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抗感染经验性治疗与靶向治疗的统一及其实践 何礼贤

22一、 问题的由来

每种抗微生物药物均有其特定的抗微生物谱, 即使广谱或所谓超广谱抗生素仍不能覆盖所有细 菌, 因此临床抗感染治疗应根据病原体选择具有高 度针 对 性 或 敏 感 的 抗 生 素, 即 靶 向 治 疗 (3&45,3 3+,4&6.) 。正因如此, 感染性疾病的分类也发生了变 化, 如肺炎, 逐渐摒弃按解剖学分类, 转为按病原学 分类, 这无疑是感染性疾病及其治疗的一大进步。 但是, 临床实践中并不总是能够实现上述理想治疗 目标, 抗生素经验治疗 (,%6’4’13+,4&6.) 成为最初治 疗的基本手段, 而某些感染在临床上始终难以明确 病原, 整个治疗过程只能是经验性的。这就形成当 前抗感染治疗领域中理想与现实之间的矛盾, 由此 引发微生物学家、 抗菌药物学家同临床学家间的争 论。如何认识经验性治疗与靶向治疗的争论及在实 践中怎样将二者统一起来是推进抗生素合理应用、 改善临床疗效、 减少细菌耐药的重要一环。

二、 抗感染经验性治疗不应被责难

经验性治疗遭遇责难的主要原因是抗生素选择 盲目性较大, 不可避免地存在用药错误或滥用, 增加 抗生素选择性压力, 导致耐药率上升, 也造成医疗资 源浪费。因此有些人总是批评经验性治疗, 这在理 论上无疑是正确的, 但在实践中抗菌治疗不可能达 到 “一矢中的” 的理想境界。经验性治疗虽是无奈 的选择, 但绝对是必要的, 这是因为:(7) 任何感染 特别是中重症感染或免疫抑制宿主感染都必须尽早 开始抗菌治疗。为合理应用抗生素, 对于肺炎的治 疗在西方国家曾主张等待病原学诊断及各种检测报 告后才开始应用抗生素。上世纪 8

社区获得性抑或医院获得性肺炎都应尽早开始经验 性治疗, 决不能为等待病原学诊断而延误初始治疗。 (! ) 临床微生物诊断技术相对落后, 不可能在数小 时内提供有意义的病原学诊断结果。此外, 除了无 污染的血液、 脑脊液、 胸液或某些穿刺液 (物) 标本 培养结果具有诊断特异性外, 其他常用标本如痰、 尿 液等都是易污染标本, 细菌培养结果特异性很低, 对 指导抗生素治疗价值甚少。 (#) 临床感染本身的复 杂性和某些不确定性, 有时会给靶向治疗带来困惑, 为防止漏诊漏治, 试验性抗菌治疗成为临床的现实 选择, 这种治疗必然是经验性的。

经验性治疗不是临床医师个人的经验或偏爱, 更不是药品推销商的推荐。经验性治疗应当是按某 种感染病原谱的流行病学分布, 并结合患者的临床 资料估计可能病原体、 用药限制因素 (如肝肾功能 损害) 、 免疫状态、 患者的临床病情严重程度分级、 抗生素的抗菌谱及其抗菌活性、 药动学 ; 药效学特 性、 耐药现状、 不良反应、 药源与价格等多方面因素 而拟定的抗菌治疗方案。最有参考价值的经验性抗 菌治疗是各种感染性疾病诊治指南所推荐的方案, 因为这些方案大多有循证医学的支持证据。一般来 讲, 除某些地方性的传染病外, 社区获得性抑或医院 获得感染其病原体分布并无显著的地理差别, 但各 国、 各地、 各个医院乃至同一医院不同病房之间的细 菌耐药率可以存在明显不同, 因此运用指南推荐的 经验性治疗方案时还必须结合当地或本院的耐药监 测资料, 选择敏感药物。经验性治疗较靶向治疗更 具挑战性和难度, 是医生将理论知识应用于实践的 智慧和能力的综合体现。对经验性治疗的任何责难 只能是脱离实际、 不负责任的表现。

三、 实现靶向治疗的基础— — —病原学诊断

经验性治疗尽管是必要的、 不容否定的, 但抗感 染治疗决不应仅停留在经验性用药的水平。经验性 治疗主要是运用群体的概念与资料, 对于具体患者 即个体而言并不一定完全符合。临床治疗针对的是 不同的个体, 靶向治疗的核心就是个体化治疗。 靶向治疗的基础自然是病原学诊断。临床微生 ? 8 <>

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中华内科杂志 !

物学发展滞后, 病原学诊断仍主要依赖于微生物的 培养和分离, 时效性上远不能满足临床需要。我国 临床微生物学的发展更显落后, 不仅技术装备及实 验室建设上与临床业务发展不相适应, 且在技术人 员知识及规范化操作等方面也显得过于陈旧与老 化, 缺乏学习和更新。 !

临床医师要重视病原学诊断, 要提高对病原学 检测报告及药敏试验结果的阅读与分析能力。这里 强调几点:($) 凡是怀疑或临床诊断感染的病例都 应在使用抗生素之前采集病原学检测标本, 及时 (! %之内) 送至实验室。 (! ) 尽可能从无污染部位 采集诊断标本, 血液采集要求同时从两处周围静脉 采取, 不应从留置静脉导管采血, 以便在培养到诸如 凝固酶阴性葡萄球菌时判断其临床意义。肺炎合并 胸腔 积 液, 应 尽 可 能 用 诊 断 性 穿 刺 抽 液 做 培 养。 (&) 痰标本仍是下呼吸道感染常用的诊断标本, 必 须指导或辅助患者从深部咳痰, 选取合格标本 (鳞 状上皮细胞 ’ $

四、 抗感染经验性治疗与靶向治疗统一的用药 策略

实施经验性治疗与靶向治疗统一分 &步:($) 在抗生素治疗前尽快采集病原学检测标本, 包括血 标本、 感染部位相应的体液或分泌物标本及可能有 意义的其他标本, 并注明临床诊断和对微生物检测 的临床特殊要求。 (! ) 完成标本采集后立即开始经 验性抗生素治疗, 根据不同类型的感染 (如肺炎、 血 流感染、 腹腔感染…) 要求覆盖前 &0#位 (按分布 频度排序居前 &位或前 #位的) 常见病原菌, 如重 症、 已知存在多耐药危险因素或晚发性医院获得性 肺炎 (包括机械通气相关性肺炎) 的抗菌治疗方案 应覆盖铜绿假单胞菌、 不动杆菌、 产超广谱 ! 1内酰 胺酶 (2-3,4) 肺炎克雷伯杆菌, 必要时还应覆盖耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌; .+5内血流感染的抗菌 治疗则应覆盖耐甲氧西林葡萄球菌、 念珠菌和 67 杆菌。静脉给药, 足量, 并按 89(8:参数安排剂量 和滴注时间, 如果重症感染选用美罗培南

五、 实践中的几个具体问题

$J经验性治疗与靶向治疗统一具有普遍性吗? 这一概念在理论上具有普遍性, 但在实践中应强调 它适用于重症感染或急危重症并发感染者。因为轻 中症感染者特别是可以门诊治疗的社区获得性感 染, 指南所推荐的抗生素治疗方案大都有效, 并不需 要进行常规的病原学检测。还应当强调它主要适用 于细菌性感染, 对于特殊病原体感染不能套用。 !J 免疫受损宿主感染如何实施经验性治疗与靶 向治疗的统一?基本做法应当是一样的。但免疫受 损宿主感染其病原体更为复杂、 多样, 造血干细胞移

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植和实体器官移植受者的感染, 病原体分布与术后 发病时间有很密切的关系, 经验性治疗的药物选择 应参考感染发病时间。此外治疗反应的出现可能要 慢, 可适当延长广谱抗生素治疗的时间。免疫受损 宿主遭遇特殊病原体感染的几率显著高于一般人 群, 要更加注意特殊病原体的检测。

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(收稿日期:&**+,*-,$.) (本文编辑:胡朝晖)

作者单位:!!!$**江西省鄱阳县血吸虫病防治站 ? 病例报告 ?

脑型血吸虫病误诊为脑瘤手术五例 徐鸿钗

//血吸虫病在非专科医院常易误诊, 特别是脑型血吸虫 病, 其症状和 (0影像学检查与颅内占位性病变酷似。我站 近些年收治 +例脑型血吸虫病, 均系省级医院误诊为颅内占 位性病变开颅手术后转我站治疗, 现分析报告如下。

$11&2&**$年间我站收治脑型血吸虫病误诊为颅内占 位性病变手术后病人 +例; 男 %例, 女 $例; 年龄 &.3%&岁, 平均 !%4+岁。 +例皆因出现神经系统症状而行 (0扫描提 示颅内占位性病变而行开颅术, 术中取病变组织快速病理切 片, 病理证实系血吸虫性肉芽组织而终止手术, 病情稳定后 转入我站行血吸虫病原治疗。

+例病人均生活在血吸虫病疫区, 有明显的疫水接触 史。 $例急性起病, 病前 $个月下水捕鱼, 初始症状为发热、 头痛、 呕吐, 脑膜刺激征阳性, 病理反射阳性, 血白细胞增高。 %例慢性起病, 病前 &3%个月均到过草坪割草或下河摸螺 丝。 &例症状为突然晕倒、 四肢抽搐、 意识丧失, &3+567后 清醒, 似癫痫发作症状。另 &例突然出现单侧肢体活动不 便, 手握力差, 手指发麻, 走路跛行, 似脑血栓形成样症状。 (0扫描显示:$例病变在顶叶、 ! 例在颞叶、 $例在额叶; 表现 为大片低密度水肿区内可见等密度或混杂病灶影, 边缘欠 清, 周围伴有占位现象或有周围压迫现象。

+例病人开颅术后病情稳定转我站行血吸虫病原治疗, 在我站行血吸虫病常规检查:粪便沉孵法找毛蚴 &例阳性、 ! 例阴性。免疫血清学检查:间接血凝试验和酶联免疫吸附试 验 +例均阳性, 其中 $例急性起病者呈强阳性。在我站口服 吡喹酮, 对症处理及支持疗法, 住院 $*3&*8出院, 半年后 复治 $次。随访 $年, ! 个月内患者症状消失, 无一例复发。 讨论 /脑型血吸虫病是血吸虫病的一种异位损害, 是血 吸虫卵通过血管播散沉积在脑部相应部位, 形成脑部血吸虫 卵肉芽肿 病 变, 引 起 相 应 的 神 经 系 症 状, (0表 现 无 特 异 性 [$], 在急性型主要为脑水肿, 脑实质内可见大小不等, 不同 程度的低密度水肿区, 边界模糊、 无强化、 脑室可变小。在慢 性型主要表现为局灶性肉芽肿呈等或略高密度、 边界不清, 有周边水肿及占位征象, 增强后可见病灶强化, 所以脑型血 吸虫病 (0扫描常疑似颅内占位性病变, 故在非专业医疗单 位常易误诊。对来自血吸虫疫区的患者, 近 9个月有明显疫 水接触史, 出现上述神经系统症状, 诊断不明时, 应高度怀疑 此病, 应行血吸虫免疫学检查和 :;’ 检查, 一经诊断或高度 怀疑, 即应转血吸虫防治医疗单位诊治。

参 考 文 献

$李果珍

(收稿日期:&**+,*-,&&) (本文编辑:侯鉴君) ? $ -$

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中华内科杂志 &**9年 ! 月第 %+卷第 ! 期 /(<67=’7>?@7:?8, :A@B<&**9, cde="" %+,="">

抗感染经验性治疗与靶向治疗的统一及其实践

作者单位 :200032上海 , 复旦大学附属中山医院 复旦大学呼吸 病研究所

E mail:lixianhe@yahoo . com. cn ? 专论 ?

