范文一:心血管药物
循环系统药物
心血管系统是维持生命最重要的系统。随着生活水平的提高,人们的饮食结构发生变化,活动量减少,胆固醇的摄入量和体重指数都在增加,这些加重引发心脑血管方面的疾病。心血管疾病是当今世界上威胁人类生命健康最严重的疾病,已经成为世界发达国家以及我国病死的首位原因,对心血管系统创新药物的发明开发已成为世界各国医学及药学领域的科学家们格外重视的科学问题。
心血管系统药物除治疗性药物外,预防性药物也占有了重要的份额。按照治疗及预防疾病的类型可分为抗心律失常药、抗心律衰竭药、抗高血压药、血脂调节药盒抗动脉粥样硬化药、抗心绞痛药和利尿药。
按照作用的靶点来分,中枢神经系统的作用,神经末梢释放的化学物质,与心血管系统有关的受体、酶以及离子通道、脂质代谢、血小板的生成、各种内源性调节因子等因素与心血管疾病发生联系本章按这些药物作用的靶标对相应的药物进行讲述。
第一节 β-受体阻滞剂 β-adrenergic block agents
本类药物可竞争性地与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂效应,主要包括对心脏的兴奋作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降,还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常,缓解心绞痛以及降低血压等,是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。
β受体可分为β1和β2两种亚型,前者主要分布在心脏,后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的β受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。β受体阻断剂一般分为三种类型:1、非特异性阻断剂:该类药物对β1、β2受体无选择性,在同一剂量时对β1和β2受体产生相似幅度的阻断作用,故又称为β受体阻断剂。在治疗心血管疾病时,因同时阻断β2受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、β1受体阻断剂:该类药对心脏的β1受体具高选择性,对外周受体阻断作用较弱。3、β2受体阻断剂:能选择性地阻断支气管或平滑肌的β2受体,对心脏β1受体作用较弱,对高血压患者不产生降压作用。
β受体阻断剂绝大多数都具有β受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类(phenelethanolamines)和芳氧丙醇胺类(aryloxypropanolamines)两种类型。
β受体阻断剂的发展概述
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β受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的:当其儿茶酚结构中的
二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个β受体阻断剂二氯特诺(dichloroisoproterenal,简称DCI,7-38),在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张,而不影响其血管收缩作用,但因DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔(pronethaol,7-39),几乎没有内源性拟交感作用,然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用,亦未被临床应用。
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在进一步研究的基础上,发现了索他洛尔(sotalol,7-40)、拉贝洛尔(labetalol,7-41)等具有苯乙醇胺基本结构的β受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对β受体阻断作用不强,但因其口服吸收迅速、完全,生物利用度较高,毒性小而被临床用于治疗心律失常。
拉贝洛尔不仅阻断β受体,同时阻断a1受体,临床上多用于治疗中度或重症高血压病,具有起效快、疗效好的特点。
牋 在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类β受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的C1位上,并且在萘环与β-碳原子之间导入了-OCH2-基团。这类药物中有许多无拟交感活性,其β受体阻断作用比苯乙醇胺类强,对β1受体有较高的选择性。临床上常用的芳氧丙醇胺类β受体阻断药见表-1。
表-1临床常见的芳氧丙醇类β受体阻断药
该类药物中作用最强的β受体阻断药为噻吗洛尔(timolol,7-42),其作用强度为普萘洛尔的8倍,临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效,优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的β1受体阻断剂,其中比索洛尔(bisoprolol,7-43)是特异性最高的β1受体阻断剂之一,为强效、长效β1受体阻断剂,作用强度为普萘洛尔的4倍,美托洛尔的5~10倍,且对胰腺受体抑制较轻,因而对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。 牋
β受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能,且对患支气管疾病患者可诱发哮喘,有时可产生严重的副作用。为了克服此缺点,利用软药设计原理在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β受体阻断剂,其代表药物为艾司洛尔(esmolol,7-44),由于其分子结构中含有甲酯结构,在体内易被血清酯酶代谢水解而失活,因此作用迅速而短暂,其半衰期仅8分钟,适用于室上性心律失常的紧急状态治疗,一旦发现不良反应停药后可立即消失。
牋 为了适应高血压患者需长期服药的特点,研究开发了一类长效作用的β受体阻断剂,主要有纳多洛尔(nadolol,7-45)、塞利洛尔(celiprolol,7-46)、塞他洛尔(cetamolol,7-47)等。这类药物的长效作用一般认为与其水溶性有关,因水溶性药物的血浆半衰期较长。波吲洛尔(bopindolol,7-48)是吲哚洛尔的苯甲酸酯,进入体内后逐渐释放出吲哚洛尔而生效,作用时间比吲哚洛尔长十倍,一周给药1~2次便可有效地降低血压。
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(二)构效关系
1、β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素相似,因二者作用于同一受体,显然苯乙醇胺类β受体阻断剂的芳环与氨基间的原子数与异丙肾上腺素完全一致。芳氧丙醇胺类β受体阻断剂虽然其侧链较苯乙醇胺类多一亚甲氧基,但分子模型研究表明,在芳氧丙醇胺类的最低能量构象中,芳环、羟基和胺基可与苯乙醇胺类阻断剂完全重叠,亦符合与β受体结合的空间要求。
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2、β受体阻断剂对芳环部分的要求并不严格,可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对β受体阻断活性的关系较复杂,一般认为环上2,6-或2,3,6-取代的化合物活性最低,可能是其取代基的立体位阻影响侧链的自由旋转,难以形成符合β受体所需的构象。邻位单取代的化合物仍具有较好的β受体阻断活性。芳环和环上取代基的位置对β受体阻断作用的选择性存在一定关系。在芳氧丙醇胺类中,芳环部分为萘或结构类似于萘的邻位取代化合物,如普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、氧烯洛尔等对于β1、β2受体的选择性较低,为非特异性β受体阻断剂。苯环对位取代的化合物通常对β1受体具有良好的选择性,如阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔等。此外芳环及环上取代基的不同常影响分子的脂溶性,从而影响其代谢方式,脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢,如普萘洛尔;反之,主要
经肾脏代谢。因此在临床应用时,需要考虑患者的耐受性。
3、β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β激动剂的结合部位相同,它们的立体选择性是一致的。例如,在苯乙醇胺类药物中的手性碳原子为R构型,具有较强的β受体阻断作用,而其S对映体的活性则大为下降,直至消失。在芳氧丙醇胺类中,由于氧原子的插入使手性碳周围取代基顺序改变,其S体在立体结构上相当于苯乙醇胺类的R构型体(7-50,7-51),所以具S构型的芳氧丙醇胺类阻断药的作用大于其对映体,如左旋的S构型普萘洛尔抗异丙肾上腺素引起的心动过速的强度为其对映体的100倍以上。
4、侧链胺基上取代基对β阻断活性的影响大体上与β激动剂相似,常为仲胺结构,其中以异丙基或叔丁基取代效果较好,烷基碳原子数太小或N,N-双取代常使活性下降。
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盐酸普萘洛尔(propanolol hydrochloride)
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化学名1-异丙氧基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。曾用名心得安。
牋本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味微甘而后苦。Mp162~165℃。在水或乙醇中溶解,氯仿中微溶。
本品在稀酸中易分解,碱性时稳定,遇光易变质。本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。
牋本品口服吸收率大于90%,主要在肝脏代谢,生成a-萘酚进而以葡糖醛酸形式排出。本品的侧链经氧化生成2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸而排泄。
牋本品为外消旋混合物,其左旋体的β受体阻断作用很强,右旋体则很弱,但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常,也可用于心绞痛、高血压等,主要缺点是其高度脂溶性,因而易通过血脑屏障,产生中枢效应,可引起支气管痉挛及哮喘。
第二节 钙通道阻滞剂
牋Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质,细胞内Ca2+浓度增加,使肌肉收缩加强,引起血压升高、心率加速。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂,作用于收缩肌细胞膜的钙通道,阻滞钙离子进入细胞内,从而使心肌收缩力减弱,心率减慢,氧耗量下降;同时,使血管舒张,外围血管阻力降低,减轻心脏负担。因而,钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。
牋燙a2+通道有多种亚型,其中L型最为重要,是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。钙拮抗剂按结构可分为1,4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂,前三类对L通道具有选择性,后两类属于非选择性钙拮抗剂。 1,4-二氢吡啶类
牋1,4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高,作用最强的一类,这类药物能选择性地
作用于血管平滑肌,扩张冠状动脉,增加血流量,为较好的抗心绞痛及抗高血压药,且在整体条件下不抑制心脏,副作用小。
牋临床上使用的1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多,主要有硝苯地平(nifedipine,9-29)、尼卡地平(nicardipine,9-30)、尼莫地平(nimodipine,9-31)、尼群地平(nitrendipine,9-32)、尼索地平(nisodipine,9-33)、氨氯地平(nmlodipine,9-34)、依拉地平(isradipine,9-35)等。
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二氢吡啶类钙拮抗剂可用通式9-36表示,构效关系研究表明:
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1)1,4-二氢吡啶环是必要的,N1上不宜带有取代基,若带有取代基或将二氢吡啶变为哌啶或吡啶,则活性大为降低,甚至消失。
2)苯环上邻位或间位取代,活性较大;对位取代或无取代,活性降低。
3)C3、C5位上的羧酸酯取代优于其它基团。若为其它吸电子基团,则拮抗活性减少,甚至可能表现为激动活性。例如,当以-NO2取代依拉地平的3位羧酸酯时,则从钙通道阻断药变为钙通道开放剂或激动剂。
4)C3、C5位上的羧酸酯不同时,C4将成为手性碳,具有立体选择性。
5)C2、C6位上的取代基大多为甲基,将甲基用较大基团取代,可提高活性。如氨氯地平C2甲基用较大基团取代,活性较强。
硝苯地平(nifedipine)
化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3,5-二羧酸二甲酯。 牋本品为黄色结晶性粉末;无臭,无味;mp 172~174℃。极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿,溶于乙酸乙酯,微溶于甲醇、乙醇,几乎不溶于水。
牋硝苯地平在光照和氧的作用下均可发生二氢吡啶环的芳构化反应,其中光催化氧化反应除芳构化外,还能将硝基转化成亚硝基。
1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂被肝脏细胞色素P450酶系氧化代谢。此类药物与柚子汁一起服用会使其浓度增加,这可能是因为柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制了肠内的CYP450。
硝苯地平为选择性钙拮抗剂,临床用于防治冠心病心绞痛;还适用于各种类型的高血压,对顽固性、重度高血压也有较好疗效;对顽固性CHF亦有良好疗效。
牋硝苯地平结构含有一个对称二氢吡啶部分。以邻硝基苯甲醛为原料与二分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流即可得到。
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此类药物中尼莫地平和尼卡地平为选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂,可治疗脑血栓、脑溢血后遗症等疾病。
牋氨氯地平苯环上的硝基被氯取代,母核2-位甲基被较大的氨基乙氧亚甲基取代。该药具有较好的抗高血压作用,也用于稳定型心绞痛。左氨氯地平是氨氯地平的左旋体,两者作用相同,但前者不良反应轻。
苯噻氮卓类
牋苯噻氮卓类药物主要有地尔硫卓(diltiazem,9-37)和尼克硫卓(nictiazem,
9-38)。这类药物具有较好的抗心绞痛和抗心律失常作用,还具有一定的降压作用。 盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)
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化学名为 (2S-顺)-3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)酮盐酸盐。曾用名硫氮卓酮。
牋 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末,无臭,味苦,熔点210~215℃(分解)。易溶于水、甲醇或氯仿,不溶于乙醚或苯。比旋度为+98.3°(甲醇)。
牋 地尔硫卓分子含两个手性碳C2和C3,有四个异构体。其中,2S-cis异构体的活性最强,此时C3也为S构型,即2S,3S-cis;2R-cis异构体的活性较弱,2个trans异构体几乎无作用。临床用其右旋2S,3S-cis型异构体。
牋 地尔硫卓经肝肠循环,主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。代谢物去乙酰基地尔硫卓也有血管扩张作用。
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地尔硫卓是一个高选择性的钙通道阻滞剂,可扩张冠状动脉及外周血管,使冠脉流量增加血压下降,可减轻心脏负荷及减少心肌耗氧量,解除冠脉痉挛。临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病,还可用于室上性心律失常、老年人高血压等。
(三) 芳烷基胺类
牋 芳烷基胺类药物有维拉帕米(verapamil,9-39)、加洛帕米(gallopamil,9-40)、依莫帕米(emopamil,9-41)及法利帕米(falipamil,9-42)等。此类药物大都具有手性中心,其光学异构体的活性大多不同,维拉帕米、加洛帕米、依莫帕米都是左旋体活性大于右旋体。
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盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride)
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化学名为5-[(3,4-二甲氧基苯乙基)甲氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐。曾用名异搏定、戊脉定。
牋 本品为白色结晶性粉末,无臭,mp 141~145℃。易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于异丙醇、乙酸乙酯,难溶于己烷。其游离碱维拉帕米为粘稠油状物,淡黄色,溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿,不溶于水。
牋 含有一个手性中心,S(-)型异构体活性强,药用外消旋体。
牋 维拉帕米S(-)体的代谢较R(+)体快,首过效应大,生物利用度低。本品的代谢反应有N-去烷基化和O-去甲基化,前者无立体选择性,后者存在高度的底物立体选择性,即S(-)体较R(+)体更易发生O-去甲基化。主要代谢物N-去甲维拉帕米有活性,为母体的20%,并能到达甚至超过母体的稳定血药浓度。
牋 维拉帕米主要阻滞心脏Ca2+通道,对血管Ca2+通道也有阻滞作用。可用于抗心率失常和抗心绞痛。
(四)二苯基哌嗪类和普尼拉明类
牋 此两类均属于非选择性钙拮抗剂。除阻断钙离子内流作用外,还具有防治其它心血管疾病的功能。 牋
牋 二苯基哌嗪类有桂利嗪(cinnarizine,9-43)、氟桂利嗪(flunarizine,9-44)、利多氟嗪(lidoflazine,9-45)等。利多氟嗪和氟桂利嗪主要用于脑细胞和脑血管,也用于缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常,还能增加脑血流量,减轻脑血管痉挛脑水肿。
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普尼拉明类有普尼拉明(prenylamine,9-46)、芬地林(fendiline,9-47)和派克昔林(perhexiline,9-48)。
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普尼拉明能阻止胞膜Ca2+通道和Na+通道,还具有磷酸二酯酶抑制活性和抗交感神经作用。对心脏作用明显高于血管平滑肌,抑制窦房结及房室结功能,负性肌力作用较弱,用于心绞痛、心肌梗死及冠脉粥样硬化。
第三节 钠,钾通道阻滞剂
牋 心律失常分为心动过速型和心动过缓型,对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素或阿托品类药物治疗。抗心动过速型心律失常的药物可分为四类:I类为钠通道阻滞剂;Ⅱ类为β-受体阻断剂;III类为钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药物;Ⅳ类为钙拮抗剂。其中,I、III、Ⅳ均与离子通道有关,统称为作用于离子通道的抗心律失常药。
