从一数到八
范文一：[指南]磺胺类药物的作用机理及应用
常见磺胺类药物简介及合理应用指导
胡树 罗浩 万硕
摘要:磺胺药(Sulfonamides)为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速等优点。有的磺胺药(如磺胺嘧啶，SD)能通过血脑屏障渗入脑脊液、作用稳定、且药效不易消失。但如果使用磺胺药缺乏科学的指导往往会带来一系列严重的不良反应，如何合理的使用磺胺类药物是本文介绍的重点。
关键字: 磺胺药应用指导
引言
磺胺类药是人工合成的应用最早的化学药品。由于抗菌谱广、价格低、化学性质稳定、使用方便.既可注射用又可内服。特别是高效、长效、广谱的磺胺药和增效剂使磺胺类药品在临床上的应用仅次于抗生素。但磺胺类药品同时也存在用量大、不良反应较多、细菌易产生耐药性等缺点。如使用不当会出现很多问题。
正文
1.常见的磺胺药
1.1磺胺药的合成及结构
1.1.1磺胺药的基本结构
一类具有抑菌活性的化学合成药，为对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)的衍生物:
1.1.2磺胺药基本的合成方法
磺胺药的生产一般都以乙酰苯胺(退热冰)为起始原料，经磺酸氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯。对乙酰氨基苯磺酰氯经氨水胺化、碱液水解和盐酸中和便得磺胺(SN)。磺胺与硝酸胍、纯碱熔融，处理后得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺药常用品种，现在它们和对乙酰氨基苯磺酰氯都只作为磺胺药生产的中间体。磺胺嘧啶和磺胺甲基异異塞唑的生产方法不同。?磺胺嘧啶:在N,N′- 二甲基甲酰胺中，依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚进行加成反应，所得加成物与磺胺脒在甲醇钠中进行环合反应，即得磺胺嘧啶钠盐，再经酸析和精制便得成品。?磺胺甲基异異塞唑:草酸二乙酯与丙酮在甲醇钠作用下缩合成为乙酰丙酮酸乙酯，与盐酸羟胺进行环合,便得5-甲基异異塞唑-3-甲酸乙酯。经氨水胺解和次氯酸钠霍夫曼降解，便得 3-氨基-5-甲基异異塞唑。后者与对乙酰氨基苯磺酰氯在缚酸剂作用下缩合，便得乙酰化物，最后经碱液水解、酸析和精制便得成品。
1.2短效及中效磺胺
1.2.1 磺胺噻唑(ST) 国内作为消炎片单独使用，也和SD、SM2!联合作为三磺合剂。本品疗效虽然较好，但毒性强、副作用多，有被其他磺胺药取代的趋势 1.2.2磺胺嘧啶(SD) 仍然是国内外公认的优良药物，其抗菌作用和疗效均较好，口服后有较多药物(40%-80%)进入脑脊液中。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药者日益增多，故本品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物。缺点为乙酰化率较高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。鉴于其半衰期为17h，宜称之为中效磺胺，而常用的剂量和服药间期(每4-6h 1 次，每次1g)显然是过大和过短。
1.2.3 磺胺甲基嘧啶(SM1) 抗菌作用和疗效与SD 大致相同，其最大缺点为出现血尿和结晶尿的机会较多。其半衰期为24h.，已和一些长效磺胺如SMP、SMD 等的半衰期相接近，因此以往的服药方法，每日2-3h 次，每次1-2g 可能不妥当，也可能是结晶尿之所以较多的重要原因之一。
1.2.4 磺胺二甲基嘧啶(SM2) 抗菌作用较弱，临床疗效也较SD和SM1为差，其优点为不易出现血尿或结晶尿。本品及其乙酰化衍生物均比较易于溶解，毒性较低，也是三磺合剂中主要成分之—。
1.2.5 磺胺二甲异嘧啶抗菌作用较SD差，但较SM1为强。本品的主要优点为乙酰化率低，自
尿中排出时呈游离状态，因而可用于尿路感染。
1.2.6 磺胺异口噁唑(SIZ) 本品的乙酰化率低，抗菌作用较SD强，临床疗效较好。其特点在尿中不易出现结晶，即在酸性时也然。本品的蛋白结合率虽然较高，但仍有一定浓度的药物渗入脑脊液中。
1.2.7磺胺甲基异口恶唑(SMZ) 本品的抗菌作用和SIZ 基本相同，因半衰期和抗菌增效剂(TMP)接近，故两者常合用;合用后抗菌作用可增加数倍至数十倍，抗菌范围和临床应用范围也大见增广。其主要缺点为乙酰化率较高(48%)，应用后出现结晶尿和血尿的机会远比SIZ 为多，因此在较大量和较长时间应用时宜和碳酸氢钠合用。 1.2.8 磺胺苯吡唑(SPP) 抗菌作用和SM2相似，乙酰化率也低，也可应用于尿路感染，但其疗效不及SIZ或SMZ。
1.3 长效磺胺
1.3.1 磺胺甲氧嗪(SMP) 是国内最常用的长效磺胺，抗菌作用和临床疗效较好，其半衰期为37h，可每日服药1次。其主要缺点为毒性和过敏性反应较多，某些且相当严重，儿童尤易发生，故有被新长效制剂SMD 和DS-36 取代的趋向。 1.3.2 磺胺- 2- 二甲氧嘧啶(SDM) 抗菌作用和临床疗效与SMP 相仿，其乙酰化率较低，但尿中排出的)80%为无抗菌作用的葡萄糖醛结合物。本品的毒性较SMP为小，但严重的过敏性反应仍偶有所见。