抗感染经验性治疗与靶向治疗的统一及其实践 何礼贤

　　 一 、 问题的由来

每种抗微生物药物均有其特定的抗微生物谱 , 即使广谱或所谓超广谱抗生素仍不能覆盖所有细 菌 , 因此临床抗感染治疗应根据病原体选择具有高 度针 对 性 或 敏 感 的 抗 生 素 , 即 靶 向 治 疗 (target therapy ) 。 正因如此 , 感染性疾病的分类也发生了变 化 , 如肺炎 , 逐渐摒弃按解剖学分类 , 转为按病原学 分类 , 这无疑是感染性疾病及其治疗的一大进步 。 但是 , 临床实践中并不总是能够实现上述理想治疗 目标 , 抗生素经验治疗 (e mp iric therapy ) 成为最初治 疗的基本手段 ,

病原 ,

引发微生物学家

论 。

践中怎样将二者统一起来是推进抗生素合理应用 、 改善临床疗效 、 减少细菌耐药的重要一环 。

二 、 抗感染经验性治疗不应被责难

经验性治疗遭遇责难的主要原因是抗生素选择 盲目性较大 , 不可避免地存在用药错误或滥用 , 增加 抗生素选择性压力 , 导致耐药率上升 , 也造成医疗资 源浪费 。 因此有些人总是批评经验性治疗 , 这在理 论上无疑是正确的 , 但在实践中抗菌治疗不可能达 到 “ 一矢中的 ” 的理想境界 。经验性治疗虽是无奈 的选择 , 但绝对是必要的 , 这是因为 :(1) 任何感染 特别是中重症感染或免疫抑制宿主感染都必须尽早 开始抗菌治疗 。为合理应用抗生素 , 对于肺炎的治 疗在西方国家曾主张等待病原学诊断及各种检测报 告后才开始应用抗生素 。上世纪 90年代初期多项 研究表明 , 社区获得性肺炎最初抗菌治疗迟于 8h 组 (自就诊之时计算 ) 的病死率显著高于抗菌治疗 在 8h 之内组 。 近年的研究进一步显示 , 4h 内获得 抗生素治疗能显著降低病死率 。故现在强调 , 无论 社区获得性抑或医院获得性肺炎都应尽早开始经验 性治疗 , 决不能为等待病原学诊断而延误初始治疗 。 (2) 临床微生物诊断技术相对落后 , 不可能在数小 时内提供有意义的病原学诊断结果 。此外 , 除了无 污染的血液 、 脑脊液 、 胸液或某些穿刺液 (物 ) 标本 培养结果具有诊断特异性外 , 其他常用标本如痰 、 尿 液等都是易污染标本 , , 对 (3) 临床感染本身的复 ,

。

经验性治疗不是临床医师个人的经验或偏爱 , 更不是药品推销商的推荐 。 经验性治疗应当是按某 种感染病原谱的流行病学分布 , 并结合患者的临床 资料估计可能病原体 、 用药限制因素 (如肝肾功能 损害 ) 、 免疫状态 、 患者的临床病情严重程度分级 、 抗生素的抗菌谱及其抗菌活性 、 药动学 /药效学特 性 、 耐药现状 、 不良反应 、 药源与价格等多方面因素 而拟定的抗菌治疗方案 。 最有参考价值的经验性抗 菌治疗是各种感染性疾病诊治指南所推荐的方案 , 因为这些方案大多有循证医学的支持证据 。 一般来 讲 , 除某些地方性的传染病外 , 社区获得性抑或医院 获得感染其病原体分布并无显著的地理差别 , 但各 国 、 各地 、 各个医院乃至同一医院不同病房之间的细 菌耐药率可以存在明显不同 , 因此运用指南推荐的 经验性治疗方案时还必须结合当地或本院的耐药监 测资料 , 选择敏感药物 。经验性治疗较靶向治疗更 具挑战性和难度 , 是医生将理论知识应用于实践的 智慧和能力的综合体现 。 对经验性治疗的任何责难 只能是脱离实际 、 不负责任的表现 。

三 、 实现靶向治疗的基础 — — — 病原学诊断

经验性治疗尽管是必要的 、 不容否定的 , 但抗感 染治疗决不应仅停留在经验性用药的水平 。 经验性 治疗主要是运用群体的概念与资料 , 对于具体患者 即个体而言并不一定完全符合 。 临床治疗针对的是 不同的个体 , 靶向治疗的核心就是个体化治疗 。 靶向治疗的基础自然是病原学诊断 。 临床微生 ? 9 7 1

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中华内科杂志 2006年 3月第 45卷第 3期 　 Chin J I ntern M ed, M arch 2006, Vol 45, No . 3

物学发展滞后 , 病原学诊断仍主要依赖于微生物的 培养和分离 , 时效性上远不能满足临床需要 。我国 临床微生物学的发展更显落后 , 不仅技术装备及实 验室建设上与临床业务发展不相适应 , 且在技术人 员知识及规范化操作等方面也显得过于陈旧与老 化 , 缺乏学习和更新 。 2004年卫生部医政司通过中 华医学会 、 中华医院管理学会和中国药学会颁布的 《 抗菌药物临床应用指导原则 》 , 提出了三级医院必 须建立符合标准的临床微生物实验室或地区微生物 中心实验室的要求 , 但愿这不是一句空话 。

临床医师要重视病原学诊断 , 要提高对病原学 检测报告及药敏试验结果的阅读与分析能力 。 这里 强调几点 :(1) 凡是怀疑或临床诊断感染的病例都 应在使用抗生素之前采集病原学检测标本 , 及时 (2h 之内 ) 送至实验室 。 (2) 尽可能从无污染部位 采集诊断标本 , 血液采集要求同时从两处周围静脉 采取 , 不应从留置静脉导管采血 , 以便在培养到诸如 凝固酶阴性葡萄球菌时判断其临床意义 。

胸腔积液 ,

(3) , 必 , (鳞 状上皮细胞 <10个>25个 /低 倍视野 ) 接种 , 并做定量或半定量培养 。 (4) 药敏试 验应按规范操作 。 我国执行美国临床实验室标准化 研究所 (CLSI, 原 NCCLS ) 的标准 , 其每年都进行一 些修订 , 必须注意其标准的更新 。 (5) 结合临床 , 对 培养结果及药敏数据进行分析和判断其意义 , 并与 实验室医师交流和沟通 。

四 、 抗感染经验性治疗与靶向治疗统一的用药 策略

实施经验性治疗与靶向治疗统一分 3步 :(1) 在抗生素治疗前尽快采集病原学检测标本 , 包括血 标本 、 感染部位相应的体液或分泌物标本及可能有 意义的其他标本 , 并注明临床诊断和对微生物检测 的临床特殊要求 。 (2) 完成标本采集后立即开始经 验性抗生素治疗 , 根据不同类型的感染 (如肺炎 、 血 流感染 、 腹腔感染 … ) 要求覆盖前 3~4位 (按分布 频度排序居前 3位或前 4位的 ) 常见病原菌 , 如重 症 、 已知存在多耐药危险因素或晚发性医院获得性 肺炎 (包括机械通气相关性肺炎 ) 的抗菌治疗方案 应覆盖铜绿假单胞菌 、 不动杆菌 、 产超广谱 β2内 酰 胺酶 (ES BL s ) 肺炎克雷伯杆菌 , 必要时还应覆盖耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌 ; I CU 内血流感染的抗菌 治疗则应覆盖耐甲氧西林葡萄球菌 、 念珠菌和 G - 杆菌 。 静脉给药 , 足量 , 并按 PK/P D 参数安排剂量 和滴注时间 , 如果重症感染选用美罗培南 015g, 每 6~8h 一次 , 滴注时间应为 2h, 或持续滴注 , 以保 证达到最有效的 T >M I C%参数 (>40%) 。 (3) 48~72h 后 , 应对病原学检测结果的临床意义及初 始经验性治疗的临床反应进行一次新的评估 , 采取 以下程序 :① 病原学检测结果特异性较高 , 初始经验 性治疗有效 , 则减少联合用药 , 改为有针对性的 、 相 对窄谱的抗生素继续治疗 , 即所谓“ 降阶梯 ” 治疗 ; ② 病原学检测结果特异性不高或阴性 , 而初始治疗 临床有效 , 可继续用原方案治疗 24~48h 再作评估 和定夺 , 亦可以首先停用联合方案中的氨基糖苷类 药物 ; ③ 病原学检测特异性不高或阴性 , 或所分离到 的病原体虽然特异性不高 , , , 或采 , 从而 , 努力方向仍是病原学诊断及 , 。 经验性治疗和靶向治疗是两个阶段 , 二者既是 统一的 , 又是一个连续的过程 , 不能截然分开 。 实现 其转换有两个最重要的评估参数 :病原学诊断的特 异性和临床治疗反应 。这一观点早在 2001年召开 的欧洲临床微生物和感染会议上就被提出 , 亦称 Tarragona 策略 。 Kollef 曾强调该策略的最初广谱覆 盖治疗 , 将其称为“ 重锤猛击 ” , 但遭到不少学者的 反对 , 因为这会导致广谱抗生素联合治疗的滥用 , 故 后来有学者以该策略的后半部分即改换针对病原体 的相对窄谱的抗生素治疗为切入点 , 改称“ 降阶梯 ” 治疗策略 , 以减少误导 , 目前已被多数学者所接受 。 不管怎样 , 我们应当承认这一策略是抗生素耐药时 代为改善临床治疗结果与避免广谱抗生素联合治疗 方案滥用或长时间使用导致耐药间的一个平衡点 , 其本质就是经验性治疗朝靶向治疗的转化 。

五 、 实践中的几个具体问题

1. 经验性治疗与靶向治疗统一具有普遍性吗 ? 这一概念在理论上具有普遍性 , 但在实践中应强调 它适用于重症感染或急危重症并发感染者 。 因为轻 中症感染者特别是可以门诊治疗的社区获得性感 染 , 指南所推荐的抗生素治疗方案大都有效 , 并不需 要进行常规的病原学检测 。 还应当强调它主要适用 于细菌性感染 , 对于特殊病原体感染不能套用 。 2. 免疫受损宿主感染如何实施经验性治疗与靶 向治疗的统一 ? 基本做法应当是一样的 。 但免疫受 损宿主感染其病原体更为复杂 、 多样 , 造血干细胞移

?