一、钠通道阻滞剂
牋 钠通道阻滞剂可分为IA、、IB、IC三类。
牋營A类钠通道阻滞剂可降低去极化最大速率,延长动作电位时间。此类药物由抗疟药发展而来,奎尼丁(quinidine,9-49)是此类药物中最早被发现并应用于临床的。临床上使用的IA类还有普鲁卡因胺(procainamide,9-50)、丙吡胺(disopyramide,9-51)、西苯唑啉 (cibenzoline,9-52)等。
IB类抗心律失常药的作用是降低去极化最大通量,缩短动作电位时间。主要有利多卡因(lidocaine,9-53)、美西律(meixletine,9-54)、妥卡胺(tocainide,9-55)。这三种药物既是抗心律失常药,也是局麻药,因为这两类药物均为钠通道阻滞剂,但作用部位不同。抗癫痫药苯妥英(phenytoin)可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞,是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。
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IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率,对动作电位时间无影响。代表药物有普罗帕酮(propafenone,9-56)、氟卡尼(flecainide,9-57)、恩卡尼(encainide,9-58) 和莫雷西嗪(moricizine,9-59)。
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奎尼丁(quinidine)
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化学名为 (9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇。
牋 奎尼丁游离碱为白色无定形粉末,味苦。微溶于水,溶于乙醇、乙醚、氯仿。奎尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿,不溶于乙醚。在不同的溶剂中,其比旋度不同, +212°(95%乙醇), +260°(HCl)。其游离碱的pka15.4,pka210.0;1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8。
牋 奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱,从其中发现的生物碱还有奎宁和脱甲氧基衍生物辛可宁和辛可尼丁。奎尼丁(9-49)和奎宁(quinine,9-60)为非对映异构体,它们各具有4个手性碳原子,其中两个手性碳的立体化学相同(3R,4S),区别在C8、C9的构型。奎尼丁(8R,9S)是右旋体,奎宁(8S,9R)是左旋体,奎尼丁和奎宁一样有抗疟作用,但奎尼丁对心脏传导的影响较大,对房颤病人的抗心律失常效力比奎宁和辛可尼丁大2倍。
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奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮原子,喹核碱的叔氮原子碱性较强。因而可制成各种盐类应用,常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。硫酸盐水溶性小,只适宜于制作片剂;二盐酸盐水溶性大,但酸性强,注射剂刺激性大,易引起局部炎症;葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注射液。
牋 本品能产生典型的绿奎宁反应,即在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀,当溴的橙色消失而溶液变黄时,再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐,该反应为奎宁生物碱的特征反应。
奎尼丁抑制钠通道的开放,延长通道失活恢复所需时间,降低细胞膜的钠离子通透性而起作用,但不明显影响钾和钙离子的通透。临床用于治疗心房颤动,阵发性心
动过速和心房扑动。
大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒。奎尼丁可抑制地高辛在肾小管的排谢,导致地高辛在血浆中浓度增加。
牋 普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用,由于结构中含有β-受体阻断剂的结构片断,所以有一定程度的β-受体阻滞活性,还具有钙拮抗活性。其结构中有一个手性碳原子,两个对映体在药效学和药动力学方面存在明显的立体选择性差异。两者均具有钠通道阻滞作用,但S型异构体的β-受体阻断作用是R型的100倍。两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450ⅡD6酶所介导,R型体与S型体均与细胞色素P450ⅡD6酶结合并发生相互抑制作用,但R型体对酶的亲和力大于S型体,所以先与酶的结合位点作用,其自身代谢有所加强,减少S型体与酶的结合机率,从而使S型体的消除减慢,血药浓度增加。
二、钾通道阻滞剂
牋钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的药物,属Ⅲ类抗心律失常药。此类药物选择性作用于心肌细胞K+通道,阻止K+外流,从而延长心肌细胞的动作电位时程,减慢心率。代表药物有胺碘酮(amiodarone,9-61)、托西溴苄铵(bretylium tosilate,9-62)、氯非铵(clofilium,9-63)、索他洛尔(sotalol,9-64)等。
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盐酸胺碘酮(amiodarone hydrochloride)
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化学名为 (2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。
牋本品为类白色或淡黄色结晶粉末,无臭、无味,mp 158~162℃。易溶于氯仿、甲醇,溶于乙醇,微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚,几乎不溶于水。
牋本品固态较为稳定,但应避光密闭贮藏;水溶液可发生不同程度的降解;有机溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液好。
牋胺碘酮口服吸收慢,蛋白结合率高达95%,因此起效极慢。一般在一周左右才出现作用,体内半衰期平均25天,体内分布广泛,可蓄积在多种器官和组织内。胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮,与胺碘酮有类似药理作用。
牋本品首先用于治疗心绞痛,后来又用于治疗心律失常,为广谱抗心律失常药物。另外胺碘酮对α、β受体也有非竞争性阻断作用;对钠、钙通道均有一定阻滞作用。 牋长期使用本品导致皮肤色素沉积,眼角膜亦可发生微弱沉着。因与甲状腺素有相似的结构,故可引起甲状腺功能紊乱。大剂量用药,少数病例可发生低血压、心力衰竭等。
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
牋牋 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压具有重要的调解作用,能调节血流量,电解质平衡以及动脉血压。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶,它能使血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ,血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ,血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素受体,产生激动作用,引起血管收缩,血压上升。同时,血管紧张素Ⅱ还作用于肾上腺皮质,使之释放盐皮质激素醛固酮,该物质促进水钠潴留,使血容量增加,血压上升(图)。 牋牋牋 激肽原在酶作用下转变为具有血管扩张活性的缓激肽,使血压下降。ACE使缓肌肽降解为无活性片断,间接引起血压升高。
牋牋 目前,影响该系统的降压药可分为血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
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图 肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节作用及降压药的作用部位
牋牋牋牋牋牋牋牋牋牋牋牋牋 血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。此类药物可用于治疗高血压,特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张,不仅使血压降低,而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用,也可以与其他降压药联合使用。
牋自1981卡托普利上市以来,此类药物发展很快,品种也很多。代表药物有卡托普利(captopril,9-73)、阿拉普利(alacepril,9-74)、依那普利(enalapril,9-75)、赖诺普利(lisinopril,9-76)、培垛普利(perindopril,9-77)和福辛普利
(Fosinpril,9-78)等。从结构上看,卡托普利含有巯基,阿拉普利含有硫醇酯基、福辛普利含有次磷酰基,其他药物结构中含有二羧基。
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卡托普利(captopril)
牋牋牋
化学名为1-[(2S)-2-甲基3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。曾用名巯甲丙脯酸、开博通。
牋本品是一种白色或类白色结晶粉末,略带有大蒜气味。卡托普利有两种晶型,一种为不稳定型,mp 87~88℃,另一种为稳定型,mp 105.2~105.9℃。极易溶于甲醇,溶于无水乙醇、丙酮,略溶于水,难溶于乙醚,不溶于己烷。
卡托普利结构中有两个手性中心,都是S构型。其结构母体脯氨酸为L-型,天然氨基酸均为L-构型。
牋本品具有酸性,羧基的酸性强pKa13.7,巯基也显示一定弱酸性,pKa29.8。 牋卡托普利能特异地抑制血管紧张素转化酶,阻断血管紧张素I转化为Ⅱ,并能抑止缓激肽失活。对多种类型高血压均有明显的降压作用,并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。
牋 本品能引起皮疹和味觉障碍,与结构中的巯基有关。
牋 卡托普利的合成是用2-甲基丙烯酸和硫羟乙酸加成,得到外消旋2-甲基-3-乙酰巯基丙酸,该酸经氯化反应转化为酰氯后与L-脯氨酸反应生成乙酰卡托普利的R,S体和S,S体的混合物。加入二环己基胺成盐,因其在硫酸氢钾溶液中的溶解度不同而分离,得到(S,S)-体。碱水解除去保护基得到卡托普利。
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依那普利(9-75)为一前药,是依那普利拉的乙酯。其活性形式依那普利拉(9-79)含有两个羧基,为一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂。
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(二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
牋 长期使用ACEI会造成肾素和缓激肽的积累。缓激肽除降压作用外,还是一种炎症肽。血管紧张素Ⅱ拮受体抗剂能直接拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用,不会影响缓激肽的水平。
牋 常用的血管紧张素Ⅱ拮受体抗剂有氯沙坦(losartan,9-80)、缬沙坦(valsartan,9-81)、依贝沙坦(irbesartan,9-82)、以及替米沙坦(telmisartan,9-83)等,除替米沙坦外均具有联苯四唑结构。这些药物都是非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂,它们克服了肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂沙拉新不能口服,易代谢,半衰期短等缺点。
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氯沙坦(losartan)
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化学名为2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H咪唑-5-甲醇。
牋本品为淡黄色结晶mp 183.5℃~184.5℃。结构中四氮唑环为酸性基团,酸性中等,其pKa5~6,能与钾离子成盐。
牋氯沙坦在胃肠道可迅速被吸收,生物利用度为35%。在体内一部分氯沙坦被同工酶CYP2C9和CYP3A4氧化形成EXP-3174(9-84)。EXP-3174为一种非竞争性AT1受体拮抗剂,其作用为氯沙坦的10~14倍,因此,服用氯沙坦所引起的综合性心血管效应归因于母体药物和代谢物的联合作用。
牋
氯沙坦能特异性拮抗血管紧张素Ⅱ受体AT1,具有强力、持久的降压作用。临床用于高血压和充血性心力衰竭
NO供体药物 NO Donor Drugs
牋燦O供体药物能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物,是临床上治疗心绞痛的重要药物。NO又称内皮舒张因子(EDRF),是一种气体小分子,可以有效地扩张血管,降低血压。20世纪80年代中期发现其具有信使作用,1998年美国药理学家Furchgott R.F.等因发现NO在心血管系统中的重要作用而获得诺贝尔医学生理学奖。
牋 在血管内皮细胞中存在NO合成酶(NOS),体内能自行合成NO,当内源性NO供应不足时,可以通过外源性NO来补充。NO供体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物,然后分解释放具有脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶,升高细胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依赖型蛋白激酶,蛋白激酶的激活引起相应底物磷酸化状态的改变,导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。改变状态的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用,导致血管平滑肌松弛、血管扩张(图9-1)。
牋牋
图9-1 NO供体药物的作用机制
牋 临床常用的NO供体药物主要有硝酸酯及亚硝酸酯类,此外还有1,2,3-恶二唑衍生物吗多明(molstdomine,9-20)和金属络合物硝普钠(sodium nitroprusside,9-21),这两个药物既有抗心绞痛作用又有降压作用。
牋
硝酸酯及亚硝酸酯类药物用于治疗心绞痛已有100多年的历史。1876年亚硝酸异戊酯(amyl nitrite,9-22)第一个用于临床,由于副作用较多,现已少用。目前临床使用的主要有硝酸甘油(nitroglycerin,9-23)、丁四硝酯(erythrityl
tetranitrate,9-24)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranirtrate,9-25)和硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate,9-26)等。
牋牋
硝酸酯及亚硝酸酯类药物的特点是脂溶性大,易经粘膜或皮肤吸收;起效快、作用时间短;口服吸收好,但肝脏首过效应大。因而,多数药物如硝酸甘油、亚硝酸异戊酯主要经粘膜给药。此类药物给药方式、起效时间及作用持续时间见表9-2 表9-2 硝酸酯及亚硝酸酯类药物的比较
硝酸酯及亚硝酸酯类药物的主要作用是舒张静脉,降低前负荷,减小回心血量,使心脏的氧耗量下降。具有较好的抗心绞痛作用,还可以用于慢性心功能不全的治疗。硝酸酯的活性比亚硝酸酯高,因前者易于被吸收。
牋 连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性,给予硫化物还原剂时能反转这一耐受现象。这是因为硝酸酯类药物在体内需被还原成亚硝酸酯类化合物才产生扩血管作用,连续使用硝酸酯类药物后,组织内巯醇含量下降,不能将硝酸酯还原为亚硝酸酯,此时应用亚硝酸酯类仍有效。应用硝酸酯类化合物时,如同时给予保护体内巯醇类的化合物1,4-二巯基-2,3-丁二醇,则不易产生耐受性。
硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)
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化学名为1,4;3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯。曾用名消心痛。
牋本品为白色结晶性粉末,无臭,熔点68~72℃。易溶于丙酮或氯仿,略溶于乙醇,微溶于水。本品结晶有稳定型和不稳定型两种,药用为稳定型。不稳定型30℃放置数天后,可转为稳定型。
牋本品在干燥状态下较稳定,便于保管和携带。但在酸、碱性溶液中容易水解。 牋硝酸异山梨酯结构中有两个脱水形成的五元氧环和两个硝酸酯基。其特点是两个五元氧环为顺式稠合,两个硝酸酯基处于反式。
牋本品与适量水和硫酸混溶后,沿壁缓缓加入硫酸亚铁试液,界面显棕色,可用于鉴别。
牋本品口服生物利用度低,仅为3%。在体内很快被代谢为2-单硝酸异山梨酯(9-27)和5-单硝酸异山梨酯(9-28)。单硝酸异山梨酯也具有抗心绞痛作用,且生物利用度高。单硝酸酯因脂溶性降低,不易透过血脑屏障,因而头痛等副作用降低。 牋牋牋
本品具有冠脉扩张作用,舌下含服用于急性心绞痛发作,口服用于预防。
牋硝酸异山梨酯的合成以山梨醇为原料,在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇,再经硝酸酯化得本品。
强心药Cardiac Agents
牋强心药是可以加强心肌收缩力的药物,又称正性肌力药,临床上主要用于治疗充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure,CHF)。CHF是由于心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等原因造成心力衰竭,心脏不能将血液泵至外周部位所致。强心药可分为强心苷、β-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化药四类。此外,血管紧张苏转化酶抑制剂和NO供体药物对CHF也具有治疗作用。
一、强心苷
牋强心苷是一类古老的药物,广泛地存在于植物和动物(蟾蜍毒)中,能选择性地作用于心脏,临床主要用于治疗充血性心力衰竭。这类药物的作用和性质基本相似,不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。
临床上应用的强心苷种类较多,主要品种有洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛
(digoxin)、毒毛花苷K(strophanthin K)以及铃兰毒苷(convallatoxin)等,见表9-1。
表9-1 常用强心苷类药物
(一) 构效关系
牋强心苷的结构包括糖和苷元两部分,苷元由甾核和α、β-不饱和的五元内酯环组成。
