第一章 范 围
第一条 本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章 原 则
第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章 验证总计划
第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条 验证总计划应当至少包含以下信息:
(一)确认与验证的基本原则;
(二)确认与验证活动的组织机构及职责;
(三)待确认或验证项目的概述;
(四)确认或验证方案、报告的基本要求;
(五)总体计划和日程安排;
(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;
(七)保持持续验证状态的策略,包括必要的再确认和再验证;
(八)所引用的文件、文献。
第五条 对于大型和复杂的项目,可制订单独的项目验证总计划。
第四章 文 件
第六条 确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
第七条 供应商或第三方提供验证服务的,企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
第八条 确认或验证活动结束后,应当及时汇总分析获得的数据和结果,撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估,必要时进行彻底调查,并
采取相应的纠正措施和预防措施;变更已批准的确认与验证方案,应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
第九条 当确认或验证分阶段进行时,只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准,或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后,方可进行下一阶段的确认或验证活动。
上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成,经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响,企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
第十条 当验证结果不符合预先设定的可接受标准时,应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整,需进行科学评估,得出最终的验证结论。
第五章 确 认
第一节 设计确认
第十一条 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求,并经审核、批准。
第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求,并有相应的文件。
第二节 安装确认
第十三条 新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。
第十四条 企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面:
(一) 根据最新的工程图纸和技术要求,检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准;
(二) 收集及整理(归档)由供应商提供的操作指南、维护保养手册;
(三) 相应的仪器仪表应进行必要的校准。
第三节 运行确认
第十五条 企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面:
(一) 根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。
(二) 试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行,包括设备运行的上下限,必要时选择“最差条件”。
第十六条 运行确认完成后,应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程,并对相关人员培训。
第四节 性能确认
第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后,方可进行性能确认。在某些情况下,性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。
第十八条 应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案,使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试;应当评估测试过程中所需的取样频率。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认,以确保工艺始终处于验证状态。 第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围,并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证,如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证,或适当减少验证批次。
第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
第二十三条 工艺验证前至少应当完成以下工作:
(一) 厂房、设施、设备经过确认并符合要求,分析方法经过验证或确认。
(二) 日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产,并经过适当的培训。
(三) 用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供,否则需评估可能存在的风险。
第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划,以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据,进行持续的工艺确认。
第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容:
(一) 工艺的简短描述(包括批量等);
(二) 关键质量属性的概述及可接受限度;
(三) 关键工艺参数的概述及其范围;
(四) 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述;
(五) 所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态;
(六) 成品放行的质量标准;
(七) 相应的检验方法清单;
(八) 中间控制参数及其范围;
(九) 拟进行的额外试验,以及测试项目的可接受标准,和已验证的用于测试的分析方法;
(十) 取样方法及计划;
(十一) 记录和评估结果的方法(包括偏差处理);
(十二) 职能部门和职责;
(十三) 建议的时间进度表。
第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解,工艺变更后或持续工艺确认等验证方式,经风险评估后可进行适当的调整。
第二节 持续工艺确认
第二十七条 在产品生命周期中,应当进行持续工艺确认,对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析,以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
第二十八条 在产品生命周期中,考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化,应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
第二十九条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行,并根据获得的结果形成相应的报告。必要时,应当使用统计工具进行数据分析,以确认工艺处于受控状态。
第三十条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析,确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时,应当进行评估并采取相应的措施。
第三节 同步验证
第三十一条 在极个别情况下,允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。