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? 中华内科杂志 2006年 3月第 45卷第 3期 　 Chin J I ntern M ed, M arch 2006, Vol 45, No . 3

植和实体器官移植受者的感染 , 病原体分布与术后 发病时间有很密切的关系 , 经验性治疗的药物选择 应参考感染发病时间 。 此外治疗反应的出现可能要 慢 , 可适当延长广谱抗生素治疗的时间 。免疫受损 宿主遭遇特殊病原体感染的几率显著高于一般人 群 , 要更加注意特殊病原体的检测 。

3. 临床治疗反应的评价指标有哪些 ? 可参考系 统性炎症反应综合征的诊断指标 (体温 、 脉搏 、 呼 吸 、 血压 、 周围血细胞计数等 ) , 再结合不同器官感 染的相应的临床和实验室检查进行评价 。 如肺部感 染患者的意识水平 、 痰的性状 、 氧合状况 、 气道阻力 及 X 线病变范围均是评价指标 。治疗反应的评价 应当是综合性的 , 发热固然是十分重要的指标 , 但不 是惟一的指标 。有人认为只要多项指标改善或稳 定 , 病原菌无耐药 , 抗菌治疗就应当认为有效 , 而不 要将发热作为惟一评价指标 , 有时它有可能持续较 长时间 (如 1周 ) 。

4. 改用窄谱抗生素后病情出现反复怎么办 ? 这 种情况可能有两方面原因 :(1) 病原体检测结果的 敏感性和特异性有问题 , 即真正的病原菌没有检出 来或者没有全部检出来 。 (2) 存在或出现其他部位 感染 , 特别是 I CU 留置多种导管者 。如原来诊断为 机械通气相关性肺炎 , 经广谱抗菌治疗已改用窄谱 抗生素治疗后 , 又出现高热和相应的其他感染征象 , 这时应注意有无静脉留置导管或导尿管相关感染 。 总之应根据不同原因 , 积极做进一步的病原学检测 , 调整治疗 。

(收稿日期 :2005208217)

(本文编辑 :胡朝晖 )

作者单位 :333100江西省鄱阳县血吸虫病防治站 ? 病例报告 ?

徐鸿钗

　　 血吸虫病在非专科医院常易误诊 , 特别是脑型血吸虫 病 , 其症状和 CT 影像学检查与颅内占位性病变酷似 。 我站 近些年收治 5例脑型血吸虫病 , 均系省级医院误诊为颅内占 位性病变开颅手术后转我站治疗 , 现分析报告如下 。

1992-2001年间我站收治脑型血吸虫病误诊为颅内占 位性病变手术后病人 5例 ; 男 4例 , 女 1例 ; 年龄 27~42岁 , 平均 3415岁 。 5例皆因出现神经系统症状而行 CT 扫描提 示颅内占位性病变而行开颅术 , 术中取病变组织快速病理切 片 , 病理证实系血吸虫性肉芽组织而终止手术 , 病情稳定后 转入我站行血吸虫病原治疗 。

5例病人均生活在血吸虫病疫区 , 有明显的疫水接触 史 。 1例急性起病 , 病前 1个月下水捕鱼 , 初始症状为发热 、 头痛 、 呕吐 , 脑膜刺激征阳性 , 病理反射阳性 , 血白细胞增高 。 4例慢性起病 , 病前 2~4个月均到过草坪割草或下河摸螺 丝 。 2例症状为突然晕倒 、 四肢抽搐 、 意识丧失 , 2~5m in 后 清醒 , 似癫痫发作症状 。另 2例突然出现单侧肢体活动不 便 , 手握力差 , 手指发麻 , 走路跛行 , 似脑血栓形成样症状 。 CT 扫描显示 :1例病变在顶叶 、 3例在颞叶 、 1例在额叶 ; 表现 为大片低密度水肿区内可见等密度或混杂病灶影 , 边缘欠 清 , 周围伴有占位现象或有周围压迫现象 。

5例病人开颅术后病情稳定转我站行血吸虫病原治疗 , 在我站行血吸虫病常规检查 :粪便沉孵法找毛蚴 2例阳性 、 3例阴性 。 免疫血清学检查 :间接血凝试验和酶联免疫吸附试 验 5例均阳性 , 其中 1例急性起病者呈强阳性 。在我站口服 吡喹酮 , 对症处理及支持疗法 , 住院 10~20d 出院 , 半年后 复治 1次 。 随访 1年 , 3个月内患者症状消失 , 无一例复发 。 讨论 　 脑型血吸虫病是血吸虫病的一种异位损害 , 是血 吸虫卵通过血管播散沉积在脑部相应部位 , 形成脑部血吸虫 卵肉芽肿病变 , 引起相应 的 神 经 系 症 状 , CT 表 现 无 特异 性 [1], 在急性型主要为脑水肿 , 脑实质内可见大小不等 , 不同 程度的低密度水肿区 , 边界模糊 、 无强化 、 脑室可变小 。 在慢 性型主要表现为局灶性肉芽肿呈等或略高密度 、 边界不清 , 有周边水肿及占位征象 , 增强后可见病灶强化 , 所以脑型血 吸虫病 CT 扫描常疑似颅内占位性病变 , 故在非专业医疗单 位常易误诊 。 对来自血吸虫疫区的患者 , 近 6个月有明显疫 水接触史 , 出现上述神经系统症状 , 诊断不明时 , 应高度怀疑 此病 , 应行血吸虫免疫学检查和 MR I 检查 , 一经诊断或高度 怀疑 , 即应转血吸虫防治医疗单位诊治 。

参 考 文 献

1李果珍 . 临床 CT 诊断学 . 北京 :中国科学技术出版社 , 1994.

(收稿日期 :2005208222) (本文编辑 :侯鉴君 ) ? 1 8 1?

中华内科杂志 2006年 3月第 45卷第 3期 　 Chin J I ntern M ed, M arch 2006, Vol 45, No . 3

经验性抗感染治疗--药物选择的基本原则与临床实践（可编辑）

经验性抗感染治疗--药物选择的基本原则与临床实践

Factors Selected by Multivariate Analysis Independently Related to Mortality Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial Treatment Effect of Early Administration of Antibiotics on Outcomes Infectious Diseases Expert Resources 选择哪种抗菌药物 which antibiotic

感染部位的常见病原学 possible pathogens on site of infection 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 antibiotics requirement -抗菌谱组织穿透性耐药性安全性费用 考虑药代动力学药效动力学

PKPD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologic and

pathophysiology 高龄儿童孕妇哺乳 advanced

agechildrenpregnant womenbreast feeding 肾功能不全肝功能

不全肝肾功能联合不全 renalheptic dysfunctioncombined 其它

因素 other considerations 杀菌和抑菌单药和联合静脉和口

服疗程 cidal vs static mono vs combination IV vs PO duration

血脑屏障 多数抗菌药物脑脊液浓度很低 脂溶性溶性较高非极性蛋

白结合率低者易通过血脑屏障 炎症时血脑屏障通透性可增加

骨组织分布 氟喹诺酮类磷霉素类林可霉素克林霉素

等少数药物可在骨组织中达到有效浓度 前列腺分布 氟喹酮

类大环内酯类SMZTMP四环素类在前列腺液或 组织中可达有

效浓度 浆膜腔和关节腔 抗菌药物全身用药后大多可分布至

各体腔和关节腔中但 若有包裹性积液或脓腔壁厚者有时需腔

内局部注入药物 Risk factors for infection with ESBL producers outside hospital Prevalence of rectal carriage of Extended-Spectrum β-lactamase -producing Escherichia Coli among elderly people in a community setting in Shenyang 横

断面研究整群抽样-276名社区老人直肠拭子大肠杆菌ESBL检测分子

分型和PEGF 结果,直肠拭子ESBL大肠杆菌携带率7019270 ,19株ESBL菌株ESBL基因型均为CTX-M 型 ,12株为

CTX-M-14 型632 3株 CTX-M-22型 1株 CTX-M-24型 2

株 CTX-M-57-like型1株同时产CTX-M-24和CTX-M-57-like型

,序列分析表明CTX-M-57-like基因序列中第865位点发生G?A替

换导致 氨基酸序列中第289位点发生D?N替换该基

因序列不同于 GenBank数 据库已发表序列提示新型

ESBLs基因型 GenBank 序列号 EF426798 产ESBL细菌感染的危

险因素 Prospective study of 455 episodes of K pneumoniae bacteremia 253 nosocomial in 12 hospitals 308 为医院获得

ICU中435产ESBLs ESBLs危险因素 ,先期使用氧亚氨基β-内酰

胺类抗菌药物 ,过去14天内使用 2 d OR 39 其它危险因素

,TPN 肾功衰竭烧伤 非ESBL危险碳青霉烯头孢吡肟喹诺酮氨基糖

苷类

Paterson et al Ann Intern Med 2004 14026-32 VAP,耐药菌感染

的危险因素 Pharmacology of Antimicrobial Therapy PKPD Predictors of Efficacy Required T MIC for cidal 40 for carbapenems 50 for penicillins 70 for cephalosporins Aminoglycosideoptimal CMIC

-Relationship Between CMIC and Clinical Response Fluoroquinolone Therapy for Nosocomial Pneumonia

,Correlation Between Drug Exposure AUCMIC Outcome Gram-Negative Bacterial Eradication and Fluoroquinolone AUIC

Probability of Developing Resistance Optimizing FQs therapy for S pneumoniae

from PKPD point of view Efficacy CMIC ratio 8-10 24-h AUCMIC AUIC Total AUIC 100 Free AUIC 30-40 Resistance prevention C MPC Higher AUIC 哺乳期患者抗菌药物