1.3.3 磺胺-4，2- 二甲氧嘧啶(SDM) 即周效磺胺，其抗菌作用虽较弱，但本品的半衰期为磺胺药中最长者(150h)，因此可每周或每数日服药1 次。除用以治疗一般感染外，也可用以治疗疟疾、结核和麻风，其毒性反应及其他副作用较少。 1.3.4磺胺甲氧吡嗪(SMPZ) 本品的半衰期为65h，毒性也较低，和TMP 合用对间日疟和 恶生疟(包括对氯喹耐药的疟疾)有效，对麻风也有一定疗效。 1.3.5 磺胺5- 甲氧嘧啶(SDM) 本品的抗菌作用虽较SDM 和SMP 略差，但和TMP 合用时其抗菌效能有显著(10-40倍)增长，国内用于尿路感染取得了良好效果。本品的乙酰化率较低，毒性和其他副作用也较小，偶可发生严重过敏性反应。 1.3.6磺胺-2 -甲氧嘧啶(SMM 或DS-36) 本品的半衰期为36-48，其抗菌作用和对动物感染的保护效能较其他磺胺药为强，临床应用也取得较好疗效。本品的乙酰化率较低(5%-10%)，因此尿中有较多的游离型，而出现结晶尿或血尿的机会较少。毒性较低，是一个较好的长效磺胺。
1.4 不吸收的磺胺或肠道磺胺
1.4.1 磺胺脒(SG) 是国内最常用的控制肠炎、菌痢等的磺胺药，但其毒性及用量均较PST 为大。
1.4.2 酞磺胺噻唑(PST) 本品在肠内很少吸收，其抗菌作用系由于ST的释出而发生;用量较小、疗效较好和副作用较少为本品的特点。
1.4.3 琥珀磺胺噻唑(SST) 本品肠内也很少吸收，其疗效和,PST相同，但用量较大。
1.4.4 羟喹酞磺胺噻唑(OQPST) 是PST的8-羟喹啉衍生物，对阿米巴肠病和菌痢均有一定疗效。
1.4.5 酞磺胺醋酰(PSA) 在肠内有少量吸收，其抗菌作用和疗效较PST差，国内较少采用。
1.4.6 水杨酸偶氮磺胺吡啶 本品口服后在肠内分解为氨基水杨酸和磺胺吡啶而起治疗作
用，对溃疡性结肠炎有事实上疗效。副作用有恶心、呕吐等。也可有由磺胺吡啶所引起的毒性反应。此外尚有水杨酸偶氮磺胺二甲嘧啶，乃较新的治疗溃疡性结肠炎的药物，副作用较小，在国内均尚未生产。
1.5局部应用的磺胺药
1.5.1 甲磺灭脓(磺胺米隆) 本品有较广的抗菌谱，对绿脓杆菌创面感染尤有良好作用，用药后4-6h即能将创面的细菌杀灭且能渗入创面及焦痂中，而不为对氨苯甲酸、脓液、组织分解物、坏死组织等所破坏。其缺点为用药量大，外敷时有灼痛感，盐酸制剂大量应用后有产生酸中毒的可能。国内曾以注射法给药治疗绿脓杆菌感染而取得一定效果(一般认为本品在血中很快失去性)。
1.5.2磺胺嘧啶银盐(SD=Ag) 本品和甲磺灭脓一样，主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌等创面感染，有良好疗效，用量小(1%-2%)局部灼痛感轻、具有收敛作用等为其优点。
1.5.3磺胺醋酰钠(SA) 本品为眼科常用药物，毒性低，对结膜炎、沙眼等有良好疗效。
2.磺胺药的作用
2.1磺胺药的作用机理
细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物(嘌呤、嘧啶)的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。
叶酸 磺胺药
2.2磺胺药的临床价值
自从1908 年发现苯磺胺后的10年里经合成并研究过的同类物质超过5400种，但有治疗
价值的不足20种。磺胺类药物是人类发现的作为全身应用以预防和治疗细菌性感染的第一类有效的抗菌药物。德国科学家首例用于治疗感染葡萄球菌的婴儿并获得奇效。磺胺类药具有抗菌谱广、疗效确切、生产时不消耗粮食的特点，对医疗和公共卫生所起的重要作用很快地就反映出来。磺胺药与磺胺增效药甲氧苄啶(TMP)的联合应用更扩大了磺胺类药用于治疗特殊微生物感染的途径。虽然抗生素的出现减少了磺胺类药的应用，但磺胺类在治疗中仍占有重要位置，且有数个品种为历版《中华人民共和国药典》收载，如用于全身感染性治疗的磺胺甲唑(SMZ)、磺胺嘧啶(SD)等，口服易吸收。SMZ与磺胺增效药TMP联合应用，抗菌作用更强，对呼吸道感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、扁桃体炎、中耳炎等疗效显著;SD 易透过血脑屏障，在脑脊液中的浓度可达血清浓度的70%，故至今仍为治疗流行性脑膜炎的首选药物;磺胺脒(SG)、酞磺醋胺(PSA)等口服吸收甚少，对肠道菌丛局部作用强，应用于肠炎、细菌性痢疾的治疗及预防肠手术感染;甲磺灭脓(SML)、磺胺嘧啶银(SDAg)等对铜绿假单胞菌及多种致病菌有很强作用，且不受脓液、坏死组织的影响，能迅速渗入创面和焦痂，局部应用于烧伤感染及化脓创面，SD-Ag 还保留了硝酸银的抗菌作用，故效果更佳;磺胺醋酰钠(SA)易溶于水，刺激性小，对葡萄球菌及沙眼衣原体疗效较佳，制成滴眼剂用于结膜炎、沙眼、角膜炎等治疗。
3(磺胺药的合理运用
3.1磺胺药的主要不良反应