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1.甾核部分 ①苷元的甾核由A、B、C和D四个环稠合而成,A/B、C/D为顺式稠合, B/C为反式稠合。甾核对强心苷的活性是必不可少的,尤其是C/D的顺式稠合至关重要。②甾核上羟基、甲基等取代基均处于β-位。③14β-羟基对活性不是必需,但它的存在可以增强活性。14β-OH与邻位的-H脱水,形成8、14或14、15双键,使强心活性消失;但14-去氧或14β、15β-环氧化,即保持14β-位构型不变,则所得化合物仍有活性。④甾核上入羟基,可以增加强心苷的极性,口服吸收率降低,作用持续时间变短。洋地黄毒苷有1个羟基,半衰期5~7天;地高辛有2个羟基,半衰期降为33~36小时。⑤10位上甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性,若再进一步氧化为羧基,则显著地降低活性。若以氢置换甲基,活性也显著降低。
2.内酯部分 17位的不饱和内酯应处于β位,处于α位则活性下降。不饱和键是必
要的,如饱和则活性下降。内酯环打开,则失去活性。
3.糖基部分 强心苷的糖基连接在甾核3位羟基上,多为D-葡萄糖(D-glucose,9-2)、D-洋地黄毒糖(D-digitoxose,9-3)、L-鼠李糖(L-rhamnose,9-4)以及D-加拿大麻糖(D-cymacose,9-5)。糖的连接方式多为β-1,4-苷键,有些糖会以乙酰化的形式出现,由于改变苷的脂溶性,所以对药物代谢动力学有很大影响。
牋
强心苷中的糖本身没有活性,但在药动学和药效学方面发挥重要的作用。在药物动力学方面,没有糖,则3β-OH很快被代谢为没有活性3α-OH。在药效学方面,苷元的活性比糖苷小,糖苷和受体的结合更稳定,这是因为糖的存在能增加强心苷与受体的氢键和疏水键合。
(二) 典型药物
地高辛Digoxin
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化学名为(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4) –O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代]-12,14-二羟基卡-20(22)烯内酯。
牋牋本品为透明白色结晶性粉末,味苦,难溶于水和醚,易溶于吡啶,微溶于烯醇和氯仿。
牋牋本品由尿中排谢的主要为原型;从粪便排谢的以代谢产物为主,主要为地高辛失去一分子糖产生的双洋地黄毒糖异羟洋地黄毒苷。
牋燙a2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质,地高辛能增加心肌细胞内Ca2+而具有强心作用。强心苷的受体是细胞膜上的Na+/K+-ATP酶,它是Na+和K+的主动转运酶,能促使Na+自细胞内向细胞外主动转运,以及K+自细胞外向细胞内主动转运。强心苷与Na+/K+-ATP酶结合后,引起酶的构象变化,适度地抑制了酶的功能,使Na+/K+转运偶联减弱。这时,Na+的外流更多地依靠Na+/ Ca2+转运偶联来进行,使细胞内Ca2+增多。另一原因可能是细胞内膜磷脂结合的Ca2+释放出来,使细胞内Ca2+增多。 牋地高辛临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭,尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。其特点是排泄较快而蓄积性较小,临床使用较洋地黄毒苷安全。不宜与酸、碱类药物配伍。
牋牋牋 调血脂药 Lipid Regulators
牋牋血浆中的脂质主要包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸等。高脂血症是指血
中胆固醇或甘油三酯水平升高或两者都升高的疾病。临床上将血浆胆固醇高于
230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高脂血症。高脂血症不仅是导致动脉粥样硬化、冠心病,脑中风等心脑血管疾病的重要因素,而且可以引起脂肪肝、肥胖症、胆结石等。
牋牋血浆中的脂质不是游离存在,而是与蛋白结合形成脂蛋白。人体血浆中的脂蛋白有乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。其中,VLDL是甘油三酯的主要载脂蛋白,LDL是胆固醇的主要载脂蛋白。人体高脂蛋白血症主要是VLDL和LDL的增加,而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 调血脂药就是一类能降低血中胆固醇和甘油三酯,缓解动脉粥样硬化症状的药物,又称抗动脉粥样硬化药。调血脂药按作用效果可分为降低胆固醇和LDL的药物及降低甘油三酯和VLDL的药物。前者包括他汀类、阳离子交换树脂、植物固醇等(见表9-3);后者包括苯氧乙酸类和烟酸类。
表9-3 降低胆固醇和LDL的药物
调血脂药结构类别较多,除表9-3中介绍的还有苯氧乙酸类和烟酸类。本节将重点介绍他汀类、苯氧乙酸类和烟酸类药物。
一、他汀类
牋牋他汀(statins)类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是体内胆固醇生物合成过程中的限速酶,他汀类药物通过抑制这种酶的活性,使内源性胆固醇合成受阻,从而降低体内胆固醇水平。
牋牋他汀类药物的开发成功,是降血脂药研究的突破性进展。1987年洛伐他汀
(lovastatin,9-94)首先进入市场,后来上市的有辛伐他汀(simvastatin,9-95),普伐他汀(pravastatin,9-96)、氟伐他汀(fluvastatin,9-97)、阿托伐他汀(atorvastatin,9-98)及瑞舒伐他汀(rosuvastatin,9-99)等。
牋牋
洛伐他汀分离自红曲霉素和土曲霉素的培养液,辛伐他汀和普伐他汀是其结构修饰物,也属于天然产物,它们都具有氢化萘核,萘核上有3,5-二羟基庚酸或其内酯取代。氟伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀等是全合成的他汀类药物,它们结构中虽然不具有萘核,却保留了天然他汀类药物结构中的3,5-二羟基庚酸活性部分(9-100),并与芳环或芳杂环相连。
牋牋牋牋牋牋
肌毒性是他汀类药物共同的不良反应,当与非诺贝特、吉非贝齐等药物合用时,致横纹肌溶解的危险性就会增加。西立伐他汀(cerivastatin)上市不久后就因为肌损伤等不良反应而被召回。
洛伐他汀(lovastatin)
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化学名为[1S-[1a(R*),3a,7b,8b(2S*,4S*)8a,b]]-2-甲基丁酸1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-)乙基]-1-萘酯。 牋 本品为白色结晶粉末,mp 174.5℃。不溶于水,易溶于氯仿、DMF、丙酮、乙腈、略溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。
牋 本品固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成吡喃二酮衍生物。其水溶液在酸、碱条件下,内酯环能迅速水解,生成羟基酸。
牋牋洛伐他汀和其衍生物辛伐他汀结构非常相似,只在1位酯基侧链上差一个甲基,二者都是前药。它们在体内发生内酯环水解生成3,5-二羟基羧酸衍生物而具有活性。肝脏是胆固醇合成和调节的主要场所,富有HMG-CoA还原酶。由于这类药物与其靶酶的亲和力,使其更易进入肝脏,并在肝脏转化为活性形式。
牋牋洛伐他汀可产生有活性和无活性代谢产物。主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和其3-羟基、3-亚甲基、3-羟基甲基衍生物,其活性作用比洛伐他汀略低,3-羟基洛伐他汀进一步重排为6-羟基代谢物后,失去活性(图9-9)。
牋牋
洛伐他汀可抑制HMG-CoA还原酶,使内源性的胆固醇合成减。用于原发性高胆固醇血症,也可用于以高胆固醇血症为主的合并有高甘油三脂血症的患者。
二、苯氧乙酸类
牋牋 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料;为了寻找降低胆固醇的药物,对乙酸衍生物进行研究,得到了苯氧乙酸类降血脂药。这类药物具有一定的降胆固醇作用,但其降低甘油三酯的作用更强。
牋牋1962年,氯贝丁酯(clofibrate,9-101)作为第一个苯氧乙酸类降血脂药用于临床,并得到了广泛应用。但该药能因引起胆结石等不良反应,现已少用。氯贝丁酯为一前体药物,在体内转化为氯贝酸(a,a-二甲基-对-氯-苯氧乙酸,9-102)而产生作用。因此,制备了类似的前药,如双氯贝特(diclofibrate,9-103)、普拉贝脲(plafibride,9-104)及氯贝丁酯的各种盐。普拉贝脲是氯贝酸和吗啉甲基脲拼合得到的前体药物。降血脂作用比氯贝丁酯强,体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。
牋牋
对氯贝丁酯进行结构改造还得到了苄氯贝特(beclobrate,9-105)、非诺贝特(fenofibrate,9-106)、非尼贝特(fenirofibrate,9-107)和吉非贝齐(gemfibrozil)等。前三者由于结构与甲状腺素(dextrothyroxine,9-108)分子具有类似性,而甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用,因而,它们能降低VLDL和LDL,并升高HDL,为较氯贝丁酯更优的一类降血脂药。吉非贝齐(gemfibrozil)是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一,是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇。
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吉非贝齐 Gemfibrozil
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化学名为 5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸。曾用名吉非罗齐。
牋本品为白色固体,mp 61~63℃。几乎不溶于水和酸性溶液,可溶于碱性溶液。 牋本品口服吸收快而完全,其主要代谢反应发生苯核上,为甲基的氧化及苯核羟基化。
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吉非贝齐可降低总胆固醇和甘油三酯的水平,减少冠心病的发病几率,特别适用于VLDL-胆固醇、LDL-胆固醇及甘油三酯的水平升高的高脂血症及糖尿病引起的血脂升高。
牋 吉非贝齐的合成主要采用卤代烷的烃化反应,1-(2,5-二甲基苯氧基)-3-溴丙烷与2-甲基丙二酸二乙酯发生烃化反应,经氢氧化钠水解脱羧后,再与碘甲烷甲基化后,酸化得吉非贝齐。
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三、烟酸类
牋 烟酸(nicotinic acid,9-109)是一种维生素(维生素B5或维生素PP),烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙皮病的重要辅助药物。烟酸能抑制脂肪酶,使脂肪组织中的甘油三酯不能分解释放出游离脂肪酸而影响酯代谢。烟酸的抗动脉粥样硬化作用与其维生素作用无关。
牋 烟酸能减低血中甘油三脂和胆固醇水平,但由于酸性较强,对胃肠刺激性较大。将羧基酯化制成前药可降低其副作用并能延长作用时间,主要有烟酸肌醇酯
(inositol nicotinate,9-110)、烟酸戊四醇酯(niceritrol,9-111)等。阿西莫司(acipimox,9-112)是氧化吡嗪羧酸衍生物,能增加HDL,其降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同,未见烟酸的副作用,长期服用耐受性较好。
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第八节 抗血栓药
牋 正常血液具有凝血及抗凝血两个相互拮抗系统,两个系统维持动态平衡,使血液始终保持流动的液体状态。一旦因某种原因破坏了这种平衡,使凝血系统作用增强,
就会造成血液凝固,从而形成血栓。血栓是一种发病范围非常广泛的全身性疾病,当血栓发生于心脏部位时,可出现心肌梗塞;发生在头部时可造成脑梗塞;发生于下肢,则可导致下肢深静脉血栓及动脉血栓。血栓发病率高,危害严重。资料统计,因血栓栓塞性疾病导致的死亡人数已超过因肿瘤、传染疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡人数。
牋 导致血栓形成的因素很多,如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纤溶酶活性下降等,都能促进血栓形成。 牋 抗血栓药根据其作用机制可分为抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药三类。抗血小板药和抗凝血药用于预防血栓的形成;溶血栓药对已形成的血栓有溶解作用。溶血栓药也称纤维蛋白溶解药,能激活纤溶酶,促进纤维蛋白溶解,此类药物主要有链激酶、尿激酶等生化药物和一些基因工程药物。本节只介绍抗血小板药和抗凝血药中常见的化学药物。
一、抗血小板药
牋牋 血小板粘附、聚集是血栓形成的关键步骤。抗血小板聚集药可预防血栓的形成。代表药物有阿司匹林(aspirin)、奥扎格雷(ozagrel,9-113)、噻氯匹定
(ticlopidine,9-114)、氯吡格雷(clopidogrel,9-115)和替罗非班(tirofiban,9-116)。
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阿司匹林能抑制COX的活性,使血栓素(TAX2) 合成受阻;奥扎格雷则能抑制TXA2合成酶,同样使TXA2合成受阻。因TXA2是一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂,故两者均为有效的抗血栓药。
牋牋噻氯匹定和氯吡格雷均为噻吩并吡啶类衍生物,它们都是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂,抑制ADP介导的血小板膜表面糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa的活化,导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。
牋牋 替罗非班特点是结构中含磺酰基及苯丙氨酸结构片段。属于非肽类的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。同类药物还有拉米非班(lanifiban)。
氯吡格雷 (clopidogre1)
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化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。 牋 本品为无色油状物,比旋度+51.52°(C=1.61,甲醇)。药用其硫酸盐,其硫酸盐为白色结晶,mp184℃,比旋度+55.10°(C=1.891,甲醇)。本品有一个手性中心,药用品为S构型。
牋 氯吡格雷的作用机制是选择性地、不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷(ADP)
P2Y12受体结合, 从而抑制ADP诱导的血小板膜表面糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa的活化,导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。此外,氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增,从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。
牋 氯吡格雷在体外无生物活性,口服后经肝细胞色素P450酶系转化为具有活性的代谢物。活性代谢物为噻吩开环生成的巯基化合物,其巯基与ADP受体以二硫键结合,产生受体拮抗作用。
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本品临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等,大规模临床研究显示,其疗效强于阿司匹林。
牋牋牋在氯吡格雷的临床使用中,有些患者会产生“氯吡格雷抵抗(clopidogre1 resistance)”现象。“氯吡格雷抵抗”是指采用氯吡格雷标准疗法后不能达到预期的药效学作用。引起“氯吡格雷抵抗”的原因有多种,如患者的个体差异、药物相互作用、疾病危险程度等等。阿司匹林在抗血栓治疗中也会产生“阿司匹林抵抗” 。
牋牋 氯吡格雷的合成方法是用2-(2-噻吩基)乙胺与甲醛缩合并在酸性条件下环合,所得产物? 在碱性下与(R,S)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯反应得消旋氯吡格雷,用(-)-樟脑-10-磺酸拆分即得本品。
二、抗凝血药
牋牋抗凝药通过影响凝血酶和凝血因子而产生抗血栓作用。可分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂和抗凝血因子药物。凝血酶直接抑制剂一般为肽类物质,如水蛭素、蜱抗凝肽等,阿加曲班(argatroban,9-117)为合成的非肽类凝血酶直接抑制剂。肝素、低分子肝素对凝血酶具有间接抑制作用,是常用的抗凝剂,属生化药物;戊聚糖钠(fondaparinux,sodium)由五个糖链组成为合成的凝血酶间接抑制剂。抗凝血因子药物华法林? (warfarin,9-118)、双香豆素(dicumarol,9-119)和醋硝香豆素(Acenocoumarol,9-120)均为香豆素类化合物,具有苯并吡喃-2-酮的基本结构,与维生素K(VK)相似,通过抑制VK而产生抗凝血作用。?
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华法林钠(warfarin sodium)
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化学名为3- (3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐。又名华法令、苄丙酮香豆素。
牋本品为白色结晶性粉末,无臭。在水中极易溶解,在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中几乎不溶。
牋本品结构中含有一个手性碳,S(-)型异构体活性强,临床以消旋体用药,但其代谢是立体选择性的。S-华法林在体内主要由CYP2C9催化代谢为S-7-OH华法林;而R-华法林在体内则由CYP1A2和CYP2C19催化代谢,主要代谢为R-6-OH华法林,R型异构还体可发生侧链酮基的还原 (图9-14)。
牋
华法林为双香豆素的衍生物,是第一个口服抗凝血药。其结构与VK相似,能够竞争性拮抗VK的作用。VK参与凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的蛋白质末端谷氨酸残基的γ-羧基化作用,使这些因子具有活性。在这一过程中,氢醌型VK首先被转化成环氧化物,后者又被还原成氢醌型,重新参与羧基化反应。华法林可阻断VK环氧化物转
化为氢醌型,导致凝血因子的活化受阻,从而抑制血液凝固。这种拮抗作用只在体内发生,故华法林无体外抗凝活性。
牋 本品用于防治血栓栓塞性疾病,如急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。本品起效慢,治疗时先用作用快的肝素,再用华法林维持治疗。
牋 多种药物可增强或减弱华法林的抗凝疗效,同时影响其应用的安全性。阿司匹林、保泰松、水合氯醛、依他尼酸、奎尼丁等与本品竞争血浆蛋白结合部位,使其血药浓度增高,作用增强。肝药酶抑制剂氟康唑、胺碘酮、甲硝唑、西咪替丁、氯霉素等可抑制华法林代谢,增强其抗凝作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英钠等能加速本品的代谢,减弱其抗凝作用。另外一些药物通过影响华法林和VK的吸收、干扰血小板功能等机制而影响华法林的抗凝疗效,如考来烯胺、红霉素、阿司匹林等。
第九节 其他心血管系统药物
一、作用于α肾上腺素受体的药物
(一)非选择性α受体阻断剂
牋牋α受体阻断剂又可分为二类:短效的竞争性α受体阻断剂和长效的非竞争性α受体阻断剂。短效类主要有酚妥拉明(Phentolamine)和妥拉唑啉(Tolazoline),而长效类主要有酚苄明(Phenoxybenzamine)。在临床上这类药物主要用于改善微循环,治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等 .