的应用 药物可自乳汁分泌无论乳汁中药物浓度如何均存在对乳儿潜

在的影响并可能出现不良反应 哺乳期应用任何抗菌药物时均宜暂停

哺乳 乳汁中含量较高 喹诺酮四环素类大环内酯类氯霉素磺胺甲氧

苄啶甲硝唑异菸肼 乳汁含量较低 青霉素类头孢菌素类氨基糖苷类

2007 ATSIDSA Guidelines Inpatients 抗菌药物联合药敏 联合

治疗曾被成功地用于抗结核治疗用于减少耐药性 在HAP和医院获得

性血流感染中也缺乏结论性证据 间接证据证明联合治疗可能有用

,丹麦学者对1981,1995的14年间7938次菌血症分离的8840菌株

进 行了耐药性分析 ,结果肠杆菌科细菌对三代头孢菌素碳

青霉烯氨基糖苷和氟 喹诺酮类耐药性水平较低 1 ,该

地区经验性治疗中青霉素或氨基苄青霉素联合氨基糖苷类占 94

,提示联合窄谱抗菌药物长期使用可能有助于抑制对广谱抗菌药

物耐药而且能有效治疗重症感染包括菌血症 b内酰胺类抗生

素与庆大霉素或氟喹诺酮类抗菌药物体外联合后均略可提高铜绿假

单胞菌的敏感率但庆大霉素的增效作用略强于氟喹诺酮类

Bacteria have evolved numerous mechanisms to evade antimicrobial drugs Chromosomal mutations are an important source of resistance to some antimicrobials Acquisition of resistance genes or gene clusters via conjugation transposition or transformation accounts for most antimicrobial resistance among bacterial pathogens These mechanisms also enhance the possibility of multi-drug resistance Once resistant strains of bacteria are present in a population exposure to antimicrobial drugs favors their survival Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible In a univariate analysis of a comparison of the mean values of the group with a PRPA VAP and the group with a PSPA VAP Prior

antimicrobial therapy with imipenem P 04 or a

fluoroquinolone P 007 was associated with

piperacillin-resistant P aeruginosa ventilator-associated pneumonia This was in addition to more different classes of antibiotics administered before VAP P 01 [Data not shown] A third-generation cephalosporin had been prescribed more frequently to the PRPA group but the difference between the 2 groups did not reach statistical significance The analysis was conducted and this chart was organized according to the antibiotic class of antimicrobial therapy that had been prescribed during the 15 days preceding the diagnosis of VAP using fiberoptic bronchoscopy Infectious diseases specialists are one important resource for providing input but many other professionals also contribute to optimal care for patients with infections Like all patient safety endeavors multidisciplinary collaboration is key The introduction of every new class of antimicrobial agents is followed by emergence of resistance By 1962 penicillin-resistant S aureus were a major threat in hospitals and nurseries By the 1970s methicillin-resistant S aureus had emerged and spread a phenomenon that encouraged widespread use of vancomycin In the 1990s vancomycin-resistant enterococci emerged and rapidly

spread most of these organisms are resistant to other traditional first-line antimicrobial drugs In 1997 the first S aureus strains with reduced susceptibility to vancomycin were documented prompting concerns that S aureus fully resistant to vancomycin may be on the horizon In June 2002 the first case of vancomycin-resistant S aureus was detected the patient was receiving chronic hemodialysis 肾功能不全肝功能不全肝肾功

能联合不全 肝功严重不全将肝排泄抗生素减量50,

换用以肾脏失活或者排泄为主的药物 肾 功 不 全CCr40-69mlmin-

减少肾排泄药物剂量50,间隔不变 CCr10-40mlmin-

减少肾排泄药物剂量50,双倍间隔 换用肝脏失活或

者排泄的药物 联 合 不 全无合宜建议平衡两者病变的程度 注意

老年人血肌酐正常不代表肾功能正常 肝功能减退时抗菌药物的应用

药物 对肝脏的作用 肝病时应用 大环内酯类 自肝胆系统清除

减少 按原量慎用减量应用 酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物

林可类 半减期延长清除减少转氨酶增高 减量慎用 氯霉素 在

肝内代谢减少血液系毒性 避免使用 利福平 可致肝毒性可与胆

红素竞争酶结合致 避免使用尤应 高胆红血症 避免与异烟肼同

用 异烟肼 乙酰肼清除减少具肝毒性 避免使用或慎用 两性B 肝

毒性黄疸 禁用 四土 严重肝脂肪变性 避免使用 磺胺 肝内代谢

与胆红素竞争血浆蛋白结合 避免使用 引起高胆红素血症 酮

康唑咪康唑 肝内代谢灭活肝病时灭活减少 避免使用或监测

血药浓度慎用 哌拉阿洛 肾肝清除肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用 噻肟噻吩 肾肝清除严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用 肝功能减退时适用的抗菌药 β-内酰胺类 多粘菌类 氨基糖苷类 磷霉素 万古霉素类 莫西沙星child AB 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用按原治疗量或略减量 莫西沙星红霉素利福平多西环素克林霉素氨苄西林阿莫哌拉西林 美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟氯霉素两性霉素B异烟肼 乙胺丁醇甲硝唑酮康唑 可选用剂量需中等度减少者 青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑啉头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定 头孢孟多头孢西丁头孢呋辛头孢他啶头孢唑肟拉氧头孢头孢吡肟 氨曲南亚胺培南SMZTMP 避免应用确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素等 氨基糖苷类万古霉素壁霉素氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类呋喃妥因萘啶酸 在血药浓度监测条件下应用 除多西环素外 选择哪种抗菌药物 which antibiotic 感染部位的常见病原学 possible pathogens on site of infection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibiotics requirement ,抗菌谱coverage 组织穿透性 tissue penetration 耐药性 resistance pattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学药效动力学 optimizing PKPD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologic and pathophysiology 高龄儿童孕妇哺乳 advanced agechildrenpregnant womenbreast feeding 肾功能不全肝功

能不全肝肾功能联合不全 renalheptic dysfunctioncombined 其

它因素 other considerations 杀菌和抑菌单药和联合静脉和

口服疗程 合理的经验性抗感染治疗,药物选择

considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 选

择抗菌药物时应考虑的其它因素 Other considerations in

choosing Abx ,杀菌 vs 抑菌 Cidal vs static

严重复杂感染选杀菌剂 cidal for serious and compicated

infections ,单药 vs 联合 monotherapy vs combination ,静脉

vs 口服 IV vs oral ,疗程 duration 联合用药的理由 补充单一

用药的抗菌谱不足 协同作用,铜绿假单孢菌菌血症 减少耐药

Mandell LA et al Clin Infect Dis 2007 CAP Inpatient Therapy Medical Ward Intensive Care Unit Recent Antibiotic No Recent Antibiotic Respiratory FQ alone OR Advanced macrolide -lactam No Pseudomonas Risk No -lactam Allergy -lactam Allergy -lactam advanced macrolide OR respiratory FQ Regimen depend on nature of recent Abx therapy Respiratory FQ aztreonam Pseudomonas Risk No -lactam Allergy -lactam Allergy Anti-pseudomonal antipneumococcal b- lactam penem CiproLevo 750 OR Anti-pseudomonal

antipneumococcal b- lactam penem aminoglycoside Azithromycin Aztreonam respiratory FQ

aminoglycoside Advanced macrolide -lactam OR

respiratory FQ 药物联合能够提高铜绿假单胞菌对药物的敏感率

平均增加34,92, CID 200540 Suppl 2 S89一S98 Novel

Antibiotic Combinations against Infections with Almost Completely Resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter

Species 缺乏严格的大规模随机对照 临床研究 考虑联合治疗

-绿脓杆菌肺炎并菌血症 -IE -在高耐药地区先联合药敏 结果

明确后考虑停用一种药物 Rahal JJ CID 2006 43S95–9 联合用药,

减少耐药 ChristensenB et al antibiotic resistance patterns among bulood culture isolates in a Dansis county 1981,1995 J

Med Microbiol 19994867,71 选择抗菌药物时应考虑的其它因素

Other considerations in choosing Abx ,杀菌 vs 抑

菌 Cidal vs static 严重复杂感染选杀菌剂 cidal

for serious and compicated infections ,单药 vs 联合

monotherapy vs combination ,静脉 vs 口服 IV vs oral ,疗

程 duration Bioavailability,以活性状态到达目标细菌的能力

口服吸收率,决定 多少药物发挥活性作用 多少胃肠道副

作用 对细菌耐药产生影响的大小 药物穿透力 药物对水解酶的

稳定性 药物对微生物的杀菌能力,感染部位MICMBC T MIC 选择口

服抗菌药物应该考虑 The Duration of Antimicrobial Therapy Bacteria load Clinical course Recurrence 急性感染 Acute

infection 慢性感染疗程不足 Chronic infection duration not enough 慢性感染足疗程 Chronic infection duration enough 8 vs

15 Days of Antibiotic Therapy

Ventilator-Associated Pneumonia contd Chastre J et al JAMA 20032902588-2598 前瞻随机双盲临床研究 51 法国ICUs 至少进

行机械通气48 hs 药物由治疗医生选择 方案遵从ATS 指南 主要观

察指标 病死率 微生物学证实的感染复发 VAP发生后28天不用

抗菌药物的时间 选择哪种抗菌药物 which antibiotic 感染

部位的常见病原学 possible pathogens on site of infection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibiotics requirement ,抗菌谱coverage 组织穿透性 tissue penetration 耐药性

resistance pattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学

药效动力学 optimizing PKPD 考虑病人生理和病理生理状态

physiologic and pathophysiology 高龄儿童孕妇哺乳

advanced agechildrenpregnant womenbreast feeding 肾功能

不全肝功能不全肝肾功能联合不全 renalheptic

dysfunctioncombined 其它因素 other considerations 杀菌

和抑菌单药和联合静脉和口服疗程 合理的经验性抗感染治疗,

药物选择

considerations in choosing antibiotic for empiric therapy Infection Control Antibiotic Control VRE MRSA ESBL K pneumoniae Antibiotic Control and Infection Control The Two Sides of the Resistance Coin Rekha Murthy Implementation of Strategies to Control Antimicrobial Resistance Chest