磺胺药的应用因各种高效、低毒抗菌药的出现而使其应用范围受到限制。在当前药品分类管理尚不严格的情况下，特别是一些经济条件尚不富裕的患者更认为这类药使用方便，价格低廉，常自买自用，以致出现一些不良后果。如较为常见的过敏反应，主要表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥夺性皮炎及大疱表皮松懈萎缩性皮炎，也有表现为对光敏感性增强、药物热、关节及肌肉疼痛等反应;血液系统可出现粒细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血红蛋白尿、高胆红素血症及新生儿黄疸等;还可能引起肝、肾损害，严重者可发生急性肝坏死、血尿、结晶尿、管型尿等。 3.2磺胺药的正确使用方法
3.2.1 应用磺胺药要严格掌握适应症。磺胺药用于预防的主要适应症为流脑和风湿热，用于治疗的主要适应症为流脑、菌痢、肠炎、鼠疫等及敏感细菌(如溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌等)所致的各种感染。和抗菌增效剂(TMP)合用时尚可应用于伤寒、副伤寒、布氏杆菌病、结核、麻风、金葡菌、骨髓炎等。 3.2.2 病毒性疾病或疑为病毒性疾病则不宜用磺胺药。磺胺药对各种病毒性感染并无疗效。咽峡炎、咽痛和上呼吸道感染中大部分为病毒所引起，因此很少有采用磺胺药的指征。中草药如板蓝根、大青叶、银花、连翘等对病毒性感染，特别是流感有较好疗效，故其煎剂、冲剂或针剂宜首先采用。
3.2.3 发热原因不明者不宜用磺胺。因其应用后常使正确诊断难以建立而延误了恰当的治疗。中草药如柴胡、穿山龙、银黄等具有良好退热作用，而对骨髓、肝、肾等并无影响，值得在原因不明的发热患者中优先应用。
3.2.4 应尽量避免皮肤、粘膜等局部应用磺胺药。 局部应用后易发生过敏反应，有碍于日后全身性应用，同时也易于导致耐药菌侏的产生。因此，除主要供局部应用的磺胺药如甲磺灭脓、SD 银盐、磺胺醋酰钠等外，其他磺胺药的局部应用要尽量避免。有条件时应及早分离出致病菌，并测定其药敏，以供选用或调整药物参考。应结合诊断、感染轻重患者的一般情况、药物副作用、细菌产生耐药酶可能性、药物供应状况等选用适当的磺胺药。为有利于
战备和节约化工原料，应优先采用中草药。
3.2.5 用量应适当，疗程应充足，以免细菌产生耐药性或引起复发剂量过大过小均不适宜，过小起不了治疗作用，反可促使细菌产生耐药性。过大剂量不但浪费药物，而且引起更多的副作用。首次剂量可以加倍，使血中浓度迅速达到有效水平。急性感染在症状完全消退后2-4 天可以考虑停药。
3.2.6 磺胺药通常以口服为主，必要时也可静脉内推注、静脉滴注和肌肉注射。静脉内推注时速度宜慢，肌肉注射要深，并时常更换注射部位。病人需多喝水，每日入水量宜在1500ml左右以利排出。使尿液呈碱性以防止结晶析出，这对于应用溶解度较低的磺胺药如SD、ST、SMZ 等尤为重要。应用以上磺胺药，如剂量较大，或每日服用次数较多时，宜和等量碳酸氢钠同服。三磺合剂的应用使临床疗效有所提高，而三者在尿中的溶解度则各不影响;由于合用时单药剂量相应减少，故出现结晶尿的机会也有减少，值得推广采用。细菌对磺胺药之间可产生不同程度的交叉耐药性，因此细菌对某一磺胺药产生耐药后，换另一种磺胺药一般是无效的。磺胺药之间有交叉致敏性，因此当病人对某一磺胺药产生过敏后，换用其他磺胺药是不妥当和不安全的。对磺胺药过敏者应在病史卡上显明处注明，并不再采用。
4.结论
磺胺药应用于临床上已近70年，在控制各种细菌感染疾病上疗效较好，而近10 余年来由于各种抗生素的研制，其临床应用受到了一定限制。有人错误地认为磺胺药已属淘汰之列，但实际情况并非如此。高效、速效和长效而副作用较少的品种不断出现，而更重要的是抗菌增效剂的出现，使磺胺药的抗菌作用增强很多倍，而且抗菌和治疗范围也有增广，如布氏杆菌病、结核、麻风等均可因新磺胺药的应用而获治愈。
参考文献:
【1】《磺胺药物的合理临床应用》-----孙俊玲，郑州牧业工程高等专科学校医务所，河南郑州。
【2】《抗菌素和磺胺药的临床应用》------浙江医科大学《抗菌素和磺胺药的临床应用》编写组编
【3】《磺胺药物介绍》---湖南医药工业研究所编
【4】《新磺胺药与甲氧苄氨嘧啶》---药理实验研究和临床应用/钱倩编写
【5】《抗菌素和磺胺药的临床应用》 ---浙江医科大学本书编写组 【6】《抗生素和磺胺药临床应用的基本原则》-----[期刊论文] 《北方牧业》 -2005年5期-
范文二：磺胺类药物
?4、磺胺类药物
一、磺胺类药物的发展及其在药物化学上的重要意义
磺胺类药物是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。磺胺药物的母体——对氨基苯磺酰胺，最早为偶氮染料中间体，未应用于医药方面。直到1935年才发现，含有磺酰氨基的偶氮染料“百浪多息”对链球菌及葡萄球菌有很好的抑制作用，对毒性猛烈的溶血性链球菌及其它细菌感染的疾病有高度的疗效。
NH2
SONHN = NHN222
这对于治疗细菌传染的疾病，即化学治疗是一较大的收获。当时认为百浪多息的奏效原因是基于结构中的偶氮键的染色作用，因此合成了一系列的偶氮化合物，发现有磺酰氨基的化合物才有抗链球菌的作用，从而动摇了偶氮基团是“生效基团”的说法。用对氨基苯磺酰胺作抗菌实验，发现效力强，毒性也较低，与百浪多息不同处为体外也有效。以后又从服用百浪多息的动物尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺，进一步说明百浪多息在体内先转变成对氨基苯磺酰胺后，才有制菌作用。
