范文一：中医改善子宫内膜容受性进展

2012年2月

组织修复细胞，使一些常规方法难愈合创面愈合。

bFGF 对肛肠病术后创面具有促进愈合的作用，通过对68例应用bFGF 及41例常规临床换药的肛周术后创面的愈合分析，记录创面愈合时间及伤口瘢痕情况，并测定肉芽组织中蛋白、DNA 的含量。结果：bFGF 组创面愈合时间为（17.0±1.5）d ，3周内愈合率为97%；对照组为（20.0±1.2）d 及88%（P <0.01）。肉芽组织中蛋白、dna 的含量较对照组明显增多，瘢痕减少（p=""><>

就生长因子参与创面修复的整个过程来说，表皮生长因子）占有重要的地位。EGF 与FGF 在不同组织修复阶段以及作（EGF

用的组织修复细胞类型等方面存在显著差异，FGF 是在伤后早、中期诱导肉芽组织增生方面的作用最强，效果最理想，而EGF 是在

后期对促进上皮化有特殊的效果。有研究表明，在创面修复的中、

愈合的过程中，PDGF 和TGF-β1有明显表达，其表达规律性和创面愈合时间有密切关系，且在不同的愈合时间它们所起的作用也有所不同，提示这两种因子在创面愈合过程中发挥着重要作用。

EGF 能趋化炎性细胞、成纤维细胞、表皮细胞及血管创伤修复的基因治疗主要是以生长因子为主，生长因子基因治疗的提出，主要是基于生长因子局部应用受创面微环境影响而使其灭活快、作用时间短等。针对创面治疗需要已构建了包括表皮细胞生

）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF ）以及VEGF 等基长因子（EGF

血管化和再上皮化等。因，主要用于促进肉芽组织生长、

转化生长因子（TGF-a ）作为EGF 家族的一员，通过与EGF 受体结合而发挥作用，被证实在促进创面上皮再生方面比EGF 有更大效应。3.2中医药治疗：从祖国医学的角度来说，肛管慢性难愈合创面病机演变的特点为：因虚感邪，邪气致瘀，瘀阻伤正化瘀腐致损，形

邪、瘀、腐相互作用，互为因果的变化，其中虚是受邪的条成了虚、

件及血瘀伤正的结果。经久不愈合，损其正气，正虚邪盛，不能托毒外出。中医通常采用内外治法相结合的办法，其中外治的作用相当重要，创面的修复是创伤形成之后，邪正相争，正胜邪退，邪毒渐除，瘀滞尽化，经络复通，脏腑调和，津血正气修复，气血流通

《山海经》中有关于外用药物治疗的记载，《周礼》中的渐进过程。

记有“凡疮疡以五毒攻之。”《五十二病方》中外治已有广泛的应用，《杂病源流犀烛》载：“疮口久不得合，宜象皮烧之，和油敷之”。“煨脓长肉”首见于明·申斗垣的《外科启玄》，是中医外科传统的

137

外用中药能促进创面分泌大量疗疮愈伤的法则。已有研究表明，

稠性物，在创面愈合中期，此种脓液越多，则创面愈合越快。目前，

的国内对中药促创面愈合作用的研究也主要集中在“煨脓长肉”

机理研究上，试图通过外用中药对在创面愈合中起重要作用的一

化学介质进行调节及改善影响因素等方面进行实验与观些细胞、

察，来阐述外用中药愈创机理。因此中医有外用中药进行换药的丰富经验，并认识到创面分泌物对创面修复有促进作用。

现代科学技术极大地推动了中医药的发展，中医药治疗肛门直肠疾病术后创面愈合的新方法和新思路也在不断涌现，弥补了传统中医药治疗肛肠病术后创面愈合的不足。随着研究的深入，有些学者对中医药在慢性难愈合创面上已取得丰硕的成绩：长皮膏对大鼠实验性皮肤溃疡的愈合有良好的促进作用。采用血竭油纱外敷治疗慢性伤口，可达到湿性愈合敷料处理伤口治疗效果，

“从脾论治”自而且换药成本明显降低，从而减轻患者经济负担。

拟方健脾生肌汤加减治疗68例高位肛瘘术后难愈合创面有明显促进创口愈合的作用。4问题与展望

目前对肛管皮肤慢性难愈合创面的病因与病机已深入研究，

）和金属发生的分子机制研究较集中的是基质金属蛋白酶（MMPs

），各种炎症介质与MMPs 和TIMPs 的蛋白酶组织抑制物（TIMPs

相互作用机制及糖皮质激素等是否通过经典的Wnt 信号转导通路激活β2连环蛋白正在研究之中，其基因治疗主要是以生长因子为主，尽管显著加速了创面愈合的速度和改善了愈合质量，但对愈合组织功能的恢复和重建还存在一定的缺陷，如修复的组织

皮脂腺，以及毛囊长期应用生长因子的仍为瘢痕修复，缺乏汗腺、

安全性等，这些缺陷或问题也是今后一段时间需要关注和研究的重点。祖国医药在促进创面愈合方面源远流长，主要集中在“煨脓

的机理上，中医外治法在加速创面愈合取得丰硕的成果，但长肉”

需进一步改善外用剂型来弥补传统用药方法繁琐、不易保存、携带不便等方面的不足。参考文献

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中医改善子宫内膜容受性的研究进展

胡倩*指导老师：蒋学禄**

摘要：子宫内膜容受性是指子宫内膜能允许胚泡着床的能力，是特定时期的一种状态，被称为“着床窗口期”，普遍认为是黄体生成

激素后的5～8天，子宫内膜容受性降低则胚泡着床障碍，导致不孕。输卵管积水、PCOS 、黄体功能不全、促排卵药物等均导致子宫内膜容受性下降。西医治疗多采用补佳乐、阿司匹林、万艾可、生长激素、芳香化酶抑制剂、来曲唑、吡格列酮及子宫内膜微创术等，可改善内膜容受性，提高妊娠率。关键词：子宫内膜；容受性；不孕；中医

中图分类号：R714.1

文献标识码：B

文章编号：1006-0979（2012）04-0137-02

PR ）含量[1]。活血化瘀类药物可调节血液循环，改善子宫内膜的营

养状况[2]。1形态学

现代研究发现胞饮突、子宫内膜厚度、类型、运动、容积和子

内膜动脉血流情况等均可反映子宫内膜的容受性。宫动脉、

1.1动物实验1.1.1组织形态：周惠芳[3]以补肾助孕方（由怀山药15g ，醋炒柴胡6g ，鹿角片10等8味中药组成）实验，发现能促进子宫内膜的生长及腺体的发育，分泌现象有趋于明显。另有以补肾中药、补肾固黄汤实验，均得出上述结论。1.1.2胞饮突：成熟的胞饮突标志着子宫内膜处于最佳状态。动物实验发现补肾活血方（韩冰教授经验方，由菟丝子、巴戟天、黄精、仙灵脾、紫石英、丹参、鸡血藤等组成）、补胞汤方（由熟地、鹿角胶、当归、紫河车、菟丝子、槲寄生、鸡血藤、何首乌等组成）、补肾

中医认为子宫内膜容受性下降当属“不孕”范畴，女子以血为

藏精、主生本，精血的摄藏最终赖于肾气的充盛。肾为先天之本，

殖、系胞胎，肾中精气的盛衰，决定着天癸的至与竭，从而主持月经的行与止。肾气不足则冲任不固，不能摄精成孕而致不孕；肾阳虚弱，命门火衰，胞宫失于温煦；肾阴不足，则冲任亏虚，胞脉失养

清代名医傅青主在《傅青主女科·女科上卷·种子》皆可导致不孕。

讲到：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道

，因此补肾填精、益气养血活血是改善子宫内膜容受性，提高也”

妊娠率的治疗关键。研究发现补肾的中药可增加子宫的血液供应，同时还可升高子宫内膜上皮及间质的糖蛋白和脂类含量而增

孕激素受体（ER 、加内膜的营养，滋阴养血的中药能提高子宫雌、

*浙江中医药大学2005级研究生（310000）

**浙江省中医院妇科（310000）2011年12月25日收稿

范文二：口服万艾可改善子宫内膜容受性的初探

热带医学杂志 2006年 8月第 6卷第 8期

[文章编号 ]1672-3619(2006) 08-0889-03

? 论著 ?

受 精 卵 着 床 成 功 的 关 键 之 一 是 子 宫 内 膜 容 受 性 (uterine receptivity ) 状 态 与 受 精 卵 发 育 同 步 [1]。 子 宫 内 膜 容 受 性 是 子 宫 内 膜 接 受 胚 胎 着 床 的 一 种 综 合 状 态 , 包 括 子 宫 内 膜 厚 度 、 腔 上 皮 、 腺 上 皮 及 间 质 的 发 育 状 态 , 以 及 子 宫 内 膜 的 血 供 状 态 [1]。 88.2%成 功 妊 娠 者 的 子 宫 内 膜 厚 度 在

9.0~12.0mm 并 超 声 类 型 呈 A 型 [2]。 增 生 期 子 宫 内 膜 生 长

不 良 , 即 排 卵 日 子 宫 内 膜 厚 度 <8.0mm ,="" 将="" 影="" 响="" 子="" 宫="" 内="" 膜="" 容="" 受="" 性="">

多 项 研 究 均 证 实 , 辅 助 生 殖 技 术 控 制 性 超 排 卵 药 物 会

抑 制 子 宫 内 膜 的 生 长 , 影 响 妊 娠 成 功 率 [1, 3, 4]。

因 此 , 辅 助 生 殖 临 床 迫 切 需 要 找 到 改 善 子 宫 内 膜 生 长 的 药 物 和 使 用 方 法 。 这 方 面 的 研 究 国 际 上 正 处 于 起 步 阶 段 , 其 中 包 括 西 药 倍 美 力 、 万 艾 可 (伟 哥 ) [5-7], 及 某 些 中 药 经 方 、 验 方 [8], 但 还 没 有 明 确 的 治 疗 方 案 , 且 其 药 物 作 用 机 理 未 经 阐 明 。 本 资 料 就 万 艾 可 对 子 宫 内 膜 生 长 的 改 善 作 用 进 行 了 初 步 研 究 , 为 辅 助 生 育 技 术 临 床 提 供 实 践 依 据 和 用 药 方 案 。

1

材料与方法

1.1

病 例 选 择

选 择 2005年 7月 至 2006年 3月 在 本 院 不 育 不 孕 专

科 门 诊 经 系 统 检 查 证 实 丈 夫 精 液 质 量 正 常 , 月 经 周 期 正 常 , 双 侧 输 卵 管 通 畅 , 促 排 卵 治 疗 和 排 卵 监 测 , B 超 证 实 有 排 卵 发 生 , 排 卵 日 子 宫 内 膜 厚 度 <8.0mm ,="" 指="" 导="" 同="" 房="" 或="">