2001119405-411 Control of Antibiotic Resistance 感染病诊断治

疗与预防控制的学科体系 感染病 临床微生物 感染控制 发热病人

的诊治 微生物致感染病 免疫缺陷人群感染 器官移植

等 医院感染诊治 感染控制,减少医感染 配合 整合 共同提高

THANK YOU FOR YOUR ATTENTION PATIENCE 感染病和感控领域的地位 国家自然科学基金感染病学

通讯评审二审专家 全球华人临床微生物和感染病学会

理事 中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组 副组长 中

华医学会内科学分会 常务委员 中华医学会

辽宁省分会内科学分会 主任委员 卫生部医院感染控制

标准专业委员会 委员 中国医院协会医院感染管理专

业委员会 常务委员 中华预防医学会感染控制分会

常务委员 辽宁省医院感染管理质控中心 主 任

辽宁省医学会传染病分会 副主任委员

Twenty-eight days after the onset of VAP 188 of the 197 patients in the 8-day group and 172 of the 204 patients in the 15-day group died no statistical significance For recurrence there was no difference between the two regimens However for primary infections caused by nonfermenting GNB a higher percentage of patients developed documented pulmonary infection recurrence in the 8-day group than in the 15-day group The patients who received 8 days of therapy had significantly more mean

antibiotic- free days and significantly more broad-spectrum antibiotic-free days Multiresistant pathogens emerged more frequently for patients with pulmonary infection recurrence who had received 15 days of antibiotics The authors concluded that among patients who had received appropriate initial empiric therapy with the possible exception of those developing gram-negative bacillus infections comparable clinical effectiveness against VAP was obtained with the 8-day and 15-day treatment regimens The 8-day group had less antibiotic use 19株产ESBLs的大肠埃希菌的PFGE图谱 左起依次为

Marker菌株编号T2-S28 产ESBLs菌株PFGE图谱呈多样性 提示社区

产ESBLs的大肠埃希菌为多克隆起源 Univariate analysis of risk

factors for carriage of ESBL-producing Escherichia coli in the community n 270 Potential Risk factors No ESBLs Total No Odds ratio 95 CI P value Age years

?74 16 74 216 ?75 3 56 54 074 021-262 077 Gender Female 12 78 153 Male 7 60 117 081 031-213 081 Diabetes No 11 63 174 Yes 8

83 96 135 052-347 062 Hospitalization in past one year No 18 68 264 Yes 1 167 6 273 030-2466 034 Surgery in past one year No 19 71 268 Yes 0 0 2 00 08 Use of antibiotic in past three months No 12 53 227 Yes 7 163 43 348 129-944 018 135 次VAP ,ICU 变量 OR

P MV 7 days 60 009 先期ABs 135 7

days prior ABs Trouillet et al Am J Respir Crit Care Med 1998157531 Trouillet JL et al Clin Infect Dis 2002341047-1054 铜绿VAP 34株派拉西林耐药 101株派拉西林敏感 发生VAP15天内

使用抗菌药亚胺培南 3代头孢和喹诺酮 增加铜绿对同种药物的耐药

性 aP 0009 bP 003 cP 001 dP 05 Resistance of P

aeruginosa Strains To Imipenem Ceftazidime or Ciprofloxacin According to

Previous Therapy With Imipenem a 3rd-generation Cephalosporin or a Fluoroquinolone No of patients by previous drug therapy received Imipenem Third-generation cephalosporin

Fluoroquinolone Strain resistance No n 114 Yes n 21 No n 73 Yes n 62 No n 100 Yes n 35 To imipenem 19 167

11 524 a 12 164 18 290 18 18 12 343 d To ceftazidime 17 149 7 333 6 82 18 290

b 14 14 10 286 To ciprofloxacin 35 307 11 524 25 342 21 339 26 26 20 571 c 关注耐

药病原体-近期应用抗菌药物与铜绿耐药 S aureus Penicillin

[1944] Penicillin-resistant S aureus 金黄色葡萄球菌耐药的发

生发展过程 Methicillin [1962] Methicillin-resistant S aureus MRSA Vancomycin-resistant enterococci VRE Vancomycin [1990s] [1997] Vancomycin intermediate S aureus VISA [2002] Vancomycin- resistant S aureus CDC MMWR 200251 26 565-567 [1960] Macrolide resistant S pneumoniae in Asian Countries ANSORP 1998-2001 - 555 isolates - macrolide susceptibility

- 216 S 389 - 10 I 18 - 329 R 593 Vietnam 883 R Hong Kong 765 R Taiwan

872 R China 756 R Korea

851 R - ermB – more common 50 – China Taiwan Sri

Lanka Korea - mefA – more common – Hong Kong Singapore

Thailand Malaysia - most countries MIC90 12 mgL Song et al Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004 53 3 457-463 红霉

素耐药肺炎链球菌表型和基因型 赵铁梅com43 5

329-332AAC200448104040-4041 耐药表型 基因型 N 148 抗菌谱 coverage ,通读药物说明书和相关资料 组织穿透性 tissue penetration ,抗菌药物的特性antibiotic itself ,脂溶性 lipid solubility 分子量 MW ,组织特性血运炎症 tissue itself-blood supply and inflammation ,急性感染慢性感染 acute vs chronic infection ,细胞内病原体 intra vs extracellullar pathogen ,体内特殊生理屏障 physiologic barriers -血脑屏障血胰屏障胎盘屏障等 耐药性 resistance specifically local resistance ,参考代表性资料依靠当地资料 安全性 safety profile -药物本身制剂工艺杂质 费用效益 costeffectiveness ,失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗,药物选

,能够覆盖可能病原体的抗菌药物Abx requirements 评估责任病原体 评估病原体耐药性 Avoiding the adverse outcomes of

resistance

,individual patient perspective 应用耐药可能性低的药物,到位 ?治疗决定个体化 耐药的可能性 病人的致病微生物 病人来源 选择压力 用当地的监测资料,不越位 耐药 交叉耐药资料 选择哪种抗菌药物 which antibiotic 感染部位的常见病原学 possible pathogens on site of infection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibiotics requirement ,抗菌谱coverage 组织穿透性 tissue penetration 耐药性 resistance

pattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学药效动力学

optimizing PKPD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologic and

pathophysiology 高龄儿童孕妇哺乳 advanced

agechildrenpregnant womenbreast feeding 肾功能不全肝功

能不全肝肾功能联合不全 renalheptic dysfunctioncombined 其

它因素 other considerations 杀菌和抑菌单药和联合静脉和

口服疗程 合理的经验性抗感染治疗,药物选择

considerations in choosing antibiotic for empiric therapy Dosing regimen Concentrations in serum Concentrations in tissues and

body fluids Concentrations

at site of infection Pharmacologic

and toxicologic

effect Antimicrobial

effect Absorption

Distribution

Elimination Pharmacokinetics PK Pharmacodynamics PD MIC MBC Different pattern of time-killing of 3 Abx VS Pseudomonas Killing and rate of killing depends on concentration Rate of killing increases no more as concentration increases killing depends on exposure time -a combination of PK and PD Time MIC90 Log Concentration 24h-AUC

T MIC C CMIC 24h-AUCMIC AUIC Dose Dose C T MIC Parameters of interest PKPD Predictors of Efficacy 依据PKPD抗菌药物分

类 时间依赖性 与时间有关但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀

菌作用 取决于峰浓度 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 时间

依赖且 PAE或T12较长 氨基糖苷类氟喹诺酮类 酮内酯类两性霉

素B daptomycin甲硝唑 多数β-内酰胺类 林可霉素类 恶唑烷酮

类氟胞嘧啶 链阳霉素四环素 碳青霉烯类糖肽类 大环内酯类唑

类抗真菌药 主要参数 AUC0-24MIC AUIC CMIC 主要参数

T MIC和AUC MIC 主要参数 T MIC PAET12 AUCMIC 浓度依赖性 Drusano GL Clin Infect Dis 200336 suppl 1 S42-S50 Required T MIC for static ,20 for

carbapenems ,30 for penicillins ,40 for

cephalosporins -lactamoptimal T MIC Drusano Clin Infect Dis 200336 Suppl 1 S42–S50 imizing T MIC 提高剂量,安全性前体 增

加给药频率 延长输注时间 -内酰胺类,优化暴露时间

-Lactam Optimizing Exposure Dandekar PK et al Pharmacotherapy 200323988-991 Meropenem 500 mg Administered

as a 05 h or 3 h Infusion MIC 0 2 4 6 8 01 10 100 1000 Concentration

mcgmL Time h Rapid Infusion 30 min Extended Infusion 3 h Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h Time h Concentration mcgmL 0 8 16 24 32 40

01 1 10 100 MIC 16 mcgmL T MIC exposure was 40 of the dosing interval at the MIC of

16 mcgmL Kuti JL et al Pharmacotherapy 2004241641-1645 Moore et al J Infect Dis 198715593–99 Clinical response C MIC 0

20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 55 65 70 83 89 92 What is the Optimal AUIC for Fluoroquinolones 30 125 For G For G- Forrest et al Antimicrob Agents Chemother 1993371073–1081 Patients cured

0 20 40 60 80 100 0–625 625–125 125–250 250–500 500 AUCMIC

Clinical Microbiological AUCMIC 125 lead to appropriate clinical and microbiological outcome Days 0 2 4 6 8 10 12 14 0 100 75 50 25 AUIC 125-250 AUIC 250 AUIC 125 Patients remaining culture positive Forrest et al Antimicrob Agents Chemother 1993371073-1081 Higher AUCMIC lead to letter bacterial eradication Thomas KL et al Antimicrob Agents Chemother 199842521–527 AUC0–24hMIC 100 AUC0–24hMIC 100 Days from

initiation of therapy 0 5 10 15 20 0 20 40 60 80 100 Probability of remaining susceptible Data from 107 acutely ill patients with nosocomial RTIs treated with 5 different antibiotic regimens ciprofloxacin cefmenoxime ceftazidime

ciprofloxacin plus piperacillin ceftazidime plus tobramycin Baquero Negri BioEssays 1997 19 731-6 Drlica K ASM News 2001