肯定了对氨基苯磺酰胺是这类药物的基本结构之后，进行了大量的化学结构与制菌作用关系的研究。
根据大量磺胺衍生物的结构与药理，临床实践的结果，归纳出以下的构效关系规律:
1、 对氨基苯磺酰胺基是必要的结构，即苯环上的两个取代基彼此处于对位。 邻位或间位异构体均无制菌作用。
2、 苯环上其它位置引入其它基团，均使其制菌效力降低或失去。
13、 N取代基对制菌作用影响很大。如为酰基取代、则以低级的脂肪酰基疗 效较好。杂环取代衍生物，作用一般均较磺胺为强，毒性也较低。能产生较好药效的杂环有噻唑、嘧啶、异噁唑、吡嗪等。杂环上有取代基时，以甲基、甲氧基最常见。
11如果N上两个氢原子都被取代时，效力降低，因此在N上保留一个氢原子是必要的。
44、 芳伯氨基是产生制菌作用的必要基团。如N上的取代基在体内易被水解 或还原为游离氨基时，则仍有制菌作用。否则活性降低和消失。如氨基为烃基、羟基、磺酸基、氯原子等所取代，则完全失去制菌作用。
二、典型药物的合成
1、磺胺甲基异噁唑、又名新诺明、SMZ。
HNSONH22
NCH3O
本品属中效磺胺类药物，一日服药两次即可。其抗菌作用与磺胺异噁唑基本相似，不同点为胃肠道和尿中的排泄较磺胺异噁唑慢，故血中有效浓度维持时间较长。缺点为在尿中乙酰化率高，且溶解度较低，故产生血尿和结晶尿的机会较磺胺异
噁唑为多，因此长期和大剂量用药时宜与碳酸氢钠同服。
本品常与抗菌增效剂(TMP)合用，其复合片称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，抗菌范围与临床用途亦扩大。
临床适用于治疗尿路感染、急性支气管炎、肺部感染和皮肤化脓性感染等。在治疗流行性脑脊髓膜炎中、本品与磺胺嘧啶相比较少引起泌尿系统反应。
合成方法:
OO+COOCHCHONaH2525CHCOCH+CH C CH C COOCH333225COOCH25
HCOOC25COOCH25CHCNHOH ' HCl2
NCN-HOCH2O3CH3OHOH
CONHNH22NH3NaOCl ' NaOHNNOOCHCH33
SOClCHCONH23NHSOCONHCH23
NCHO3
NaOH.HClHNSONH22
NCH3O
2、磺胺嘧啶、SD
N
NHSOHN22N
本品属中效磺胺类药物，其抗菌效力强，疗效较好，为目前主要应用的磺胺类药物之一。它对脑膜炎双球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、淋球菌的抑制作用较强，对大肠杆菌、痢疾杆菌亦有抑制作用，对葡萄球菌感染疗效稍差。由于其蛋白结合率低，易于扩散入组织和脑脊液，因而常作为治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物。
临床用于防治流行性脑脊髓膜炎，治疗咽峡炎、扁桃腺炎、支气管炎及肺炎等呼吸道感染、急性菌痢，泌尿道感染等。
3、磺胺间甲氧嘧啶、SMM
N
NSONHHN22
OMe
本品属长效磺胺类药物。其抗菌谱和磺胺嘧啶基本相同，但抗菌作用和对动
物感染的保护效能均较其它磺胺药(包括磺胺嘧啶在内)为强。
在血中和尿中的乙酰化率都很低，服药24小时后分别为5,和10,，因而引起结晶尿、血尿的机会明显减少。
本品口服后吸收良好，血浆药物浓度的上升较磺胺嘧啶为快，且较高，维持时间亦较长，半衰期约为40小时，因此可每日口服一次。
本品临床适应症比较广泛。用于大肠杆菌、溶血性链球菌、肺炎球菌引起的感染，如菌痢、肠炎、肺炎、感冒和流感的继发感染、膀胱炎、肾盂炎、尿道炎、扁桃体炎、中耳炎、喉头炎以及皮肤化脓性感染、化脓性脑膜炎和疟疾等。
三、磺胺增效剂
1968年，发现了抗菌增效剂——甲氧苄胺嘧啶(TMP)与各种磺胺药联合应用，可使抗菌作用增强数倍以致数十倍，治疗范围也有扩大，可以控制伤寒、布鲁氏菌病、疟疾、结核、麻风病等疾病。
4、甲氧苄胺嘧啶TMP
CHOHN32N
NHOCHCH232N
OCH3
合成方法:从天然植物五倍子中提取3.4.5-三羟基苯甲酸，然后用硫酸二甲酯在氢氧化钠存在下甲基化生成3.4.5-三甲氧基苯甲酸，接着进行以下反应: CHOCHO33NHNH ' HOCHOH2223COOHOCHCHCOOCHO333SOHCHOH243
OOCHCH33
CHOCHO33K[Fe(CN)]CHOCHCHCN36322CHOCHOCONHNHOCH332 ' HOCHONaNH323
OOCHCH33
NHCHOCHOHN332NNH C NH HNO223NHCHOCHCHOCH=C CN2323NONaCHOCH3CH23OCHOCH33
由于从植物中提取不能满足药物生产的需要，其中重要中间体3.4.5,三甲氧基苯甲醛还可采用下列方法合成:
NaNONaSx22CHOHNNOCH223HSONaOH24
Br
BrCHONa23HOCHOCHOHOCuCl / DMF
Br
CHOCHO33(CHO)SO322CHOCHOCHOHO3NaOH
OCHOCH33
