非常莽撞之人
范文一：链霉素药理作用
药理作用:
1、药效学:本品为氨基糖甙类抗生素，其主要作用机制为与细菌的30S核糖体亚基单位结合，形成无功能的70S起始复合物，抑制蛋白质合成，同时也造成对遗传密码译读的错误，使合成异常蛋白，阻碍已合成的蛋白释放，使细菌质膜不断破坏，通透性失控，导致细http://www.wenku1.com胞死亡
2、药动学:肌注0.5g或1g，血药峰浓度分别可达15一20ug/ml或30一40ug/ml，有效血药浓度可维持12小时，蛋白结合率为35,。本品分布于细胞外液，可透过胎盘，不易进入脑脊液中，主要以原形经肾脏排出。T1/2为2一3h，肾功能障碍者可长达50h，须及时调整剂量。功能与主治:抗生素类药，主要用于革兰氏阴性菌如布氏杆菌、巴氏杆菌、志贺氏痢疾杆菌、沙门氏杆菌、大肠杆菌等的感染，亦用于结核菌感染。临床主要用于治疗各种敏感菌引起的急性感染，如家畜呼吸道感染(肺炎、咽喉炎、支气管炎)，尿路感染、巴氏杆菌病、牛流产、放线菌病、钩端螺旋体病、细
1
菌性胃肠炎、乳腺炎、细菌性肠炎等，也用于控制乳牛结核病的急性暴发。
用法与用量:肌肉注射 一次量 每1kg体重 马、牛、羊、猪10—15mg ;家禽50一200mg;雏鸡2.5一5mg;一日2次 连用2—3日。
不良反应: 长期大量用药，可损伤第八对脑神经，造成前庭功能和听觉损害。出现行走不稳、共济失调和耳聋等症状。出现呼吸抑制、肢体瘫痪和骨骼肌松等症状。可用静注10%葡萄糖酸钙等抢救。
注意事项: 用于治疗时，如经3一4天未见病情好转，应改用其它药物，以免细菌耐药后延误治疗。 停药期:宰前28天前停药
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2
范文二：农用链霉素的作用，农用链霉素使用方法
链霉素是一种抗菌素药剂，工业品链霉素是无定形粉末状物，粗制适于防治农作物多种病害。易溶于水，对人畜低毒，主要剂型为15%可湿性粉剂或20%可湿性粉剂。本文为大家介绍农用链霉素的作用，以及农用链霉素使用方法。
农用链霉素的作用
农用链霉素在农业部登记使用的防治对象为:大白菜软腐病、水稻白叶枯病、棉花立枯病、瓜类霜霉病等。可在防治兰花软腐病中使用，防治期每七至十天喷药一次，连喷三至五次，可避免细菌性病害。蔬菜类防治中的用药量(72%可溶性粉剂)为3500,6000倍，兰界普遍采用2000倍(比例主要参数是放线菌代谢产物的计量单位)。
农用链霉素使用方法
农用链霉素有内吸作用，可防治多种植物细菌和真菌性病害。主要用于喷雾，见可作灌根和浸种消毒等。
(1)防治大白菜软腐病，大白菜甘蓝黑腐病，黄瓜细菌性
1
角斑病，甜椒疮痂病，软腐病，菜豆细菌性疫病、火烧病，用200ppm农用链霉素药液喷雾，于发病初期开始，每隔7-10天喷1次，连喷2-3次。
(2)防治西红柿、甜(辣)椒青枯病。用100,150ppm农用链霉素药液，于发病初期灌根，每株灌药液0.25公斤，每隔6,8天灌一次，连灌2次。
(3)防治西红柿溃疡病，按1克农用链霉素加水15升，于移栽时每株浇灌药液150毫升。
(4)防止黄瓜细菌性角斑病，用农用链霉素220ppm浸种30分钟，取出后催芽播种。
以上就是农用链霉素的作用和使用方法的相关介绍，希望对大家有帮助。需要注意，农用链霉素不能与生物药剂，如杀虫杆菌、青虫菌、7210等混合使用。
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2
范文三：李华教授课题组参与双氢链霉素抗菌作用新机制的重要发现
细菌细胞膜上的机械力敏感通道MscL，能够使细菌细胞对于渗透压等机械力产生感受和反应，释放因细胞外渗透压突然降低引起的过度细胞膨压，以免细胞裂解。MscL门控失常导致细胞生长极其缓慢，甚至失去活力。因此，MscL的激动剂可被开发成一种抗生素。MscL是细菌特有的通道蛋白并高度保守、在细菌生长的各相都表达，甚至在静息期上调，是一个理想的药物靶点。Paul Blount教授等已经通过高通量筛选发现一些MscL通道的激动剂，具有广谱的抗菌作用，并能杀灭长期处于休眠状态的细菌。开发作用于MscL通道的小分子化合物则可能产生新一代的广谱“超级抗生素”。
李华教授课题组和美国德克萨斯大学西南医学中心Paul Blount教授课题组等，运用遗传筛选组学、分子动力学模拟和MST方法测定双氢链霉素与重要位点突变蛋白的亲和力等方法证明该药物能够直接作用于细菌机械力敏感通道MscL，在引起钾离子、谷氨酸外流的同时使药物通过通道进入细菌体内。