口服万艾可改善子宫内膜容受性的初探

苏念军 , 杨翠莲 , 李

冰 , 蒋亚玲 , 单冬红

(广州市第二人民医院 , 广州市妇产科研究所 , 广州 510150)

【

摘 要 】 目 的 初 步 探 讨 万 艾 可 改 善 子 宫 内 膜 容 受 性 的 作 用 。 方 法

选 择 50例 促 排 卵 周 期 中 子 宫 内 膜 生

长不良的不孕患者 , 在下一个促排卵周期中周期第 7~8天开始给予万艾可口服治疗 , 50mg /d , 至子 宫内膜厚度 达 到 8.0mm 或 证 实 已 排 卵 。 结 果

排 卵 日 子 宫 内 膜 厚 度 服 药 前 为 5.2~7.8(6.90±0.61) mm , 服 药 后 为 3.7~14.0

(7.78±1.81) mm , 服 药 后 子 宫 内 膜 厚 度 明 显 增 加 (95%可 信 区 间 为 0.33~1.42mm , P=0.002) 。 服 药 后 子 宫 内 膜 分 型 没 有 明 显 变 化 (P=0.907) 。 临 床 妊 娠 率 显 著 提 高 (P=0.012) 。 结 论 万 艾 可 能 促 进 子 宫 内 膜 生 长 、 改 善 子 宫 内

膜 容 受 性 , 有 助 于 胚 胎 着 床 。

【

关 键 词 】 万 艾 可 ; 昔 多 芬 ; 子 宫 内 膜 容 受 性 ; 子 宫 内 膜 生 长 不 良 ; 子 宫 内 膜 厚 度 ; 不 孕 症 中图分类号 :R711.6

文献标识码 :B

Preliminary Investigation of Oral Viagra on Improving Uterine Receptivity

SU Nian-jun , YANG Cui-lian , LI Bing , JIANG Ya-ling , SHAN Dong-hong

(Department of Obstetrics and Gynecology , Second Municipal People ′ s Hospital of

Guangzhou , Guangzhou 510500, China )

【 Abstract 】

Objective To initially evaluate the effect of viagra on improving the uterine receptivity.

Method A cohort of 50infertile women with pregnant failures in COH cycle due to poor endometrial development

underwent the treatment by oral administration of viagra 50mg per day from cycle 7~8d to the day that endometrial thickness reached 8.0mm or ovulated. Peak endometrial development was assessed by vaginal ultrasound on the day of ovulation. Endometrial thickness , endometrial type , mature follicle number , ovulating follicle number and clinical pregnancy rate were analyzed according to the response to viagra. Result Endometrial thickness , mature follicle

number , ovulating follicle number and clinical pregnancy rate were improved significantly after using viagra. There is

no significant difference in distribution of endometrial type. Conclusion

Viagra may improve the endometrial

development , uterine receptivity and clinical pregnancy rate.

【 Key words 】 viagra ; sildenafil ; uterine receptivity ; poor endometrial development ; endometrial thickness ; infertility

基 金 项 目 :广 东 省 自 然 科 学 基 金 项 目 (No.5002464) ; 广 州 市 卫 生

局 重 点 项 目 (No.2005-ZDi-02) 。

作 者 简 介 :苏 念 军 (1972~) , 女 , 硕 士 , 主 治 医 师 , 主 要 从 事 生 殖 医

学 临 床 研 究 。

889? ?

工 授 精 (IUI ) 2个 周 期 仍 未 怀 孕 的 子 宫 内 膜 生 长 不 良 妇 女 50例 (服 药 前 ) 。 患 者 年 龄 23~38(30.5±3.5) 岁 ; 不 孕 年 限 1~8年 ; 其 中 原 发 不 孕 36例 , 继 发 不 孕 14例 。

1.2方 法

在 万 艾 可 周 期 中 (服 药 后 ) , 所 有 病 例 均 采 用 原 来 的 促 排 卵 治 疗 用 药 方 案 (CC /HMG /Gonal-F+HCG /Profasi ) 。 自 周 期 第 7~8天 开 始 , 给 予 万 艾 可 睡 前 口 服 , 每 次 50mg , 至 子宫内膜厚度达到 8.0mm 或证实已排卵 。 自周期第 7~8天 开 始 , 每 天 或 隔 天 进 行 阴 道 B 超 检 查 , 直 至 排 卵 , 记 录 卵 泡 直 径 、 子 宫 内 膜 厚 度 及 类 型 。 卵 泡 发 育 及 子 宫 内 膜 的 监 测 采 用 日 本 岛 津 SDU-220阴 道 探 头 进 行 (频 率 40~50MHz ) , 于 距 宫 底 20mm 处 测 量 冠 状 面 子 宫 内 膜 厚 度 。 子 宫 内 膜 类 型 按 Gonen 等 阴 道 B 超 检 查 子 宫 内 膜 形 态 学 分 类 法 分 类 [9]。 A 型 :典 型 三 线 型 或 多 层 子 宫 内 膜 , 外 层 和 中 央 为 强 回 声 线 , 外 层 与 子 宫 腔 中 线 之 间 为 低 回 声 区 或 暗 区 ; B 型 :均 一 的 中 等 强 度 回 声 , 子 宫 腔 强 回 声 , 中 线 断 续 不 清 ; C 型 :均 质 强 回 声 , 无 子 宫 中 线 回 声 。 排 卵 后 均 采 用 注 射 HCG /Profasi 和 黄 体 酮 进 行 黄 体 支 持 。 排 卵 后 14d 晨 尿 HCG 定 性 测 定 阳 性 者 为 生 化 妊 娠 。 安 胎 治 疗 至 孕 7~8周 , 阴 道 B 超 检 查 见 胎 心 搏 动 确 定 为 临 床 妊 娠 。

1.3统 计 学 处 理

统 计 数 据 以 均 数 ±标 准 差 (±s ) 表 示 。 采 用 配 对 资 料 t 检 验 比 较 服 药 前 后 的 子 宫 内 膜 厚 度 、 成 熟 卵 泡 数 、 排 卵 数 、 排 卵 日 变 化 。 子 宫 内 膜 分 型 分 析 采 用 配 对 资 料 秩 和 检 验 , 服 药 前 后 的 妊 娠 率 比 较 采 用 ! 2检 验 。 应 用 SPSS 10.0统 计 分 析 软 件 进 行 数 据 分 析 。

2结 果

子 宫 内 膜 厚 度 服 药 前 5.2~7.8(6.90±0.61) mm , 服 药 后 3.7~14.0(7.78±1.81) mm , 服 药 后 子 宫 内 膜 厚 度 明 显 增 加 (95%可 信 区 间 为 0.33~1.42mm , t=3.21, P=0.002) , 54%患 者 子 宫 内 膜 厚 度 ≥ 8.0mm 。 子 宫 内 膜 分 型 服 药 前 A 型 15例 , B 型 17例 , C 型 18例 ; 服 药 后 A 型 15例 , B 型 17例 , C 型 18例 , 服 药 后 子 宫 内 膜 分 型 没 有 明 显 变 化 (Z=0.12, P=0.907) 。 成 熟 卵 泡 数 服 药 前 1~11个 , 平 均 (1.84±1.69) 个 , 服 药 后 1~9个 , 平 均 (2.82±2.32) 个 , 服 药 后 成 熟 卵 泡 数 明 显 增 加 (95%可 信 区 间 为 0.15~1.81个 , t =2.37, P = 0.022) 。 排 卵 数 服 药 前 1~11个 , 平 均 (1.52±1.49) 个 , 服 药 后 1~9个 , 平 均 (2.46±2.17) 个 , 服 药 后 排卵数增加 (95%可 信区间为 0.18~1.70, t=2.47, P=0.017) 。 排卵日服药前在周期 的 第 11~22(14.60±2.35) 天 , 服 药 后 在 第 9~22(15.38±3.02) 天 , 服药后没有造成排卵延迟 (95%可信区间为 -0.22~ 1.78, t=1.56, P=0.125) 。 生 化 妊 娠 率 服 药 前 2%(1/50) , 服 药 后 24%(12/50) , 服 药 后 生 化 妊 娠 率 明 显 提 高 (! 2= 10.70, P=0.001) 。 临床妊娠率服药前 0(0/50) , 服药后 12% (6/50) , 服 药 后 临 床 妊 娠 率 显 著 提 高 (! 2=6.38, P=0.012) 。 患 者 在 服 药 后 出 现 不 同 程 度 的 头 晕 、 头 痛 、 恶 心 等 副 反 应 , 无 呕 吐 , 睡 眠 后 症 状 完 全 消 失 。

表 150例 口 服 万 艾 可 对 增 生 期 子 宫 内 膜 、 卵 泡 及 妊 娠 率 的 影 响

Tab.1Effect of oral viagra in 50cases on proliferative phase of endometrium , follicle and pregnancy rate

子 宫 内 膜 厚 度 子 宫 内 膜 分 型

成 熟 卵 泡 数 排 卵 数

排 卵 日

生 化 妊 娠 率 临 床 妊 娠 率

服 药 前

6.90±0.61mm

A 型 15例 , B 型 17例 ,

C 型 18例

(1.84±1.69) 个

(1.52±1.49) 个

14.60±2.35

2%(1/50)

0(0/50)

服 药 后

7.78±1.81mm

A 型 15例 , B 型 17例 ,

C 型 18例

(2.82±2.32) 个

(2.46±2.17) 个

15.38±3.02

24%(12/50)

12%(6/50)