第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。
第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市,企业应当增加对验证批次产品的监控。
第七章 运输确认
第三十四条 对运输有特殊要求的物料和产品,其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业(或供应商)的要求。
第三十五条 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试,且应当明确规定运输途径,包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。
第三十六条 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响,如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。 第三十七条 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况,运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。
第八章 清洁验证
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性,应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料,合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中,不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准,但通常不能作为单一可接受标准使用。
第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定,通常应当至少进行连续三次。
清洁验证计划完成需要一定的时间,验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时,企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时,应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证;当使用人工清洁程序时,应当评估影响清洁效果的各种因素,如操作人员、清洁规程详细程度(如淋洗时间等),对于人工操作而言,如果明确了可变因素,在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。
第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂,其去除方法及残留量应当进行确认。
可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价,如需要,还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时,应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量,以作为清洁验证的评价依据。
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时,应当对最差条件产品的选择依据进行评价,当生产线引入新产品时,需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条
件产品时,最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。
在同一个工艺步骤中,使用多台同型设备生产,企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。
第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。
第四十七条 应当采用擦拭取样和(或)对清洁最后阶段的淋洗液取样,或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法,应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。
第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品,可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。 第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果,则产品应当采用专用设备生产。
第九章 再确认和再验证
第五十条 对设施、设备和工艺,包括清洁方法应当进行定期评估,以确认它们持续保持验证状态。
第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证,确保其能够达到预期效果。
第五十二条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响,必要时,进行再确认或再验证。
第五十三条 当验证状态未发生重大变化,可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核,来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时,应当进行评估并采取相应的措施。
第十章 术语
第五十四条 下列术语含义是:
(一) 安装确认
为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。
(二) 关键质量属性
指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质,应当有适当限度、范围或分布,保证预期的产品质量。
(三) 工艺验证
为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。
(四) 模拟产品
与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。在很多情况下,安慰剂具备与产品相似的理化特征,可以用来作为模拟产品。
(五) 清洁验证
有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备,使之符合药品生产的要求。
(六) 设计确认
为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。
(七) 同步验证
在商业化生产过程中进行的验证,验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求,但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。
(八) 性能确认
为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定(重现性好)运行所作的试车、查证及文件记录。
(九) 用户需求
是指使用方对厂房、设施、设备或其他系统提出的要求及期望。
(十) 运行确认
为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
(十一) 最差条件
在标准操作规程范围内(或超出),由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时,最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大,这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
最新2010版GMP附录完整版原料药
2010版 GMP 附录 原料药
第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章 厂房与设施
第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照 D 级洁净区 的要求设置。
第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的,厂房的设计应当特别注意防止微生 物污染,根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性,且 检验操作对生产也无不利影响时,中间控制实验室可设在生产区内。