该文章证明双氢链霉素是MscL的有效激动剂、而MscL则是双氢链霉素进入细菌体内的大门，这一发现为随后指导开发作用于MscL通道蛋白的“超级抗生素”奠定基础，具有十分重要的研究意义。
李华教授课题组的博士生高雅也参与了该项目研究，成果目前已发表于2016年6月10日Plos Biology杂志（影响因子9.343，DihydrostreptomycinDirectly Binds to, Modulates, and Passes through the MscL Channel Pore，原文链接：
http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002473）
范文四：川芎嗪拮抗链霉素耳毒性作用及其离子通道机制
川芎嗪拮抗链霉素耳毒性作用及其离子通
道机制
听力学及言语疾病杂志2OO7年第15卷第2期129
?
实盘研究?
川芎嗪拮抗链霉素耳毒性作用及其离子通道机制*
崔桂英石丽娟汤浩
【摘要】目的研究川芎嗪(tetr8ethylplyra2ine,位)拮抗链霉素耳毒性作用及其对耳蜗外毛细胞外向K通道
的影响,寻求两者的相关性,旨在探讨川芎嗪拮抗耳中毒作用的离子通道机制.方法选取豚鼠6o只,随机分为6
组,即对照组,链霉素组,川芎嗪低浓度组,JIi芎嗪高浓度组,川芎嗪低浓度+链霉素组和川芎嗪高浓度+链霉素
组,分别注射生理盐水(2.5Hl【g),链霉素(450ms/ks),川芎嗪(12ms/ks),川芎嗪(60ms/ks),川芎嗪(12ms/ks)+链
霉素(450ms/ks),川芎嗪(60ms/ks)+链霉素(450ms/ks),用药1O天后检测各组豚鼠ABR反应阈,并采用全细胞膜
片钳技术观察川芎嗪对耳蜗外毛细胞c敏感K电流和延迟外向电流的影响.结果结果表明JII芎嗪明显
降低链霉素所致的豚鼠ABR反应阈升高,提示川芎嗪具有明显的拮抗链霉素耳毒性作用;川I芎嗪能明显增大豚鼠
耳蜗外毛细胞c敏感K电流和延迟外向K电流,并呈浓度依赖关系.结论川芎嗪可能通过增大K通道电
流而发挥其降低链霉素耳毒性作用,推测这是其抗耳毒性作用机制之一. 【关键词】川芎嗪;外毛细胞;链霉素;K'通道
【中图分类号】R764.5【文献标识码】A【文章编号】1006—7299(2OO7)O2,0129—03
ReductionofStreptomycinOtotoxicitybyTetramethyIpyrazineanditsIonicChannelMechanism
CuiGuiying,ShiL~uan,TangHao
(HearingResearchLaboratory,DepartmentofBasicCollege,ChinaMedical University,Shenyang,110001,China)
【Abstract】
ObjectiveToobservetheeffectoftetraethylplyrazine(TMP)onoutwardKchannelofomerhaircellsin
guineapigcochlea.M酬
10dS60guineapigsweredividedinto6groupsrandomlyintheexperiment.Auditorybrainstemresponse
wasusedtomonitorthecli=~ofABRthresholdsandpatchclamptechniquestoobservetheeffectofTMPonoutwardKchan—
ne1.ResultsTMPdecreasedtheelevatedABRthresholdcausedbystreptomycin.TheTMPincreasedtheamplitudesofc~cium
sensitivepotassiumchannels(IK
?)anddelayedoutwardpotassiumchannds(IK)ofouterhaircellsofguineapigcoc~ea.Con? clus~ThestudyindicatesthatTMPmayactasaprotectiveagentagainstototoxicityofstreptomycin.TheamplitudesofIx(c~,
andIKofouterhaircellsarcincreasedbytheTMP,suggestingthepossiblemechanismsofreducingototoxicity.