(二)α1受体阻断剂
牋牋该类药物是20世纪60年代发展起来的一类降压药,且对血脂具有益影响。α1受体阻断剂能选择性的阻断突触后膜α1受体而不影响α2受体,能松弛血管平滑肌,不引起反射性心动过速,故副作用较轻且可口服,主要有哌唑嗪(Prazosin)、特拉唑嗪(Terazosin)、多沙唑嗪(Doxazosin)和美他唑嗪(Metazosin)等。
(三)中枢α2受体激动剂
牋 中枢性降压药主要通过激动中枢的肾上腺素α2受体而产生降压作用。此类药物具有较高的脂溶性,可通过血脑屏障,产生中等强度的降压作用。其代表药物有可乐定(clonidine,9-65) 和甲基多巴(methldopa,9-66)。
甲基多巴是光学活性物质,药用其左旋体。该药为一生物前体药物,在体内经脱羧和氧化被代谢为甲基去甲肾上腺素(9-67),后者兴奋突触后膜α2受体而产生降压作用。
牋 研究发现,可乐定的中枢降压作用除激动肾上腺素α2受体外,还和咪唑啉I1受体有兴奋关。莫索尼定(moxonidine,9-68)和利美尼定(rilmenidine,9-69)对咪唑啉I1受体激动作用较强,而对肾上腺素α2受体的亲和性较弱,在产生抗高血压作用时,几乎没有可乐定等α2受体激动剂引起的镇静、心动过缓和精神抑郁等副作用。
二、作用于血管平滑肌和作用与交感神经末梢的药物
(一)血管扩张药
牋 血管扩张药能降低外周血管阻力,具有降压作用。酞嗪类药物直接作用于血管平滑肌,扩张小动脉。作用于离子通道的降压药也是通过松弛血管平滑肌,扩张血管而发挥降压作用,因而也属于血管扩张药。
牋 酞嗪(苯并哒嗪)衍生物的代表药物肼屈嗪(hydralazine,9-88)具有中等强度的降压作用,对其改造得到了双肼屈嗪(dihydralazine,9-89)、托屈嗪
(todralazine9-90)、布屈嗪(budralazine,9-91)等。双肼屈嗪作用较缓慢、持久。托屈嗪是肼屈嗪的肼基以甲酸乙酯酰化得到的前体药物,副反应少。布屈嗪是肼屈嗪与甲基丙烯甲酮形成的腙,作用时间长,对心脏的刺激作用弱。
(二)作用于交感神经神经末梢的药物
牋 此类药物作用于交感神经末梢,通过耗竭去甲肾上腺素等交感神经递质,使神经传导受到阻滞而产生降压作用。代表药物有利血平(reserpine)、胍乙啶
(guanethidine,9-70) 及类似物胍那佐啶(guanazodine,9-71)和胍那决尔(guanadrel,9-72)。
牋牋牋
利血平通过减少神经末梢囊泡内去甲肾上腺素的储存和摄取而使其耗竭,具有缓慢、温和、持久的降压作用,用于轻、中度高血压。胍乙啶及其类似物能进入神经囊泡中将去甲肾上腺素取代出来而使其耗竭,降压作用较强,用于中、重度高血压。
利血平(reserpine)
牋牋牋
化学名为11,17a-二甲氧基-18b-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3b,20a-育亨烷-16b-甲酸甲酯。
牋 本品为白色或淡黄褐色结晶或结晶性粉末,无臭,几乎无味,mp 264~265℃。易溶于氯仿,微溶于丙酮和苯,几乎不溶于水和醇。
牋牋 利血平是萝芙木植物根中提取的生物碱,是第一个被应用的从植物中提取的降压药物。
牋牋利血平抑制去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊泡中储存,使它们不能被重吸收、储存和再利用。因而,导致神经末梢递质耗竭,肾上腺素能传递受阻,降低交感紧张和引起血管舒张,而表现出降压作用。利血平能进入中枢神经系统,耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺,也可以治疗某些精神疾病。
牋牋利血平在光照下,3b-H发生差向异构化,转变为3a-H,得无效的3-异利血平 (图9-6) 。
在光照及有氧条件下发生氧化,得3,4-二去氢利血平,为黄色物质,具有黄绿色荧光;进一步氧化生成3,4,5,6-四去氢利血平,有蓝色荧光;再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物,所以应避光保存。
牋牋利血平在酸、碱性条件下不稳定,可发生水解。碱性水解二个酯键都断裂,生
成利血平酸。
范文二:心血管药物应用
麻醉与围术期心血管药合理应用
一、升压药的合理应用
1.低血压伴心动过速
首先应了解低血压的原因,尽快对症下药。一般有以下三种情况:
(1) 容量不足时低血压伴心动过速, 在用升压药的同时, 补充容量, 血压回升随 后心率也逐渐减慢。
(2) 心功能不全可有或无容量不足, 监测 CVP 降低, 则在补液同时采用增强心肌 收缩药,如持续输注多巴胺。
(3) 过敏反应引起低血压:轻、中度低血压,可选择去氧肾上腺素(新福林), 单次静注 50~300μg , 1min 内起效,维持 5~10min ,持续输注为 20~50μg / min 。严重低血压时应用肾上腺素,过敏反应根据轻重程度分级应用肾上腺素, 通常 ASAI 级病人不用肾上腺素, ASAII 级病人静注肾上腺素 10~20μg/次, 必要 时追加。 ASAIII 级病人立即给予肾上腺素 100~200μg, 1~2min 后可追加肾上 腺素 100~200μg/次,并连续输注肾上腺素 1~4μg/min; ASAIV 级病人可静注肾 上腺素 1~3mg/次(3min ),并持续输注肾上腺素 4~10μg/min,心脏按压并选 择时机除颤。 根据患者的血压变化调整肾上腺素用量。 循环严重抑制时还可以持 续静脉输注去氧肾上腺素、去甲肾上腺素或血管加压素等。
(4) 低血压伴阵发性室上性心动过速:初量去氧肾上腺素静脉注射 0.5mg , 20~ 30s 注入,以后用量递增,每次加药量不超过 0.1~0.2mg ,一次量以 1mg 为限。
2. 低血压伴心动过缓
应根据不同原因处理。
(1) 腰硬联合麻醉剖宫产低血压:发生低血压时, 可以选用麻黄素或去氧肾上腺 素。有文献报道麻黄素静注,因心率增快,导致新生儿发生酸血症,但也有作者 认为小剂量麻黄素连续输注对新生儿 Apgar 评分及酸碱状态没有影响。 尽管麻黄 素或去氧肾上腺素对低血压的升压效果相当, 但有研究去氧肾上腺素能更有效增 加产妇的子宫胎盘血流 , 增加胎儿氧供 , 降低酸中毒的发生率。 有文献报道去氧肾 上腺素以单次小剂量缓慢静注较好,剂量为 50~100μg/次,或静脉连续输注, 25~50μg/min,剂量太大或静注太快可引起心率减慢和血压升高,甚至由于外 周阻力增加, 使得心输出量降低。 而麻黄素用后发生高血压及心动过缓较去氧肾 上腺素少。脊麻剖宫产术中预防低血压 , 输注去氧肾上腺素 50μg/min产妇的心 动过缓较 100μg/min显著减少。两种剂量用后新生儿的预后相同。与单纯应用 去氧肾上腺素预防低血压相比,去氧肾上腺素和麻黄碱的组合似乎没有优势。 2014年 Heesen 等对应用去氧肾上腺素治疗剖宫产麻醉期间低血压的利弊进行荟 萃分析, 共计 21个医院 1504例剖宫产麻醉, 结果显示与输注麻黄素相比 RR=0.58 (0.39-0.88, P = 0.004) ;与麻黄素合用相比 RR=0.73(0.55-0.96, P = 0.009) 。 分娩后输注去氧肾上腺素与对照组相比,低血压、恶心呕吐发生的 RR 为 0.37 (0.19-0.71, P = 0.003)和 0.39 (0.17-0.91, P = 0.03)。没有任何证据表明 去氧肾上腺素与高血压、心动过缓或新生儿相关。布比卡因脊麻用量超过 8mg
时去氧肾上腺素会降低低血压和恶心呕吐的风险, 但没有证据表明会减少产妇或 新生儿其他并发症。 在单次或连续给予去氧肾上腺素时, 心率可以作为母体对药 物反应的一个很好指标。 Foss 报告在剖宫产脊麻时应用去氧肾上腺素
(0.02~0.07mg/min)和 /或麻黄素(0.8~3.3mg/min)可预防低血压。 24例用近 红外光谱测定额叶氧合度 (SCO2) , 并比较两药对产妇血流动力学和胎儿心率的 影响。结果显示麻黄素 SCO2与基础值相比略增 2.1 ± 2.8 %;而去氧肾上腺素 SCO2减少 -8.6 ± 2.8%,(P = 0.005),麻黄素的额叶氧合和产妇心率略好, 而胎儿心率两药增加类似。 多数学者根据研究认为剖宫产期间低血压的治疗, 去 氧肾上腺素的疗效优于麻黄素,而在预防低血压方面两者没有差异。
(2) 内脏牵拉引起低血压伴心率减慢:如胆囊手术牵拉胆囊,可发生胆心反射, 眼科手术牵拉眼球引起眼心反射, 妇科手术时牵拉子宫, 阑尾手术时牵拉阑尾及 腹部手术探查时, 都可能发生低血压和心率减慢, 但轻重程度不一。 通常先静注 麻黄素 5~15mg,血压回升后,心率也会增快,如改善不明显,同时静注阿托品 0.5mg 。也可与新福林配合使用。如发生严重低血压及心动过缓,尤其是老年和 重危病人必须紧急处理,必要时可静注肾上腺素 2-10μg,以免发生心跳骤停。
(3) 术前已有心动过缓病人, 术中发生低血压:老年或原有心脏病患者较为常见, 可在麻醉和手术的不同时期发生, 应加强 ECG 监测, 处理方法与上述相同。 如果 术前存在心动过缓,心率在 50次 /min左右,则考虑做阿托品试验,采用阿托品 0.02mg /kg ,在 1min 内静注完毕,记录 II 导联心电图 5min 内最快、 2、 3、 4、 5、 10、 15、 20min 的窦性心率。 阳性标准为用药后窦性心率慢于或等于 90次 /min, 可辅助诊断窦房结功能低下或病态窦房结综合征。 伴有前列腺肥大和青光眼的老 年患者禁忌阿托品试验。 阿托品试验阳性, 请心脏内科医生会诊, 考虑安装起搏 器。
3. 休克病人发生顽固性低血压
(1)绝大多数麻醉药物都会影响心血管系统的调节,导致交感神经活性下降, 血管平滑肌张力降低。另外,越来越多的患者使用血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI ),有时还联合使用 β-受体阻滞剂和钙拮抗剂,这使得血压维护受到 损害。有报道服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB )的患者在麻醉过程中出现低 血压,给予三次肾上腺素或去氧肾上腺素后仍无反应,而给予血管加压素 V1受 体激动剂特利加压素 1min 之内血压显著升高,且维持时间较长。但冠心病禁忌 使用特利加压素。
(2) 麻醉和围术期间出现顽固性低血压, 对儿茶酚胺反应不佳时, 特利加压素一 次给药 1U 是较好的治疗方法, 特别是使用肾素-血管紧张素系统抑制剂的患者。 特利加压素静脉给药后转化成赖氨酸加压素, 产生的血管加压作用可持续 6~8h。 但是, 特利加压素减少内脏血流灌注及氧的输送, 应用时应谨慎, 特别是有动脉 闭塞性疾病的患者。
(3) 感染性休克严重低血压可用去甲肾上腺素,从小剂量开始,静脉持续输注 0.01~0.02μg/(kg·min)或 5~10μg/min,一般不超过 20μg/min,剂量太 大不良反应增加, 如肾和皮肤血管收缩导致少尿和低灌注。 有荟萃分析结论其治
疗效果优于多巴胺。 但有些感染性休克患者血液中血管加压素浓度降低。 这种血 管加压素相对不足可能是由于下丘脑 AVP 储备的早期耗竭。 血管扩张性休克患者 容量负荷的心肺传入信号受到抑制或儿茶酚胺浓度较高也可以引起血管加压素 水平下降。感染性休克患者输注 AVP (0.01~0.04U/min)在给药后数分钟增加 外周血管阻力和动脉血压。 如果患者治疗前没有出现无尿, 使用血管加压素治疗 后其尿量和肌酐清除率均有显著增加。但是应当限制剂量,以免出现不良后果。 大剂量 AVP (超过 0.1U/min) 可能引起肠系膜及肾脏缺血和心脏指数、 氧输送和 氧摄取的减少。 输注 AVP 的其他不良反应包括血小板严重减少, 肝酶升高, 胆红 素升高等。 也有报道称血管加压素外渗可造成局部皮肤严重缺血坏死。 严重的血 管扩张性休克患者使用低剂量 AVP (0.01~0.07U/min)联合去甲肾上腺素可以 用于稳定心血管系统功能。
(4) 在难治性失血性休克后期, 血管加压素与儿茶酚胺类药物合用, 其效果优于 单一药物。 失血性休克发展到晚期, 对容量治疗及儿茶酚胺类药均不敏感, 这可 能是持续的血管扩张和酸中毒引起的结果。 在这类患者中血管加压素是很有效的 辅助治疗药物,但最佳给药时间与剂量需要观察疗效进行调整。
(5) 血管扩张性休克 心肺转流后发生低血压休克,已发现这些患者血浆 AVP 浓 度偏低 (<10pg l)="" 。="" 转流后低血压和血浆="" avp="" 浓度过低的危险因素包括射血分="" 数偏低和使用="" acei="" 治疗。接受左室辅助装置的患者给予="" avp="" 由于外周阻力增加="" 而心脏指数保持不变,可使血压快速、显著地升高。同样,="" avp="" (0.1u/min)对="" 心脏移植后的血管扩张性休克也有效。="" 心脏手术后的儿童患者严重低血压也有使="" 用="" avp="" ,在严重过敏性休克患者血管扩张、毛细血管通透性增加及相对低血容量="" 引起心血管性虚脱患者,="" 使用儿茶酚胺类药物无效时而血管加压素也有效,="" 应用="" 血管加压素仍可维持血压。="" avp="" 还可治疗心衰患者磷酸二酯酶抑制剂引起的低血="">10pg>
(6) 对于出血患者, 液体复苏是抢救失血性休克的标准疗法。 但是失血性休克时 间较长的患者,由于持续血管扩张、酸中毒以及受体下调和 /或一氧化氮(NO ) 释放,对液体容量及儿茶酚胺类血管加压药物治疗的反应很差。研究表明 AVP 作为辅助血管加压药用于治疗失血性休克导致的难治性低血压, 有助于恢复血循 环。 但是各项研究的给药时间以及剂量相差很大, 通常采用 0.04U/min连续输注。