统 计 量

3.21

0.12

2.37

2.47

1.56

10.70

6.38

P 值

0.002##

0.907

0.022#

0.017#

0.125

0.001##

0.012#

95%可 信 区 间 0.33~1.42mm

0.15~1.81个 0.18~1.70个 -0.22~1.78

注 :#P <0.05, ##p=""><>

3讨 论

昔 多 芬 (sildenafil ) , 商 品 名 万 艾 可 (viagra ) , 俗 称 伟 哥 , 是 一 氧 化 氮 样 药 物 , 治 疗 男 性 勃 起 功 能 障 碍 的 常 用 口 服 药 。 其 通 过 抑 制 磷 酸 二 脂 酶 的 活 性 来 提 高 组 织 中 的 环 磷 酸 鸟 苷 , 使 阴 茎 海 绵 体 平 滑 肌 和 阴 茎 小 动 脉 平 滑 肌 松 驰 , 增 加 组 织 局 部 血 流 , 达 到 治 疗 男 性 勃 起 功 能 障 碍 的 目 的 。 女 性 子 宫 也 是 由 平 滑 肌 组 成 的 肌 性 器 官 , 有 子 宫 动 脉 及 其 丰 富 的 血 管 分 支 。 在 子 宫 内 膜 周 期 性 变 化 中 , 子 宫 内 膜 间 质 的 螺 旋 小 动 脉 也 经 历 增 生 、 卷 曲 的 变 化 过 程 。 根 据 万 艾 可 的 作 用 机 理 , 近 年 来 有 学 者 将 其 应 用 于 子 宫 内 膜 生 长 不 良 的 辅 助 生 育 治 疗 中 。 美 国 Sher 等 [5]2002年 报 道 , 对 105例 子宫内膜生长不良的患者给予万艾可阴道用药 , 每次 25mg , 每 天 4次 , 排 卵 前 用 药 3~10d 。 结 果 显 示 70%的 患 者 子 宫 内 膜 有 明 显 改 善 , 可 以 提 高 IVF 的 成 功 率 。 本 资 料 显 示 通 过 口 服 应 用 万 艾 可 , 也 可 达 到 改 善 子 宫 内 膜 厚 度 和 增 加 临 床 妊 娠 率 的 效 果 , 54%患 者 子 宫 内 膜 厚 度 ≥ 8.0mm , 子 宫 内 膜 厚 度 明 显 增 加 (95%可 信 区 间 为 0.33~1.42mm ) , 临 床 妊 娠 率 显 著 提 高 (0/50, 6/50) , 提 示 万 艾 可 可 能 直 接 作 用 于 子 宫 平 滑 肌 和 子 宫 动 脉 平 滑 肌 , 改 善 子 宫 内 膜 的 供 血 , 促 进 子 宫 内 膜 生 长 , 改 善 子 宫 内 膜 容 受 性 。

在子宫内膜增生期 , 相当于卵泡发育成熟阶段 , 在卵泡 期雌激素作用下 , 子宫内膜腺体和间质细胞呈增生状态 [10]。 本 文 研 究 结 果 显 示 , 服 药 后 成 熟 卵 泡 数 、 排 卵 数 与 子 宫 内

890? ?

热带医学杂志 2006年 8月第 6卷第 8期

recombinant and its expression in E.coli [J ]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci , 2005, 25(3) :251-253. 熊

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(收 稿 日 期 :2006-03-07; 修 回 日 期 :2006-05-12)

[6]

[7]

[8]

[9]

[10][11][12](上接第 867页 )

膜 厚 度 都 明 显 增 加 , 提 示 万 艾 可 还 可 能 增 加 卵 巢 组 织 供 血 , 而 促 进 卵 泡 的 发 育 成 熟 , 增 加 卵 泡 期 雌 激 素 , 从 而 间 接 改 善 子 宫 内 膜 的 生 长 。

多 年 来 我 们 在 临 床 上 应 用 倍 美 力 (天 然 雌 激 素 ) , 单 纯 增 加 外 源 性 雌 激 素 来 促 进 子 宫 内 膜 生 长 , 虽 然 能 增 加 子 宫 内 膜 厚 度 , 但 没 有 达 到 提 高 妊 娠 率 的 目 的 (另 文 报 道 ) 。 而 万 艾 可 可 能 通 过 增 加 子 宫 、 卵 巢 的 供 血 , 直 接 和 间 接 地 改 善 子 宫 内 膜 容 受 性 这 一 子 宫 内 膜 的 综 合 状 态 , 使 临 床 妊 娠 率 得 以 提 高 。 另 外 , 本 资 料 临 床 妊 娠 者 中 子 宫 内 膜 最 薄 者 为 7.5mm , 本文作者在临床工作中临床妊娠者子宫内膜最 薄 为 6.0mm , 可 见 子 宫 内 膜 容 受 性 不 能 仅 以 子 宫 内 膜 厚 度 、 分 型 作 为 指 标 , 子 宫 内 膜 容 受 性 可 能 还 与 子 宫 内 膜 局 部 的 生 长 因 子 、 性 激 素 水 平 和 性 激 素 受 体 水 平 有 关 [11, 12]

。

因 此 , 万 艾 可 作 为 有 效 改 善 子 宫 内 膜 容 受 性 的 药 物 , 其 作

用 机 理 值 得 进 一 步 从 分 子 生 物 学 角 度 阐 明 。

刘炜培等 [6]对 比 了 口 服 和 阴 道 这 两 种 使 用 万 艾 可 途 径 的临床效果 , 结果阴道用药组 (7/20) 比 口服组 (0/20) 的 周 期妊娠率高 , 但两组用药前后的子宫内膜厚度无差异 。 也有 学者认为万艾可无助于子宫内膜生长 , 其相反的结论可能 与样本量少及分组多有关 。 由于万艾可对子宫内膜生长的 改善作用仍处于初步探索阶段 , 需要更多的研究及更 大的 样本量来支持 。 而且其作用机理未经阐明 , 因此有必要对药 物作用的分子机理进行研究 , 并提供有效的检测指标 。

某 些 研 究 者 在 增 生 期 每 天 给 患 者 阴 道 用 万 艾 可 100~

200mg , 每周期使用 2~10d , 能改善妊娠率

[5, 6]

。

本文采用方 便 的 口 服 用 药 途 径 , 自 周 期 第 7~8天 开 始 , 每 次 50mg , 至 子宫内膜厚度达到 8.0mm 或证实已排卵 。

服药后能显著提 高子宫内膜厚度 。 由于全身性用药 , 部分患者出现头晕 、 头 痛 、 恶 心 等 副 反 应 , 但 症 状 均 可 自 行 缓 解 , 没 有 造 成 严 重 并 发症 , 说明此用药量应用于女性患者是安全的 。

[参

考 文 献 ]

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(收 稿 日 期 :2006-05-13; 修 回 日 期 :2006-06-19)

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范文三：子宫内膜容受性的评估及改善方法

临床医学医学信息2014年3月第27卷第3期(中) Medical Information. Mar. 2014. Vol. 27. No. 3

子宫内膜容受性的评估及改善方法

王蕾，段金良

（广西桂林市中国人民解放军第181中心医院，广西桂林541000）

摘要：胚胎质量与子宫内膜容受性是影响辅助生殖技术成功率的两个最重要因素。当子宫内膜容受性存在缺陷会影响受精卵的着床从而导致不孕症和降低辅助生殖技术的成功率。因此，对子宫内膜容受性进行正确的评估与合理的干预是生殖医学界研究的热点。关键词：子宫内膜容受性；评估；干预；改善

胚胎着床是一个复杂的涉及众多生物机制的程序化过程，其中胚胎质量与子宫内膜容受性是两个最重要的因素。所谓的子宫内膜容受性即子宫内膜对胚胎的接受能力，是指子宫内膜处于一种允许囊胚定位、粘附、侵入并使内膜腺体间质发生改变从而导致胚胎着床的状态。当子宫内膜容受性存在缺陷，会影响受精卵的着床，导致不孕症和影响辅助生殖技术的成功率。因此，对子宫内膜容受性进行正确的评估与合理的干预、改善是生殖医学界研究的热点。1子宫内膜容受性的调节及评估1.1形态学评估

1.1.1子宫内膜胞饮突大量研究证实，胞饮突是子宫内膜容受性建立和植入窗开放的重要形态学指标，成熟期胞饮突的出现标志着子宫内膜处于最佳状态。扫描电镜对子宫内膜连续监测显示：自然周期中胞饮突于月经第18~19d 开始出现，成熟时间于月经第20～21d ，持续时间≤48h ，与子宫内膜最大接受性出现时间一致。有研究结果表明，动物胚泡的着床位置均出现在胞饮突区域，粘附在胞饮突顶端。胞饮突表达量与胚泡着床率呈正相关，因此胞饮突被认为是子宫内膜容受性的形态学标志[1]。1.1.2超声学指标

1.1.2.1内膜厚度超声检查时，子宫内膜厚度主要是指子宫前后壁的内膜厚度与宫腔间隙的总和。有研究显示，在IVF 助孕周期中，妊娠组和非妊娠组的妇女子宫内膜厚度有显著差异，内膜厚度<6~7mm 时妊娠率明显下降[2]。也有研究显示，胚胎移植日和移植后周子宫内膜厚度在6~17mm="">

1.1.2.2内膜类型子宫内膜类型是指子宫内膜与肌层相对回声状态的分型，最常用的方法为三分法，即A 型为多层或三线型子宫内膜，其中部以及外层的回声较强，宫腔中线的回声较为明显。B 型为弱三线型，其宫腔中线的回声不明显，C 型为均质强回声，无宫腔中线回声。多数学者认为IVF 助孕周期中HCG 日内膜回声类型与胚胎植入率相关，具有三线型内膜的妇女妊娠率显著高于均质型内膜的妇女，取卵时内膜的类型比厚度更能代表子宫内膜的容受性[4]。

1.1.2.3内膜容积三维超声成像技术可以对超声影像数据进行三维重建，以此显示检测部位的3D 结构，因此也可以对子宫内膜的容积进行测量，有研究报道，当内膜容积<1ml 时很难受孕，内膜容积="">2mL 时受孕率显著提高[5]。1.1.2.4子宫动脉血流状况对子宫动脉血流情况进行诊断时，彩超检查可以确定其相关参数。目前，阻力指数（RI ）和博动指数（PI ）是最为常见的检测指标，RI 和PI 低，说明血管阻力低，卵巢及子宫灌注良好，反之，血管阻力高，子宫动脉血流少，子宫的整体血流灌注较差。若RI 持续增高，子宫内膜血供不良，胚胎则不能着床或着床后稳定性差[6]。1.2激素及活性分子调节

1.2.1雌、孕激素受体在正常月经周期中，雌、孕激素通过单独作用和协调作用共同影响子宫内膜的容受性。子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞上存在雌激素受体（ERs ）和孕激素受体（PRs ），生理状态下，雌激素上调ERs 和PRs ，孕激

素下调ERs 和PRs [7]

。分泌期血清P 升高及内膜局部PRs 下调是触发" 种植窗" 起始的关键因素，PRs 下调启动了子宫内膜功能分化以及分泌蛋白的产生[8]。ERs 和PRs 于月经第19d 突然消失，与胞饮突的出现同时发生，所以ERs 和PRs 的重新分布与降调被认为是胚胎着床窗开启的标志[9]。