【KeywordslTetramethylpyrazine(IMP);Outerhaircells;Streptomycin;Kchannel 氨基甙类抗生素(aH1inycosideantibiotic,
AmAn)对革兰氏阴性细菌有特殊的杀菌,抑菌作用,
并具有使用方便,价廉等特点,被广泛应用于临床,
但其肾毒性,耳毒性等不良反应极大地限制了它们
的临床应用.近年来,由于世界范围内的结核病的
死灰复燃,链霉素类抗生素依然作为抗结核的首选
药物,为此,AmAn耳中毒的防治研究又引起学者们
的广泛关注.在我国,有许多研究探讨中药对
AmAn耳毒性的防治,其中有人报道川芎嗪(tetraeth. ylplyrazine,TMP)能显着降低卡那霉素引起的超氧化 *国家自然科学基金资助项目(编号30370475) 1中国医科大学基础医学院生理学教研室,听觉研究室(沈阳 1100O1)
作者简介:崔桂英,女,沈阳人,讲师,博士,主要从事氨基甙类抗生素 耳毒性机制研究.
通讯作者:汤浩(F_anail:talI蝴渊@yahoo.?.?) 物歧化酶活力和丙二醛含量的升高,使听力得以改 善…;又有人报道川芎嗪具有扩张外周血管,增加器 官血流量,改善微循环以及抗氧自由基等作用[2.]. 但至今尚未见有从离子通道水平研究川芎嗪抗耳毒 性作用及其离子通道机制的报告.本实验通过检测 川芎嗪对链霉素耳中毒豚鼠的ABR阈值以及耳蜗 外毛细胞钾电流的影响,旨在探讨川芎嗪抗链霉素 耳中毒的离子通道机制,以期为氨基甙类抗生素耳 毒性的防治以及新药开发提供新的实验依据. 1材料与方法
1.1实验动物分组选用发育正常的2月龄健康 豚鼠6o只,体重200,260g,耳廓反射正常,雌雄不 拘,随机分成六组,每组10只.I组:生理盐水组
(对照组),生理盐水2.5lll1/kg,ira;?组:链霉素组, 链霉素450zIlg,l(g,im;?组:川芎嗪低浓度组,川芎
JournalofAudiologyandSpeechPathology2O07.Vol15.No.2
嗪12rag/ks,ip;1V组:川芎嗪高浓度组,JII芎嗪60 rag/ks,ip;V组:JII芎嗪低浓度+链霉素组:链霉素 450ms/kg,im和川芎嗪12ms/ks,ip;VI组:JII芎嗪高
浓度+链霉素组:链霉素450ms/ks,im和JiI芎嗪60 ms/ks,ip.标记各组动物,按上述分组用药,每天注 射1次,连续注射1O天,注射后于室温下混合饲养. 1.2听性脑干反应(ABR)检测及耳聋模型判断 豚鼠用2%戊巴比妥钠40ms/ks腹腔注射麻醉 后,在电屏蔽隔声室内常规方法记录ABR.动物俯 卧位放置于固定台上,记录电极插入颅顶正中皮下, 检测耳乳突皮下置人参考电极,对侧耳乳突皮下电 极为地极.由声音刺激器(Danac一7)触发4kHz为 主频率的短声(click)刺激,以ATAC一450生物记录 系统采样,分析时间20his,叠加200次,刺激间隔 90Ins,带通滤波100—3000Hz.检测自较高声强95 dBSPL开始,观测到清晰ABR波形后,以10dB逐 次递减,在快接近阈值时,改为5dB步阶观察记录, 直到只观测到波?减小为痕迹为止,以此时的dB数 值定为ABR反应阈.链霉素耳中毒豚鼠的判断,以 ?组动物给药前的ABR反应阈比给药前正常的阈 值升高20dB以上者判为耳中毒.