(7) 心跳骤停患者当使用肾上腺素进行 CPR 不成功时, 血管加压素可以增加部分 患者的冠脉灌注压,国外采用 40U 静注,有抢救成功的报道。
(8) 国内没有血管加压素制剂, 治疗顽固性低血压时, 临床可用垂体后叶素 (混 合制剂)代替 (同时有血管收缩、抗利尿、缩宫和止血作用 ) 。特利加压素是长效 人工合成的垂体后叶素衍生物,与垂体后叶素的药效近似。但药代动力学不同, 半衰期为 6h , 持续时间 2~10h, 而垂体后叶素仅为 6min , 持续时间为 30~60min。 特利加压素有血管收缩作用,也作用于血管平滑肌 V1受体,将血流从非重要器 官转移到重要器官,比血管紧张素Ⅱ及肾上腺素更有效。剂量 2μg/(kg?h), 6h 后血流动力学改善, 尿量增加 (其机制为增加肾皮质血流和肾小球滤过率 ) 。 特利 加压素能增加肾皮质血流量, 增加肾小球滤过率, 而去甲肾上腺素则强烈收缩血
管,减少肾血流量, V2受体下调, NO 介导入球动脉舒张等,同时,特利加压素 可能促进了心钠素 (ANP)的释放,而 ANP 通过间接的利尿机制具有明确的利尿作 用。另外可用纯 V2受体阻滞剂 --去氨加压素针剂,静脉滴注 1-4ug , 2次 /天, 垂体后叶素也可用于止血 (咳血或消化道出血) , 剂量恰当对血压基本没有影响。
4. 治疗低血压时注意事项
(1)加强用药前后的血压监测将收缩压 <90mmhg或高血压患者低于原血压 30%定="" 义为低血压,血压="">90mmhg或高血压患者低于原血压><70mmhg时脏器血流减少,血压>70mmhg时脏器血流减少,血压><50mmhg时心肌血流锐减,易>50mmhg时心肌血流锐减,易>
(2)治疗引起低血压的原因 具体措施包括:①麻醉前纠正低血容量; ②术中减少 失血应及时输血补液; ③减轻机械性刺激以及对心脏和大血管的压迫; ④老年患 者心血管代偿功能不足, 易发生低血压。 应根据 CVP 高低结合血压、 心功能监测, 决定补充乳酸钠林格液或胶体液, 但应注意输注的容量和速度。 只有在补足血容 量的基础上,应用血管收缩药才能维持循环功能稳定。
(3)纠正水电解质紊乱和酸血症低钾血症和酸中毒时使用升压药的效果较差。因 此, 及时进行血气分析和酸碱测定, 在应用血管收缩药同时必须维持水电解质和 酸碱平衡。
(4)注意血管收缩药的使用方法 按低血压的严重程度选择血管收缩药, 确定用药 剂量及途径。 ①使用升压药应结合病情而异, 不应无限盲目增加剂量; ②从专用 的输液通路输注血管收缩药; ③多数情况下应用输液泵进行定量恒速静脉连续输 注, 以每分钟每公斤体重计算用药量, 并根据临床血压变化及时进行调控; ④防 止输注速度时快时慢, 以免发生血压波动, 在更换输液皮条及搬动和转运患者时 须倍加注意。
(5)联合应用 联合用药的目的是增强药效, 并减轻不良反应。 包括:①两种血管 收缩药联合应用, 如小剂量缩血管作用强的去甲肾上腺素与间羟胺合用; ②血管 收缩药与增强心肌收缩药合用, 推荐去甲肾上腺素与多巴酚丁胺合用增加心输出 量; ③血管收缩药与小剂量扩血管药联合应用; ④血管收缩药与小剂量肾上腺皮 质激素合用。
二、降压药的合理应用
1. 高血压伴心动过速或心动过缓
(1) 高血压伴心动过速:可选用降压又减慢心率的药物, 如①艾司洛尔:为选择 性 β1受体阻滞剂, 可减慢心率和降低血压。 与扩张血管药合用, 能有效控制术 后高血压。使用剂量为 300~500μg/(kg·min)。②拉贝洛尔:阻断 β1、 β2和 α受体作用。 降压效应主要通过阻断 α受体引起外周血管扩张所致。 具有扩 张支气管平滑肌和冠脉作用。静注 1min 后出现作用, 10min 达峰值,分布相半 衰期为 18min 。静注拉贝洛尔 0.1~0.2mg/kg,成人一般 5~10mg/次,根据治疗 效果调整剂量。 应密切监测血压和心率。 剂量大和注射太快可发生严重低血压和 心动过缓,支气管哮喘和各种缓慢型心律失常患者不宜使用拉贝洛尔。
(2) 高血压伴心动过缓:年老、体弱、心功能不佳的患者可用硝酸甘油降压,因 其对心脏无抑制作用, 静脉给药作用迅速, 可使冠状动脉扩张, 降低心室前和后 负荷,血压降低,停药后无反跳性血压升高,使用剂量为 3~5μg/(kg·min)开 始静注,逐渐增加剂量。停药后数分钟内作用即消失。不良反应有心动过速、头 痛、呕吐等。也可用基本不影响心率的降压药,如①尼卡地平:尼卡地平使周围 血管扩张而降压, 同时也扩张脑血管及冠状血管, 还可维持心肌收缩及心输出量 而不产生心动过速。 停药后 5~30min 即可使血压恢复, 也不产生反跳性高血压, 且有防治术后脑水肿的效应。单次静注剂量为 10~30μg ,静脉持续输注剂量为 3~6μg/(kg·min),尼卡地平剂量较大时也可使心率增快。②乌拉地尔:具有 周围 α拮抗及中枢调节脑内 5-羟色胺受体双重作用机制,使血管扩张,也可用 于控制性降压而无交感活性, 也不影响颅内压。 缓慢静注 12.5~25mg , 间隔 2min 可重复注射一次。
2. 围术期高血压危象的处理
⑴高血压危象指动脉血压急剧升高而引起的以眼底视乳头水肿伴急性肾功能不 全为主要表现的严重临床综合征, 血压异常升高伴随着一些比较敏感的重要脏器 的损害,如头痛、恶心呕吐、视力模糊,心绞痛、心律紊乱、左心衰竭、无尿、 蛋白尿、管型及血肌酐升高等。不及时处理将危及生命,急症高血压危象应在 1h 内降低血压但不需要降到正常值,常伴有肺水肿和心力衰竭,有学者认为只 要舒张压达到 140mmHg ~150mmHg 和 /或收缩压大于 220mmHg 无论有无症状均应 视为高血压危象,应及时治疗。首选利尿药同时应用降压药。
⑵治疗方法
①釆取及时有效的措施迅速降压, 以防止心脑肾等重要脏器的进一步损害, 选择 的药物应具有快速高效、 仅对阻力血管有作用而对其他平滑肌或心肌无作用, 对 中枢或自律性神经无作用和不良反应小等特点。常用药物有硝酸甘油、硝普钠、 尼卡地平和拉贝洛尔等。 通常用硝酸甘油静脉输注, 开始速率为 1μg/(kg·min), 观察效应, 再调节剂量一般达 3~6μg/(kg·min)就能使血压降至所需要的水平。 停药后血压回升较硝普钠为慢,平均需 9min(4~22min) 。短时间降压,可缓慢 静脉注射 50μg , 1~3min 出现降压作用,持续时间为 5~10min ,需要时可重复 注射。 如降压效果还不理想, 可用尼卡地平等降压药, 必要时用硝普钠静脉输注, 开始按 0.5~5μg/(kg·min), 2~3min 后血压下降,降压速度直接与输注速度 有关, 调整剂量后, 一般于 4~6min 就可使血压下降于预期目标。 停药后一般在 1~10min 血压即回升。硝普钠必须在有经验的上级医师指导下使用,同时应用 有创血压监测, 以便及时根据血压调节剂量, 以免发生低血压。 高血压危象的降 压幅度首先应在 30~60min 内将血压降到安全水平, 一般降压的幅度在近期血压 升高值的 2/3左右,如原来舒张压为 110mmHg ,那么高血压危象发生后舒张压达 到 140mmHg , 第一步降压目标舒张压应达到 110~120mmHg 。 如果患者有夹层动脉 瘤,血压应降至正常水平。
②镇静目的是降低机体代谢率,防止高血压惊厥,可用咪达唑仑或 25%硫酸镁等 控制抽搐。
③利尿和降低颅内压: 20%甘露醇 250ml 快速静滴,或呋塞米 20-40mg 静注, 必要时可重复使用。
范文三:心血管系统药物
心血管系统药物
1.下述哪一种情况不属于硝苯地平的适应症
A. 高血压危象
B. 稳定型心绞痛
C. 变异型心绞痛
D. 心功能不全
E. 不稳定型心绞痛
2.下列抗心律失常药不良反应中,哪一项叙述是错误的;
A. 丙吡胺可致口干,便秘及尿潴留
B. 普鲁卡因胺可引起药热,粒细胞减少
C. 普鲁卡因胺可引起药热,粒细胞减少
D. 普罗帕酮可减弱心肌收缩力,诱导急性左心衰竭,或心源性休克
E. 胺碘酮可引起间质新肺炎,肺泡纤维化
3.易引起药热,粒细胞减少和红斑狼疮综合症等过敏反应的抗心律失常药物:
A. 普鲁卡因胺
B. 维拉帕米
C. 利多卡因
D. 普罗帕酮
E. 普萘洛尔
4.各种强心甙之间的不同在于:
A. 排泄速度
B. 吸收快慢
C. 起效快慢
D. 维持作用时间的长短
E. 以上均是
5.洋地黄中毒出现室性心动过速时应选用:
A. 氯化钠
B. 阿托品
C. 苯妥英钠
D. 呋塞迷
E. 硫酸镁
6.洋地黄中毒出现室性心动过速时应选用:
A. 氯化钠
B. 阿托品
C. 苯妥英钠
D. 呋塞迷
E. 硫酸镁
7.关于利血平的不良反应中错误的是
A. 心率减慢
B. 鼻塞
C. 精神抑郁
D. 胃酸分泌增加
E. 血糖升高
8.卡托普利的降压作用机制不包括:
A. 抑制局部组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)
B. 抑制循环中RAAS
C. 减少缓激肽的降解
D. 引发血管增生
E. 促进前列腺素的合成
9.最易引起直立性低血压的药物是:
A. 肼屈嗪
B. 卡托普利
C. α-甲基多巴
D. 胍乙啶
E. 利血平
10.直接作用于血管平滑肌的降压药不包括:
A. 米诺地尔
B. 肼屈嗪
C. 二氮嗪
D. 哌唑嗪
E. 硝普钠
11.有关硝苯地平降压时伴随状况的描述,下列哪项正确:
A. 心率不变
B. 心排血量下降
C. 血浆肾素活性增高
D. 尿量增加
E. 肾血流量降低
12.下列哪项不是硝酸甘油的禁忌症
A. 变异型心绞痛
B. 颅脑外伤
C. 青光眼
D. 严重低血压
E. 缩窄性心包炎
13.伴有十二指肠溃疡的高血压病人不宜用:
A. 可乐定
B. 普萘洛尔
C. 利血平
D. 氢氯噻嗪
E. α-甲基多巴
14.高血压伴发外周血管疾病时,不应选用:
A. 利尿剂
B. β 受体阻滞剂
C. α而受体阻滞剂
D. ACEI
E. 钙拮抗剂
15.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)作用的特点不包括:
A. 适用于各型高血压
B. 在降压时可使心率加快
C. 长期应用不易引起电解质紊乱
D. 能改善高血压患者的生活质量,降低死亡率
E. 可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚
16.高血压伴有支气管哮喘时,不宜应用:
A. 利尿剂
B. β 受体阻滞剂
C. α 受体阻滞剂
D. 钙拮抗剂
E. 血管紧张素转换酶抑制剂
17.关于噻嗪类利尿药降压作用机制,描述错误的是:
A. 排钠利尿,使细胞外液和血容量减少
B. 降低动脉壁细胞内钠的含量,使胞内钙量减少
C. 降低血管平滑肌对血管收缩剂的反应性
D. 诱导动脉壁产生扩血管物质
E. 长期应用噻嗪类药物,可降低血浆肾素活性
18.普萘洛尔禁用于哪种病症:
A. 阵发性室上性心动过速
B. 原发性高血压
C. 稳定型心绞痛
D. 变异型心绞痛
E. 甲状腺功能亢进
19.关于哌唑嗪的论述,下列哪点是不正确的:
A. 适用于肾功能障碍的高血压患者
B. 可用于治疗充血性心力衰竭
C. 选择性地阻断突触后膜α1受体
D. 可明显增加心肌收缩力
E. 首次给药可产生严重的直立性低血压
20.使用强心甙引起心脏房室传导阻滞时,除停用强心甙及排钾药外,应给予:
A. 口服氯化钾
B. 苯妥英钠
C. 利多卡因
D. 普奈洛尔
E. 阿托品或异丙肾上腺素
21.关于硝酸甘油的叙述错误的是:
A. 扩张静脉血管,降低心脏前负荷
B. 扩张动脉血管,降低心脏后负荷
C. 减慢心率,减弱心肌收缩力而减少心脏作功
D. 加快心率,增加心肌收缩力
E. 减少心室容积,降低心室壁张力
22.变异型心绞痛最好选用:
A. 普萘洛尔
B. 硝苯地平
C. 硝酸甘油
D. 硝酸异山梨酯
E. 洛伐他汀
23.使用强心甙引起心脏中毒最早期的症状是:
A. 房性早搏
B. 心房扑动
C. 室上性阵发性心动过速
D. 室性早搏
E. 三联率
24.哌唑嗪降压同时易引起:
A. 心率加快
B. 心肌收缩力增加
C. 血中高密度脂蛋白增加
D. 血浆肾素活性增高
E. 冠状动脉病变加重
25.硝酸甘油没有的不良反应是:
A. 头痛
B. 升高眼内压
C. 升高颅内压
D. 心率过快
E. 心率过慢
26.有关硝酸异山梨酯的描述正确的是:
A. 抗心绞痛作用强于硝酸甘油
B. 抗心绞痛作用弱于硝酸甘油
C. 作用持续时间短于硝酸甘油
D. 起效快于硝酸甘油
E. 其代谢物无抗心绞痛作用
27.强心甙加强心肌收缩力是通过:
A. 阻断心迷走神经
B. 兴奋β受体
C. 直接作用于心肌
D. 交感神经递质释放
E. 抑制心迷走神经递质释放
28.强心苷轻度中毒可给:
A. 葡萄糖酸钙
B. 氯化钾
C. 呋塞米
D. 硫酸镁
E. 阿托品
29.关于硝苯地平的作用,下述哪一项是错误的
A. 减慢心率,治疗窦性心动过速
B. 减少细胞内钙量,保护心肌缺血
C. 降低血液粘滞度
D. 作用于L型钙通道1α亚型
E. 几无频率依赖性
30.室性早搏可首选:
A. 普萘洛尔
B. 胺碘酮
C. 维拉帕米
D. 利多卡因
E. 苯妥英钠
31.能阻断α受体而扩张血管,降低血压,并能减弱心肌收缩力的抗心律失常药:
A. 普鲁卡因胺
B. 丙吡胺
C. 奎尼丁
D. 普罗帕酮
E. 普萘洛尔
32.胺碘酮不具有哪项作用:
A. 阻滞4相Na+内流,而降低浦氏纤维的自律新性
B. 抑制0相Na+内流,减慢传导
C. 阻滞Na+内流和K+外流,延长心房肌、房室结、心室肌及浦氏纤维的APD和ERP,消除折返激动
D. 抑制Ca2+内流,降低窦房结、房室结的自律性
E. 阻滞Na+内流,促进K+外流,相对延长所有心肌组织的ERP
33.强心甙主要用于治疗:
A. 充血性心力衰竭