6727-33 Cantón et al Inter J Antimicrob Chemother 2006 in press Concentration μgml Time post administration h C MPC T MIC Window of selection MIC MPC MIC of mutants Resistant mutant Susceptible bacteria 选择哪种抗菌药物 which

antibiotic 感染部位的常见病原学 possible pathogens on site of infection 能够覆盖病原体的抗感染药物

antibiotics requirement ,抗菌谱coverage 组织

穿透性 tissue penetration 耐药性 resistance pattern 安全性

safety 费用 cost 优化药代动力学药效动力学 optimizing PKPD

考虑病人生理和病理生理状态 physiologic and pathophysiology 高龄儿童孕妇哺乳 advanced agechildrenpregnant womenbreast feeding 肾功能不全肝功能不全肝肾功能联合不全

renalheptic dysfunctioncombined 其它因素 other

considerations 杀菌和抑菌单药和联合静脉和口服疗程

合理的经验性抗感染治疗,药物选择

considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 老

人感染特点 易发生细菌感染 常见肺炎尿感胆道感染败血症 常见菌

G-杆金葡肺球肠球真菌 老人抗菌药药理 肾功减退半减期长血浓度

高 肝解毒功能降低 组织退化防御功能低胃尿胆汁中常有菌 水量减

少药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少游离药物多 老人抗菌治疗 宜用

杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM 特别用肾毒性药物时 不

良反应多且不易发现 肝肾清除减退,剂量宜低分次给药 注意全身

状态,心功能水盐平衡 小儿抗菌药药理 药物酶系不成熟血浓度偏高 肾发育不全药物排泄减少 胞外溶液量大药物消除慢 与血浆蛋白结合松游离药物多 小儿抗菌治疗 剂量宜低 避免应用毒性明显的药物 氨基糖甙多粘磺胺呋喃喹诺酮 避免肌注 血容积大肾血流量大分布容积大 剂量宜增对药物毒性敏感 药物通过胎盘影响胎儿 孕妇抗菌药药理 药物可自乳汁分泌无论乳汁中药物浓度如何均存在对乳儿潜在的影响并可能出现不良反应 哺乳期应用任何抗菌药物时均宜暂停哺乳 乳汁中含量较高 喹诺酮四环素类大环内酯类氯霉素磺胺甲氧苄啶甲硝唑异菸肼 乳汁含量较低 青霉素类头孢菌素类氨基糖苷类 哺乳期患者抗菌药物的应用 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 FDA分类

抗微生物药 A 在孕妇中研究证实无危险性 B 动物中研究无危险性但人类 研究资料不充分或对动物有 毒性但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉，抑制剂 氨曲南 美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比奈芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C 动物研究显示毒性人体研究 资料不充分但用药时可能患 者的受益大于危险性 亚胺培南 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药 氟喹诺酮 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺 D 已证实对人类有危险性但仍 可能受益多 氨基糖苷类 四环素类 X 对人类致畸危险性大于受益 奎宁

乙酰异烟胺 利巴韦林 陈 佰 义

中国医科大学附属第一医院 经验性抗感染治疗 -药物选择

的基本原则与临床实践 抗感染药物发展简史 1929 Alexander

Fleming 发现青霉素 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获

得青霉素用于动物试验 青霉素首次用于救治战伤患者拯救了

许多人的生命 1950s 大量抗生素用于临床 A poster from World

War II dramatically showing the virtues of the new miracle drug and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war Discovery of Antibacterial Agents Cycloserine Erythromycin Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin Imipenem 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Penicillin Prontosil Cephalosporin C Ethambutol Fusidic acid Mupirocin Nalidixic acid Oxazolidinones Cecropin Fluoroquinolones Newer

aminoglycosides Semi-synthetic penicillins cephalosporins Newer carbapenems Trinems Synthetic approaches Empiric screening Newer macrolides ketolides Rifampicin Rifapentine Semi-synthetic glycopeptides Semi-synthetic streptogramins Neomycin Polymixin Streptomycin Thiacetazone

Chlortetracycline Glycylcyclines Minocycline Chloramphenicol Close the book on infectious disease Infectious disease will be with us for the foreseeable future US Surgeon General

William Stewart 1969 Harvard Medical School Mary Wilson 1998 抗生素时代感染仍是

人类健康的重要威胁 IIIIIIII 新出现或再出现的感染性疾病

emerging and re-emerging infectious diseases 新病原体

不断出现-HIVAIDSEbolaHantavirus 新型肝炎新型克,雅病疯牛

病肠杆菌O157霍乱O139 环孢子菌病隐孢子菌病人类

Ehrlichosis 老病卷土重来-肺结核疟疾鼠疫霍乱黄热病登革热

和登革出血热 免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性

肺炎 细菌耐药愈演愈烈,PRSPMRSPMRSAMRSEVREVISAVERA ,ESBLampCSSBL金属酶 ,MDR结核菌

美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元 临床关注的耐药问

题

Resistances of Clinical Concerns 革兰阳性细菌 金匍菌– MRSA

VISA VRSA VRE 地理上差别 肺炎链球菌 –青霉素和喹诺酮耐药

革兰阴性细菌 肠杆菌科,ESBLs 喹诺酮头孢菌素青霉素类氨基糖苷

类 碳青霉烯类 非发酵菌 假单孢菌-不动杆菌 喹诺酮 头孢菌素青

霉素类氨基糖苷类碳青霉烯类 Resistant bacteria Mutations

XX Antibiotic resistance genetic events Susceptible bacteria Resistant bacteria Gene transfer Resistant Strains Rare x x Resistant Strains Dominant Antimicrobial Exposure x x x x x x x x x x Selection for Antimicrobial-Resistant Strains 抗生素选择压力 耐药菌的播散 ,寻找新的抗感染药物 -

新药越来越少 ,限制人以外 畜牧业 使用 -减少对人类的影响

,加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线 ,合理使用抗感染药

物 ,加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传

播 细菌耐药的临床对策 -Measures to

Resistance ,减少抗生素选择性压力 抗感染药物的临床应用 治疗

性应用,经验治疗 因无法确定感染的微生物推断可能的病原体参

考本地区药敏监测结果故抗生素必须覆盖所有可能的微生物常选用

联合治疗或单一广谱抗生素 治疗性应用,目标治疗 确定了病原体

选用窄谱低毒性的抗生素 预防性应用 Fighting infection in the

first hours Rapid tests When available Gram stain Start adequate antibiotic coverage within 1 hour Tillou A et al Am Surg 200470841-4 Drain purulent collection Sampling Including invasive procedures when needed BAL 经验性治疗和目标治疗的

统一 留取标本进行微生物学检查 开始经验性抗感染治疗 目标

治疗 0001 471 Ineffective Initial Therapy 0019 263 Bacteremia 0016 285 Shock 0007 309 Underlying disease UF RF p Value Relative OR Variable Leroy O Intensive Care Med 1995 2124-31 Adequate antimicrobial treatment Mortality Increased Decreased Inadequate antimicrobial treatment Ongoing bacterial proliferation and inflammation selection of drug-resistant microorganisms Ewig et al Thorax 2002 57366 Houck PM et al Arch Intern Med 2004 164637-44 34 095 139 131

134 30-day readm rate 003 090 451 421 433 of patients with LOS 5 d 03 085 74 68 70 In-hospital mortality 005 085 127 116 120 30-day mortality p Value Adjusted Odds Ratio Antibiotics after 4 hours Antibiotics within 4 hours All patients Variable Early Administration of Abx significantly decrease mortality and LOS Start empirical antibiotic therapy as soon as possible 慢性

咳嗽和黄痰-原因 哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后气道高反应性 胃

酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张症 弥漫性泛细支气管

炎 肺泡蛋白沉积症 急性发热 ,WBC不高淋巴增高无感染灶,病

毒 ,WBC增高中性粒增高核左移 ,可能细菌 ,部位

病原体 ,原发性菌血症 慢性发热 ,IE布病慢性感染

灶结核病 ,非感染性发热 药物热风湿病恶性肿瘤 正确诊

断是正确治疗的前提 发热的诊断与鉴别诊断 Cryptogenic

Organizing Pneumonia Infectious Diseases Specialists Optimal Patient Care Infection Control Professionals Healthcare Epidemiologists Clinical

Pharmacists Clinical Pharmacologists Surgical Infection Experts Clinical Microbiologists 经验性抗感染治疗,合理选择

药物

-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 培

养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before

culture result 感染部位和可能病原体的关系 association of

pathogen with site of infection Gram染色结果-与上述病原体是

否符合 Gram stain-in accordance with suspected pathogen 某

些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection 经验性抗感染治疗,药物选择

-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy

不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection 注意特殊修正因子特别是先期抗菌药物对细菌学的影响

不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection 关注特殊病原体 肺孢子菌肺炎 -免疫缺陷 -相对特

异临床 -积极病原学检查 重症军团菌肺炎 发热少痰 多肺叶多肺

段受累 肺外表现 抗菌谱 coverage ,通读药物说明书和相关资料

组织穿透性 tissue penetration ,抗菌药物的特性antibiotic

itself ,脂溶性 lipid solubility 分子量 MW ,组织特性

血运炎症 tissue itself-blood supply and inflammation ,

急性感染慢性感染 acute vs chronic infection ,细胞内病原

体 intra vs extracellullar pathogen ,体内特殊生理屏

障 physiologic barriers -血脑屏障血胰屏障胎盘屏障等 耐药性

resistance specifically local resistance ,参考代表性资料

依靠当地资料 安全性 safety profile -药物本身制剂工艺杂质

费用效益 costeffectiveness ,失败或副作用致再治疗费用更

高 经验性抗感染治疗,药物选

,能够覆盖可能病原体的抗菌药物Abx requirements 体内特殊生理

屏障 胎盘屏障 几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环 在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物 ,氯霉素氨基糖苷类四环素类磺胺类氟喹诺酮类利福平等 抗菌药物在脑脊液中分布 氯霉素 青霉素 万古霉素 链霉素 两性霉素B 磺胺药 氨苄西林 阿米卡星 庆大霉素 林可霉素 吡嗪酰胺 羧苄西林 奈替米星 妥布霉素 多粘菌素B 异烟肼 哌拉西林 头孢孟多 红霉素 克林霉素 利福平 头孢噻肟 头孢哌酮 苯唑西林 乙胺丁醇 头孢他啶 甲硝唑 头孢呋新 美洛西林 环丙沙星 拉氧头孢 磷霉素 阿昔洛韦 亚胺培能 阿糖腺苷 脑膜炎症或无炎症时csf浓度均可达到抑菌水平 MIC 仅在脑膜炎症时csf浓度均可达到抑菌水平 MIC 脑膜炎症时csf可达一定浓度 脑膜炎症时csf浓度仍呈微量者 MIC 脑膜炎症时csf浓度仍不能测到者 氟康唑 体内特殊生理屏障 抗菌谱 coverage ,通读药物说明书和相关资料 组织穿透性 tissue penetration ,抗菌药物的特性antibiotic itself ,脂溶性 lipid solubility 分子量 MW ,组织特性血运炎症 tissue itself-blood supply and inflammation ,急性感染慢性感染 acute vs chronic infection ,细胞内病原体 intra vs extracellullar pathogen ,体内特殊生理屏障 physiologic barriers -血脑屏障血胰屏障胎盘屏障等 耐药性 resistance specifically local resistance ,参考代表性资料依靠当地资料 安全性 safety profile -药物本身制剂工艺杂质