1.2.2白血病抑制因子

（leukemia inhibitor factor ，LIF ）LIF 是一种分泌型糖蛋白，属于白细胞介素（IL ）-6家族。LIF 在人子宫内膜增殖期表达低下，在分泌中、晚期子宫内膜腺上皮中表达最强，与胚胎着床的时间一致。Mikolajczyk 等[10]测定了正常、不孕、复发性流产妇女的宫腔冲洗液及血清中的LIF 浓度。结果提示有生育能力缺陷者子宫微环境的LIF 产生减少，而血清中的LIF 与宫腔冲洗液中的LIF 无相关性，对生育能力的评价无价值。1.2.3基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs ）MMPs 是一类能水解细胞膜和细胞间基质的蛋白水解酶，组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs ）是MMPs 的特异性抑制剂, 它以共价键的形式与MMPs 相结合成1∶1复合体，特异性抑制MMPs 的活性。胚胎着床的关键步骤之一是滋养细胞对其游走部位细胞外基质（extralcellular matrix,ECM ）的降解，正常情况下，MMPs 和TIMPs 相互作用，使ECM 处于动态平衡中，MMPs 活性增强或TIMPs 活性降低都会破坏ECM 的动态平衡。目前人类细胞中已发现24种MMPs 和4种TIMPs 。Konac 等[11]采用RT-PCR 技术对不明原因不孕及IVF 着床失败的妇女子宫内膜进行检测，结果表明其MMP-2及TIMP-3的表达比生育妇女降低。收稿日期：2014-01-10

556

1.2.4整合素整合素是细胞粘附分子家族的主要成员，其主要功能为介导细胞与细胞及细胞与ECM 之间的粘附，其中整合素αv β3是目前公认的最具有代表性的反应子宫内膜容受性的粘附分子。它在月经周期第19d 以后出现在子宫腺上皮和子宫内膜上皮中，与种植窗口期开放的时间一致。1.2.5骨桥蛋白（osteopontin ，OPN ）OPN 是整合素配体家族成员之一，OPN-整合素αv β3复合体在子宫内膜种植期表达量最大，它出现在子宫腔上皮顶端促进胚胎粘附。Du Qursnay 等[12]的研究表明，骨桥蛋白主要介导细胞间粘附，在单纯多囊卵巢的妇女种植窗口期明显降低，而整合素αv β3的表达无改变，说明骨桥蛋白对子宫内膜容受性的影响可能发生在整合素之前。

1.2.6HOXA10基因HOXA10基因被认为是有力表达整合素αV β3的一种转录因子，与调控胚胎发育和正常月经周期中的子宫内膜生长所表达的基因是同源家族成员，被视作子宫内膜容受性的标志物[13]，该基因通过诱导子宫内膜的成熟而指导胚胎着床。胚胎植入是胚胎和母体共同作用的过程。一旦胚胎发育到囊胚阶段，植入子宫内膜孵化，胚胎必须正确地植入母体, 这一过程需要HOXA10基因表达，而通过甲基化抑制HOXA10基因可能导致植入失败[14]。

2改善方法

2.1子宫内膜机械性刺激子宫内膜机械刺激是指通过机械的方法对子宫内膜造成局部的损伤，从而达到促进内膜微环境中炎症因子释放、血管网重建及促进子宫内膜增殖等目的的一种方法。分为局部诊刮、活检针抽吸、宫腔全面诊刮等。Barash 等[15]最先研究发表了子宫内膜机械性刺激在促进着床中可能的作用, 研究认为在体外受精-胚胎移植（IVF-ET ）治疗周期前进行子宫内膜

搔刮能显著改善妊娠结局。Zhou 等[16]

研究控制性超促排卵

（COH ）周期子宫内膜机械性刺激对胚胎着床的作用，他们提出，对COH 周期患者增生期子宫内膜进行机械性刺激可能延迟了子宫内膜发育，改善子宫内膜与胚胎之间的同步性，最终提高妊娠率。Gnainsky 等[17]的研究首次证实，子宫内膜机械性刺激可以通过触发炎症反应改善子宫内膜容受性，研究中发现，进行子宫内膜机械性刺激后，子宫内膜树突状细胞和巨噬细胞数，促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α、生长调节致癌基因、白介素-15、巨噬细胞炎性蛋白1B 和骨桥蛋白水平均显著提高。而Kalma 等[18]则首先对子宫内膜机械性刺激促进着床的基因调控方面进行了研究, 研究发现，对子宫内膜机械性刺激后一周期第20~21d 收集的子宫内膜样本进行微阵列测序，一些参与胚胎着床的基因表达上调。支持了局部损伤通过调节各种基因表达从而增加子宫内膜容受性的假设。但是否在任何时机进行子宫内膜机械性刺激均能改善子宫内膜容受性呢？有研究表明[19]，IVF 患者在取卵后短时间内进行子宫内膜活检，除非是活检后立即移植，否则对着床似乎没有不良影响。但Karimzade 等[20]对IVF 助孕患者进行前瞻性研究发现，取卵日进行子宫内膜机械性刺激组的临床妊娠率于继续妊娠率显著降低，认为取卵日进行子宫内膜机械性刺激降低了子宫内膜容受性。总之，子宫内膜机械性损伤在促进着床和提高妊娠率中有重要的作用，然而机械刺激的时机、强度、次数和方式等都还不明确，还需要大量的随机对照研究来解决。

2.2激素调节子宫内膜是卵巢激素作用的靶器官，正常的雌孕激素水平及雌孕激素比值可以维持正常的子宫内膜容受性。根据子宫内膜的状况，结合卵泡的发育、血清雌孕激素水平、适时添加雌孕激素可以调整子宫内膜容受性。在COH 周期时，P 浓度过高导致胞饮突的提前出现，使胚胎与子宫内膜着床窗的发育不同步，有多位学者研究显示，于取卵日及取卵第2d 每天应用米非司酮2.5mg ，可以通过拮抗过早出现的高孕激素作用从而矫正子宫内膜的过早黄素化和恢复子宫内膜容受性。也有临床研究发现加用生长激素促排卵有利于改善子宫内膜厚度与形态[21]。

2.3宫腔灌注宫腔灌注是指将某些药物或细胞因子推注到宫腔内，已改善内膜状态的方法。Licht 等[22]首次报道了宫腔内灌注HCG 对子宫内膜的作用，认为胚胎移植前使用HCG500IU/mL可显著抑制子宫内膜中胰岛素样生长因子结合蛋白1和巨噬细胞集落刺激因子的表达，增加LIF ，VEGF 和基质金属蛋白酶9的表达。Banerjee 等[23]研究发现HCG 可以诱导子宫内膜上皮细胞产生更多的前列腺素E2，从而促进子宫内膜细胞增殖、分化和增强血管渗透性的作用，利于胚胎植入。宫腔灌注HCG 后还能通过旁分泌的形式作用于子宫内膜上皮细胞和血管内皮细胞，促进母胎界面血管形成，增强母胎间的免疫耐受[24]。有研究发现，对复发性流产患者宫腔灌注免疫球蛋白后，患者血清中的粒细胞集落刺激因子浓度增加，Gleicher 等[25]报道，宫腔灌注300ug/mL浓度的粒细胞集落刺激因子对子宫内膜厚度及容受性有明显的改善作用。

综上所述，子宫内膜容受性受激素、细胞因子等多方面调控，在不孕不育

医学信息2014年3月第27卷第3期(中) Medical Information. Mar. 2014. Vol. 27. No. 3

诊疗中，我们应重视对子宫内膜容受性的评估，对于子宫内膜容受性欠佳的患者我们更要个体化的分析原因及合理的对症干预。

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编辑/肖慧

损伤控制外科在闭合性胰腺创伤中的应用价值

王志忠

（广西省柳州市鹿塞县人民医院普外科，广西柳州545600）

摘要：在腹部创伤中，闭合性胰腺创伤发生率远远小于肝、脾等脏器的闭合性损伤发生率。胰腺在人体中位置较为特殊，位于腹膜后，一般闭合性胰腺创伤患者临床表现无任何特异性，要对患者进行准确的诊断较为困难，闭合性胰腺创伤患者多为合并其余脏器损伤患者，病情极为凶险，既使能够在早期准确的诊断出并及时接手术治疗，但其并发症发生率仍然在20%~43%，闭合性胰腺创伤患者病死率为8%~13%。近年在对闭合性胰腺创伤患者实施救治的过程中广泛的运用了外科损伤控制理论及技术，在对闭合性胰腺创伤的诊断和救治后取得了较为显著治疗效果。关键词：损伤控制外科；闭合性胰腺创伤；诊断作用；治疗效果

本文对闭合性胰腺创伤的治疗经验以及治疗方法进行了总结，分析了闭合性胰腺创伤的形成原因以及临床特点，介绍了损伤控制理念及技术的形成和特点，以此探讨损伤控制理念及技术在对闭合性胰腺创伤的诊疗效果。1损伤控制理念及技术概述

损伤控制外科（damage control surgery ）简称DCS ，最早在海军术语中出现，其意思是对船只所能承受的损害力的描述。在19世纪末，采用纱布对肝脏进行塞填以此止血的手术方法报道后，一些国外学者指出，出血患者预后不良的主要原因是因患者自身的凝血功能已经受到阻碍，此时要及早对患者实施手术，以此改善患者凝血功能，从根本上改善患者全身状况，在患者在病情稳定，情况好转之后再行确定性手术。20世纪末，国外学者和医师首次在医疗救治中应用损伤控制，并利用损伤控制理念为腹部贯通患者制定了规范的手术操作[1]。其中手术控制以及手术出血控制和感染控制都被包含在内，待患者复苏之后再接受确定性手术。损伤控制理论和技术在外科手术中从此得到广泛认可[2]，对危重创伤患者的损伤控制处理也取得了较为显著的疗效。2闭合性胰腺创伤

胰腺最为主要的损伤便是闭合性胰腺损伤，闭合性胰腺损伤较为少见，在腹部闭合性损伤中的发生率仅为2%左右，而闭合性胰腺损伤却是腹部复杂创伤之一，导致闭合性胰腺损伤主要为各种钝器打击以及腹部受到击打等因素，在外力的作用下，胰腺和腰椎撞击后便会对胰腺组织造成严重损伤[3]，情况严重时会导致胰腺会全层断裂。胰腺在人体位置中较为特殊，处于腹膜后，特别是不伴发其余器官损伤的单一胰腺损伤，患者胰腺受到损伤后临床不会出现较为特殊的表现，及时接受检查后也很难被发现, 也是闭合性胰腺损伤诊断较为困难的主要原因。