第三章 设备
第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等,应当避免与中间产品或原料药直接接触, 以免影响中间产品或原料药的质量。 当任何偏离上述要求的情况发生时, 应当进行评估和恰 当处理,保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条 生产宜使用密闭设备;密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备 操作时,应当有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的,应当说明设备可以共用的合理性, 并有防止交叉污染的措施。
第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条 设备的清洁应当符合以下要求:
(一) 同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时, 宜间隔适当的时间对设 备进行清洁,防止污染物(如降解产物、微生物)的累积。如有影响原料药质量的残留物, 更换批次时,必须对设备进行彻底的清洁。
(二) 非专用设备更换品种生产前, 必须对设备(特别是从粗品精制开始的非专用设备)进 行彻底的清洁,防止交叉污染。
(三) 对残留物的可接受标准、 清洁操作规程和清洁剂的选择, 应当有明确规定并说明理由。 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章 物料
第十二条 进厂物料应当有正确标识,经取样(或检验合格)后,可与现有的库存(如储槽 中的溶剂或物料) 混合, 经放行后混合物料方可使用。 应当有防止将物料错放到现有库存中 的操作规程。
第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料,应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污 染。
第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。
第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时, 供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。
第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的 物料可以免检, 但必须取得供应商的检验报告, 且检验报告显示这些物料符合规定的质量标 准,还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。 第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后,方可对后续批次进行部分项目的检 验, 但应当定期进行全检, 并与供应商的检验报告比较。 应当定期评估供应商检验报告的可 靠性、准确性。
第十八条 可在室外存放的物料,应当存放在适当容器中,有清晰的标识,并在开启和使用 前应当进行适当清洁。
第十九条 必要时(如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中),应当根据情况重新评估物料 的质量,确定其适用性。
第五章 验证
第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺 参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围,通过验证证明工艺操作的重现性。 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。
第二十一条 验证应当包括对原料药质量(尤其是纯度和杂质等)有重要影响的关键操作。 第二十二条 验证的方式:
(一) 原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。 因原料药不经常生产、 批数不多或生产 工艺已有变更等原因,难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时,可进行同步验证。 (二) 如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大 变更时,可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况:
1. 关键质量属性和关键工艺参数均已确定;
2. 已设定合适的中间控制项目和合格标准;
3. 除操作人员失误或设备故障外,从未出现较大的工艺或产品不合格的问题;
4. 已明确原料药的杂质情况。
(三) 回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次, 包括不合格批次。 应当有 足够多的批次数, 以证明工艺的稳定。 必要时, 可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的 补充。
第二十三条 验证计划:
(一) 应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。 前验证和同 步验证通常采用连续的三个合格批次, 但在某些情况下, 需要更多的批次才能保证工艺的一 致性(如复杂的原料药生产工艺,或周期很长的原料药生产工艺)。
(二) 工艺验证期间,应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数(如与节能或设备 使用相关控制的参数),无需列入工艺验证中。
(三) 工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内, 并与工艺研发阶段确定的 杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。
第二十四条 清洁验证:
(一) 清洁操作规程通常应当进行验证。 清洁验证一般应当针对污染物、 所用物料对原料药 质量有最大风险的状况及工艺步骤。
(二) 清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。 如果多个原料药或中间产品共用 同一设备生产, 且采用同一操作规程进行清洁的, 则可选择有代表性的中间产品或原料药作 为清洁验证的参照物。 应当根据溶解度、 难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照 物,而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
(三) 清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、 清洁操作规程、 选用的清洁剂、 可接受限 度、 需监控的参数以及检验方法。 该方案还应当说明样品类型 (化学或微生物) 、 取样位置、 取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的,可采用目检法确定可接受限度。 (四)取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法),以对不溶性和可溶性残 留物进行检验。
(五) 应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。 每种分析方法的检测限 必须足够灵敏, 能检测残留物或污染物的限度标准。 应当确定分析方法可达到的回收率。 残 留物的限度标准应当切实可行, 并根据最有害的残留物来确定, 可根据原料药的药理、 毒理 或生理活性来确定,也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
(六) 对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺, 应当在设备清洁验证文件中有详细 阐述。
(七) 清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测, 保证日常生产中 操作规程的有效性。
第六章 文件
第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应 商的质量评估情况,确定合理的物料质量标准。
第二十六条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料,如工艺助剂、垫圈或其它材料,可 能对质量有重要影响时,也应当制定相应材料的质量标准。