费用效益 costeffectiveness ,失败或副作用致再治疗费用更

高 经验性抗感染治疗,药物选

,能够覆盖可能病原体的抗菌药物Abx requirements 评价评价耐药

病原体 重症感染?耐药菌感染 重症感染?革兰阴性杆菌感染

,军团菌肺炎链球菌都可致重症感染 是否耐药菌,依据宿主相关

因素 -高龄基础疾病近期使用抗菌药物住院 -病人来源社

区养老院医院 -耐药病原体流行状况 是否重症-依据临床表现

-氧和血液动力学肾功能 肠功能 257 Diabetes 265 Age 60

years 323 Antibiotic Rx in last 3 months 40 Rx penicillins 41 Rx quinolone 895 Hospital in last 3 months 101 Rx 2 gen ceph 158 Rx 3 gen ceph Odds ratio Factor Colodner et al EJCMID 2004 23 163 Tian SF Chen BYPrevalence of rectal carriage of Extended-Spectrum β-lactamase -producing Escherichia Coli among elderly people in a community setting in Shenyang China Canadian Journal of microbiology 20085415 Mouth

Peptococcus

Peptostreptococcus

Actinomyces SkinSoft Tissue

S aureus

S pyogenes

S epidermidis

Pasteurella Bone and Joint

S aureus

S epidermidis

Streptococci

N gonorrhoeae

Gram-negative rods

Abdomen

E coli Proteus

Klebsiella

Enterococcus

Bacteroides sp Urinary Tract

E coli Proteus

Klebsiella

Enterococcus

Staph saprophyticus Upper Respiratory

S pneumoniae

H influenzae

M catarrhalis

S pyogenes

Lower Respiratory Community

S pneumoniae

H influenzae

K pneumoniae

Legionella pneumophila Mycoplasma Chlamydia Lower Respiratory

Hospital

K pneumoniae

P aeruginosa

Enterobacter sp

Serratia sp

S aureus Meningitis S pneumoniae

N meningitidis

H influenza

Group B Strep

E coli

Listeria

经验性抗感染治疗-药物选择的基本原则与临床实践-中国医大附一院（可编辑）

经验性抗感染治疗-药物选择的基本原则与临床实践-

中国医大附一院

陈 佰 义 中国医科大学附属第

一医院感染病科 辽宁省医院感染管理质控中心

经验性抗感染治疗 -药物选择的基本原则与临床实践抗感

染药物发展简史1929 Alexander Fleming 发现青霉素

Howard Florey 和Ernst Chain分离获得青霉素用于动物试验

青霉素首次用于救治战伤患者拯救了许多人的生命1950s 大量抗

生素用于临床A poster from World War II dramatically showing

the virtues of the new miracle drug and representing the high

level of motivation in the country to aid the health of the

soldiers at war

Discovery of Antibacterial Agents

Cycloserine

Erythromycin

Ethionamide

Isoniazid

Metronidazole

Pyrazinamide

Rifamycin

Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin Imipenem

1930

1940 1950

1960

1970

1980

1990

2000

Penicillin Prontosil

Cephalosporin C

Ethambutol Fusidic acid

Mupirocin

Nalidixic acid

Oxazolidinones

Cecropin

Fluoroquinolones

Newer aminoglycosides

Semi-synthetic penicillins cephalosporins

Newer carbapenems

Trinems

Synthetic approaches

Empiric screening

Newer macrolides ketolides Rifampicin

Rifapentine

Semi-synthetic glycopeptides Semi-synthetic streptogramins Neomycin

Polymixin

Streptomycin

Thiacetazone

Chlortetracycline

Glycylcyclines

Minocycline

Chloramphenicol

Close the book on infectious diseaseInfectious disease

will be with us for

the foreseeable futureUS Surgeon General

William Stewart 1969

Harvard Medical School

Mary Wilson 1998

抗生素时代感染仍是人类健康的重要威胁IIIIIIII

新出现或再出现的感染性疾病 emerging and re-emerging

infectious diseases

新病原体不断出现-HIVAIDSEbolaHantavirus

新型肝炎新型克,雅病疯牛病肠杆菌O157霍乱O139

环孢子菌病隐孢子菌病人类Ehrlichosis老病卷土重来-肺结核疟疾鼠疫霍乱黄热病登革热 和登革出血热免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎细菌耐药愈演愈烈,

PRSPMRSPMRSAMRSEVREVISAVERA ,ESBLampCSSBL金属酶

,MDR结核菌

美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元

临床关注的耐药问题Resistances of Clinical Concerns

革兰阳性细菌金匍菌–MRSA VISA VRSA

VRE 地理上差别

肺炎链球菌–青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科,

ESBLs

喹诺酮头孢菌素青霉素类氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌假单

孢菌-不动杆菌

喹诺酮 头孢菌素青霉素类氨基糖苷类碳青霉烯类Antibiotic resistance genetic events

Susceptible bacteria

Selection for Antimicrobial-Resistant Strains

抗生素选择压力耐药菌的播散

,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少,限制人以外畜

牧业使用 -减少对人类的影响,加强抗感染药物的临床管理 -分

级和分线,合理使用抗感染药物

,加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance

,减少抗生素选择性压力抗感染药物的临床应用治疗性应用,

经验治疗因无法确定感染的微生物推断可能的病原体参考本地区药

敏监测结果故抗生素必须覆盖所有可能的微生物常选用联合治疗或

单一广谱抗生素治疗性应用,目标治疗确定了病原体选用窄谱低毒

性的抗生素预防性应用Fighting infection in the first hours

Rapid tests

When available Gram stain

Start adequate antibiotic coverage

within 1 hour

Tillou A et al Am Surg 200470841-4

Drain purulent collection

经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始

经验性抗感染治疗目标治疗Factors Selected by Multivariate Analysis Independently Related to Mortality

Leroy O Intensive Care Med 1995 2124-31

Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial Treatment

Adequate antimicrobial treatment

Mortality

Increased

Decreased

Inadequate antimicrobial treatment

Ongoing bacterial proliferation and inflammation

selection of drug-resistant microorganisms

Ewig et al Thorax 2002 57366

Effect of Early Administration of Antibiotics on Outcomes

Houck PM et al Arch Intern Med 2004 164637-44

Early Administration of Abx significantly decrease mortality and LOS

Start empirical antibiotic therapy as soon as possible

慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性

胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管

炎肺泡蛋白沉积症急性发热 ,WBC不高淋巴增高无感染灶,病毒

,WBC增高中性粒增高核左移,可能细菌 ,部位病原体

,原发性菌血症慢性发热 ,IE布病慢性感染灶结核病 ,非感染性

发热 药物热风湿病恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的

诊断与鉴别诊断Cryptogenic Organizing Pneumonia

Infectious Diseases Expert Resources

Infectious Diseases

Specialists

Optimal

Patient Care

Infection Control

Professionals

Healthcare

Epidemiologists

Clinical

Pharmacists

Clinical

Pharmacologists

Surgical Infection

Experts

Clinical

Microbiologists

选择哪种抗菌药物which antibiotic

感染部位的常见病原学possible pathogens on site of infection

选择能够覆盖病原体的抗感染药物antibiotics requirement

-抗菌谱组织穿透性耐药性安全性费用考虑药代动力学

药效动力学PKPD

考虑病人生理和病理生理状态 physiologic and pathophysiology

高龄儿童孕妇哺乳advanced agechildrenpregnant womenbreast feeding

肾功能不全肝功能不全肝肾功能联合不全renalheptic dysfunctioncombined

其它因素other considerations

杀菌和抑菌单药和联合静脉和口服疗程 cidal vs

static mono vs combination IV vs PO duration

经验性抗感染治疗,合理选择药物-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy

培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result

感染部位和可能病原体的关系association of pathogen with site of infection

Gram染色结果-与上述病原体是否符合Gram stain-in accordance with suspected pathogen

某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection

经验性抗感染治疗,药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy

不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection

注意特殊修正因子特别是先期抗菌药物对细菌学的影响 不同感

染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection

关注特殊病原体肺孢子菌肺炎 -免疫缺陷 -相对特异临床 -积

极病原学检查重症军团菌肺炎发热少痰多肺叶多肺段受累肺外表现

抗菌谱coverage,通读药物说明书和相关资料组织穿透性tissue

penetration

,抗菌药物的特性antibiotic itself ,脂溶性lipid

solubility分子量MW

,组织特性血运炎症tissue itself-blood s

抗感染治疗药物

72、临床上主要通过哪些途径明确致病原，以针对病原菌选择抗菌药物？

规范留取标本 培养病原 测定药敏 结合临床评价

依据临床特点判断病原

参考经验疗法

? 遇到发热较重感染的病例应尽力争取在投用抗菌药之前送检相应部位临床标本

? 反复规范留取标本，选用合适培养基

? 必要时停用抗菌药1～2天再收集标本培养

? 标本直接涂片染色镜检也是快速有效

? 感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，要想到特殊病原体感染

? 尽量做药敏试验，确定耐药类型

73、举例说明，在选择有效合适的抗菌药物上主要考虑哪些因素？

应有效地控制感染，争取最佳疗效；预防和减少抗菌药物的不良反应；注意合适的剂量

和疗程，避免产生耐药菌株；密切注意药物对人体内正常菌群的影响；根据微生物的药敏试验，调整经验用药，选择有针对性的药物，确定给药途径，防止浪费。

74、青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、多肽类、抗深部真菌类等抗感染药物的抗菌特点及其主要品种的查体点。

太多了。。。。

75、肝功能不全、肾功能不全、老年人、儿童、孕妇等特殊人群选用哪些药物较为安全？

肝功能不全：尽量选用经肾代谢、无肝毒性的药物，使有效剂量与疗程易于保证，如：

氨基糖苷类、β-内酰胺类、万古霉素、多粘菌素、磷霉素和环丙沙星、氧氟沙星等 ；尽量避免选用主要经肝代谢且/或具肝毒性的药物，如四环素类、红霉素酯化物、氯霉素类、磺胺药、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等

肾功能不全： 尽量选择对肾脏无明显毒性，且主要经肝胆系统排泄的药物，如：红霉

素等大环内酯类、氨苄西林、哌拉西林等青霉素类、头孢哌酮、头孢曲松等头孢菌素类、环丙沙星、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、利福平、氟康唑、两性霉素B、异烟肼等

尽量避免使用肾毒性药物，如四环素、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃妥因、

氟胞嘧啶等，必须使用时应严格调整剂量；采用减量法或减量与延长间期结合调整剂量 有条件的可予血药浓度监测个体化给药。

老年人：老年人由于肾功能减，药物经肾脏排泄减少，血药浓度增高，易引起蓄积中毒。

如氨基苷类抗生素，使用时间稍长即能引起眩晕耳鸣、耳聋及平衡失调，对肾脏也有影响。红霉素应用不当，容易出现肝损害。患有肾功能不全的病人，四环素亦最好不用或慎用，因可加重病情，促进分解代谢，易导致酸中毒，严重者可危及生命。氯霉素所致再生障碍性贫血再生障碍性贫血（aplasticanemia）随年龄增长而发病率明显增高。即使是毒性较小的青霉素，如果用量过大，严重时也可产生眩晕、昏迷等症状。因此，老年病人使用抗生素，除掌握适应证外，宜减量或延长用药时间隔。