1.3溶液,药品配制及豚鼠耳蜗外毛细胞(OHC)的 分离
人工淋巴液(mmol/L):NaC1137;KCl5.4;MgCl2
1.8;CaC121.3;HEPES5.O;gluco~5.O;pH7.4,去除 CaC12即为无钙外淋巴液.人工淋巴液也用作细胞外 液.电极内液(mmol/L):KC1135;CaC120.1;HEPES
10;glucose10,pH7.3—7.4.木瓜蛋白酶(Papain,Wa. koPureChemicMIndustries,LTD),川芎嗪(齐齐哈尔第 二制药厂),硫酸链霉素(大连制药厂).
单离外毛细胞的制备参照Ashmom【4的方法,将 豚鼠迅速断头,取出两侧听泡,在人工淋巴液中打开
听泡,剔除耳蜗骨壳,切下第二回至顶回耳蜗,放入 含木瓜蛋白酶0.5rl1g/?d的无钙人工淋巴液中,在 室温20—25?条件下消化20分钟,弃去酶液,用人 工淋巴液反复冲洗3次以终止消化.在解剖显微镜 下用不锈钢细针将基底膜从蜗轴分离,此时单离的 毛细胞即坠入浴槽液体中,静置20分钟细胞贴附于 浴槽底的盖玻片上.
1.4外向钾电流的记录及统计学分析
采用二步拉制法拉制玻璃微电极,使其尖端直 径为1pan,在玻璃微电极中充灌电极内液,使其在 细胞外液中的阻抗为3—7ml2.将单离外毛细胞静 置2O分钟下沉贴壁后,用细胞外液灌流,经蠕动泵 (DDB一320,浙江象山石浦生化电子)以约2.5ml/ rain流速进行灌流.采用全细胞高阻封接技术(As. hmore[4),应用负压抽吸使电极尖端和细胞膜形成 高阻封接,封接电阻在10GQ以上,造成膜片的电化 学分离.应用负压抽吸使吸附于电极尖端的一小片 细胞膜破裂,此时电极内液和细胞内液相通,形成了 全细胞的膜片记录模式.进行电容补偿和串联电阻 补偿后,从微电极处引出的全细胞电流通过膜片钳 微电极放大器(Axonpatch一1D,AxonInstrument,USA)
后输入计算机中,应用Pclamp5.1.1专用软件程序 (AxonInstrument,USA)进行采样分析.首先观察记 录到外毛细胞的混合外向钾电流,然后用钾通道阻 断剂(?)和钙通道阻断剂(维拉帕米)鉴别出钙敏 感钾通道和延迟外向钾通道【5J.在此基础上向细胞 外液中加入不同浓度(1,10,100,1000tmaol/L)的JiI 芎嗪注射液,分别观察记录钙敏感钾电流I()和外 向延迟钾电流I.
2结果
2.1ABR阈值的变化
各组结果中未发现川芎嗪对ABR波形及其阈 值有明显影响,而链霉素组的ABR阈值明显升高, 高,低浓度JiI芎嗪+链霉素组较链霉素组ABR阈值 显着降低,且呈现浓度依赖性(表1).