第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括:
(一)所生产的中间产品或原料药名称。
(二)标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。
(三) 准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比, 包括计量单位。 如果投料量不固定, 应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由,可制定投料量合理变动的范围。
(四)生产地点、主要设备(型号及材质等)。
(五)生产操作的详细说明,包括:
1. 操作顺序;
2. 所用工艺参数的范围;
3. 取样方法说明,所用原料、中间产品及成品的质量标准;
4. 完成单个步骤或整个工艺过程的时限(如适用);
5. 按生产阶段或时限计算的预期收率范围;
6. 必要时,需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容;
7. 可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求, 包括标签、 包装材料和特殊贮存条件以及期 限。
第七章 生产管理
第二十八条 生产操作:
(一) 原料应当在适宜的条件下称量, 以免影响其适用性。 称量的装置应当具有与使用目的 相适应的精度。
(二) 如将物料分装后用于生产的, 应当使用适当的分装容器。 分装容器应当有标识并标明 以下内容:
1. 物料的名称或代码;
2. 接收批号或流水号;
3. 分装容器中物料的重量或数量;
4. 必要时,标明复验或重新评估日期。
(三) 关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。 使用前, 生产人员应当核实 所用物料正确无误。
(四) 应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。 预期收率的范围应当根据以 前的实验室、 中试或生产的数据来确定。 应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查, 确定偏 差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。
(五) 应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。 发生偏差时,应当作记录并进行评价。反 应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的,则不适用时限控制。 (六)需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放,确保其适用性。
第二十九条 生产的中间控制和取样:
(一) 应当综合考虑所生产原料药的特性、 反应类型、 工艺步骤对产品质量影响的大小等因 素来确定控制标准、 检验类型和范围。 前期生产的中间控制严格程度可较低, 越接近最终工 序(如分离和纯化)中间控制越严格。
(二) 有资质的生产部门人员可进行中间控制, 并可在质量管理部门事先批准的范围内对生 产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。
(三)应当制定操作规程,详细规定中间产品和原料药的取样方法。
(四) 应当按照操作规程进行取样, 取样后样品密封完好, 防止所取的中间产品和原料药样 品被污染。
第三十条 病毒的去除或灭活:
(一)应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。
(二) 应当采取必要的措施, 防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。 敞口操作区应当 与其它操作区分开,并设独立的空调净化系统。
(三) 同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。 如果使用同一设备, 应当采取适当的清洁和消毒措施, 防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操 作。
第三十一条 原料药或中间产品的混合:
(一) 本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并, 以得到均一产品的工 艺过程。 将来自同一批次的各部分产品 (如同一结晶批号的中间产品分数次离心) 在生产中 进行合并, 或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工, 可作为生产工艺的组成部分, 不视为混合。
(二)不得将不合格批次与其它合格批次混合。
(三)拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验,并符合相应质量标准。
(四)混合操作可包括:
1. 将数个小批次混合以增加批量;
2. 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。
(五) 混合过程应当加以控制并有完整记录, 混合后的批次应当进行检验, 确认其符合质量 标准。
(六)混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。
(七) 物理性质至关重要的原料药(如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药),其混合工艺 应当进行验证, 验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性 (如粒径分布、 松密度和 堆密度)的检测。
(八)混合可能对产品的稳定性产生不利影响的,应当对最终混合的批次进行稳定性考察。
(九)混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。
第三十二条 生产批次的划分原则:
(一)连续生产的原料药,在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
(二) 间歇生产的原料药, 可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品 为一批。
第三十三条 污染的控制:
(一) 同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的, 应当严格控制。 带入的残留 物不得引入降解物或微生物污染,也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。
(二)生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。
(三)原料药精制后的操作,应当特别注意防止污染。
第三十四条 原料药或中间产品的包装:
(一) 容器应当能够保护中间产品和原料药, 使其在运输和规定的贮存条件下不变质、 不受 污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。 (二) 应当对容器进行清洁,如中间产品或原料药的性质有要求时,还应当进行消毒, 确保 其适用性。
(三) 应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁, 并去除或涂毁容器上原有的标签。
(四) 应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施, 便于发现封装状态的 变化。
第八章 不合格中间产品或原料药的处理
第三十五条 不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重 新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。
第三十六条 返工:
(一) 不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤, 进行重结晶等其 它物理、化学处理,如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。
(二)多数批次都要进行的返工,应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。
(三) 除已列入常规生产工艺的返工外, 应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复 进行化学反应的返工进行评估, 确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应 物的不利影响。