在这条合成路线中，由对硝基甲苯制备对氨基苯甲醛的反应很有意义，同时存在硝基的还原和甲基的氧化两个反应，据认为反应中间体是亚硝基甲苯，亚硝基的类羰基活性比硝基强，它能活化甲基，形成碳负离子与亚硝基缩合，生成亚胺再水解就得到对氨基苯甲醛。前面酰肼与六氰合铁(?)酸钾的反应中也同时存在肼的氧化和酰基的还原两个反应
NaSx2NaOHNOCHNOCH323
OH
CHCHNNO32
NNOCHCHCHN3
n
NNHCHCHCHN23
n
NHCHO2
CHOCHO33K[Fe(CN)]36CON = NHCHOCONHNHCHO332 ' HONH32
OCHOCH33
CHO3
CHOCHO3
OCH3
四、磺胺药物的制菌机理
磺胺药物的抗菌作用主要是有选择性的抑制病菌的生长繁殖，致病菌受到药物抑制后，人体的防御功能(如白细胞和网状内皮系统)最后将病菌杀灭。
磺胺药物的抑菌作用原理一般认为:对磺胺药敏感的细菌生长时不能直接利用周围环境中的叶酸(叶酸是合成核酸和蛋白质的必须物质)，只能利用更为简
单的对氨基苯甲酸与二氢喋啶为原料，在菌体内经二氢叶酸合成酶催化合成二氢叶酸，后者再经二氢叶酸还原酶的作用生成四氢叶酸，然后参与氨基酸、嘌呤和嘧啶核苷酸的形成过程。促使核酸和核蛋白的合成，以供应细菌生长繁殖的需要。
磺胺药的基本化学结构与对氨基苯甲酸相似，它可以与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的合成或形成以磺胺代替对氨基苯甲酸的伪叶酸，最终影响核酸和蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长与繁殖。由于磺胺药对已合成的叶酸无影响，故作用发挥较慢。能利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药不敏感。人体细胞不能合成叶酸，仅能从食物中摄取补给，因此不受磺胺药这种阻断叶酸合成作用的影响。
抗菌增效剂TMP的抗菌作用原理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而切断了叶酸的代谢途径。它与磺胺药合用时，可分别干扰微生物叶酸代谢的两个不同环节，起到双重阻断作用，使细菌不能合成维持生长繁殖所需要的脱氧核糖核酸和核糖核酸，因而大大增加磺胺药的抗菌效力，减少耐
药性并降低用药剂量。
OOONOPOPONaCH2ANHHNCONHCHCOOH2+ONaNaOCHCHCOOH22HNNN2H
C
ONCONHCHCOOHCHNH2BNHCHCOOHCH22HNNN2H
D
ONCONHCHCOOHCHNH2NHCHCOOHCH22HNNN2H
前体嘧啶、嘌呤核苷酸核酸、蛋白质
注:A、对磺胺药敏感的病原体
B、其它病原体(人及动物)，外源叶酸叶酸还原酶
C、磺胺作用点，二氢叶酸合成酶
D、TMP作用点，二氢叶酸还原酶
范文三：磺胺类药物
磺胺类药物
一、定义：磺胺类药，是通过人工合成的氨苯磺胺衍生物，主要用于预防和治疗细菌感染性疾病。
二、性状：磺胺类药物一般为白色或淡黄色结晶性粉末，遇光易变质，颜色逐渐变深，大多数本类药物不易在水中溶解，但易溶于稀碱。形成钠盐后易溶于水，其水溶液呈强碱性。
三、发现过程：
最早的磺胺却是染料中的一员，在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都因无特效药而感到非常棘手。
1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。
同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。
这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事断定，“百浪多息”一定是在体内变成了对细菌有效的另一种东西。于是他们着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。其实，早在1908年就有人合成过这种化合物，可惜它的医疗价值当时没有被人们发现。磺胺的名字很快在医疗界广泛传播开来。
1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”，这样，医生就可以在一个“人丁兴旺”的“磺胺家族”中挑选适用于治疗各种感染的药了。
1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。
四、用途
磺胺类药物能抑制革兰氏阳性菌及一些阴性菌，可以治疗多种细菌感染，在兽医临床上广泛应用于治疗由敏感细菌感染的各种畜禽疾病。
五、作用机理
作用机制主要是通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。有些细菌生长时需要的一种“生长物质”—对氨苯甲酸（PABA ），而磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很象，它可以与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成从而最终影响细菌核蛋白的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。
六、药物特点