B. 完全性心脏传导阻滞
C. 心室纤维颤动
D. 心包炎
E. 二尖瓣重度狭窄
34.强心甙主要用于治疗:
A. 充血性心力衰竭
B. 完全性心脏传导阻滞
C. 心室纤维颤动
D. 心包炎
E. 二尖瓣重度狭窄
35.强心苷最大的缺点是:
A. 肝损伤
B. 肾损伤
C. 给药不便
E. 有胃肠道反应
36.强心甙治疗心衰的重要药理学基础是:
A. 直接加强心肌收缩力
B. 增强心室传导
C. 增加衰竭心脏心输出量的同时不增加心肌耗氧量
D. 心排血量增多
E. 减慢心率
37.可引起金鸡纳反应的抗心律失常药:
A. 丙吡胺
B. 普鲁卡因胺
C. 妥卡尼
D. 奎尼丁
E. 氟卡尼
38.关于普罗帕酮叙述错误的是:
A. 重度阻滞4相Na+内流,降低自律性
B. 延长APD和ERP,消除折返
C. 阻滞钠通道,减慢传导
D. 阻断β受体,减慢心率,抑制心肌收缩力,扩张外周血管
E. 有轻度普鲁卡因样局麻作用
39.普萘洛尔不具有的作用
A. 阻断心脏β受体,降低窦房结,房室结的自律性
B. 大剂量或高浓度是可抑制窦房结及浦氏纤维的传导
C. 治疗量时可促进K+外流,缩短APD和ERP,相对延长ERP
D. 治疗量时可产生膜稳定作用,延长APD和ERP
E. 高浓度或大剂量时可、 产生膜稳定作用,而延长APD和ERP
40.具有选择性扩张脑血管作用的钙拮抗药是
A. 硝苯地平
B. 尼莫地平
C. 尼群地平
D. 维拉帕米
E. 维拉帕米
41.强心甙中毒引起窦性心动过缓时,除停止用强心苷及排钾药外,最好选用:
A. 阿托品
B. 利多卡因
C. 钙盐
D. 异丙肾上腺素
E. 苯妥英钠
42.急型心肌梗死所致的室速或是室颤最好选用:
A. 苯妥英钠
B. 利多卡因
C. 普罗帕酮
D. 普萘洛尔
E. 奎尼丁
43.早期用于心机梗死患者可防止室颤发生的药物:
A. 利多卡因
B. 普萘洛尔
C. 维拉帕米
D. 苯妥英钠
E. 奎尼丁
44.高浓度或大剂量时可、 产生膜稳定作用,而延长APD和ERP
A. 胺碘酮
B. 普萘洛尔
C. 普鲁卡因胺
D. 利多卡因
E. 苯妥英钠
45.可轻度抑制0相钠内流,促进复极过程及4相K+外流,相对延长有效不应期,改善传导,而消除单向阻滞和折返的抗心律失常药:
A. 利多卡因
B. 普罗帕酮
C. 普萘洛尔
D. 胺碘酮
E. 维拉帕米
46.对阵发性室上性心动过速最好选用:
A. 维拉帕米
B. 利多卡因
C. 苯妥英钠
D. 美西律
E. 妥卡尼
47.维拉帕米不能用于治疗
A. 心绞痛
B. 慢性心功能不
C. 高血压
D. 室上性心动过速
E. 心房纤颤
48.半衰期最长的二氢吡啶类钙拮抗药是
A. 硝苯地平
B. 尼莫地平
C. 氨氯地平(或乐息平)
D. 尼群地平
E. 尼索地平
49.下述哪一种情况不属于硝苯地平的适应症
A. 高血压危象
B. 稳定型心绞痛
C. 变异型心绞痛
D. 心功能不全
E. 不稳定型心绞痛
50.对强心苷类药物中毒所致的心律失常最好选用:
A. 奎尼丁
B. 普鲁卡因胺
C. 苯妥英钠
D. 胺碘酮
E. 妥卡尼
51.硝酸甘油不扩张下列哪类血管
A. 小动脉
B. 小静脉
C. 冠状动脉的小阻力血管
D. 冠状动脉的侧枝血管
E. 冠状动脉的侧枝血管
52.不宜用于变异型心绞痛的药物是
A. 硝酸甘油
B. 硝苯地平
C. 维拉帕米
D. 普萘洛尔
E. 硝酸异山梨酯
53.不具有扩张冠状动脉作用的药物是
A. 硝酸甘油
B. 硝苯地平
C. 维拉帕米
D. 硝酸异山梨酯
E. 普萘洛尔
54.不宜与普萘洛尔联合应用的抗心绞痛药物是
A. 维拉帕米
B. 硝酸异山梨酯
C. 硝苯地平
D. 硝酸甘油
E. 以上都不是
55.硝酸酯类与β-受体阻断药联合应用抗心绞痛的药理依据是
A. 作用机制不同产生协同作用
B. 消除反射性心率加快
C. 降低室壁肌张力
D. 缩短射血时间
E. 以上都是
56.普萘洛尔治疗心绞痛有如下缺点
A. 无冠脉及外周血管扩张作用
B. 抑制心肌收缩力,心室容积增加
C. 心室射血时间延长
D. 突然停药可导致"反跳"
E. 以上均是
57.硝酸甘油通过下列哪个作用产生抗心绞痛效应
A. 心肌收缩力,减弱
B. 心率减慢,心脏舒张期相对延长
C. 扩张小动脉,小静脉和较大的冠状血管
D. 扩张小静脉,外周阻力降低
E. 扩张小动脉,回心血量减低,心室容积减少,心肌耗氧量降低
58.可乐定的降压作用能被育亨宾中枢给药所取消,但不受哌唑嗪的影响,说明可
A. 与激动中枢的2α受体有关
B. 与激动中枢的1α受体有关
C. 与阻断中枢的2α受体有关
D. 与阻断中枢的1α受体有关
E. 与以上均无关
59.关于血管紧张素转化酶抑制剂治疗高血压的特点,下列哪种说法是错误的
A. 用于各型高血压,不伴有反射性心率加快
B. 防止和逆转血管壁增厚和心肌肥厚
C. 降低糖尿病、肾病等患者肾小球损伤的可能性
D. 降低血钾
E. 久用不易引起脂质代谢障碍
60.肾功能不全的高血压患者,可选用
A. 氢氯噻嗪
B. 利血平
C. 胍乙啶
D. 肼屈嗪
E. 钙拮抗剂
61.高血压合并消化性溃疡者宜选用
A. 甲基多巴
B. 可乐定
C. 肼屈嗪
D. 利血平
E. 胍乙啶
62.下列有关钾通道开放剂的叙述,哪项是错误的
A. 开放钾通道,使血管平滑肌细胞膜超极化
B. 增加细胞内游离Ca2+水平
C. 可使血糖升高
D. 可致心率加快,肾素水平增加,水钠潴留
E. 化学结构与氯噻嗪相同
63.长期使用利尿药的降压机制是
A. 排Na+、利尿、血容量减少
B. 降低血浆肾素活性
C. 增加血浆肾素活性
D. 减少血管平滑肌细胞内Na+
E. 抑制醛固酮的分泌
64.血管紧张转化酶抑制剂的不良反应不包括
A. 低血钾
B. 血管神经性水肿
C. 对肾血管狭窄者,易致肾功能损害
D. 咳嗽
E. 高血钾
65.与普萘洛尔相对,选择性1β受体拮抗剂具有以下优点
A. 不引起支气管收缩
B. 不引起血管收缩
C. 对血糖影响小
D. 对血脂影响小
E. 以上均有
66.血管扩张药治疗心衰的主要药理依据是
A. 扩张冠脉,增加心肌供氧
B. 减少心肌耗氧
C. 减轻心脏的前、后负荷
D. 降低血压,反射性兴奋交感神经
E. 降低心输出量
67.血管紧张转化酶抑制剂治疗心衰和抗高血压的作用机制不包括
A. 抑制激肽酶II,增加缓激肽的降解
B. 抑制局部组织中的血管紧张素转化酶
C. 抑制激肽酶II,减少缓激肽的降解
D. 抑制血管的构型重建
E. 抑制心室的构型重建
68.强心甙对下列哪一些心衰的治疗疗效较差甚至无效
A. 瓣膜病、高血压、先天性心脏病
B. 贫血、甲亢、维生素B1缺乏症
C. 肺原性心脏病、心肌损伤、活动性心肌炎
D. 严重二兴瓣狭窄和缩窄性心肌炎
E. 窦性节律的轻、中度心衰
69.强心甙治疗心衰的原发作用是
A. 使已扩大的心室容量缩小
B. 降低心肌耗氧量
C. 减慢心率
D. 正性肌力作用
E. 减慢房室传导
70.强心甙中毒出现哪种情况不宜给予氯化钾
A. 室性早搏
B. 房室传导阻滞
C. 室性心动过速
D. 二联律
E. 室上性心动过速
71.地高辛的t1/2为36小时,若每日给予维持量,达到稳态血药浓度约需
A. 10天
B. 12天
C. 9天
D. 3天
E. 6天
72.强心甙中毒引起的窦性心动过缓的治疗可选用
A. 氯化钾
B. 阿托品
C. 利多卡因
D. 肾上腺素
E. 吗啡
73.强心甙中毒的停药指症是
A. 频发室性早期
B. 二联律
C. 窦性心动过缓
D. 视觉异常
E. 以上均是
74.下述哪些因素可诱发强心甙中毒 A. 低血钾、低血镁 B. 高血钙
C. 心肌缺氧、肾功能减退
D. 联合应用奎尼丁、维拉帕米、排K+利尿药 E. 以上均是
75.强心甙中毒最常见的早期症状是 A. Q-T间期缩短 B. 头痛
C. 胃肠道反应 D. 房室传导阻滞 E. 低血钾
76.强心甙中毒最常见的早期症状是 A. Q-T间期缩短 B. 头痛
C. 胃肠道反应 D. 房室传导阻滞 E. 低血钾
77.强心甙中毒引起的快速型心律失常,下述哪一项治疗措施是错误的 A. 停药 B. 给氯化钾 C. 用苯妥英钠 D. 给呋塞米 E. 给考来烯腚
78.下列哪个药物不能用于心源性哮喘 A. 吗啡
B. 毒毛花甙K C. 氨茶碱 D. 硝普钠
E. 异丙肾上腺素
79.抗心律失常药的基本电生理作用是 A. 降低异位节律点的自律性 B. 加快或减慢传导而取消折返 C. 延长或相对延长ERP而取消折返 D. 抑制后去极和触发活动 E. 以上均是
80.阵发性室上性心动过速并发变异型心绞痛,宜采用下述何种药物治疗 A. 维拉帕米 B. 利多卡因 C. 普鲁卡因胺 D. 奎尼丁 E. 普萘洛尔
81.主要使窦房结房室结的自律性降低,传导速度减慢,ERP延长的药物是
A. 利多卡因 B. 美西律 C. 苯妥英钠 D. 维拉帕米 E. 胺碘酮
82.有关抗心律失常药的叙述,下列哪一项是错误的 A. 普罗帕酮属于IC类抗心律失常药
B. 奎尼丁可引起尖端扭转型室性心律失常 C. 普萘洛尔不能用于室性心律失常 D. 利多卡因可引起窦性停搏 E. 胺碘酮是广谱抗心律失常药
83.关于普茶洛尔抗心律失常的叙述,下列哪一项是错误的 A. 降低窦房结的自律性
B. 治疗量延长浦氏纤维的APD和ERP C. 减慢房室传导
D. 治疗量延长房室结构的APD和ERP E. 阻断心脏的β受体
84.有关胺碘酮的叙述,下述哪一项是错误的 A. 抑制Ca2+内流 B. 抑制K+外流 C. 抑制K+外流
D. 非竞争性阻滞α、β受体 E. 显著延长APD和ERP
85.关于利多卡因,下述哪一项是错误的 A. 促进复极相 K+外流,APD缩短 B. 抑制4相Na+内流,降低自律性 C. 加快缺血心肌的传导速度 D. 主要作用于心室肌和浦氏纤维 E. 以上都不是
86.利多卡因对哪种心律失常无效 A. 心肌梗塞致室性心律失常 B. 强心甙中毒致室性心律失常 C. 心室纤颤 D. 心房纤颤 E. 室性早搏
87.使用奎尼丁治疗心房纤颤常合用强心甙,因为后者能 A. 拮抗奎尼丁的血管扩张作用 B. 拮抗奎尼丁对心脏的抑制作用 C. 提高奎尼丁的血药浓度
D. 增强奎尼丁的抗心律失常作用 E. 对抗奎尼丁使心室率加快的作用 88.奎尼丁的禁忌症和慎用症不包括 A. 完全性房室传导阻滞 B. 充血性心力衰竭
C. 新发病的心房纤颤 D. 严重低血压 E. 地高辛中毒
89.治疗急性心肌梗死所致室性心动过速的首选药物是 A. 奎尼丁 B. 胺碘酮 C. 美托洛尔 D. 利多卡因 E. 维拉帕米
90.治疗强心甙中毒引起的快速型心律失常的最佳药物是 A. 苯妥英钠 B. 普萘洛尔 C. 胺碘酮 D. 维拉帕米 E. 奎尼丁
91.治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物是 A. 奎尼丁 B. 利多卡因 C. 苯妥英钠 D. 普鲁卡因胺 E. 维拉帕米
简述强心甙的药理作用和临床应用。
问题 98
三、三、以下每一道考题下面有A、B、C、D、E五个备选答案。请从中选择备选答案中所有正确答案。
强心苷减漫心率后对心脏的有利点是:
答案 A. 心排血量增多
B. 回心血量增加
C. 冠状动脉血流量增多
D. 使心肌有较好的休息 E. 心肌缺氧改善 .
10 分
问题 99
血管紧张素转换酶抑制剂的特点为:
答案 A. 适用于各型高血压 B. 在降压时并不加快心率
C. 长期应用不易引起电解质紊乱
D. 可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚 E. 能改善高血压患者的生活质量,降低死亡率 .
10 分 问题 100
高血压伴有支气管哮喘时可选用哪些降压药: 答案 A. 利尿药
B. β受体阻滞剂
C. α受体阻滞剂
D. 钙拮抗剂
E. ACEI .
10 分 问题 101
卡托普利含有下列哪些不良反应:
答案 A. 低血钾
B. 高血钾
C. 血管神经性水肿
D. 刺激性干咳
E. 味觉嗅觉缺损 .
10 分 问题 102
强心苷在临床上可用于治疗:
答案 A. 心房纤颤 B. 心房扑动
C. 室上性心动过速
D. 室性心动过速 E. 缺氧 .
10 分 问题 103
强心苷治疗心衰的药理学基础有: 答案 A. 使已扩大的心室容积缩小 B. 增加心肌收缩力 C. 增加心室工作效率
D. 降低心率
E. 降低室壁张力 .
10 分 问题 104
关于哌唑嗪的论述正确的是:
答案 A. 增加血中高密度脂蛋白,减轻冠状动脉病变 B. 降压同时不引起反射性心率加快 C. 选择性地阻断突触后膜α1受体 D. 不宜用于伴有糖尿病的高血压患者 E. 首次给药可产生严重的直立性低血压 .
10 分 问题 105
强心甙的不良反应有
答案 A. 胃肠道反应 B. 粒细胞减少
C. 色视障碍 D. 心脏毒性
E. 皮疹 .
10 分 问题 106
四、思考题
简述抗心律失常药物的分类?
答案
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10 分 问题 107
简述抗心律失常药的基本电生理作用。
答案
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10 分 问题 108
简述强心甙的药理作用和临床应用。
答案
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10 分 问题 109
简述强心甙的作用机制和中毒机制。 答案
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10 分 问题 110
简述可乐定抗高血压的作用机制。 答案
丰富文本字段的格式选项 智能文本 纯文本 HTML 预览(新窗口) .