3损伤控制在闭合性胰腺创伤中的应用分析

闭合性胰腺损伤患者在临床中表现的症状缺乏典型性，给诊断造成了很大的困难，若诊断过程中出现漏诊情况会导致患者各种并发症发生[4]，严重威胁患者生命健康。笔者查阅了大量的文献后，总结为：现今严重闭合性胰腺损收稿日期：2014-01-10

伤患者的手术治疗方法已经在损伤控制理念及技术下变得越来越简单。损伤控制理念主要强调采用合理的术式为患者实施手术，主要是让患者的手术耐受程度逐渐增加，以此为后续进一步手术治疗奠定基础，使患者在通过手术之后能够得到良好的治愈。在对大量文献中损伤控制处理闭合性胰腺损伤患者的经验总结后得出[5]，胰腺存在于人内较为特殊的位置，闭合性胰腺损伤患者的生理功能也大都发生了变化，因此以引流为主的手术治疗对闭合性胰腺损伤患者有着非常重要的意义。采用三造口引流患者的消化液，患者胰腺周围渗液则选择黎式双管进行引流，使手术创伤在得到合理控制的同时，对因手术而出现的各种胃肠道并发症也有着良好的控制作用。

3.1闭合性胰腺创伤在损伤控制中的处理原则在对患者实施手术的过程中首先对患者进行胰腺损伤探查，并及时对患者合并损伤进行AAST 分级，合并损伤较为严重的患者应及时实施三级造口术，其中包括胃插管造口、胆囊引流造口以及空肠营养造口，在术中一旦查明为胰腺损伤患者即行三级造口术。同时，患者合并伤具体情况应该作为手术的主要依据，若患者损伤伴有破裂情况，则术中需要及时切除患者脾脏，小肠出现损伤的患者在手中要及时性肠道修补术[6]。依据患者AAST 分级在患者体内不同部位留置引流管。在损伤控制处理过程中，对任何胰管损伤以及腺体断伤患者均不行切除术。如何为损伤控制具体步骤：

3.1.1对患者肠内容物控制，其中包括胆汁测漏、尿液泄漏等引起的污染控制，患者若出现场馆破裂情况要及时为患者实施造瘘术；需要再次接受手术的患者[7]，在第一次手术结束后的关腹可以在患者腹部切口两侧缝合静脉无菌营养袋，使患者腹腔暂时关闭，方便下一次手术。

3.1.2患者在术毕后及时送往ICU 重症监护室接受复苏治疗，在治疗过程中一般采用呼吸机对患者进行辅助呼吸，对低血容量患者及时进行纠正[8]，防止患者因为低血容量出现休克，使患者血流动力学维持在稳定的位置；及时对患者血红细胞悬液、血浆以及凝血因子进行补充，对患者酸中毒、低体温以及水电介质紊乱情况及时进行纠正；对患者的营养支持也应该在必要的时候及时给予患者；为了预防患者术后出现感染情况要及时采用抗生素对患者进行抗感

557

范文四：中药改善小鼠子宫内膜容受性的实验探究

安徽医科大学硕士学位论文

英文缩略词

英文缩写

ＨＣＧ

ＰＭＳＧ英文全称ｈｕｍａｎｃｈｏｒｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｐｒｅｇａｎａｔ中文全称人绒毛膜促性腺激素孕马血清促性腺激素

人绝经期促性腺激素

卵巢过度刺激综合症

磷酸盐缓冲液

二氨基联苯胺

辅助生育技术ｍａｒｅｓｅｓｒｕｍｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ｝蛳ｏＨＳＳＰＢＳｈｕｎａｎｍｅｎｏｐａｕｓａｌｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｏｖｅｒａｉａｎｈｙｐｅｒｓｔｉ叫ｌａｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅｐｈａｓｐｈａｔｅｂａｌａｎｃｅｄｓｏｌｕｔｉｏｎ３。３’一ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ

ｌｕｔｅｉｎｉｚｅｄｕｎｒｕｐｔｕｒｅｄｆｏｌｌｉｃｌｅＤＡＢＡＲＴＬＵＦＳ

ＧｎＲＨａｓｙｎｄｒｏｍｅ未破裂卵泡黄素化综合症ａｎａｌｏｇｕｅ促性腺激素释放激素类似

物ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ

８ｎＲＨＡｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ促性腺激素释放激素抑

制剂

ＣＣ

ＩＶＦ—ＥＴ

ｃｏＨｃｌｍｉｐｈｅｎｅｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｍｂｒｙｏ克罗米酚ｔｒａｎｓｆｅｒ体外受精与胚胎移植控制性超排卵

细胞黏附分子ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｏｖａｒｉａｎｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎＣＡＭｓ

ＬＩＦ

ＥＧＦｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｙ白血病抑制因子表皮生长因子ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ

安徽医科大学硕士学位论文

学位论文独创性说明

本文呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。

学位论文作者签名：封事）日期：０７．ｊ．；ｃＯ

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学位论文作者签名：圭ｊ芋７导师签字：葚孔￡屠县

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中药改善小鼠子宫内膜容受性的探讨

摘要

目的１探讨服用促排卵药、降调药及中药后小鼠卵巢获卵率的变化；２探讨补肾中药对小鼠子宫内膜容受性的影响，从而为临床辅助生育治疗中改善胚胎着床提供新方法；３胚胎自身也可以增加内膜容受性。

方法使用成年健康昆明小白鼠，雌性６００只、雄性４０只为实验对象，并将此分为４组，ＰＭＳＧ单纯促排卵组，促排卵加中药煎剂灌胃组，Ｃ＿ｍＲＨａ加促排组，ＧｎＲＨａ加促排组加中药组。观察记录各组小鼠发情周期的改变以及获卵数的变化；’取小鼠卵巢和子宫，固定后行瑞伊染色，并观察卵巢和子宫内膜的发育情况；再对同只小鼠子宫内膜行免疫组化染色，了解各组小鼠内膜整合素０３表达的差异，同时比较受孕组与未受孕组整合素的表达情况。

结果１．发情周期缩短而集中，平均发情周期和５天，对照组平均６，－，１０天；单纯促排组获卵数，平均（２０．３０枚／只），中药组平均（２０．３５枚／只）；２．服用中药４周后小鼠的子宫与卵巢组织学发生改变，获卵数增加；３．中药组小鼠内膜整合素１３表达增加；４．胚胎可以促进着床部位小鼠子富内膜整合素口３的表达。３

结论１．中药可以改善昆明小鼠的超排卵效果，获卵率增加；２．中药组小鼠子宫内膜容受性明显改善，胚胎种植率增加；３．胚胎可以促进着床部位小鼠子宫内膜整合素Ｂ３的表达。

关键词中药超数排卵获卵率内膜容受性整合素

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ＥｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍＲｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ

Ａｂｓｔｒａｃｔ

Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：（１）．Ｔｒｙｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｃｈａｎｇｏｆｔｈｅｒａｔｅｏｆｏｏｃｙｓｔ—ｏｂｔａｉｎｅｄａｆｔｅｒｕｓｉｎｇｏｖａｒｉａｎｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄ（ｏｒ）ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄ（ｏｒ）ｔｈｅｋｉｄｎｅｙ—ｓｔｒｅｎｇｔｈｉｎｇｈｅｒｂｓ：（２）．Ｔｒｙｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅｋｉｄｎｅｙ—ｓｔｒｅｎｇｔｈｉｎｇｈｅｒｂｓｏｎｍｉｃｅｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒＡＲＴｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ：（３）Ｅｍｂｒｙｏｉｔｓｅｌｆｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ．

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一一５

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中药改善小鼠子宫内膜容受性的实验研究

引言

胚胎成功的植入取决于胚泡的侵入能力和子宫内膜的容受性，胚泡与子宫内膜的同步发育是关键。在着床过程中，胚胎与子宫双方都处在生长发育的动态阶段，发生着一系列形态、生理和生化的变化，胚泡与子宫内膜紧密相关，两者相互识别，相互容纳并相互作用。子宫内膜的同步变化是胚胎着床的基础，它受卵巢激素的周期性分泌而发生相应的变化。在每个有排卵月经周期中，子宫内膜仅在极短的时间内才允许胚泡植入，称为种植窗期，通常在月经周期的２０．２４天，即ＬＨ高峰后的第７－１１天；此时子宫内膜表现出最大的胚泡种植容受性。目前认为有多种调控分子参与胚胎的着床过程，可以作为子宫内膜容受性的标志物。胞饮突是植入窗期子宫内膜上皮细胞顶质膜形成的胞质外突起，受卵巢激素的影响，是子富内膜容受性的形态学标记。子宫内膜厚度作为子宫内膜容受性标记之一广泛用于ⅣＦ－ＥＴ。细胞黏附分子（ＣＡＭｓ）包括整合素、糖抗原等，由于其有助于子宫内膜由非黏附状态到黏附状态的改变，可以介导胚泡与子宫内膜上皮的相互作用，在胚泡着床中起重要作用。其他的还有自细胞抑制因子（Ｌ峦）、瘦素、降钙素、ＥＲ、ＰＲ等均与内膜容受性相关。子宫内膜上皮凋亡是胚胎植入的限速步骤，在胚胎植入时，子宫内膜上皮发生凋亡和间质水肿，如果移去内膜上皮，胚泡可以完全不受任何激素调节而在内膜中着床，从而说明上皮凋亡可能也是子宫内膜容受性的一部分。

克罗米芬和人绝经期促性腺激素（ＨＭＧ）对不孕妇女进行控制性促排卵，无论两者联合应用，还是单独用于促排卵，都可能导致子宫内膜容受性下降，从而降低妊娠率。Ｅｒｔｚｅｉｄ等用孕马血清促性腺激素（ＰＭＳＧ）和ｈＣＧ对小鼠进行超排卵，发现对照组小鼠胚胎种植率比超排卵组小鼠的胚胎种植率高，说明用ＰＭＳＧ和ｈＣＧ超排卵，对小鼠的子宫内膜容受性有负面影响。Ｃｒｃｕｓ等发现ＣＣ超排卵后种植窗期胞饮突的形成显著减少，使用ＣＣ超排卵方案可能降低不孕妇女的子宫内膜

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容受性。叶红等研究发现促排卵药能抑制子宫内膜上整合素ａｖ表达，延迟着床窗的开放，整合素ｎｖ影响着着床窗的开放，直接或间接的参与着床过程。