1、抗菌谱广，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少数真菌，衣原体、原虫也有效。
2、细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性。
3、磺胺药中有可供局部应用，肠道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血药浓度高，组织分布广。
4、由于磺胺类药物主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物后溶解度低，因此易引起血尿，结晶尿及肾脏损害。其不良反应较多，常见有恶心、呕吐、皮疹、发热、
溶血性贫血，粒细胞减少，肝脏损害、肾损害等。故肝肾功能差的尿路感染患者应慎用。
范文四：磺胺类药物
磺胺类药物( Sulfonamides, SAs) 是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称, 其通过干扰细菌的酶系统对氨基苯甲酸的利用而发挥抑菌作用, 后者是微生物生长必需物质叶酸的组成部分。自20世纪30年代研究证明了SAs抑菌的基本结构后, 相继合成了各种SAs, 由于其抗菌谱广, 价格低廉, 目前仍是兽医临床和畜牧养殖业中最常用的药物添加剂之一, 但也带来了食品安全和环境污染等系列问题。
研究表明与其它常用抗生素相比, SAs可能更易诱导菌株应选择压力而产生耐药性。此外,SAs药物还会导致过敏反应、尿和造血功能紊乱等副作用。如磺胺二甲基嘧啶等可能诱发啮齿类动物如鼠的甲状腺增生, 对其激素样效应和潜在致癌性质正在进一步研究中。由于SAs在体内作用和代谢的时间较长, 通过任何途径摄入的磺胺都有可能在人体中蓄积, 蓄积浓度超过一定值时将对人体机能造成损害。因此, 联合国食品法典委员会(CAC) 和许多国家规定, 食品和饲料中SAs总量以及磺胺二甲基嘧啶等单个SAs的量均不得超过011mg/kg。而且伴随兽药残留毒理学的发展和风险分析手段的进步, 各国对SAs在动物源性食品中的残留限量做出了越来越严格的规定, 如日本对食用动物肌肉中磺胺二甲基嘧啶的最大残留限量规定为方法检测低限, 即0101mg/kg。
关于SAs残留的检测从早期的分光光度法、荧光法、薄层色谱法到近些年的液相色谱法、气相色谱- 质谱法、液相色谱- 质
谱法、毛细管电泳法和超临界流体色谱法, 几乎所有的分析理论和技术在SAs残留分析中都得到了研究和应用,其中采用最多的筛选方法是反相高效液相色谱法(HPLC) , 后来发展的酶联免疫吸附测试方法( EL ISA) 作为筛选方法也得到了广泛的应用。但是这些检测方法都存在处理方法繁琐, 操作时间长及只能检测单个磺胺类药物的问题。基于细菌受体分析的CharmⅡ放射免疫法的样品前处理提取方法简便, 具有灵敏度高, 特异性强的特点,并且可以检测磺胺类残留总量, 已经为欧盟国家和美国FDA认可并且应用于初筛分析, 目前国内尚未见有关鳗鱼的检测报道。本研究建立了鳗鱼中磺胺类残留CharmⅡ放射免疫检测方法。
1 材料和方法
1．1 设备和材料
Charm 6600 /7600分析仪: 美国Charm公司生产; IEC离心; 均质器; 涡旋混合器; 恒温孵育器( 65 ±1℃; 80 ±2℃) ; 闪烁液加液器;50mL离心管; 硼硅玻璃试管及试管塞; pH 试条; 药片压杆。
1．2 样品和试剂
1．2．1 检测基质 鳗鱼
1．2．2 检测试剂 磺胺类CharmⅡ检测试剂盒;闪烁液(Op tifluor) ; 阴性对照液; 多抗标准品。
以上试剂均由美国Charm公司提供。
1．2．3 磺胺类药物标准品 磺胺甲基嘧啶( SM1) 、磺胺二甲基嘧啶( SM2) 、磺胺间甲氧嘧啶( SMM) 、磺胺间二甲氧嘧啶( SDM) 、磺胺喹噁啉( SQX) 、磺胺甲噻二唑( STZ) 、磺胺吡啶( SPD ) 、磺胺异噁唑( SIZ) 、磺胺甲基异噁唑( SMZ) 、磺胺嘧啶( SD) 、磺胺噻唑( ST) 、磺胺甲氧哒嗪( SMP) 、磺胺氯哒嗪( SCP) 。
以上标准品由Sigma公司提供。
1．2．4 恩诺沙星、新霉素、庆大霉素、链霉素、螺旋霉素、林可霉素、四环霉素、氯霉素、红霉素、青霉素G标准品。 以上标准品由Sigma公司提供。
1．3 方法
1．3．1 测试原理
测定的基础是竞争性受体免疫反应。用[ 3H ] 标记的磺胺二甲嘧啶(示踪剂) 与样品中磺胺类药物的竞争结合试剂(微生物细胞上的特异性受体) 上的磺胺结合位点, 当样品中残留磺胺类药物时, 残留物与受体上的结合位点结合, 从而阻止了[3H ] 标记的磺胺类药物与结合剂位点的结合。样品中的磺胺类药物含量越高竞争的结合位点越多, [3H ] 标记磺胺二甲嘧啶的则越少, 用Charm Ⅱ分析仪测定样品中的[ 3H ] 含量的cpm (每分钟脉冲数) 值, cpm值越低则样品中的磺胺类药物残留量越高。
1．3．2提取步骤
(1) 取50mL离心管, 加入10g均质好的鳗鱼糜样。
(2) 加入30mLMSU提取缓冲液, 强力振荡离心管10min后进入步骤(3) 。
(3) 将离心管臵80 ±2℃孵育器内孵育45min。
(4) 再将离心管臵冰水内10min。