襄1各组豚鼠ABR反应阈(dBSPL.?)(n:lo) 组别
I组
?组
?I组
?组
V组
?组
ABR反应阈
8.50?2.93
38.2l?3.13
8.36?2.89
8.47?3.12
28.25?2.67
20.94?3.98
注:#与I组比较,P<0.01;*与II组比较,P<0.05;?与V组比 较,P<0.05
2.2川芎嗪对豚鼠耳蜗外毛细胞I()的影响 在保持电位一50mV,指令电位一3O+80mV, 去极化实验脉冲60Ins的条件下记录I()[4].在指 令电位+80mV时,川芎嗪以浓度依赖方式增大 I()(表2),其平均电流一电压关系曲线见图1. 表2不同浓度川芎嗪对豚鼠耳蜗外毛细胞IK(l的影响(i?s)
注:与给药前比较,*P<0.05,**P<0.01
2.3川芎嗪对豚鼠耳蜗外毛细胞I的影响
在保持电位一70mV,指令电位一40+50mV, 去极化实验脉冲40his的条件下记录I[4].在指令 电位+50mV时,川芎嗪以浓度依赖方式增大I(表 3),其平均电流一电压关系曲线见图2.
听力学及言语疾病杂志2007年第15卷第2期131 目
,
出
脚
.)
2一1.5l0.5'.
0—40-20l204060801o —
0.5
电流(nA)
图1川芎嗪对豚鼠耳蜗外毛细胞IK(cal影响 的平均电流一电压关系曲线
袭3不同浓度川芎嗪对豚鼠耳蜗外毛细胞IK的影响(?s) 注:与给药前比较,*P<0.05,**P<0.01
目
,
出
脚
—
o_对照组
—
.卜-川芎嗪组1莽?
-
40-202040
—
0.5
电啻fc(nA)
图2川芎嗪对豚鼠耳蜗外毛细胞IK影响 的平均电流一电压关系曲线
3讨论
川芎嗪(又名四甲基吡嗪)是从伞形科蒿本属的 川芎的根茎中提取的主要化学成分.川芎嗪具有多 种药理作用,且毒副作用较少,因而广泛用于心,脑血 管以及肝脏等疾病的治疗.近年来有研究者将川芎 嗪用于耳聋的治疗,徐绍勤等用中药复方复聪片及 其拆方治疗豚鼠庆大霉素耳中毒,复聪片主要由川I 芎,丹参,水蛭等活血化瘀药物组成,其中川芎嗪具有 解除血管痉挛,改善微循环,保护血管内皮细胞等作 用,因而能有效降低庆大霉素耳中毒豚鼠的听阈.刘 公汉等应用川芎嗪治疗72例突发性聋患者,取得 较好疗效,考虑主要是通过改善耳蜗血液循环所致. 张兆辉等报告四甲基吡啶(川I芎嗪)有清除氧自由 基作用等.本研究首先用在体实验观察了川芎嗪对 链霉素耳中毒豚鼠听力的影响,结果表明川芎嗪使链 霉素耳中毒豚鼠ABR阈值明显降低,提示川芎嗪能 显着降低链霉素耳毒性损伤而使听力得以改善. 氨基甙类抗生素通过代谢抑制,内淋巴蓄积,钙 离子紊乱等多种机制引起听力损失而引发耳聋.顾 风鸣等[8观察到施加链霉素于细胞外液使耳蜗外毛 细胞外向电流明显减小并以剂量依赖方式部分不可
逆地阻断外毛细胞电压依赖性钙电流.已有前期实 验证明链霉素能显着降低豚鼠耳蜗外毛细胞钙敏感 钾电流(I())和外向延迟钾电流(I),故推测链
霉素对上述离子通道的抑制作用可能是其急性耳毒 性的机制之一.本文用全细胞膜片钳技术首次观察 了川芎嗪对豚鼠耳蜗外毛细胞外向钾电流的影响, 结果证明川芎嗪具有增大I和I的作用,且具有
剂量依赖关系.根据文献报告钾通道开放剂对心肌 有保护作用n..,推测川芎嗪可能通过上调钾通道功 能达到拮抗链霉素的耳毒性,降低其损伤,因而具有 保护毛细胞作用.