(四) 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成, 仍可按正常工艺继续操作, 不属于返工。 第三十七条 重新加工:
(一) 应当对重新加工的批次进行评估、 检验及必要的稳定性考察, 并有完整的文件和记录, 证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。 可采用同步验证的方式确定重新加工 的操作规程和预期结果。
(二) 应当按照经验证的操作规程进行重新加工, 将重新加工的每个批次的杂质分布与正常 工艺生产的批次进行比较。 常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的, 还应当采用其他 的方法。
第三十八条 物料和溶剂的回收:
(一)回收反应物、中间产品或原料药(如从母液或滤液中回收),应当有经批准的回收操 作规程,且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。
(二) 溶剂可以回收。 回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的, 应当对回 收过程进行控制和监测, 确保回收的溶剂符合适当的质量标准。 回收的溶剂用于其它品种的, 应当证明不会对产品质量有不利影响。
(三)未使用过和回收的溶剂混合时,应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。
(四) 回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用,应当有完整、可追溯的记录,并 定期检测杂质。
第九章 质量管理
第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制 (如有机杂质、 无机杂质、 残留溶剂) 。 原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的,还应当制定相应的限度标准。
第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产 品中存在的已知和未知的杂质情况, 注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标 (如保留
时间)、杂质含量范围,以及已确认杂质的类别(如有机杂质、无机杂质、溶剂)。杂质分 布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关, 从植物或动物组织制得的原料药、 发酵生 产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。
第四十一条 应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案,或与以往的杂 质数据相比较,查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。
第四十二条 原料药的持续稳定性考察:
(一)稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。
(二)正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划,以进一步确认有效期。
(三)有效期短的原料药,在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。
第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求
第四十三条 采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止微生物污染的措 施。
第四十四条 工艺控制应当重点考虑以下内容:
(一)工作菌种的维护。
(二)接种和扩增培养的控制。
(三)发酵过程中关键工艺参数的监控。
(四)菌体生长、产率的监控。
(五)收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。
(六)在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控,必要时进行细菌内毒素监测。
第四十五条 必要时,应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物 的去除效果。
第四十六条 菌种的维护和记录的保存:
(一)只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所。
(二)菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平,并防止污染。
(三)菌种的使用和贮存条件应当有记录。
(四)应当对菌种定期监控,以确定其适用性。
(五)必要时应当进行菌种鉴别。
第四十七条 菌种培养或发酵:
(一) 在无菌操作条件下添加细胞基质、 培养基、 缓冲液和气体, 应当采用密闭或封闭系统。 初始容器接种、转种或加料(培养基、缓冲液)使用敞口容器操作的,应当有控制措施避免 污染。
(二) 当微生物污染对原料药质量有影响时, 敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。
(三)操作人员应当穿着适宜的工作服,并在处理培养基时采取特殊的防护措施。
(四)应当对关键工艺参数(如温度、 pH 值、搅拌速度、通气量、压力)进行监控,保证 与规定的工艺一致。必要时,还应当对菌体生长、产率进行监控。
(五)必要时,发酵设备应当清洁、消毒或灭菌。
(六)菌种培养基使用前应当灭菌。
(七) 应当制定监测各工序微生物污染的操作规程, 并规定所采取的措施, 包括评估微生物 污染对产品质量的影响, 确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。 处理被污染的生产物 料时,应当对发酵过程中检出的外源微生物进行鉴别,必要时评估其对产品质量的影响。
(八)应当保存所有微生物污染和处理的记录。
(九) 更换品种生产时, 应当对清洁后的共用设备进行必要的检测, 将交叉污染的风险降低 到最低程度。
第四十八条 收获、分离和纯化:
(一) 收获步骤中的破碎后除去菌体或菌体碎片、 收集菌体组分的操作区和所用设备的设计, 应当能够将污染风险降低到最低程度。
(二) 包括菌体灭活、 菌体碎片或培养基组分去除在内的收获及纯化, 应当制定相应的操作 规程,采取措施减少产品的降解和污染,保证所得产品具有持续稳定的质量。
(三)分离和纯化采用敞口操作的,其环境应当能够保证产品质量。
(四)设备用于多个产品的收获、分离、纯化时,应当增加相应的控制措施,如使用专用的 层析介质或进行额外的检验。
第十一章 术语
第四十九条 下列术语含义是:
(一)传统发酵
指利用自然界存在的微生物或用传统方法 (如辐照或化学诱变) 改良的微生物来生产原料药 的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品,如抗生素、氨基酸、维生素和糖 类。
(二)非无菌原料药
法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。
(三)关键质量属性
指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质,应当有适当限度、范围或分布,保证预期的 产品质量。
(四)工艺助剂
在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(如助滤剂、 活性炭,但不包括溶剂)。
(五)母液
结晶或分离后剩下的残留液。
最新2010版GMP附录完整版原料药汇总
2010版GMP附录 原料录
第一章 范录
第一 本附录适用于非无菌原料录生录及无菌原料录生录中非无菌生录工序的操作。条
第二 原料录生录的起点及工序录注批准的要求一致。条当与册
第二章 房录施厂与
第三 非无菌原料录精制、干燥、粉碎、包等生录操作的暴露录境录按照条装当D录录录区
的要求录置。
第四 录量录准中有录原或录菌毒素等录录录目的~房的录录录特录注意防止微生物录条内厂当
染~根据录品的录定用途、工录要求采取相录的控制措施。
第五 录量控制录录室通常录生录分录。生录操作不影录录录果的准性~且录录条当与区当响确
操作录生录也无不利影录~中录控制录录室可录在生录。响区内
第三章 录录
第六 录录所需的录滑录、加录或冷却介录等~录避免中录录品或原料录直接接~以条当与触