促性腺激素释放激素激动剂（（ＧｎＲＨａ）是近年来广泛应用的辅助促排卵药物。它能预防内源性ＬＨ过早波动，避免过早黄素化，提高卵细胞质量，促使多卵泡发育，增加取卵成功率。Ｖａｎ等对使用ＧＩＩＲ．Ｈａ辅助超排卵方案进行一系列数据分析，认为Ｃ－ｎＲＨａ虽然能在晚卵泡期预防过早ＬＨ峰的出现，却可能给予宫内膜对胚胎酌容受性造成不良影晌，Ｂｏｎｎ等也得至ｇ相周结论。另有研究表明，ＧｎＲＨａ作为周期降调节药物，促排卵治疗后，干扰了内源性甾体激素生理平衡及受体的正常表达，子宫内膜在形态学、受体及相关因子的表达上发生变化，不同于自然周期。ＣｍＲＨＡ也是ＣｍＲＨ类似物的一种，其应用于辅助生殖技术中在获得卵泡数量较多、质量相对较好的情况下，妊娠率反而较对照组降低。’分析认为ＧｎＲＨＡ促排卵方案降低子宫内膜对胚胎的客受性，可能是导致妊娠率降低的原因。迄今尚无学者认为ＣｍＲＨＡ超排卵方案有助于改善子宫内膜容受性。

因此需要研究一些新的方法以改善子宫内膜容受性。目前已有许多关于中药改善内膜容受性的报道。贺丽娟等研究发现使用健胎药可以提高围生期小鼠内膜整合素水平，从而提高内膜容受性。陈芋等通过临床试验发现中药在改善肾阳虚的同时可以改善内膜容受性。中西医结合诱导排卵发挥中药整体调节的优势，二至调经方中女贞子、枸杞子等滋肾养精，填精补血，使冲任血海充足。有研究认为，该方具有兴奋下丘脑．垂体．性腺系统，促使卵泡向成熟发展，以达到调经促排卵的作用，以期与促性腺激素发挥协商作用，提高卵子质量；同对可改善生殖内分泌环境，使子宫内膜雌、孕激素受体发挥正常功能，与激素水平同步，避免了种植前内膜发育延迟。动物实验亦证实，滋阴补肾中药可使小鼠动情前期子宫组织雌孕激素受体含量增高，从而改善内膜容受性。诸如此类研究众多，不一～列举。本课题主要通过比较服用中草药复合剂前后子宫内膜的特征性标记来探讨补肾中药对小鼠子宫内膜容受性的影响。

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第一部分

中药对小鼠超数排卵及卵巢组织结构影响的实验察

超数排卵是生殖医学和胚胎工程的基本技术。提高获卵率是很多研究的基础工作，且卵巢的周期性变化影响子宫内膜的周期性变化，因此卵巢功能不良与子宫内膜状况不佳存在密切关系。多种药物用于治疗排卵障碍引起的不孕症，中医药方面也积累了许多经验。

１实验材料

１．１实验动物

普通昆明小白鼠，雌鼠６．１０周龄，体重约２５～３５克，雄鼠８—１２周龄，体重３５～４５克，购自安徽医科大学实验动物中心。室温２２～２５℃饲养，雄鼠单笼饲养，自由取食水，饲养一周后使用。

１．２药品与试剂

兽用孕马血清促性腺激素（ｐｒｅｇａｎａｔｎｌａｒｃ￥ｅｓｒｕｍｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ．ＰＭＳＧ，杭州动物药厂，批号：６９３００４４７００６３２）；阿拉瑞林（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｕｅ，ＧｎＲＨａ，丰原药业）；人输卵管液（ｈｕｍａｎｔｕｂａｌｆｌ证ｄ，瑚嘎ＧＬＯＢＡＬ公司，产品编号：ＧＨＨＰ．１００）；人类绒毛膜促性腺激素（ｈｕｍａｎｅｈｏｆｉｏｎｉｃｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ，ＨＣＧ，北京赛生药业有限公司，国药准字：Ｈ１１０２１２６２）；生理盐水、蒸馏水、ＰＢＳ、１０％福尔马林

１．３仪器设备

眼科镊、眼科剪、４号钝性针头、培养皿、纱布，超净工作台（德国贺利公司，ＨＦｓａｆｅ一１２００型），体视显微镜（日本奥林巴斯公司，ＣＫＸ４１型），ＯｌｙｍｐｕｓＢｘ５０显微镜，病理图像分析系统ＰＡＳ一９０００

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２实验内容与方法

２．１实验前准备中草药复方配制，（组成：熟地３０克，当归１５克，自芍１５克，紫石英５０９，鹿茸角２０９，肉苁蓉１５９，香附１２９）。每剂共含生药１７５９，煎剂共１８０ｍＬ。小鼠每日灌胃服用Ｏ．３ｍｌ。

２．２实验分组

促排组：选取未灌服中药的发情前期小鼠，按照１０ＩＵ／２５９的ＰＭＳＧ和２０ＩＵ／２５９ＨＣＧ剂量超排卵；

中药加促排组：选取灌服中药一个月的发情前期小鼠，按照１０１Ｕ／２５９的ＰＭＳＧ和２０ＩＵ／２５９ＨＣＧ剂量超排卵；

降调组：选取未灌服中药的发情前期雌鼠按照ＧｎＲＨａｌｕｇ／２５９的剂量注射，第９天下午４时予ＰＭＳＧｌ０１Ｕ／２５９和ＨＣＧ２０ＩＵ／２５９；

中药加促排组：选取灌服中药一个月的发情前期雌鼠按照ＣｍＲＨａｌｕｇ／２５９的剂量注射，第９天下午４时予ＰＭＳＧｌ０１Ｕ／２５９和ＨＣ

２．３实验方法Ｇ２０１Ｕ／２５９；．

根据小鼠发情周期的变化，选用发情前期小鼠，共分四组，每组１０只左右。中药组每只小鼠以０．３ｍｌ／ｄ中药煎剂灌胃，连续４周，根据小鼠的发情周期，选择发情前期小鼠，于下午４时左右腹腔注射ＰＭＳＧ１０１Ｕ／２５９，４８ｈ后注射ＨＣＧ２０ＩＵ／２５９，１６—１８小时断颈处死小鼠。降调组于上午９时予ＧｎＲｌ－ｔａｌｕｇ／２５９连续９日，第９日下午４时予ＰＭＳＧｌＯＩＵ／２５９，４８ｈ后注射ＨＣＧ２０１Ｕ／２５９，１６—１８小时后处死小鼠。秤取体重，在７５％酒精中浸泡消毒后剪开背部皮毛，撕裂皮肤直至充分暴露肌肉，剪开后腹膜，暴露卵巢与输卵管，先剪断卵巢～输卵管取出卵巢，秤取质量，放入４％福尔马林中固定，送病理科行ＨＥ染色；再剪断子宫一输卵管连接处，得到完整的输卵管。剪下的输卵管放在ＨＴＦ液中冲洗后，移入另～液滴中撕开壶腹部，采集卵团，将卵丘卵子复合物移入ｌｆｆＦ液滴中，记录卵母细胞个数。３结果

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３．１解剖显微镜下观察卵巢形态学改变

卵巢解剖显微镜下大体观察：单纯促排组可见卵巢色泽鲜红，大部分卵巢表面可见黄体组织，多量卵泡突出于卵巢表面；促排组加中药组卵巢更加红润，血体量增加；单纯降调组卵巢表面苍白，白膜增厚，中药加降调组卵巢表面红润，见多量黄体及卵泡。

３．２光学显微镜下观察

镜下观察结果显示：１．单纯促排卵组卵巢结构清晰，可见黄体及各级卵泡，有适量脂滴，黄体细胞大而圆，胞浆丰富，深伊红色，核圆形，大部分卵泡腔内可见卵丘、卵细胞，透明带、放射冠结构，部分卵泡腔内含卵泡液，卵泡壁由数层颗粒细胞组成；２冲药加促排组卵泡数目增多，见不同发育阶段的卵泡和黄体，优势卵泡．内见卵细胞，间质腺明显增多，黄体细胞及间质腺内脂滴减少，形态规则，问质较疏松，卵泡内颗粒细胞呈多层，多为８．９层；３．降调组可见大量原始卵泡，有早期发育得较多的小卵泡及闭锁卵泡，囊性扩张卵泡明显增加，囊壁大部分无颗粒细胞被覆，含大量浆液性物质，少数扩张的囊泡壁仅有２－３层颗粒细胞，且排列松散，卵细胞消失，卵泡内卵母细胞或放射冠消失，黄体组织数量明显减少，并伴有不完全的黄体化，卵细胞结构不清；４．降调组加中药组增长卵泡数目较单纯降调组明显增多，发现优势卵泡及黄体，卵泡未见明显的囊性扩张，脂滴数目较单纯降调组减少，卵泡内颗粒细胞层数增加。

各组小鼠获卵数与卵巢指数差异（又±ｓ，８０只）

Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｆｔｈｅｍｉｃｅｏｏｃｙｓｔ?ｏｂｔａｉｎｅｄａｎｄｏｖａｒｙｉｎｄｅｘｅｓ

ａｍｏｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｒｏｕｐｓ（又±ｓ，８０）卵巢指数即卵巢质量（ｒａｇ）／４＂鼠体重（ｇ）

＊Ｐ０．０５）。

５讨论

控制性超排卵（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｏｖａｒｉａｎｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ＣＯＨ）治疗作为辅助

生殖技术的重要步骤，警在应用药物手段，在可控制的范围内诱发多个卵泡发育成熟，受精后获多个可供选择的优质胚胎供于移植。随着辅助生育技术（ＡＲＴ）的不断开展与深入研究，用于促排卵的药物有了很大发展，常用药物有人垂体促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素、克罗米酚、促性腺激素释放激素及类似物等，现代中医发现补肾中药对卵泡发育也有重要作用。

本研究中发现服用补肾中药后小鼠的发情周期明显缩短而有规律，同时获卵

数也明显提高，卵子形态普遍较好。从卵巢组织形态学观察发现，本方能增加各级生长卵泡数目、黄体数目，减少闭锁卵泡数量及减轻卵泡囊性化表现，卵巢组织内脂滴的数量亦明显减少，由于肾具有调节丘脑的功能，故本方对卵巢的影响可能通过对整个性腺的调节来实现的。另外能合成甾体激素的细胞特征就是含丰富的脂类。大多数学者认为合成类固醇激素的原料胆固醇存在于腊滴内ｌｌ】，出现在类固醇细胞里的脂滴在适当的刺激发生时，可转化成类固醇激素的前驱物质ｆ２】。故类圃醇激素分泌功能增强时，其脂滴数量少，反之则增多，本方可通过减少卵巢内脂滴的堆积调节卵巢功能。实验中证实，服用中药后促排组与降调组获卵数均增加，提示中药对卵子作用在数量和质量两方面都有积极的意义；且卵巢指数增加，但差异不具有统计学意义。本试验以补肾活血为组方调节卵巢功能，促发排卵，在补肾中药的运用上，菟丝子既能补阳又能益阴，熟地具有性激素样作用，能降低血清胆固醇和甘油三酯含量，具有清除自由基作用，肉苁蓉含有雌二醇类似物等。研究表明补肾方能明显改善卵巢功能。中医认为肾藏精，主生殖。肾所藏之精为先天之精，是肾主生殖的物质基础。