10 分 问题 111
试述抗高血压药的分类和各类药物的代表药。答案
丰富文本字段的格式选项 智能文本 纯文本 HTML 预览(新窗口) .
10 分 问题 112
简述利尿药抗高血压的作用机制。
添加聚合添加聚合添加聚合插入等式插入等式插入等式插入 MathML 插入 MathML 插入 MathML
范文四:心血管药物总结
心血管系统整理把握
【抗心律失常药物】
Ⅰ、 Na 通道阻滞药
Ⅰ a 、中度阻钠(抑制约 30%) 奎尼丁、普鲁卡因胺
Ⅰ b 、轻度阻钠(抑制 <10%)>10%)>
Ⅰ c 、重度阻钠(抑制 >50%) 普罗帕酮、氟卡尼、恩卡尼
Ⅱ、 β受体阻滞药——普萘洛尔,阿替洛尔,艾司洛尔
Ⅲ、延长动作电位时程药(Na K Ca通道阻滞药)——胺碘酮,索他洛尔,多非利特 Ⅳ、 Ca 通道阻滞药——维拉帕米,地尔硫卓
小结
广谱(房性、室性心律失常)—— Ia 类:
Ic 类:不宜与其他抗心律失常药合用
III 类
窄谱(室性心律失常)—— Ib 类
室上性心律失常(房颤,房扑、室上性心动过速)—— II 类和 IV 类
注意:几乎所有抗心律失常的药均可引起心律失常,不要预防用药。
【 Ca 通道阻滞药】
表格:Ca 通道阻滞药的分类
● Ca 通道阻滞药的药理作用
(一)对心脏的作用——抑制心脏 (负性肌力,负性频率,负性传导) --(过度抑制心脏) Ia 类
心肌缺血的保护作用
逆转心室重构作用
(二)对血管平滑机的作用
1. 舒张血管平滑机 尤其冠脉,动脉 >静脉 Ia 类 硝苯地平 >Ib类 >Ic类
2. 保护血管内皮细胞
3. 逆转血管重构
(三)对其他平滑肌(支气管,胃肠道,泌尿道,子宫)的作用
舒张 二氢吡啶类作用最明显
(四)其他作用
抑制血小板聚集
控制肥大细胞释放组胺和慢反应物质——预防支气管哮喘
● Ca 通道阻滞药的临床应用
(一 ) 心脏疾病—— 1. 心绞痛 2. 心律失常 3、 MI , 4、肥厚性心肌病 5、动脉粥样硬化
(二 ) 外周血管疾病——高血压,外周血管痉挛性疾病(间歇性跛行、雷诺病)
(三 ) 脑血管疾病—— 缺血性 脑血管病,偏头痛
● ca 通道阻滞药的临床用药评价
高血压,心律失常,心绞痛——疗效确切
不影响血糖和血脂,无严重不良反应?
【抗高血压药】
→按作用部位分
一、 主 要影响循环血量 利尿药——氟氯噻嗪
二、作用于 RAAS 1.ACEI ——卡托普利
2.A T1阻断药——氯沙坦
三、 βRB ——普萘洛尔
四、 ca 离子通道阻断药——硝苯地平
五、交感神经抑制药
1. 作用于中枢——可乐定
2. 神经节阻断药——樟磺咪芬 尼莫地平、 氟桂利嗪
——舒张脑血管, 用于脑缺血
3. 抗 NE 能神经末梢——利血平
4. α1 RB——哌唑嗪
六、扩血管药
1. 直接扩张血管——月井屈嗪
2. K 通道开放药——吡那地尔
3. 5-HT 受体阻断药——酮色林
→按临床效果分
临床用途:1. 高血压 用于各种高血压(原发性、肾性、高肾素型高血压较好) 2、充血性心力衰竭
【利尿药】
排 K 最厉害——一
排 HCO3-最厉害——
【抗慢性心力衰竭药】
抗慢性心衰的药物
1、 正性肌力药——强心苷,多巴胺受体激动药,磷酸二酯酶抑制药
2、 利尿药
3、 ACEI
4、 AT1-RBs
5、 β1RBs
6、 血管扩张药(扩张小动脉:月井屈嗪;
扩张 V :硝酸甘油;
均衡扩张 A/V:硝普钠,哌唑嗪)
7、 醛固酮拮抗药
强心苷;
【作用机制】
选择性与强心苷受体 NA – K-ATP 酶的 α亚单位结合 →抑制酶 20%-40%-→NA-K 交换 ↓,钠钙交换↑,胞内 Ca2+↑,心肌收缩力↑
【中毒机制】
重度(60%-80%抑制 na-k-ATP 酶) →胞内 NA+,Ca2+↑
→K+↓ →自律性↑ →快速型心律失常
传导性↓↑, 房性, 结性, 室性心动过速, 室性期前收缩,室颤
强心苷的药理作用
(1) 正性肌力作用:增强心肌收缩效能,增加衰竭心脏排出量,降低衰竭心脏耗氧量
(2) 负性频率
(3) 影响心肌电生理特性
(4) 影响心电图
(5) 影响神经内分泌
(6) 利尿作用
【抗心绞痛药】
常用抗心绞痛药物作用比较
■ 题目:谁和谁合用有什么好处?
【临床用药原则】
1、 迅速救治急性发作——硝酸甘油
2、 长期用药防治——硝酸异山梨酯(三型心绞痛) β受体阻断药(稳定型) , Ca 通道 阻滞药(三型心绞痛,变异型)
3、 合理配伍提高疗效——硝酸甘油 +βRB ???
Ca2+通道阻滞药 +βRB
4、选择最佳时机给药——稳定型:早晨 变异型:睡觉前
硝酸甘油
1、 降低心肌耗氧量:扩张 V ——降低心肌耗氧量;舒张 A ——降低心脏后负荷,从而降低 耗氧量
2、 增加缺血区血流量——舒张冠脉,增加缺血区血流量,从而心脏供氧增加
3、 保护缺血的心肌细胞——重新分配冠脉血流,增加缺血区血流量,心脏供氧增加
【抗动脉粥样硬化药】
【高脂蛋白血症】——血浆中脂质或脂蛋白 VLDL,IDL,LDL 高于正常值
高脂蛋白血症, HDL 和载脂蛋白 apoA 浓度低于正常—易致 AS 【动脉粥样硬化】主要病理改变:动脉壁粥样斑块(胆固醇和胆固醇脂)
HMG-CoA 还原酶抑制药——阿伐他汀(立普妥) 、洛伐他汀
胆汁酸结合树脂——考来烯胺(消胆胺)
烟酸、烟酸衍生物——烟酸,阿昔莫司
苯氧酸类——吉非贝齐
抗氧化剂——普罗布考
多烯脂肪酸类—— DHA (二十碳六烯酸)
动脉内皮保护药——硫酸软骨素 A
范文五:心血管系统药物
心血管系统药物 目 录
一、药物概述
二、药物分类
三、主治内容
一、药物概述
心血管药物是指作用于心血管系统的药物。心、脑血管疾病是国内、 外最常见的两种严重疾病,其互为因果、密切相关,并相互掩盖或依赖。 大量的流行病学资料显示:心脏病 是导致脑血管疾病的主要危险因素,心 脏病患者发生脑血管疾病的机率是正常人的 9.75倍;心脏病者易在心脏内 形成一些“栓子”,随血液而流动,一部分进入脑血管并造成堵塞,使相 应的脑组织得不到血液提供的能量和营养,脑组织因缺少氧和葡萄糖的储 备,造成脑组织坏死或损伤。同样,脑血管疾病也可引发心脏疾病。因为 控制心、脑血管的神经内分泌中枢都在大脑内,一旦脑血管疾病破坏了这 些中枢,轻则出现心电图异常,重则引发 心肌缺血 、 心力衰竭 或 心肌梗死 。 心血管疾病是危害人类健康的严重疾病,是造成人类死亡的主要原因之一。 本病种类繁多,病因复杂。因此,心血管药物的研究受到很大的重视,发 展也很快,临床应用药物众多。心 血管系统 药物主要作用于心脏或血管系 统,改进心脏的功能,调节心脏血液的心输出量,改变循环系统各部分的 血液分配。
心血管系统药物
目录
一、药物概述
二、药物分类
1、抗心绞痛药
2、抗心律失常药
3、抗高血压药
4、抗心功能不全药
5、周围血管扩张药
6、抗休克血管活性药及改善心脑循环药
7、调节血脂药
8、其他
三、主治内容
1、第一线抗高血压药
2、利尿药
3、 β受体阻断药:
3、钙拮抗药
4、扩张血管药
5、脑血管及周围血管扩张药
一、药物概述
心血管药物是指作用于心血管系统的药物。 心、 脑血管疾病是国内、 外最常见的两种严 重疾病,其互为因果、密切相关,并相互掩盖或依赖。大量的流行病学资料显示:心脏病是 导致脑血管疾病的主要危险因素,心脏病患者发生脑血管疾病的机率是正常人的 9.75倍; 心脏病者易在心脏内形成一些 “ 栓子 ” ,随血液而流动,一部分进入脑血管并造成堵塞, 使相 应的脑组织得不到血液提供的能量和营养, 脑组织因缺少氧和葡萄糖的储备, 造成脑组织坏 死或损伤。 同样,脑血管疾病也可引发心脏疾病。 因为控制心、脑血管的神经内分泌中枢都 在大脑内, 一旦脑血管疾病破坏了这些中枢, 轻则出现心电图异常,重则引发心肌缺血、心 力衰竭或心肌梗死。 心血管疾病是危害人类健康的严重疾病, 是造成人类死亡的主要原因之 一。本病种类繁多,病因复杂。因此,心血管药物的研究受到很大的重视,发展也很快,临 床应用药物众多。 心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统, 改进心脏的功能, 调节心脏 血液的心输出量,改变循环系统各部分的血液分配。
1、抗心绞痛药
(1)硝酸酯类
单硝酸异山梨酯缓释胶囊、 单硝酸异山梨酯缓释片、 单硝酸异山梨酯胶囊、 单硝酸异山 梨酯胶丸、 单硝酸异山梨酯片、 单硝酸异山梨酯注射液、 硝酸异山梨酯缓释胶囊、 硝酸异山 梨酯片、硝酸异山梨酯气雾剂 、硝酸异山梨酯注射液
(2)硝酸甘油类 硝酸甘油控释、硝酸甘油片 、硝酸甘油气雾剂、硝酸甘油溶液、硝 酸甘油注射液
(3)硝苯地平类
硝苯地平缓释胶囊、 硝苯地平缓释片、 硝苯地平胶囊、 硝苯地平胶丸、 硝苯地平控释片、 硝苯地平片
(4)地尔硫卓类
盐酸地尔硫卓缓释胶囊、 盐酸地尔硫卓缓释片、 盐酸地尔硫卓缓释微丸、 盐酸地尔硫卓 片、
盐酸地尔硫卓注射剂
(5)其他类
葛根素注射液、 马来酸氨氯地平片、 乳酸心可定片、 戊四硝酯粉、 戊四硝酯片乙氧黄酮 片
2、抗心律失常药
阿替洛尔片 富马酸比索洛尔片 酒石酸美托洛尔缓释片 盐酸普萘洛尔片 盐酸索他洛 尔片
硫酸奎尼丁片 去乙酰毛花苷注射液 盐酸艾司洛尔注射液 盐酸安他唑啉片 盐酸利多 卡因 盐酸普鲁卡因胺 盐酸妥卡尼 盐酸维拉帕米片
3、抗高血压药
氨氯地平 比索洛尔 非洛地平 拉西地平 尼群地平 尼索地平 尼卡地平 福辛普利钠 赖诺普利 卡托普利 赖诺普利 依那普利 贝那普利 西拉普利 咪达普利
氯沙坦钾 厄贝沙坦
可乐定 利血平片 胍乙啶 双肼屈嗪 酚苄明 可乐定 哌唑嗪 塞利洛尔 妥拉唑啉 吲哒帕胺片 米诺地尔 卡维地洛
4、抗心功能不全药
心功能不全又称为心力衰竭, 是心脏泵血功能不全的一种综合征。 是指在静脉回流适当 的情况下,心脏不能排出足量血液来满足全身组织代谢的需要。
抗心功能不全药概述与分类:
治疗心功能不全 (心力衰竭 ) 的药物称为抗心功能不全药物。主要用于减轻心脏负荷,提 高和改善心脏功能。临床用于抗心功能不全药主要有 6类:
强心甙 (即强心性配糖体 ) 和非甙类正性肌力药:是一类选择性作用于心脏,增加心肌收 缩力,改善心肌功能的药物。依据作用出现和维持时间分为长时 (2~3wk) 慢速 (2~6h) 类如 洋地黄、洋地黄毒甙;中时 (3~14d) 中速 (1~2h) 类如地高辛、醋洋地黄毒苷、毛花甙甲、毛 花甙丙、黄夹甙、万年青总甙、万年青甙;短时 (1~6d) 快速 (1h以下 ) 类如去乙酰毛花苷、 乙酰吉妥辛、毒毛花苷 K 、毒毛花苷、羊角拗甙、黄夹次苷 A 、黄麻次甙、钤兰毒苷、冰凉 花苷、黄草次甙等;
非甙类正性肌力作用药包括非甙类,非儿茶酚胺类正性肌力作用类 (双氢吡啶类 ) ,其作 用是抑制心肌细胞内磷酸二酯酶的活性,增加细胞内 cAMP 浓度,增强心肌细胞对钙的摄 取并加速其进入收缩蛋白的速率从而产生正性肌力作用。 如氨力农、米力农、 依诺昔酮、 司 喹南;
β受体激动剂:多巴胺、多巴酚丁胺、吡布特罗、普瑞特罗、扎莫特罗;
血管扩张药:扩张外周血管,使静脉扩张静脉回流减少, 心脏前负荷下降,进而降低肺 楔压,减轻肺瘀血。若能扩张小动脉,使外周血管阻力降低,后负荷下降,由于心脏前、后 负荷降低, 室壁肌张力和心肌耗氧量相应下降, 从而改善泵功能。 包括硝酸酯类、 米诺地尔、 硝普钠、哌唑嗪、硝苯地平;
利尿药:消除水钠潴留,减少循环血容量,有利降低心脏前、后负荷,改善心脏功能。 如氢氯噻嗪类、呋塞米、依他尼酸;
血管紧张素转换酶抑制剂:可扩张血管, 防止并逆转心肌肥厚与构形重建, 降低心功能 不全的病死率。如卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利;
钙敏化剂:开拓治疗了心功能不全的途径, 其增强心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性。 伊 索马唑、匹莫苯。
抗心功能不全药的进展:
新型非甙类正性肌力作用药包括 β受体激动剂, 磷酸二酯酶抑制剂, 增加收缩成分对钙 的敏感性剂,钠通道开放剂,钾通道拮抗剂和钠 /钙交换抑制剂。
β1受体激动剂长期应用难以见效, 因心功能不全者心肌 β1受体密度已下降, β1受体部 分激动剂却有良效,当心功能不全患者交感张力低下时,它激动 β1受体而改善收缩及舒张 功能,在劳累运动时可阻断 β1受体而使心率不增快。
磷酸二酯酶抑制药氨力农因不良反应多,已被米力农替代。
增加心肌收缩成分对钙离子敏感性药物能在不影响细胞内钙离子含量的条件下加强心 肌收缩性,从而避免因细胞内钙过多所致心律失常和心肌细胞损害。近期钙敏化剂 (收缩蛋 白钙离子敏感性增强剂 ) 的问市又开拓治疗了心功能不全的途径,其增强心肌收缩蛋白对钙 离子的敏感性, 即在生理浓度的钙离子时就产生更强的强心活性, 代表药物如伊索马唑和匹 莫苯, 前者强心作用强, 不良反应少,后者具持久的正性肌力同时兼具血管扩张作用, 可长 期使用。
血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利能改善症状, 增加运动耐量降低病死率, 与对照组比 较, 能降低 1年病死率约 31%, 而且又防止和逆转心肌肥厚及 “ 构形重建 ” , 这些作用将使酶 转换抑制剂成为较为理想的抗心功能不全药物。
抗心功能不全药的应用原则:
强心甙仍是首选药, 但安全范围小, 个体差异大,易发生中毒,其对短期及紧急用药的 治疗效果是肯定的。但剂量应个体化并进行血药浓度监测。对缺血性及高血压心力衰竭者, 长期应用强心甙是有利的; 对冠心病及急性心肌梗死者, 由于强心甙可能增加心肌耗氧, 有
诱发或加重心绞痛及扩大缺血或梗死范围的危险;