(5) 于1750g ( IEC离心机313 ×1000 rpm)离心10min。
(6) 吸出上层液用于测试。注意不要将漂浮的脂肪颗粒混入上清液内。
1．3．3测定步骤
(1) 用药片压杆的平端, 将白色药片(受体试剂片) 压入一洁净的玻璃试管内。
(2) 加300μL 蒸馏水到试管内用涡旋混合器振荡10 s至药片破碎。
(3) 用加样器加4mL样品到试管内。(每一样品用一新加液吸嘴) 。
(4) 用笔的平端, 压入粉红色药片( [ 3H ]标记的磺胺二甲嘧啶) 。用振荡器振荡大约15 s。
(5) 臵65 ±1℃孵育器内, 孵育3min。
(6) 1750g ( IEC离心机313 ×1000 rpm) 离心3min。
(7) 离心停止后立即取出试管, 倒掉上层液, 用棉签清除试管内的脂肪环并吸干管壁内的残渍, 不要接触沉淀物。
(8) 加300μL 蒸馏水到试管内, 振荡使沉淀物完全破碎。
(9) 加3mL闪烁液到试管内涡旋混匀至试管内没有不均一的云
絮状物。
(10) 试管放入CharmⅡ/7600分析仪内。
(11) 按Charm Ⅱ/7600 分析仪操作程序选项(检测控制点需预先设定并输入仪器) , 读[ 3H ] 项的cpm值。
1．3．4 阳性结果的确定
样品的cpm
(1) 测试的阴性质控应该是阴性质控平均值±20% (每一试剂盒都会给出阴性质控平均值, 平均值一般为运行三份阴性质控液的cpm值的平均数) 。
(2) 测试的阳性质控应该小于控制点。如果重测样品的cpm
1．3．5 控制点的建立
在6份已知无磺胺类残留的鳗鱼样品中加入测试所要求的抗生素浓度(参照试剂盒说明书) 。按照分析程序运行(见11313 方法) 。得出6个cpm值, 计算其平均值。平均值的130%即为此类样品的控制点。
2 结果与分析
211 抗原抗体竞争性反应标准曲线
将浓度为1000μg/L的多抗标准品添加入阴性鳗鱼样品中, 添加浓度分别为10、20、30、40、50、80、100、150、200
μg/kg, 按11313测定步骤检测其cpm值, 结果如图1和图2。
任何受体分析的灵敏度都存在限制, CharmⅡ放射免疫分析中细菌受体和[ 3H ] 的磺胺二甲嘧啶抗原的量是固定的。从图1可以看出, 当样品中竞争性磺胺二甲嘧啶浓度达到50μg/kg时, 浓度继续增加则其竞争效率下降, 表现为斜率绝对值变小, cpm值读数变化很小。抗原质量浓度达到200μg/kg时, 分析体系已接近饱和。在磺胺二甲嘧啶添加浓度为10～50μg/kg的范围内, 以质量浓度对数为横坐标, 以相应质量浓度的cpm数值的相对值(即其cpm读数与阴性样品cpm读数的比值, B /Bo) 为纵坐标, 得到半对数曲线, 如图2。因为是以细菌细胞壁受体作为抗原的结合位点, 其亲和性不均一, 而且抗原抗体反应的复杂性使得不能得到相关系数很高的线形拟合, 但是从图2可以看出在添加浓度为10～50μg/kg的范围内, 分析体系是比较灵敏的。根据实际情况确定检测限时, 考虑到分析相对标准偏差, 一般要求空白加标样品与空白样品的cpm相对值小于016, 即鳗鱼中磺胺二甲嘧啶检测浓度须大于11129μg/kg。
2．2 特异性验证实验
本实验室选取阴性鳗鱼样品, 分别加入13种磺胺类药物标准品[分别为磺胺甲基嘧啶( SM1) 、磺胺二甲基嘧啶( SM2) 、磺胺间甲氧嘧啶( SMM) 、磺胺间二甲氧嘧啶( SDM) 、磺胺喹噁啉( SQX) 、磺胺甲噻二唑( STZ) 、磺胺吡啶( SPD ) 、磺胺异噁唑( SIZ) 、磺胺甲基异噁唑( SMZ) 、磺胺嘧啶( SD) 、磺胺噻唑( ST) 、磺胺甲氧哒嗪( SMP) 、磺胺氯哒嗪( SCP) ] ,添加水平为50μg/kg, 测定加标后cpm值, 与控制点cpm值1357相比较, 结果添加13种磺胺类标准品的样品测定结果阳性率为100%。另外添加恩诺沙星、新霉素、庆大霉素、链霉素、螺旋霉素、林可霉素、四环素、氯霉素、红霉素、青霉素G的混合标准品, 添加水平为1000μg/kg, 样品测定结果均为阴性。上述实验验证了Charm II放射免疫分析法测定鳗鱼中磺胺类残留的特异性能满足检测要求。
2．3 最大残留限量MRL验证
现在日本等一些国家把磺胺类最大残留限量从100μg/kg降为50μg/kg, 我们对放射免疫法在此水平的检测灵敏度做了加标验证。首先按11315控制点的建立方法确定鳗鱼中磺胺类检测限为50μg/kg的控制点cpm值是1357。选取阴性样品, 添加13种磺胺类药物标准品, 添加水平分别为40μg/kg、50μg/kg 和80μg/kg, 测定出的cpm值与控制点cpm值1357进行比较。如样品的cpm值大于1357, 则结果为阴性; 如样品的cpm值小于1357, 则结果为阳性。实验结果如表1。
2．4 实测结果分析
我们应用本方法对600余份鳗鱼样品进行了磺胺类的初筛分析, 筛选水平为50μg/kg, 对其中筛选阳性的4 份鳗鱼进行HPLC /UV 的分析,均未检出磺胺类残留, 可见初筛有假阳性可能。原因可能是鳗鱼生长的环境复杂如: 水源、土池的土壤、饲料、用来杀菌的中药等干扰物质造成的影响。另取十份初筛阴性的样品, 经HPLC /UV确认均为阴性, 假阴性率为0%。 3 结论