本实验结果说明,川芎嗪具有非特异性的钾通
道开放剂的作用,即川芎嗪通过增大外毛细胞I 和I的电导达到恢复毛细胞电生理平衡状态,从而 降低链霉素耳毒性损伤.已证明川芎嗪增大I)和 I的细胞内机制是通过(proteinkinaseA,PKA)系统实 现的…,因此,推测川芎嗪增大I)和I的电导很可 能是其降低链霉素耳毒性损伤的重要机制之一. 4参考文献
1佘万东,陈兆和.川芎嗪对卡那霉素耳中毒影响的实验研究 [J].中国中西医结合杂志,1995,15:609. 2佘万东,吴展元.川芎嗪,丹参对豚鼠耳蜗血流量的影响[J].中 华耳鼻咽喉科杂志,1991,26:18.
3张兆辉,余绍祖,王镇涛,等.四甲吡嗪对活性氧自由基的清除 作用[J].中国药理,1994,15:229. 4A_ghnloreJF,MeeehRW.Ionicbasisofmembranepotentialinouter
hairceilsofguineapigcochlea[J].Nature,1986,322:368.
5崔桂英,汤浩,吴玉环.豚鼠耳蜗外毛细胞外向钾电流的研究 [J].中国应用生理学杂志,2001,17:99.
6徐绍勤,彭斌,刘佳运,等.复聪片及拆方治疗豚鼠庆大霉素耳中 毒的实验研究[J].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,1999,7:1. 7刘公汉,吴展元,杨强,等.中药川芎嗪治疗72例突发性耳聋 的临床分析[J].中国中西医结合耳鼻喉咽科杂志,1999,5:17. 8顾风明,孔维佳.链霉素对豚鼠耳蜗外毛细胞离子电流的影响 [J].临床耳鼻咽喉科杂志,1997年,11:195. 9崔桂英,汤浩,吴玉环.链霉素耳中毒豚鼠耳蜗外毛细胞外向钾 通道的变化[J].中国病理生理杂志.2002,18:619. 1O张庆柱,耿金荣.钾通道开放剂对心脏功能的影响[J].中国药 理学通报,1996,12:214.
11崔桂英,汤浩,曹宇,等.川芎嗪开放外毛细胞钾通道的细胞 内PKA机制[J].中国药理学通报,2002,18:71J. (2006—07—24收稿)
(本文编辑李翠娥)
范文五：链霉素副作用之耳毒性研究
综 述
链霉素副作用之耳毒性研究
【摘要】链霉素自三十年代开始应用，至今仍为临床上常用的有效抗生素。由于其耳毒性作用，给很多患者增加了新的病痛。故能否早期发现及进行预防，是医学研究中的重要课题之一。因其耳毒性较强，使用链霉素而致听力下降者仍不乏其例，曾引起临床医生的重视。目前，改进链霉素的耳毒性的研究尚未成功，我们在临床聋人的诊疗中，发现应用链霉素患者的听力在无自觉症状时即已发生了改变。故在链霉素不得不继续应用的今天，应当进行某种行之有效的监护。
【关键字】链霉素 耳聋 遗传易感性
【Abstract】Streptomycin from the thirties began to use, are still used clinically effective antibiotics. Because of its toxicity ear, to the many patients added a new pain. So whether early detection and prevention, medical research is an important issue. Toxic because of its ear, the use of streptomycin-induced hearing loss is still no shortage of their cases, gave rise to the importance of clinical doctors. At present, the improvement of streptomycin ototoxicity not been successful, we are in the clinical diagnosis and treatment of deaf, hearing that application of streptomycin in patients with no symptoms at the time already changed. Therefore, the application of streptomycin have to continue today, should be some kind of effective care.
