 , 5′ 端 TATA 较少 , 富含 GC , 符合持家基因的特征 。 在 ATG 转录密码上游 46~54bp 的区域有许多潜在的转录起始位点 [7]。 研究发现 , Sp1与 Sp1结合位点的结合对启 动小鼠平滑肌细胞 PGIS 表达是必需的 。 在 5′ 端 未翻译区附近有许多 CCGCCAGCC 重复序列 , 存 在 Sp1结合位点 。 该区域是高多态性的 。 对日本 民族 PGIS 基因的研究发现 , 该序列的重复数从 3~7不等 , 但最频繁的重复数是 6。 重复数的不同 改变了 Sp1的结合 点数 。 而 白细胞 介素 6刺激 后 , 启动子的活性与重复数和 Sp1结合位点数呈 正相关 。 PGIS 基因突变与家族性高血压有关 [10], 而 C1117A 单核苷酸多态性是心肌梗死的基因标 志 [11]。 目前有关 PGIS 基因多态性与心血管疾病 的相关性还有待进一步研究 。
2前列环素受体
从 人 肺 组 织 中 克 隆 的 IP1包 括 386个 氨 基 酸 , 具有 G 蛋白偶联受体的 7个跨膜单位 。 受体 结构包括 3部分 :(1) 胞外部分 :包括一段短的 N 端和 3个胞外环 ;(2) 跨膜区 :包括 7个跨膜片 段 , 其上半部分被认为是底物结合口袋 。 (3) 胞内 区 :由 4个环和比较长的 C 端构成 [12]。 跨膜区与 底物结合活性密切相关 , 279位精氨酸带正电荷 , 与带负电荷的 PGI 2中 C -1位的羧酸根离子相结 合 ; 278位苯丙氨酸可以与配体的草酸盐环和 α-尾巴相结合 ; 75位酪氨酸与 PGI 2中 C -11位的羧 基形成氢键 ; 95位苯丙 氨酸与 PGI 2自由旋 转的 ω-尾巴相互作用 。 此外 , 跨膜区的酪氨酸也很重 要 , 与底物结合和受体活化有关 [12]。 当 PGI 2与 IP1结合后 , 通过 G 蛋白激活腺苷酸环化酶 , 使胞浆 中的 ATP 生成了起第二信使作用的 cAMP , 进而 可 以 激 活 cAMP 依 赖 性 的 蛋 白 激 酶 A , 从 而 使 PGI 2通过 与 cAMP 相关 的 信 号 转 导 机 制 介 导 其 抑制血小板聚集和舒张血管等生理效应 [13-15]。
3过氧化物酶体增殖物激活受体
PGI 2还通过与核受体 PPAR 相互作用 , 调节 多种心血管系统生理功能 , 如血管新生和诱导血 管内皮生长因子 (VEGF ) 的产生等 。 PPAR 属于核 转录因子家族 , 通过结合于靶基因启动子区域的 特异性过氧化物酶增殖子反应元件 , 而调节靶基 因的表达 [2]。
在小鼠中 , 已发 现 3种 PPAR 亚 型 :α、 β(亦 称 δ) 和 γ。 不同的 PGI 2类似物对 PPAR 亚型的亲和 力不同 [16], 如前列腺素 15d -PGI 2是 PPAR γ的配体 , 伊洛前列素 (iloprost ) 和卡巴前列环素 (carbaprosta -cyclin ) 可以结合 PPAR α和 PPAR γ, 而西卡前列素 只与 IP1结合 , 不能活化 PPAR 信号转导途径 。 不同的 PPAR 的分布和作用不同 。 PPAR α在 肝脏中广泛存在 , 通过基因转录直接控制过氧化 物酶和线粒体的 β氧化途径 、 脂肪酸摄取和三酰 甘油分解代谢 , 影响细胞内脂质代谢 [17]。 PPAR γ主要是在脂肪组织中表达 , 对脂肪细胞分化 、 胎 盘发育起重要作用 [18]。 PPAR γ和 RXR α形成的异 源二聚体在调节胚泡着床和蜕膜化过程 中起重 277··
国际药学研究杂志 2010年 8月 第 37卷 第 4期 J Int Pharm Res , Vol.37, No.4, August , 2010