免影中录录品或原料录的录量。任何偏上述要求的情录生录~录录行录和恰录响当离况当估当
理~保录录录品的录量和用途无不良影。响
第七 生录宜使用密录录录~密录录录、管道可以安置于室外。使用敞口录录或打录录录操作录条~
录有避免录染的措施。当
第八 使用同一录录生录多录中录或原料录品录的~录录明录录可以共用的合理性~有条体当并
防止交叉录染的措施。
第九 录以录的录录或部件录录用。条清当
第十 录录的录录录符合以下要求,条清当
;一,同一录录录录生录同一原料录或录段性生录录录批次录~宜录隔适的录录录录录录行录数个当清~
防止录染物;如降解录物、微生物,的累录。如有影原料录录量的留物~更录批次录响残~
必录录录录录行录底的录。清
;二,非录用录录更录品录生录前~必录录录录;特录是粗品精制录始的非录用录录,录行录底的从
清录~防止交叉录染。
;三,录留物的可接受录准、录操作录程和录录的录录~录有明录定录明理由。残清清当确并
第十一 非无菌原料录精制工录用水至少录符合录化水的录量录准。条当
第四章 物料
第十二 录物料录有正录录~录取录;或录录合格,后~可录有的录存;如录槽中的条厂当确与
溶录或物料,混合~录放行后混合物料方可使用。录有防止物料录放到录有录存中的当将
操作录程。
第十三 采用非录用槽录送的大宗物料~录采取适措施避免自槽录所致的交条运当当来
叉录染。
第十四 大的录存容器及其所附配件、录料管路和出料管路都录有适的录录。条当当
第十五 录录每批物料至少做一录录录录录。如原料录生录企录有供录商录录系录录~供录商的条当
录录录告可以用替代其录目的录录。来它
第十六 工录助录、有害或有录毒的原料、其特殊物料或录移到本企录一生录录地的条它另
物料可以免录~但必录取得供录商的录录录告~且录录录告录示录些物料符合录定的录量录准~录录
当号确当并录其容器、录录和批录行目录予以录。免录录录明理由有正式录录。
第十七 录录首次采录的最初三批物料全录合格后~方可录后录批次录行部分录目的录录条当~
但录定期录行全录~供录商的录录录告比录。录定期录供录商录录录告的可性、准当并与当估靠确
性。
第十八 可在室外存放的物料~录存放在适容器中~有的录录~在录和条当当清晰并启
使用前录录行适录。当当清
第十九 必要录;如录期存放或录存在录或潮的录境中,~录根据情重新录物料条湿当况估
的录量~定其适用性。确
第五章 录录
第二十 录在工录录录前定录品的录录录量性、影录品录录录量性的录录工录、常条当确属响属参数
录生录和工录控制中的录录工录范录~通录录录录明工录操作的重录性。参数
录录录量性和工录通常在录录段或根据录史录料和据定。属参数研数确
第二十一 录录录包括录原料录录量;尤其是录度和录录等,有重要影的录录操作。条当响
第二十二 录录的方式,条
;一,原料录生录工录的录录方法一般录录前录录。因原料录不录常生录、批不多或生录工录已数
有录更等原因~录以原料录的重录性生录录得录成的据录~可录行同步录录。从数
;二,如有录生因原料、录录、系录、录施或生录工录改录而录原料录录量有影的重大录更没响
录~可例外录行回录性录录。录录录方法适用于下列情,况
1.录录录量性和录录工录均已定~属参数确
2.已录定合适的中录控制录目和合格录准~
3.除操作人录失录或录录故障外~未出录录大的工录或录品不合格的录录~从
4.已明原料录的录录情。确况
;三,回录性录录的批次录是录录录段中有代表性的生录批次~包括不合格批次。录有当当
足录多的批次~以录明工录的录定。必要录~可用留录录录录得的据作录回录性录录的录充。数数
第二十三 录录录,条划
;一,录根据生录工录的录录性和工录录更的录录定工录录录的行次。前录录和同步录录通当决运数
常采用录录的三合格批次~但在某些情下~需要更多的批次才个况能保录工录的一致性
;如录录的原料录生录工录~或周期录的原料录生录工录,。很
;二,工录录录期录~录录录录工录录行录控。录量无录的;如录当参数与参数与能或录录使用相录
控制的,~无需列参数入工录录录中。
;三,工录录录录录明每录原料录中的录录都在录定的当内并与研确限度~工录录录段定的录录限
度或者录录的录床和毒理研数当究批次的录录据相。
第二十四 录录录,条清
;一,录操作录程通常录录行录录。录录录一般录录录录染物、所用物料录原料录录量有最清当清当
大录录的及工录步录。状况
;二,录操作录程的录录录清当况个反映录录录录的使用情。如果多原料录或中录录品共用同一
录录生录~且采用同一操作录程录行录的~录可录录有代表性的中录录品或原料录作录录录录的清清
参当清残来清参照物。录根据溶解度、录以录的程度以及留物的限度录录录录照物~而录残
留物的限度录需根据活性、毒性和录定性定。确
;三,录录录方清当清清清案录录录描述需录的录象、录操作录程、录用的录录、可接受限度、
需录控的以及录录方法。录方参数当学案录录录明录品录型;化或微生物,、取录位置、取录
方法和录品录录。录用生录录录且录品录量录定的~可采用目录法定可接受确限度。
;四,取录方法包括擦拭法、淋冼它法或其方法;如直接萃取法,~以录不溶性和可
溶性留物录行录录。残
;五,录采用录录录的当灵残敏度高的分析方法录录留物或录染物。每录分析方法的录录限必
录足录灵残当确达残敏~能录录留物或录染物的限度录准。录定分析方法可到的回收率。
留物的限度录准录当并残来确切录可行~根据最有害的留物定~可根据原料录的录理、
毒理或生理活性定~也可根据原料录生录中最有害的录分定。来确来确
;六,录需控制录原或录菌毒素录染水内当清平的生录工录~录在录录录录录文件中有录录录述。
;七,录操作录程录录录后录按录录中录定的录录方法定期录行录录~保录清当日常生录中操作录程
的有效性。
第六章 文件
第二十五 企录录根据生录工录要求、录录品录量的影程度、物料的特性以及录供录商条当响
的录量录情~定合理的物料录量录准。估况确
第二十六 中录录品或原料录生录中使用的某些条它材料~如工录助录、录圈或其材料~可能录录量有重要影录~也录制定相录响当材料的录量录准。
第二十七 原料录的生录工录录程录包括,条当
;一,所生录的中录录品或原料录名称。
;二,录有名称清和代录的原料和中录录品的完整录。
;三,准录述每录原料或中录录品的确投料量或投料比~包括录量录位。如果投料量不固
定~录注明每录批量或录当当率的录算方法。如有正理由~可制定投料量合理录录的范录。
;四,生录地点、主要录录;型号及材录等,。
;五,生录操作的录录录明~包括,
1.操作录序~
2.所用工录的范录~参数
3.取录方法录明~所用原料、中录录品及成品的录量录准~
4.完成录步录或个个整工录录程的录限;如适用,~
5.按生录录段或录限录算的录期收率范录~
6.必要录~需遵循的特殊录防措施、注意事录或有录照容~参内
7.可保录中录录品或原料录适用性的录存要求~包括录录、包装条材料和特殊录存件以及期
限。
第七章 生录管理
第二十八 生录操作,条
;一,原料录在适宜的件下量~以免影其适用性。量的置录当条称响称装当与具有使
用目的相适录的精度。
;二,如物料分后用于生录的~录使用适的分容器。分容器录有录录录将装当当装装当并
明以下容,内
1.物料的名称或代录~
2.接收批或号号流水~
3.分容器中物料的重量或量~装数
4.必要录~录明录录或重新录估日期。
;三,录录的量或分操作录有录称装当当核或有录似的控制手段。使用前~生录人录录核录所用物料正无录。确
;四,录生录录程中当将与当指定步录的录录收率录期收率比录。录期收率的范录录根据以前的录录室、中录或生录的据定。录录录录工录步录数来确当确收率的偏差录行录录~定偏差录相录
批次录品录量的影或在影。响潜响
;五,录当当并遵循工录录程中有录录限控制的录定。录生偏差录~录作录录录行录价。反录录点
或加工步录的完成是根据中录控制的取录和录录定的~录不适用录来确限控制。
;六,需录一步加工的中录录品录在适宜的件下存放~保其适用性。当条确
第二十九 生录的中录控制和取录,条
;一,录录合当响来考录所生录原料录的特性、反录录型、工录步录录录品录量影的大小等因素
确定控制录准、录录录型和范录。前期生录的中录控制录格程度可录低~越接近最录工序;如
分和录化,中录控制离越录格。
;二,有录录的生录部录人录可录行中录控制~可在录量管理部录并内事先批准的范录录生录操
作录行必要的录整。在录整录程中录生的中录控制录录录果超录通常不需要录行录录。
;三,录制定操作录程~录录录定中录录品和原料录的取录方法。当
;四,录按照操作录程录行取录~取录后录品密当封完好~防止所取的中录录品和原料录录品
被录染。
第三十 条病毒的去除或录活,
;一,录按照录录录的操作录程录行当病毒去除和录活。
;二,录采取必要的措施~防止当病毒去除和录活操作后可能的病毒录染。敞口操作
区当与录其操作分录~录录它区并独立的空录录化系录。
;三,同一录录通常不得用于不同录品或同一录品不同录段的录化操作。如果使用同一录录~
录采取适的录和当当清消毒措施~防止病毒通录录录或录境由前次录化操作录入后录录化操作。
第三十一 原料录或中录录品的混合,条