Genetic susceptibility
【Key words】Streptomycin Deafness
【正文】
链霉素自三十年代开始应用，至今仍为临床上常用的有效抗生素。由于其耳毒性作用，给很多患者增加了新的病痛。故能否早期发现及进行预防，是医学研究中的重要课题之一。因其耳毒性较强，使用链霉素而致听力下降者仍不乏其例，曾引起临床医生的重视。在对链霉素耳毒性的研究中我们有如下进展：
早在链霉素使用之初就发现伴有耳毒性，可引起机体严重的、不可逆的听力丧失。在过去的几十年里，家族性链霉素致聋现象国内外屡见报道，某些家族成员对链霉素耳毒性特别
易感，并且这种易感性可由遗传而获得[1]。对其遗传方式，曾有不同的说法，现在发现该病呈母系遗传。国外学者最近根据此病的遗传方式、抗生索抗菌的机理及线粒体的进化来源，在线粒体DNA 12SrRNA基因上发现下遗传易感性突变位点。鉴于我国是该病的多发地区，每年都新增大量患儿，而国内有关该病的分子遗传学方面的研究工作尚未见报道 我们采用分子生物学手段对4个链霉素致聋家系进行了分析，旨在揭示遗传因素在该病发生中起的作用，从分子水平上探讨该病的发病机理，为临床开展基因诊断及预防提供理论及实践依据[2]。
线粒体是细胞内主要产能器官[3]，线粒体DNA(mtDNA)是人细胞核外唯一存在的DNA，mtDNA 全序列及其产物已知，它是一含有16569碱基对(bp)的双链环状分子，每个mtDNA分子共编码氧化磷酸化复合物体系中的13个关键酶亚单位、线粒体核糖体的构建及合成蛋白质所需的2个rRNA和22个tRNA分子，因此，其表达对于维持细胞的生理功能至关重要。mtDNA由于缺乏组蛋白的保护，没有有效的损伤修复系统，mtDNA发生突变的频率要比核DNA高出l0多倍，且mtDNA中各基因排列紧凑，除与它本身复制与转录有关的一小段区域外，其它部分不含内含子序列。因此，mtDNA中的任何突变都会累及到基因组中的一个重要区域。mtDNA的遗传方式为母系遗传，父亲从不将其mtDNA传递给后代，其上发生的突变在子代男女性别中致病的机率均等，但仅女性能把突变传递下去。本研究所涉及的核替酸1525～1624区域位于编码线粒体核糖体12S RNA 的基因上，线粒体12SrRNA 基因序列在进化上十分保守，该区域上的突变会影响所编码的12SrRNA 的空间结构[4]。最近Prezant等人发现mtDNA12SrRNA基因上核苷酸1555A→G突变(mtDNA1555G突变)与家族性氨基糖甙类抗生素致聋有关
家族性链霉素致聋的发生是遗传因素与环境诱导因素共同作用的结果，mtDNA1555G突变只是造成机体对链霉素的易感性，若未经使用链霉素，该个体仅是突变基因的携带者。链霉素致聋有年龄优势，易感致聋一般都发生在幼年时期，在此期间内，易感个体一旦使用链霉素(那怕是极微量)就会导致听力丧失，临床上见到的一针致聋现象即源于此。易感致聋都发生在幼年时期可能与幼年时内耳本身的发育特点、肾脏发育成熟程度及机体排泄功能有关。
目前关于链霉素耳毒性作用机理学说较多[5]，尚无统一认识。易感个体mtDNA1555G突变在转录产物12SrRNA上形成了一个新的碱基配对(G三C)，配对的核苷酸占有较少的空间体积。在细菌中，16SrRNA上具有链霉素结合区域，链霉素与16SrRNA 结合影响蛋白质的合成而发挥抗菌作用。人线粒体1 2SrRNA类似于细菌16SrRNA，易感个体碱基配对后空间体积的减少能促进链霉素与12SrRNA的结合，影响线粒体核糖体上蛋白质的合成，使氧化磷酸化过
程因缺乏完整的酶复合体而无法进行，导致ATP合成产量的降低。细胞膜两侧各种离子浓度梯度要靠ATP驱动的各种泵来维持，ATP产量的降低结果导致细胞内离子浓度失衡，细胞内离子浓度毒性水平的累积逐渐导致毛细胞萎缩、死亡，最终听力丧失。