要作用 。 PPAR δ表达于胚胎和成熟的各种组织 中 , 在肠道 、 肾脏和心脏中表达最高 , 可以调节细 胞生长和分化 [19]。 Falcetti 等 [20]用双重荧光素酶报 告基因 测定法 研究发 现 , IP1拮抗 剂 RO1138452可 以拮抗 PPAR 介导的 细胞增 殖作 用 , cAMP 抑 制 剂 不 能 抑 制 这 种 作 用 , 而 PPAR γ抑 制 剂 GW9662可以部分抑制这种作用 , 提示 PPAR γ的 活化 需要 IP1, 且 该过 程是 cAMP 非 依赖性 的 。 Pakrasi 等 [21]研究发现 PGI 2通过 PPAR δ调节胚泡 着床和蜕膜化 。 15d -PGJ2可通过 PPAR γ途径上 调内皮细胞 、 巨噬细胞和平滑肌细胞 VEGF 表达 , 促进血管新生 [16]。 在巨噬细胞中 , PPAR γ配体通过 配体依赖性的反式阻抑作用抑制 Toll 样受体 靶 基因表达 , 发挥抗炎效应 [22]。
4结语
综上所述 , PGI 2主要在血管内皮细胞内由花 生四烯酸代谢产生 , COX 和 PGIS 是该合成过程 的两个关键酶 。 PGI 2不但可以通过 IP1发挥作用 , 而且可 以作用 于核受 体 PPAR 发 挥 促 进 血 管 新 生 、 抗炎等效应 。 目前已经有 PGI 2类似物应用于 临 床 , 如 依 前 列 醇 (epoprostenol )、 贝 前 列 素 (beraprost )、 伊洛前列素等 。 在临床上 , PGI 2/PGI2类似物不但用于降低肺动脉高压 , 而且广泛用于 高血压 、 动脉粥样硬化和心肌梗死的治疗 。 但是 , 对于 PGI 2信号系统的研究还有许多未解决的问 题 , 如 PGI 2何时经完整途径合成 , 何时经捷径方 式 合 成 ; PGI 2/PGI2类 似 物 激 活 IP1后 如 何 激 活 PPAR 等 , 还需要进一步研究 。
【 参 考 文 献 】
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(收稿日期 :2009-12-23修回日期 :2010-04-07)
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范文五:对前列腺素和前列环素的解析
对前列腺素和前列环素的解析
前列腺素及相关的前列环素、血栓素、白细胞三烯和脂氧素都来源于花生四烯酸。花生四烯酸在环加氧酶的的作用下首先转化为环内过氧化物。环内过氧化物在不同的异构酶的作用下转化为前列腺素、血栓素、前列环素,因此环内过氧化物是它们共同的前体。 (前列腺素和前列环素都是由共同的前体环内过氧化物转化而来。)
前列腺素(prostaglandin,PG)广泛存在于哺乳动物和人体的一组重要的活性物质。前列腺素的化学本质为具20个碳原子的不饱和脂肪酸。构成PG的基本骨架为前列烷酸,具一个环五烷核心和两条侧链。根据五元环或整个分子结构不同,可把前列腺素分为A、B、
C、D、E、F、G、H、I等型。研究较多的有E、F、A、B、I型。
前列腺素在体内代谢极快,因其代谢酶(15-羟基前列腺素脱氢酶)主要存在于肺、肝、肾,故循环血液每流经肺一次,将有90%以上前列腺素失活。
前列腺素的生理作用极为广泛。不同的前列腺素对血管平滑肌和支气管平滑肌的作用效应不同。前列腺素E和前列腺素F能使血管平滑肌松弛,从而减少血流的外周阻力,降低血压。
前列环素(PGI2)可舒张血管,使血小板内cAMP增多,从而抑制血小板聚集。但对心肌的直接作用目前尚不情况。
内皮素(ET)与一氧化氮(NO)、血栓素(TXB)与前列环素(PGI)之间的失衡将促进高血压的进展。(实验发现在高血压患者中,ET-1与PGI2呈负相关,与TXA2呈正相关,PGI2与TXA2呈负相关。)
综上,前列腺素(E和F)和前列环素均能舒张血管。比较明确的的是前列腺素(E和F)有降低血压的生理作用;前列环素在高血压的发生中,其血浆浓度降低(表现为负相关)。
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