由于精血同源，二者相互滋生，相互转化，而女子以血为本，经、孕、产、乳均可伤及阴血导致血虚，故二者关系十分密切。耪血的摄藏最终还有赖于肾气的充盛。因此，肾气不足，精血亏虚，均会影响生殖功能，导致不孕症的发生。补肾中药具有促卵泡发育，优势卵泡形成及促排卵作用，从而提高受孕率。菟丝子、木香、红花等组成的中药复方，可使腺垂体结构清晰，血窦丰富，腺细胞密集，胞浆饱满，细胞核圆而大，核仁清晰，认为其作用机理可能是降低、解除其对性腺轴的抑制，或作用于卵巢水平，直接或间接促进卵巢的发育及排卵，使卵巢，子宫重量增加，囊状扩张的卵泡颗粒层增厚，卵泡及黄体的数量增加，间质腺发达，促进卵泡的发育，排卵及黄体形成，腺体数目增加，促进卵泡的发育。俞瑾等【３】发现由附子、肉桂、菟丝子、补骨脂、仙灵脾、熟地、黄精等组成的中药复方水溶剂药，可使多囊卵巢模型小鼠的卵巢重量增加，多囊卵巢内间质细胞肥大。归绥琪等【４】发现由补肾药熟附子、肉桂、仙灵脾‘、菟丝子、黄精、补骨脂、熟地等组成的复方治疗雄激素导致不孕大鼠的腺垂体细胞内脂滴、空泡现象消失，卵巢重量增加，黄体增多，卵巢颗粒层增加，优势卵泡内见卵细胞，问质腺明显增多，黄体细胞及间质腺内脂滴减少，形态规则致密。

促排卵时间与小鼠的动情周期的关系也很明显，选择合适的用药时间可以募集到更多的卵子【５１，一般主张在动情前期注射。此时卵巢上有大量的有腔卵泡，而优势卵泡尚未形成，若给予激素处理，可促使较多的卵泡发育成熟。

总之，西药在改善卵巢功能方面积累了许多资料，效果也是明显的，但是西药的应用同时加用中药可以增强西药的促排卵作用，同时减少西药的用药量，减少副作用。但是中药的研究尚不足，缺乏对中药本身作用机理的深刻见解，尤其是对中药作用的药理和毒理学的研究，适应症还不确定，使用中药物的种类、剂量方面还存在很大的盲目性和随意性。此外还受其他因素影响，很难确切评价某一种因素作用大小。补肾中药尚未发现明显毒副作用，且没有西药促排卵可能引起的ＯＨＳＳ、ＬＵＦＳ等并发症的发生，对生殖整体调节疗效稳定，值得进一步深入研究。６结论

（１）补肾中药可以促进动物实验中昆明小鼠发情周期缩短而且规律；

（２）补肾中药可以改善卵巢功能，联合用药可以增加排卵的数目；

参考文献

１．ＭｉｙａｋｌＡ，ＲｏｌｅｓｏｆＣａｌｉｕｍｉｏｎｉｎｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．ＮｉｐｐｏｎＳａｎｋａＦｕｊｉｎｋａＧａｋｋａｉＺａｓｓｈｉ，１９９２，４４（８）：９７６

２．杨连卿，沈自尹，钟慈声，等。滋肾阴、温肾阳中药对大鼠下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴受抑模型的作用：肾上腺皮质束状带超微结构观察。中西医结合杂志，１９８３，３（６）：３５３－３５６

３．俞瑾．肾主生殖。与生命网络研究中的启示［］．中西医结合杂志，２０００。２０（１６）：４０９－４１１．

４．归绥琪，俞瑾，魏美娟．补肾中药对雄激素所致无排卵大鼠垂体！卵巢及肾上腺作用的实验研究［］．中国中西医结合杂志，１９９７，１７（２）：７３５－７３８．

５．李聚学，魏雁，魏庆信，等．影响小鼠超数排卵的若干因素。湖北农业科学。２００４，４，１２０—１２２

第二部分

中药对小鼠子宫内膜组织结构及整合素Ｂ３

的影响

１材科与方法

１．１试剂与药品

（１）药品兽用孕马血清促性腺激素Ｏｒｅｇａｎａｔｍａｒｅｓｃｓｒｕｍｇｏｎａｄｏ廿ｏｐｈｉｎ，ＰＭＳＧ，杭州动物药厂，批号：６９３００４４７００６３２）：阿拉瑞林（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅａｎａｌｏｇｕｅ，ＧｎＲＨａ，丰原药业）；人输卵管液（ｈｕｍａｎｔｕｂａｌｆｌｕｉｄ，ＨＴＦ９ＧＬＯＢＡＬ公司，产品编号：ＧＨＨＰ．１００）；人类绒毛膜促性腺激素（ｈｕｍａｎｃｈｏｒｉｏｎｉｅｇｏｎａｄｏ订ｏｐｈｉｎ，ＨＣＧ，北京赛生药业有限公司，．国药准字：Ｈ１１０２１２６２）

（２）试剂Ｏ．０２ＭＰＢＳ、生理盐水、１０％福尔马林、粘片剂ＰＯＬＹ－Ｌ—ＬＹＳＩＮＥ（ｉ武汉博士德公司）、Ｏ，０１Ｍ枸橼酸盐缓冲液、ＤＡＢ显色试剂盒（武汉博士德公司）、ＳＡＢＣ免疫组化染色试剂盒（武汉博士德公司），３０％Ｈ２０２、ＴＷＥＥＮ２０

１．２仪器设备

超净工作台（德国贺利公司，ＨＦｓａｆｅ．１２００型），体视显微镜（日本奥林巴斯公司，ＣＫＸ４１型），病理图像分析系统Ｐ／ＩＳ一９０００，

２实验内容与方法

２．１实验前准备同前

２．２实验分组（同前）

２．３实验方法

根据小鼠发情周期的变化，选用发情前期雌鼠，共分四组，每组１５０只左右。中药组每只小鼠以Ｏ．３ｍｌ／ｄ中药煎剂灌胃，连续４周，根据小鼠的发情周期，选择发情前期小鼠，于下午４时左右腹腔注射ＰＭＳＧ１０１Ｕ／２５９，４８ｈ后注射ＨＣＧ一一】４

２０ＩＵ／２５９，雄雌１：１同笼。降调组于上午９时予ＧｎＲＨａｌｕｇ／２６９连续９曰，第９日下午４时予ＰＭＳＧ１０ＩＵ／２５９，４８ｈ后注射ＨＣＧ２０ＩＵ／２５９，雄雌ｌ：ｌ同笼。第二天清晨观察雌鼠阴栓情况，有阴栓者为受孕组，无阴栓者为未受孕组，分别于交配日后第一，二，三，四，五，六、七日各处死交配鼠与未交配鼠８．１０只。秤取体重，在７５％酒精中浸泡消毒后剪开背部皮毛，撕裂皮肤直至充分暴露肌肉，剪开后腹膜，暴露卵巢，取出卵巢与子宫，各秤取质量。剪下的子宫用眼科剪剪开放在ＨＴＦ液中冲洗后，移入４％福尔马林中固定。送到病理科浸蜡、包埋、切片等处理再行免疫组化染色，病理图像分析系统进行分析。

２．４判定：整合素Ｂ３，经ＳＡＢＣ染色后观察１０个视野，５０个细胞，细胞内出现棕黄色颗粒为阳性，根据镜下着色情况进行半定量计数，细胞中无棕黄色颗粒出现，为阴性（一），计为０；细胞着色５０％为强阳性（＋＋＋），计为３。以ＰＢＳ代替一抗，为阴性对照。

３结果

３．１体视显微镜下观察：

各组妊娠小鼠随着妊娠天数的增加子宫增粗增长，系膜充血，子宫内膜皱襞

增多，孕６ｄ可见由着床胚胎造成的子宫局部膨隆；服用中药后受孕２ｄ的小鼠子宫外观即表现为充血、增粗或增长，宫腔内膜缘呈锯齿状，随着妊娠天数的增加子宫肌层变厚，皱褶加深，内膜透明度增加，剪开内膜过程中内膜韧性减退，容易撕碎破损。妊娠６天以上的小鼠子宫表面明显可见局部膨隆。

各组间小鼠子宫组织学变化（又±ｓ，８０）

Ｔｈｅｃｈａｎｇｏｆｔｈｅｍｉｃｅｕｔｅｒｉａｌｈｉｓｔｏｌｏｇｙａｍｏｎｇ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｒｏｕｐｓ（又±ｓ，８０）

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由上表可见，服用中药组小鼠子宫指数较未服用中药组高，但是差异无显著性（Ｐ＞０．０５），内膜厚度之间差异无显著性（Ｐ＞０．０５）。

３．２ＨＥ染色子宫内膜结果

经ｌｉＥ染色，光镜下观察发现，１．单纯促排组间质疏松、水肿，腔上皮下基质细胞增生、增大，问质内见血管，宫腔及腺腔内见少许的分泌物，腺体及间质反应基本一致，可见分泌反应，孕４天开始子宫内膜明显蜕膜化，可见大片蜕膜组织，蜕膜细胞核仁明显，核分裂像多见；２．中药加促排组子宫内膜发育较单纯促排组有明显改善，表现为子宫内膜蜕膜化，腺体与间质发育同步：腺腔扩张，分泌物多，可见核下空泡，间质蜕膜样变，问质细胞核分裂相多见，间质明显疏松、水肿，基质细胞增大，尤以腔上皮下基质细胞变化明显，腺上皮细胞多为单层，宫腔内及腺腔内均充盈着丰富的分泌物，基质细胞明显增生，间质疏松、水肿消失，昝４天Ｊｉ：始腔上皮下基质细胞呈蜕膜化变，间质内血管增生明显；３．降调组小鼠腔上皮和腺上皮均明显增生，呈假复层柱状上皮，腺腔轻度扩张弯曲，间质致密，问质中大量成纤维样基质细胞聚集，子宫内膜发育滞后，发育呈现不均一性。有的表现为子宫内膜腺体与间质发育不同步，间质已呈分泌期样改变而腺体仍呈增生期样改变：腺体小而直，数目少，腺腔小，像萎缩腺体，但腺上皮细胞有轻度的顶浆分泌，腺上皮核圆，单层柱状上皮，核分裂像少见，腺腔轻度扩张，孕５—６天ｎＪ’见间质细胞有蜕膜样变，间质疏松、水肿，间质内血窦少，血管扩张不明显；４．服用中药后孕５天”始问质中基质细胞增生密集，子宫内膜蜕膜化，可见大片蜕膜组织，蜕膜细胞核仁明显，核分裂像多见，间质内血管丰富，宫腔内及腺腔内可见丰富的分泌物。