血管扩张药的选用, 使用强心甙和利尿药而疗效不显著, 可用血管扩张药。 常选用能适 合个体需要并易被患者耐受的药物作长期治疗,在使用过程中必须注意患者血流动力学情 况。 如以前负荷升高为主, 肺瘀血症状较明显者宜选用扩张静脉的硝酸酯类药; 对后负荷升 高为主, 心输出量明显减少者宜选用扩张小动脉的硝肼苯哒嗪; 多数患者心脏前后负荷都升 高者宜选用扩张动、静脉的药物,两者兼顾;
非甙类正性肌力作用药物可用于顽固性心功能不全。 用药的目的是保持动脉压不致过低 的基础上降低左室充盈压, 增加心脏输出量。 当左室充盈压正常或低于正常时一般不宜采用 非甙类,因前负荷不足会导致心排血量降低, 血压下降等。如血压已明显降低,舒张压低于 8kPa ,尤其是缺血性心脏病者单用血管扩张药是不利的;
对伴有水肿者, 首选利尿药,一般先采用氢氯噻嗪类利尿药, 当细胞外积液严重时,可 改用或并用呋塞米及依他尼酸;
血管紧张素转换酶抑制剂既能缓解症状, 改善血流动力学变化及左心室功能, 缩小心肌 肥厚, 又提高患者的运动耐力和生活质量, 降低病死率。 可并用硝普钠、 硝酸酯类、 肼屈嗪、 哌唑嗪、硝苯地平和利尿剂治疗在国内、外有较好的报道;
提倡联合用药, 合理的并用药物可降低病死率, 国外报道, 对Ⅲ级心功能不全者应用以 地高辛和利尿剂为基础,加用肼苯哒嗪一日 300mg 和硝酸异山梨酯一日 160mg ,结果能降 低患者的病死率, 2年降低 34%, 3年降低 36%,同时左心室射血分数增高。
5、周围血管扩张药
甲磺酸酚妥拉明 胰激肽原酶
6、抗休克血管活性药及改善心脑循环药
盐酸多巴胺注射液 盐酸去氧肾上腺素 藻酸双酯钠 重酒石酸间羟胺注射液
7、调节血脂药
阿伐他汀钙片 普伐他汀钠片 洛伐他汀 辛伐他丁
苯扎贝特片 氯贝丁酯胶囊 氯贝酸铝片 (同安妥明铝片)
多烯酸乙酯胶丸 蛹油 α-亚麻酸乙酯胶丸 月见草油乳
烟酸肌醇酯片
甘糖酯片 考来烯胺 硫酸软骨素片 莫海林片 普罗布考片 益多酯
8、其他
辅酶 Q10 果糖二磷酸钙 己酮可可碱缓释片 蚓激酶胶囊 注射用前列地尔 注射用前列腺素 E1新动力 组合酶水解胶原蛋白钾酮抦钠
1、第一线抗高血压药
血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药
血管紧张素Ⅰ转化酶抵制药(ACEI )
卡托普利 (疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通 ) Captopri(Capote, Lopirin, Tensiomin) 本品为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂, 主要作用于肾素 -血管紧张素 -醛固 酮系统 (RAA系统 ) 。抑制 RAA 系统的血管紧张素转换酶 (ACE),阻止血管紧张素Ⅰ转换或 血管紧张素Ⅱ,并能抑制醛固酮分泌,减少水钠潴留。用于高血压,也用于对利尿药、洋地 黄类治疗无效的心力衰竭患者。
【作用特点】 :
使血液中 Ang Ⅱ生成减少及缓激肽水平提高, 从而扩张血管及水钠潴留减少, 导致血压 下降;使组织中 Ang Ⅱ生成减少,防止和逆转心血管重构 , 从而保护靶器官;对血脂、血糖 无不良影响;不加快心率。
【临床应用】 :
用于各型高血压, 是治疗伴有心衰或糖尿病及肾病高血压的首选药; 与利尿药及地高辛 (洋地黄类药物)合用,治疗心衰
【用法用量】 :
一日 2-3次,如仍未能满意地控制血压,可加服噻嗪类利尿药如 HCT25mg ,一日一次。 以后可每隔 1-2周逐渐增加利尿药的剂量,以达到满意的降压效果。
心力衰竭:初剂量 25mg ,一日 3次,剂量增至 50mg ,一日 3次后,宜连服 2周观察 疗效。一般 50-100mg ,一日 3次。症状已得到满意改善,也可与利尿药与洋地黄合并使用。 对近期大量服过利尿药,处于低钠 /低血容量,而血压属正常或偏低的患者,初剂量宜 用 6.25mg-12.5mg ,一日 3次。以后通过测试逐步增加至常用量。
【不良反应及药疗须知】 :
低血压:从小量开始, 于饭前 1小时服; 刺激性干咳:有时需停药; 肾功能不全者慎用, 肾动脉狭窄或单肾者禁用;血管神经性水肿少见而危险;可增强利尿药及地高辛的作用 可 见皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶心、剧烈咳嗽、味觉异常等。个别人出现蛋白尿、粒细胞、 中性白细胞减少及 SGPT 、 SGOT 升高、停药后可恢复。肾功能损害者可出现血肌酐升高, 少尿者可引起高血钾症。偶见血管性水肿,心律不齐。
【禁忌】 :
对本品过敏者禁用, 孕妇哺乳期妇女慎用, 全身性红斑狼疮及自家免疫性胶原性疾病患 者慎用。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗药:血管紧张素Ⅱ受体拮抗药;氯沙坦 Losartan ;缬沙坦 Valsartan
[降压特点 ]:选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体,故作用选择性更强;不影响 ACE 介导的 激肽的降解,故不出现干咳;用于服 ACEI 发生干咳而不能耐受的高血压患者。
2、利尿药
氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide
[降压特点 ]:通过排钠利尿而发挥温和、持久的降压作用;可单独治疗轻度高血压,也 可与其他降压药合用治疗中、重度高血压。
3、 β受体阻断药:
α1受体阻断药:哌唑嗪 (Prazosin ) 的降压特点:降压而不加快心率, 不影响肾血流量; 对血脂代谢有良好的作用, 故对伴血脂紊乱的高血压疗效好; 易出现首剂现象, 若首次用小 剂量,睡前服,可避免之。
β受体阻断药:普萘洛尔 (心得安 ) , Propranolol (Inderal)
【作用与用途】
本品为 β-受体阻断剂,可降低心肌收缩性、自律性、传导性和兴奋性,减慢心率,减 少心输出量和心肌耗氧量。用于房性及室性早搏, 窦性及室上性心动过速、 心绞痛、急性心 梗、 高血压等; 对慢性心房颤动和扑动, 如果用洋地黄疗效不佳, 加用本品常可减慢心室率, 对二尖辨脱垂综合症有关的房性或室性心律失常, 本品常作为第一线药物使用; 对肥大性心 肌病患者,可降低室上性心律失常的发生率。
【用法】 :口服:治疗各种心律失常, 10mg/次, 一天 3次。 治疗心绞痛:40~80mg/d, 分 3-4次服用。 治疗高血压:5mg/次,一天 4次, 1-2周后增加 1/4量,在严密观察下每日 量可逐渐增加至 100mg 。
【降压特点及应用】 :降压作用,缓慢而持久;不引起直立性低血压和水钠潴留;长期 应用不易产生耐受性,但会引起三酰甘油升高;单用于轻度高血压。与利尿药、血管扩张合
用于中、重度高血压,伴有心绞痛、心律失常、高肾素活性者疗效亦好。
【副作用】 :有乏力、嗜睡、头晕、失眠、恶化、腹胀、皮疹、晕厥、低血压、心动过 缓等反应。哮喘、过敏性鼻炎、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压症 病人忌用。
【不良反应及药疗须知】 :心动过缓、支气管痉挛、末梢循环不良、恶心及乏力等;精 神方面:多梦、幻觉、失眠及抑郁等;久用不可突停,应渐量而缓慢停药,避免停药综合征 出现;传导阻滞、心动过缓及哮喘病史者禁用。心功不全、糖尿病及血脂紊乱者慎用。 3、钙拮抗药
选择性钙通道拮抗剂分为三类:二氢吡啶类:如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等;苯 烷胺类:如维拉帕米、加洛帕米等;地尔硫 类:如地尔硫 、克仑硫 等。
硝苯地平 Nifedipine (心痛定) :
【作用与用途】 本品为钙拮抗剂,可抑制心肌和血管平滑肌细胞 Ca2+ 内流,能松弛 血管平滑肌,使外周血管阻力降低,血压下降,心肌耗氧量降低,同时能扩张冠状动脉,缓 解冠脉痉挛, 并能增加冠脉流量, 增加心肌供氧量。 对心脏能使心收缩力减弱, 耗氧量降低。 适用于防治心绞痛, 特别适用于变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致的心绞痛。 对呼吸道 影响轻小,故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者、其疗效优于 β-受体阻滞剂。此 外, 本品还适用于各种类型的高血压, 对顽固性、 重度高血压和伴有心力衰竭的高血压患者 也有较好疗效。
【降压特点】 对血管平滑肌细胞钙拮抗作用强,易致心率加快;作用确切而迅速,适 用于各期高血压;对血脂、血糖无不良影响。
【用法】 口服或舌下含服:成人 10-20mg/次,一天 3次。
【副作用】 不良反应有短暂头痛,面部潮红、嗜睡。其它还包括眩晕、过敏反应,低 血压、心悸及有时促发心绞痛发作。剂量过大可引起心动过缓和低血压。
交感神经抑制药
中枢性降压药的特点:
可乐定:中等度的降压作用,适用于伴有消化性溃疡的 高血压,但长期应用突然停药 时可引起反跳现象。
莫索尼定:降压作用持久,不良反应少见,亦无反跳现象。
神经节阻断药:
降压作用强大而迅速,但不良反应多见且严重,仅 用于高血压危象及手术时控制性降 压末梢阻滞药的特点
去甲肾上腺素能神药:降压作用缓慢、 温和而持久; 不良反应多见, 现已很少单独使用; 用其复方制剂治疗轻、中度高血压
4、扩张血管药
直接扩张血管药硝普钠的作用特点:降压作用强大,快速而短暂,而用于高血压危象、 高血压脑病和急性左心衰竭;静脉滴点时,应控制滴速,并严密监测血压、脉搏、呼吸及尿 量的变化。
5、脑血管及周围血管扩张药
尼莫地平 Nimodipine
【作用与用途】 本品为钙离子拮抗剂,具有抗缺血和抗血管收缩作用;能选择性扩张 脑血管 , 对抗脑血管痉挛,增强脑血流量,对局部缺血有保护作用。临床用于预防和治疗蛛 网膜下腔出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍高血压、 偏头痛等。 对突发性耳聋也有一 定疗效。
【用 法】 成人口服一般:一天 40~60mg,分 2 次口服。
治疗缺血性脑血管病:一天 80~120mg,分 3 次口服。
治疗偏头痛:一次 40mg ,一天 3次。
治疗突发性耳聋:一天 40~60mg,分 3 次口服。
治疗轻、中度高血压:一次 40mg ,一天 3 次口服。
【副 作 用】 可出现头痛,颜面潮红,胃肠道不适,恶心,热感和血压下降。
【禁 忌】 脑组织积水及脑压上升者慎用;孕妇和哺乳期妇女慎用。
尼群地平, Nitrendipine
【作用与用途】 本品为选择性作用于血管平滑肌的钙离子拮抗剂,它对血管的亲和力 比对心肌大,对冠状动脉的选择作用更强。能降低心肌耗氧量,对缺血性心肌有保护作用。 可降低总外周阻力,使血压下降。临床适用于冠心病及高血压,也可用于充血性心衰。 【用 法】 成人口服:一次 20mg ,一天一次,小剂量每日 10mg ,可连服 2 个月。 【副 作 用】 有头痛,眩晕和心悸等不良反应。停药后可自行消失。
维脑路通, Venoruton
【作用与用途】 本品对急性缺血性脑损伤模型有显著的保护作用。能防止血栓形成。 临床适用于闭塞性脑血管病引起的偏瘫、 失语, 也可用于冠心病梗塞前综合症, 中心视网膜 炎,血栓静脉炎等。
【用 法】 成人口服:一次 200mg ,一日 3次。
非诺贝特 Fenofibrate
【作用与用途】 本品在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起降血脂作用,具 有明显的降低血清胆固醇,甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。
【用 法】 成人口服:一次 100mg ,一日 3次。维持量:待血脂明显下降后改为一次 100mg 。
【副 作 用】 本品毒刑较低,少数病人可见 SGPT 升高。停药数周后可恢复正常;曾 见血尿素氮增高;偶见口干,食欲减退,大便次数增多,皮疹,腹胀和白细胞减少等。 【禁 忌】 孕妇禁服,肝肾功能不全者慎用。
辛伐他汀, Simvastatin
【作用与用途】 本品可抑制内源性胆固醇的合成,为血酯调节剂。临床用于治疗高胆 固醇血症,冠心病。
【用 法】 高胆固醇血症:始服量为每天 10mg ,晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度 升高者,始服剂量为每天 5mg 。冠心病:始服量为每天晚上服用 20mg 。
【副 作 用】 本品副作用轻微而且为一时性。可见腹痛、便秘、胃肠胀气,极少见疲 乏无力,头痛。罕见的有过敏反应综合症:如血管神经性水肿,狼疮样综合症,风湿性多发 性肌痛,脉管炎,血小板减少,关节痛,寻麻疹,发烧,呼吸困难等症状。
【禁 忌】 对本品任何成分过敏者;活动性肝炎或无法解释的持续血清转氨酶升高者; 孕妇和哺乳期妇女。
洛伐他汀, Lovastatin
【作用与用途】 本品为降胆固醇药,能减少肝脏生成胆固醇量。临床用于降低血清总 胆固醇,低密度脂蛋白,极低密度脂蛋白和甘油三脂。并能升高高密度脂蛋白。
【用 法】 始服剂量为每日 20mg ,晚餐时服用。如需调整剂量,应间隔 4周,最大剂 量可至每日 80mg , 一次服用或早、 晚餐分服。 轻、 中度高胆固醇血症患者起始剂量是 10mg 。 【副 作 用】 本品副作用较轻,而且短暂,常见消化不良,肌痛,皮疹,疲乏和口干 等。
【禁 忌】 对本品任何组织过敏者; 肝脏活动性病变或血清转氨酶持续升高而无法解释 者;孕妇及哺乳期妇女禁用。
【注 意】 有肝病史者慎用;本品与红霉素合用时应慎用;使用本品若血清转氨酶逐渐 升高应停药。