;一,本中的混合条将并指符合同一录量录准的原料录或中录录品合~以得到均一录品的
工录录程。自同一批次的将来号数离各部分录品;如同一录晶批的中录录品分次心,在生
录中录行合~或批次的中录录品合在一起作录一步加工~可作录生录工录的录成并将几个并
部分~不录录混合。
;二,不得不合格批次其合格批次混合。将与它
;三,录混合的每批录品均录按照录定的工录生录、录录录~符合相录录量录准。当独并
;四,混合操作可包括,
1.将数个小批次混合以增加批量~
2.同一原料录的多批将个零录录品混合成录一批次。
;五,混合录程录加以控制有当并当确完整录录~混合后的批次录录行录录~录其符合录量录
准。
;六,混合的批录录录当参与个独能录追溯到混合的每录录批次。
;七,物理性录至录重要的原料录;如用于口服固体制录或混录录的原料录,~其混合工录
录录行录录~录录包括录明混合批次的录量均一性及录录录特性;如当径粒分布、松密度和堆
密度,的录录。
;八,混合可能录录品的录定性录生不利影的~录录最录混合的批次录行录定性响当考察。
;九,混合批次的有效期录根据混合的最当参与确早批次录品的生录日期定。
第三十二 生录批次的分原录,条划
;一,录录生录的原料录~在一定录录录隔生录的在录定内内限度的均录录品录一批。
;二,录歇生录的原料录~可由一定量的录品录最后混合所得的在录定数内限度的均录录品
录一批。
第三十三 录染的控制,条
;一,同一中录录品或原料录的留物录残数个当残入后录批次中的~录录格控制。录入的留
物不得引入降解物或微生物录染~也不得录原料录的录录分布录生不利影。响
;二,生录操作录当它能录防止中录录品或原料录被其物料录染。
;三,原料录精制后的操作~录特录注意防止录染。当
第三十四 原料录或中录录品的包,条装
;一,容器录当运条能录保录中录录品和原料录~使其在录和录定的录存件下不录录、不受录染。
容器不得因录品录生与响反录、录放物录或吸附作用而影中录录品或原料录的录量。
;二,录录容器录行录~如中录录品或原料录的性录有要求录~录录录行当清当确消毒~保其适
用性。
;三,录按照操作录程录可以重录使用的容器录行录~当清并涂去除或毁容器上原有的录录。;四,录录需外的中录录品或原料录的容器采取适的当运当装装状封措施~便于录录封录的录化。
第八章 不合格中录录品或原料录的录理
第三十五 不合格的中录录品和原料录可按第三十六、第三十七的要求录行条条条返工
或重新加工。不合格物料的最录录理情录录有录录。况当
第三十六 条返工,
;一,不符合录量录准的中录录品或原料录可重录定生录工录中的步录~录行重录既它晶等其
物理、化录理~如学蒸录、录录、录析、粉碎方法。
;二,多批次都要录行的数当个返工~录作录一工录步录列入常录的生录工录中。
;三,除已列入常录生录工录的返工外~录录未当将并反录的物料返回至某一工录步录录重录录
行化学估确反录的返工录行录~保中录录品或原料录的录量未受到生成副录物和录度反录物的
不利影。响
;四,录中录控制录录表明某一工录步录未尚属完成~仍可按正常工录录录操作~不于返工。
第三十七 重新加工,条
;一,录录重新加工的批次录行录、录录及必要的录定性当估并考察~有完整的文件和录录~
录明重新加工后的录品原工录生录的录品录量相同。可采用同步录录的方式定重新加工与确
的操作录程和录期录果。
;二,录按照录录录的操作录程录行重新加工~重新加工的每批次的录录分当将个与布正常
工录生录的批次录行比录。常录录录方法不足以录明重新加工批次特性的~录录采用其当他的
方法。
第三十八 物料和溶录的回条收,
;一,回收反录物、中录录品或原料录;如从当母液或录液中回收,~录有录批准的回收
操作录程~且回收的物料或录品符合录定用途相适录的录量录准。与
;二,溶录可以回收。回收的溶录在同品录相同或不同的工录步录中重新使用的~录录当
回收录程录行控制和录录~保回确当它收的溶录符合适的录量录准。回收的溶录用于其品录
的~录录明不录录品录量有不利影。当会响
;三,未使用录和回收的溶录混合录~录有足录的据表明其录生录工录的适用性。当数
;四,回收的母液和溶录以及其回它与当收物料的回收使用~录有完整、可追溯的录录~
并定期录录录录。
第九章 录量管理
第三十九 原料录录量录准录包括录录录的控制;如有条当残机录录、无机录录、留溶录,。原料录有微生物或录菌毒素控制要求的~录录制定相录的内当限度录准。
第四十 按受控的常录生录工录生录的每录原料录录有录录条当档档当案。录录案录描述录品中存在的已知和未知的录录情~注明录况察到的每一录录的录录或定性分析指录;如保留录录,、
录录含量范录~以及已录录录的录录;如有确与机录录、无机录录、溶录,。录录分布一般原料录的
生录工录和所用起始原料有录~从档植物或录物录录制得的原料录、录酵生录的原料录的录录案
通常不一定有录录分布录。
第四十一 录定期录品的录录分条当将与册档与数析录料注申录录料中的录录案~或以往的录录
据相比录~录明原料、录录行和生录工录的录更所致原料录录量的录化。运参数
第四十二 原料录的条持录录定性考察,
;一,录定性考察录品的包方式和包装装当与仿材录录上市录品相同或相。
;二,正常批量生录的最初三批录品录列当划确入持录录定性考察录~以录一步录有效期。
;三,有效期短的原料录~在录行持录录定性考察录录适当增加录录录次。
第十章 采用录录录酵工录生录原料录的特殊要求
第四十三 采用录录录条当酵工录生录原料录的录在生录录程中采取防止微生物录染的措施。
第四十四 工录控制录重点条当内考录以下容,
;一,工作菌录的录录。
;二,接录和录增培录的控制。
;三,录酵录程中录录工录的录控。参数
;四,菌生录、录体率的录控。
;五,收集和录化工录录程需保录中录录品和原料录不受录染。
;六,在适的生录录段录行微生物录染水当内平录控~必要录录行录菌毒素录录。
第四十五 必要录~录录录条当它与培录基、宿主蛋白、其工录、录品有录的录录和录染物的去
除效果。
第四十六 菌录的录录和录录的保存,条
;一,只有录授录的人录方能录入菌录存放的录所。
;二,菌录的录存件录条当达并能录保持菌录生录能力到要求水平~防止录染。
;三,菌录的使用和录存件录有录录。条当
;四,录录菌录定期录控~以定其适用性。当确
;五,必要录录录行菌录录录。当
第四十七 菌录条培录或录酵,
;一,在无菌操作件下条冲气体当添加录胞基录、培录基、录液和~录采用密录或封录系录。初始容器接录、录录或加料;培录基、录冲当液,使用敞口容器操作的~录有控制措施避
免录染。
;二,微生物录染录原料录录量有影录~敞口容器的操作录在适的控制录境下录行当响当当。
;三,操作人录录当并穿着适宜的工作服~在录理培录基录采取特殊的防录措施。
;四,录录录录工录;如度、当参数温PH录、录拌速度、通量、录气与力,录行录控~保录录
定的工录一致。必要录~录录录菌生录、录当体率录行录控。
;五,必要录~录酵录录录录、当清消毒或录菌。
;六,菌录培录基使用前录录菌。当
;七,录制定录录当并估各工序微生物录染的操作录程~录定所采取的措施~包括录微生
物录染录录品录量的影~定响确条消除录染使录录恢录到正常的生录件。录理被录染的生录物料
录~录录录当估响酵录程中录出的外源微生物录行录录~必要录录其录录品录量的影。
;八,录保存所有微生物录染和录理的录录。当
;九,更录品录生录录~录录录后的共用录录录行必要的录录~录交叉录染的录录降当清将低到最低
程度。
第四十八 条离收录、分和录化,
;一,收录步录中的破碎后除去菌或菌碎体体体区片、收集菌录分的操作和所用录录的录
录~录当将能录录染录录降低到最低程度。
;二,包括菌录体体内当活、菌碎片或培录基录分去除在的收录及录化~录制定相录的操
作录程~采取措施少录品的降解和录染~保录所得录品减具有持录录定的录量。
;三,分和录化采用敞口操作的~其录境录离当能录保录录品录量。
;四,录录用于多录品的个离当收录、分、录化录~录增加相录的控制措施~如使用录用的录
析介录或录行录外的录录。
第十一章 录录
第四十九 下列录录条含录是,
;一,录录录酵
指利用自然界存在的微生物或用录录方法;如录照或化录录,改良的微生物生录原料学来
录的工录。用“录录录酵”生录的原料录通常是小分子录品~如抗生素、氨基酸、录生素和糖录。
;二,非无菌原料录
法定录品录准中未列有无菌录录录目的原料录。
;三,录录录量性属
指某录物理、化、生物或微生物的性录~录有适学学学当当限度、范录或分布~保录录期
的录品录量。
;四,工录助录
在原料录或中录录品生录中起录助作用、本身不化或生物参与学学反录的物料;如助录录、
活性炭~但不包括溶录,。
;五,母液
录晶或分后离残剩下的留液。
[整理版]2015考研数学一真题及答案(完整版)
2015考研数学一真题及答案,完整版,
2015考研数学考试已经于28日上午11点30分正式结束,中公考研网第一时间为大家发布2015考研数学答案,2015考研数学真题解析。同时也希望大家关注今天下午的专业课真题及答案等!大家也可以关注2015考研真题解析专题,中公考研祝2015考生都可以取得良好成绩!