３．３免疫组织化学结果分析

单纯促排组孕２－７ｄ的小鼠中，整合素Ｂ３表达于子宫内膜腺上皮细胞、腔上皮细胞，呈胞浆内分布，高峰出现在孕４—５ｄ，而在孕２—３ｄ和６—７ｄ，整合素Ｂ

一一１６

３几乎无表达或仅有轻微表达，内膜间质部分表达；单纯促捧未受孕组均有整合素口３在子宫内膜腺上皮细胞胞浆的表达，表达水平较弱，孕４＿５ｄ表达略增强但表达高峰出现在５＿６ｄ，交配后７ｄ仍有较高表达。６－７ｄ的表达较受孕组明显增强（尺Ｏ．０５），内膜问质部分表达。

中药加单纯促排组整合素相对集中表达于孕４－５ｄ的子宫内膜腺上皮、腔上皮细胞胞浆内，但高峰出现在孕５ｄ，未妊娠组交配后３—５ｄ较受孕组表达高峰延迟，且表达水平较相应受孕组偏低，内膜间质有表达。

降调组整合素８３在子宫内膜腺上皮细胞胞浆的表达高峰亦出现在孕５ｄ，但较未降调组表达水平低，内膜间质见少量表达。

中药加降调受孕组整合素§３相对集中地表达于孕４—５ｄ的子宫内膜腺上皮、腔上皮细胞胞浆，但高峰出现在孕５ｄ，其孕３—５ｄ的表达与相应未受孕组比较水平升高，内膜间质未见明显表达。未受孕组整合素口３表达高峰出现在交配后６、７ｄ，峰值较受孕组低。

各组整合素Ｂ３表达情况

Ｆｉ９１．－促捧组整合素Ｂ３表达情况Ｆｉ昭：中药加促捧组整合素Ｂ３表达情况

Ｆｉｇ３：降调组整合素多３表达情况Ｆｉｇ４：中药加降调组整合素Ｓ３表达情况Ｆｉｇ５：促捧组服用中药前后整合素Ｄ３表Ｆｉｇ６：降调组服用中药前后整合素Ｂ３表达达情况情况

Ｆｉｇ７：四组受孕组整合素Ｂ３表达情况

由上表可见各组整合素表达情况。中药组子宫内膜整合素的表达增强；各未受孕组较相应受孕组整合素表达水平低，且延迟出现ｌ－２天。

４讨论

一

一１８

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胚泡着床是指胚泡黏附并完全植入子宫内膜的一个连续复杂的生理过程，此时子宫内膜发生一系列与胚泡发育同步的有利于胚泡着床的变化，其中，子宫内膜容受性是重要的因素。子宫内膜容受性是近年来生殖生理关注的话题，正常的子宫内膜仅在极短的时期内允许胚胎着床，这一时期的子宫内膜容受性达到最高水平，被称为“种植窗”的开放。当子宫内膜发育阶段与胚胎的发育～致时，胚泡可顺利着床；若子宫内膜发育落后于相应的胚胎发育，则不能为胚泡着床提供良好的环境，使胚泡难以着床而致不孕。子宫内膜着床窗的开放与否受多种因素调节或影响，一般认为是雌孕激素在细胞因子、生长因子以及其它激素的介导和调节下，诱导子宫内膜在形态上和生理上为胚泡的黏附和植入作准备［】】。有研究显示小鼠的胚泡着床与人类明显不同，小鼠着床是雌激素依赖的而人则是孕激素依赖［２］。。

正常分泌期内膜表现为以腺体分泌为主，腺腔内有分泌物，顶浆分泌，出现核下空泡，均匀一致的蜕膜样变的管腔。分泌反应不良表现为腺体弯曲，腔内有少量顶浆分泌，腺腔内无分泌物。本研究的结聚疑承，各组间子宫内膜厚度无明显差异（ＰＯ．０５）。单纯促排组间质疏松、水肿，腔上皮下基质细胞增生、增大，间质中见血管，宫腔及腺腔内见少许的分泌物，腺体及间质发育基本一致。孕４天开始子宫内膜明显蜕膜化，可见大片蜕膜组织，蜕膜细胞核仁明显，核分裂像多见；中药组子宫内膜腺体数目多，腺腔大，内有分泌物，间质疏松，问质细胞多里圆型，间质血管丰富，腺上皮细胞呈单层柱状。膜基质诱导出前蜕膜化反应，细胞边缘锐利，胞浆丰富，多为双核仁和多核仁。降调组腺腔轻度扩张弯曲，问质致密，间质中大量成纤维样基质细胞聚集，子宫内膜发育滞后，发育呈现不均～性，间质已呈分泌期样改变而腺体仍呈增生期样改变，腺体和问质的改变提示着床前两者的发育不同步。中药加降调子宫内膜发育较降调组有明显改善，表现为子宫内膜蜕膜化，或腺体与问质发育同步：腺腔扩张，腺体数目较多，可见呈锯齿状排列的栅状腺体，分泌物多，间质蜕膜样变，问质细胞核分裂相多见，间质内血管丰富。中药组子宫内膜发育良好，与胚胎发育同步，适于胚胎着床。说明服用中药后内膜发育明显改善，

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更适于胚胎着床。

整合素６３是一组细胞黏附分子，具有介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间黏附及信号传导功能。整合素０３的表达被认为与子宫对胚泡的容纳性有关，有助于子宫内膜由非黏附状态到黏附状态的改变，是子宫内膜容受性的标记分子［３：。整合素Ｂ３出现在正常月经周期第１９天以后的子宫内膜腺上皮和腔上皮，参与胚泡着床的粘附过程；着床窗期子宫内膜整合素的低表达对胚胎植入不利［４ｊ．整合素Ｂ３的形成伴随着子宫内膜上皮细胞间连接的松动，这也许能使胚泡的黏附和穿入更易进行。己得到共识己知小鼠着床日为孕４ｄ，本研究中中药组小鼠子宫内膜的整合素Ｂ３的表达高峰出现在孕４ｄ，而降调组小鼠子宫内膜的整合素Ｂ３的表达高峰向后推迟１—２ｄ，考虑可能是因为降调时间较长；表达水平也明显减弱，且未受孕组整合素１３３的表达低于受孕组，表达峰值时间延迟，说明整合素ｐ３的表达确实与子宫内膜着床窗的开放有关而且其表达受某些因素的调节或影响。整合素１３３与ａｖ结合可识别胚胎滋养层细胞合成的胎儿表面纤维蛋白，参与子宫内膜对胚胎的识别及胚胎的黏附。整合素ｔ３３的表达不足则内膜对胚胎的识别障碍，胚胎的黏附受阻，胚胎与内膜信号传递的通路阻断，胚胎的发育停滞，致胚胎着床失败。

本文各组免疫组化染色结果总体比较可见：各中药组均较相应组整合素Ｂ３表达量增强，峰值多出现于孕４天。未受孕组整合素１３３的表达较相应受孕组量少且表达延迟，峰值一般出现于交配后５－６天。促排组及降调组整合素１３３表达量较相应中药组降低。阮恒超等经实验研究证实超排卵方案可导致整合素１３３表达的下降，说明不同的超排卵方案均可能使小鼠的子宫内膜容受性受到不同程度的损害１５ｊ。促排药及降调药干扰了内源性甾体激素生理平衡及受体的正常表达，从而影响内源性激素对子宫内膜的生理调节作用［６］；使子宫内膜在形态学、受体及相关因子的表达上发生变化，不同于自然周期ＥＴ］；还可使着床期子宫内膜发育不良，表现为内膜腺腔狭窄，腺体和间质发育不同步［８］。影响小鼠着床期子宫内膜整合素Ｂ３的表达，直接或间接影响子宫内膜容受性，影响胚胎着床。服用中药后各组整合素１３３表达量增加，反映了中药能明显改善内膜的容受性。

范文五：中西医改善子宫内膜容受性的研究进展

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中西医改善子宫内膜容受性的研究进展 作者：杨东霞 侯琳 李红梅 李兰

来源：《现代养生·下半月》2015年第08期

[摘要]子宫内膜容受性即胚胎黏附、侵入子宫内膜，并诱导内膜间质发生改变，从而植入内膜的过程。在这短暂的时期内，子宫内膜与胚泡同步发育，相互作用，这一过程需要多种因素进行调控。虽然在目前的辅助生殖技术的作用下，患者在各个周期的胚胎移植率已明显提高，但体外受精一胚胎移植（IVF-ET ）周期种植率一直维持较低水平，如何改善子宫内膜容受性是成功的胚胎移植主要障碍，故本文归纳整理了最近几年提高子宫内膜容受性的方法，愿为其治疗提供一定的理论依据。

[关键词]子宫内膜容受性；改善；研究

1中医治疗进展

1.1中药治疗

1.1.1补肾法

以补肾为主，佐以健脾养血、疏肝理气之法可明显提高妊娠可能。研究发现，补肾中药可以提高子宫内膜容受性，增加妊娠机率。邓伟民等运用益气血补肝肾法治疗行周期标准长方案垂体降调节IVF-ET 患者，发现其能明显改善子宫内膜容受性，增加胚胎种植机率。陈秀芳等发现益肾抗雄方能增加子宫内膜厚度，明显提高子宫内膜容受性，帮助胚胎着床以加妊振机率。

1.1.2补肾活血法

肾虚可致血瘀，肾气亏损，推动无力，冲任运行不畅，新血不生，胞脉所养，容受性下降。研究表明补肾活血法能增加内膜厚度，改善内膜血流情况，从而提高内膜容受性，增加妊娠机率。陈静等通过观察温肾活血汤治疗129例排卵障碍性不孕症患者，发现该方能显著改善子宫内膜容受性，增加CC 促排卵治疗后的临床妊娠可能。

1.13实验研究

李莉等发现罗氏内异方促进内膜胞饮突发育可能是通过提高大鼠血清中孕激素水平及调节E 2/P比值来实现的，从而提高子宫内膜容受性。张鸥等观察发现石门穴位埋线可能通过抑制子宫内膜LIF 的表达从而影响子宫内膜容受性的建立。

1.2针刺治疗

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