应用Charm II放射免疫分析方法测定鳗鱼样品的磺胺类药物残留, 该检测方法可靠, 灵敏度高, 特异性强, 快速简便, 达到了日本、欧美等国磺胺类最大残留限量的检测要求, 能够进行大批量样品的初筛。但是, 该检测方法检测结果有假阳性的可能, 因此, 初筛阳性的样品必须用其它方法确证。福建省是中国最大的出口鳗鱼养殖、加工基地, 年产量近七万多吨, 占世界鳗鱼产量的三分之一。作为福建经济的支柱产业, 鳗鱼的出口却受到了农兽药残留问题的考验。恩诺沙星、孔雀石绿残留等事件造成的损失还历历在目。Charm II放射免疫分析方法作为目前一种快
捷可靠的检测手段, 是目前福建大批量出口鳗鱼中磺胺类药物残留的初筛方法, 值得进一步研究应用。
范文五：磺胺类药物
磺胺类药物的过去和现在
1932年偶氮染料百浪多息（Prontosil）被合成后, Domagk就发现百浪多息对感染链球菌的小白鼠有很强的保护作用, 临床上用于治疗感染性疾病也得到满意的疗效。1935年Domagk发表了他的试验结果后,相继发现百浪多息中的有效基团是对氨苯磺胺,从此又合成一系列的磺胺类药物,其中有数种供用于临床,这样,在感染性疾病的化学治疗上开拓了一个新领域 。一些过去被认为是可怕的感染性疾病 如肺炎和败血症 的感染率和死亡率都显著降低。第二次世界大战时,磺胺类用于战伤救治方面也有相当的效果。然而,自青霉素、链霉素等抗菌素相继问世后,磺胺类的地位逐渐被抗菌素所取代,应用范围缩小了。最近一些年来,抗菌素的发展很快。但抗菌素的应用中仍有些问题未能彻底解决,如抗药性及不利反应等。由于抗药性的发展,抗菌素的用量虽然愈来愈大,而治疗效率却有逐渐降低的趋势,而且几乎所有抗菌素都各有其一定的不利反应,有的甚至是很严重的。所以不断寻找新的有效的抗菌药物,仍是很迫切的需要。在此期间,磺胺类也有了很大的新发展,如某些乙酞化率低、肾合并症少的磺胺,某些长效磺胺以及增效剂的发现,克服了过去一些磺胺制药的缺点,并增强了抗菌作用,扩大了应用的范围。
由于多数磺胺类药物,特别是其乙酰化代谢物溶解度低,故可在肾小管内沉积。一般应选用溶解性较大的同型药物,如磺胺异恶唑和磺胺甲恶唑,且患者应充分饮水.为避免发生结晶尿和肾脏损害,液体摄入量应充分,使每日尿量不少于1200~1500ml.肾功能不全时禁用磺胺药.
目前磺胺类用于尿路感染,诺卡放线菌病,与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病代替青霉素预防风湿热,作为脑膜炎球菌感染的预防药,用于治疗溃疡性结肠炎(柳氮磺胺吡啶),治疗灼伤(磺胺嘧啶银或磺胺米隆),治疗耐氯喹的恶性疟原虫感染，及与甲氧苄啶联合应用
作用机制
磺胺药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。与人和哺乳动物细胞不同，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体，在嘌呤和嘧啶核苷酸形成过程中起着重要的传递作用。磺胺药的结构和PABA相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，障碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。国内生产的磺胺药有20多种，而应用较广者SD、SMZ等。磺胺药与TMP合用时抗菌活性增强，抗菌范围也见增广。常用者为SMZ—TMP和SD—TMP。磺胺药及其复方的主要适应症为流脑、菌痢、伤寒、布氏杆菌病、奴卡菌病、鼠疫等（常用其他抗菌药物合用）以及敏感微生物（溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌、耐氯喹疟原虫、卡氏肺孢子虫等）所致的各种感染。
磺胺药(Sulfonamides)为比较常用的一类药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速，有的(如磺胺嘧啶，SD))能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。磺胺药单独应用，微生物易产生耐药性，甲氧苄啶的出现，加强了
磺胺药的抗菌作用，使磺胺药的应用更为普遍。磺胺药可以分为全身感染用磺胺、肠道磺胺和外用磺胺三种。全身感染用磺胺药物口服后均可吸收，但其血药浓度持续时间不同。按其T1/2可分为短效磺胺(T1/2约6小时)、中效磺胺(T1/2接近12小时)和长效磺胺(T1/2超过24小时)三类。目前临床上应用的主要是中效磺胺，常用磺胺甲嗯唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)两种。其他均已少用。肠道磺胺口服后吸收甚少，主要在肠道中起制菌作用，有磺胺脒(SG)、琥磺噻唑(SST)、酞磺噻唑(PST)、酞磺醋胺(息拉米，PSA)等。外用磺胺主要有磺胺醋酰钠(SA；SC-Na)、甲磺灭脓(SMI。)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)等。
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