首页 > 考研数学 > 数学真题 >
2015考研数学一真题及答案,完整版, 辅导课程:魔鬼集训营 来源:中公考研 发布时间:2014-12-28 17:54:01
[摘要]2015考研数学已经落下帷幕,中公考研数学教研是特别为大家提供2015考研数学一真题及答案(完整版),供大家参考,预祝大家取得一个很好的成绩~
首页 > 考研数学 > 数学真题 >
2015考研数学一真题及答案,完整版, 辅导课程:魔鬼集训营 来源:中公考研 发布时间:2014-12-28 17:54:01
[摘要]2015考研数学已经落下帷幕,中公考研数学教研是特别为大家提供2015考研数学一真题及答案(完整版),供大家参考,预祝大家取得一个很好的成绩~
首页 > 考研数学 > 数学真题 >
2015考研数学一真题及答案,完整版, 辅导课程:魔鬼集训营 来源:中公考研 发布时间:2014-12-28 17:54:01
[摘要]2015考研数学已经落下帷幕,中公考研数学教研是特别为大家提供2015考研数学一真题及答案(完整版),供大家参考,预祝大家取得一个很好的成绩~
首页 > 考研数学 > 数学真题 >
2015考研数学一真题及答案,完整版, 辅导课程:魔鬼集训营 来源:中公考研 发布时间:2014-12-28 17:54:01
[摘要]2015考研数学已经落下帷幕,中公考研数学教研是特别为大家提供2015考研数学一真题及答案(完整版),供大家参考,预祝大家取得一个很好的成绩~
首页 > 考研数学 > 数学真题 >
2015考研数学一真题及答案,完整版, 辅导课程:魔鬼集训营 来源:中公考研 发布时间:2014-12-28 17:54:01
[摘要]2015考研数学已经落下帷幕,中公考研数学教研是特别为大家提供2015考研数学一真题及答案(完整版),供大家参考,预祝大家取得一个很好的成绩~
ISO9001:2015版管理评审完整版
XXXX 有限公司 ISO9001:2015管理评审
日期:编制 : 审批:
目录
1. 管理评审计划
2. 会议签到表
3. 管理评审输入资料
4. 管理评审报告
管理评审计划
编制:XXX 审批:XXXX
会议签到表
参加会议人员:
2017年
管 理 评 审 输 入 资 料
公司质量管理体系总体运行总结报告
—— 管理者代表 一、 质量方针与质量目标的贯彻执行情况
公司于 2017.4建立质量管理体系,按照公司的质量方针和战略方针,对各过程及相互作用,系 统地进行了规定和管理,制定了公司的质量手册,通过采用 PDCA 循环以及考虑了基于风险的思维对 体系过程进行管理。
制定有质量方针;通过质量手册颁布、宣传栏、电子邮件等方式进行传达;以有效地保障了质量 方针的宣传和贯彻。
制定有质量目标及部门分目标;通过质量手册颁布、宣传栏、电子邮件等方式进行传达;以有效 地保障了质量方针的宣传和贯彻;通过定期统计、汇总等方式进行考核。
二、组织环境、相关方期望和需求、风险和机遇的识别、评审和措施的确定
公司于 2017.4组织了各部门对公司组织环境(内外部因素)、相关方期望和需求、风险和机遇 进行识别、评审和确定相关的应对措施和方案。
确定的应对措施和方案基本可行。
三、内部审核结果
公司于 2017.9.5进行了内部审核,
审核结论:公司运行的质量管理体系能得到有效的实施和保持,基本符合质量管体系要求。
不符合及纠正措施实施情况:审核过程,发现两个不符合(轻微不符合),分布于生产和品管部, 对发现的不符合,相关部门采取了原因分析,并采取了相应的改进措施;改进措施得到了内审员的跟 踪验证,验证结果有效,可以关闭。
四、资源需求
公司在质量管理体系运行过程中,资源基本能满足运行的需求,暂不需要增加,如有需求,将要 求各体系相关部门进行跟进。
五、改进
由于公司质量管理体系初建立,有很多不足之处,需要各相关部门予以配合,加以改进,如加大 力度,增强公司各层次人员的质量和服务意识;应对风险和机遇的识别有待加强。
报告人:
日期: 2017.9.18 质量管理体系运行总结报告
-- 业务部 一、质量目标的实现情况
根据 2017.6-8月的统计结果,本部门的所有目标均达成,希望在部门人员继续努力,保证质量目标 的持续实现。
二、过程绩效及产品、服务的符合性。
订单评审工作:基本能按要求进行订单评审,严格把好订单评审,为后续的顺利生产作好保障。
三、顾客满意及相关方反馈
业务部通过分发回收顾客满意度调查表进行了顾客满意测量,并作了总结;达成目标的要求;暂 未接到客户方的相关重大投诉。
四、资源需求
转载请注明出处范文大全网 » 2010版GMP附录完整版确认与验证