链霉素引起的耳蜗系病变发生于耳柯蒂氏器内外毛细胞和中枢耳蜗核[6]。主要症状为耳鸣及耳聋。因细胞损害后不易再生，所以链霉素引起的耳聋是很难恢复的，一般为终身性改变。持续耳鸣有时为发生耳聋的先声，及时停药，可望防止耳聋。如患者近血缘关系的家族成员中曾使用链霉素而致听神经中毒，发生中毒的可能性要比一般人高，切勿使用或慎用。对某些必须链霉素治疗者，在治疗前后定期作听力测验，能及时发现并预防链霉素中毒性耳聋。链霉素可通过胎盘，对胎儿可造成严重的内耳损害，故孕妇应避免使用或慎用。
前庭系损害为链霉素的主要损害[7]。其发生率约为30%，此毒性随剂量和年龄（>40岁)而增加。多发生在疗程第2个月。但极个别使用链霉素1g/d 在5～3O天内发生前庭损害。前庭损害一般为暂时性，少部分存在较长时间或持久性。发生前庭损害者应及时停药。多在半年内恢复。对高龄或肾功能损害者用药应特别慎用。如头晕，应停药或减少用量、眩晕可消失。若继续用药则前庭损害加重，并可成为永久性损害。
【总结】
目前，改进链霉素的耳毒性的研究尚未彻底成功[8]，我们在临床聋人的诊疗中，发现应用链霉素患者的听力在无自觉症状时即已发生了改变。故在链霉素不得不继续应用的今天，应当进行某种行之有效的监护。
在病人还没有耳聋感觉的早期阶段，通过听力监护方法[9]，可能早期发现耳聋患者。如前述，链霉素首先侵犯高频，逐步向中频及低频方向发展。除个别极端敏感者外，都要经过一个发展过程。但是，待病人查觉时，常已达到比较严重的程度，预防及治疗均已过晚。此外，据我们调查的材料，多数患者8KHz听力损失达50～6OdB以上时，才能开始向4KHz进展。但极端敏感者常有倒外。虽仅用1 g至数克即可致严重耳聋。故在开始用链霉素后，便应通过听力监护， 每日检查以能尽早发现。
一般正常人4 KHz及8 KHz听阈范围常不超过20dB， 故把听力损失25dB或30dB定为检查阳性是切实可行的。在进行监护时，最好应用链霉素前及次日让病人听8KHz、25dB纯
音， 如两耳均能听到，可行注射。以后最好每天注射前测8KHz一次， 如听力损失加重(超过25dB)， 即应停药并全面检查听力，特别对敏感病人(如用药数克或20g以内8KHz阳性者) 更应早期停药，应用预防耳聋的药物。如8KHz听力损失较轻(不超过50dB)，而且进展较缓(用药30～59g后发现)，且疾病治疗需要时， 尚可加测4 KHz听力。如损失不超过25dB ， 则可注射，此时如发现4 KHz、25dB已听不到时， 应立即停药并及时治疗耳聋。
了解家族性链霉素致聋的独特发病方式，通过遗传咨询、用药前基因诊断，筛选出易感个体及家系，对易感个体及其母系成员应严禁使用链霉素，防止易感致聋的发生。
【参考文献】
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[2]关注药物引起的耳聋，《文汇报》2007年2月28日
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[4]人体对链霉素致聋遗传易感性的分子遗传学研究,陈建明 陈全东 张丽珊 黄鹰, 《中华医学遗传学杂志》1996年6月第l3卷第3期
[5] 康松建，史永艺．氨基糖甙类抗生素耳毒性机制研究．国外医学·耳鼻咽喉科学分册，1991，15(6)；335
[6]链霉素致聋谱系分析，陈玉敏、高建中，《中国优生与遗传杂志》3(2) 86·1995
[7]儿童聋哑的病因学研究，魏启珍、李辉 等，《中国公共卫生》1993年第9卷第5期
[8] 链霉素中毒性耳聋一家系5例报告，应黎明，《现代实用医学》2001年第13卷第2期
[9] 抗生素中毒性耳聋的预防, 允玉林,《适宜诊疗技术》1994年第12卷 总第46期