儿童：青霉素、红霉素类

孕妇：青霉素、头孢类、红霉素、林可霉素

76、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、产ESBLs格兰阴性杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌有良好抗菌作用的抗菌药有哪些？

MRSA：万古霉素、去甲万古霉素

产ESBLs：青霉素、氨苄西林

绿脓：青霉素、三代头孢、亚胺培南、美罗培南、妥布霉素、环丙沙星、氨曲南 不动杆菌：喹诺酮+阿米卡星、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南

77、举例说明，遇到难治性感染可从哪些基本环节寻找感染难治的原因，以对症下药？ 病原、药物、患者三个基本环节寻找感染难治的原因。

1、 诊断性用药（碳青霉烯类、三四代头孢或联合氨基糖苷类针对G-；万古、去甲万古针对

G+）

2、 必要时手术处理

3、 考虑特殊感染及注重发热的鉴别

4、 必要时停用所有抗菌药

78、简述神经氨酸酶抑制剂类抗流感病毒药物的作用机制

流感病毒神经氨酸酶（neuraminidase，NA）抑制剂是一类新型的抗流感病毒药物, 可选择性、竞争性地抑制流感病毒NA，使新形成的病毒无法从细胞表面释放，并使病毒自身聚集，阻断病毒在呼吸道粘膜分泌物中的传播。目前已应用于临床的神经氨酸酶抑制剂有扎那米(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)二种。

79、简述可经经脉应用的抗疱疹病毒药物

阿昔洛韦：单纯疱疹病毒性脑炎的首选药物。

更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸钠

80、简述抗乙型肝炎病毒药物的种类及特点

? 拉米夫定：作用机制

拉米夫定（lamivudine，LAM,商品名“贺普丁”）既是人免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）逆转录酶的抑制剂，也是此两种酶的底物。拉米夫定掺入病毒DNA链中，阻断病毒DNA链的合成，从而抑制HIV和HBV的复制。拉米夫定对哺乳动物DNA聚合酶的抑制作用微弱，对哺乳动物无明显的毒性。

代谢

拉米夫定口服吸收好，生物利用度为80%-85%，可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以原型经肾脏排泄，对肾功能减退者，需根据肌酐清除率调整剂量。妊娠期间不推荐使用该药。

适应症及用法

? 用于治疗HIV-1和HIV-2感染： 150mg，每天二次

? 用于慢性乙型肝炎的治疗： 100mg，每天1次

a) 对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：拉米夫定的治疗终点为HBeAg血清转换，在发生HBeAg 血清转换后继续治疗6-12个月，以巩固疗效。

b) 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎，拉米夫定的疗程不能确定，美国肝病研究会（AASLD）建议，拉米夫定治疗的终点应该为HBsAg的转阴。

c) 对于已经发生肝硬化的患者，拉米夫定可延缓

肝硬化的进展，降低肝癌发生率。拉米夫定的疗程需要更长，甚至要终身治疗。 耐药性

拉米夫定长期使用会引起耐药性的增加。YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）基序变异是导致HBV对拉米夫定耐药的原因。发生YMDD变异后，多数患者出现ALT的反跳，偶可发生肝功能失代偿，甚至死亡（尤其是已有肝硬化患者）。因此，临床上应注意疗效与危害（YMDD变异）的平衡，治疗过程中必须定期监测HBV DNA水平和基因型耐药。与阿德福韦联合治疗可减少拉米夫定耐药性的产生。

停药

拉米夫定停药后部分患者可出现ALT反跳（尤其是未发生HBeAg血清转换者），多发生在停药后1年内（平均4个月内 ），少数可出现肝功能失代偿，甚至引起死亡。因此，在停用核苷（酸）类似物1年之内，应进行严密的临床随访。

阿德福韦酯：

阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV；商品名“贺维力”) 是阿德福韦的前药。该药易经胃肠道吸收，可以与腺苷酸竞争性渗入病毒DNA 链, 作为终止物抑制DNA 聚合酶, 终止DNA 新生链的合成, 从而使病毒的复制受到抑制，具有抗逆转录病毒、乙型肝炎病毒（包括拉米夫定耐药HBV毒株）和疱疹病毒的作用。

? 代谢

该药体内半衰期较长，约12～36 h ，每日口服一次即可。口服吸收后，90%以上的药物不经过代谢直接由尿液排泄。

? 适应症

? HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎

? 乙型肝炎肝硬化

? 拉米夫定耐药慢性乙肝患者

? 用法及不良反应

阿德福韦的不良反应较少，但剂量超过每日30mg/d时，可引起肾毒性，推荐的剂量为每日10mg/d。

? 耐药

HBV对阿德福韦的耐药率却远低于拉米夫定。HBV RT区rtA181位和rtN236位变异是阿德福韦常见变异位点。拉米夫定和阿德福韦联合治疗可降低拉米夫定耐药患者对阿德福韦耐药率，故 推荐拉米夫定耐药患者在拉米夫定治疗基础上加用阿德福韦。由于阿德福韦的耐药率较低，故该药尤其适合需要长期治疗者。

恩替卡韦

? 作用机制

恩替卡韦(entecavir ，ETV，商品名“博路定”)作用于HBV DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成这三个环节，抑制HBV的复制。对拉米夫定耐药、阿德福韦耐药病毒具有较强的抑制作用。近期发现，恩替卡韦对HIV也有一定的抑制作用。

? 代谢

ETV口服吸收好，生物利用度高，半衰期20～24 h，血浆蛋白结合率低。体内代谢率很低，主要在肾脏以原型排泄(约60%～80% )，不良反应较少。

? 适应症

? 慢性乙型肝炎

? 乙型肝炎肝硬化

? 拉米夫定或阿德福韦耐药慢性乙型肝炎

? 用法

? 核苷(酸) 初治的慢性乙型肝炎患者： 0.5 mg，每天一次

? 拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者： 1mg，每天一次

? 耐药

在已上市的核苷（酸）类似物中，恩替卡韦对HBV DNA的抑制作用作用最强，耐药率最低。已知的恩替卡韦耐药相关的变异位点为rtT184、rtS202和rtM250V，但上述位点的单独变异并不引起耐药的发生,只有在M204V + L180M 变异的基础上,出现上述任何一个位点变异,才导致耐药发生，表明恩替卡韦具有较高的耐药基因屏障，后者是恩替卡韦耐药率低的主要原因之一。由于恩替卡韦的耐药率较低，故该药尤其适合需要长期治疗者。

替比夫定

? 作用机制

替比夫定（Telbivudine，LdT，商品名“素比伏” ）是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，通过与HBV DNA 聚合酶的天然底物—胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争, 抑制该酶活性。它对HBV DNA聚合酶具有高度选择性，该药对HIV无抑制作用。

? 代谢

替比夫定口服吸收好，半衰期为14小时，临床上不良反应较少见。

? 适应症及用法

该药用于慢性乙型肝炎的治疗，其抑制HBV DNA的作用优于拉米夫定，推荐剂量为600mg，每天1次。

? 耐药

该药的耐药率低于拉米夫定，目前发现，与替比夫定耐药相关的变异类型只有M204I（而不是M204V）。因此，该药与拉米夫定有交叉耐药性。

替诺福韦酯

? 作用机制

替诺福韦酯（tenofovir disoproxilfumarate，TDF）是替诺福韦的前药。可抑制HBV 聚合酶和HIV 逆转录酶，阻止DNA链的延伸。替诺福韦对HBV野毒株的作用优于阿德福韦，对目前的核苷类似物耐药HBV毒株均有较强的作用。

? 代谢

该药主要经肾排泄，约70％～80％以原形经尿液排出体外。

? 适应症

? 治疗HIV/HBV混合感染（不单独治疗HBV感染）

? 与其他逆转录酶抑制剂合用治疗HIV-1感染

? 用法： 每次300mg，每日1次，与食物同服。

干扰素

? 作用机制

干扰素（interferon,IFN）是机体受各种诱导物刺激而产生的一类蛋白质，具有抗病毒、免疫调节及抗增殖作用，因而抑制病毒的生长。干扰素可分为α、β、γ三种主要类型，在临床上，具有显著抗病毒作用的主要是α干扰素。

? 适应症

用于治疗慢性病毒性肝炎，包括慢性乙型和丙型肝炎。

? 用法

普通α干扰素疗效不理想，且每周需多次给药，故目前已被聚乙二醇化α干扰素所取代。市场上有两种聚乙二醇化干扰素，“派罗欣” 和“佩乐能”。

? 派罗欣 每次135-180μg

? 佩乐能 每次1.0-1.5μg /Kg

? 皮下注射，每周一次

? 治疗慢性丙型肝炎时需与利巴韦林联合应用

? 不良反应

①流感样综合症：不同程度发热、寒战、全身不适、肌痛；

②部分患者有骨髓暂时抑制：白细胞（尤其是中性粒细胞）和血小板减低，停药后可恢复；

③1/3病例轻度脱发；

④心动过速；

⑤偶可诱发癫痫、抑郁症等

81、应用于深部真菌药物的种类及抗菌特点

多烯类、三唑类、棘白菌素类和嘧啶类。

多烯类：两性霉素B

两性霉素B能选择性地与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜通透性增高，细胞内重要成分如钾离子、核苷酸和氨基酸等外渗，从而抑制真菌生长，最终导致真菌的死亡 不良反应：

静滴过程中可发生即刻反应如寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等，有时可出现一过性血压降低、眩晕等表现。?25%患者可出现心肌损害和肝功能异常（ALT升高、个别患者可出现黄疸），35%以上患者有肾功能损害的表现，如蛋白尿、管型尿、肾小管酸中毒、血肌酐及尿素氮水平升高，但停药或减量后可减轻或消失。由于两性霉素B可增加钾离子排出，因此可产生低钾血症，发生率在40%以上。该药对静脉壁刺激性大，多次静滴后静脉可硬如条索、疼痛明显，严重时可导致血栓性静脉炎。两性霉素B可作用于红细胞的细胞膜，导致细胞膜的通透性增高，造成轻度溶血性贫血。偶见血小板及白细胞的减少。鞘内给药可发生暂时性下肢感觉丧失、尿潴留及下肢瘫痪等，大多数经对症处理后能恢复。

两性霉素B脂质制剂：

两性霉素B脂质制剂最突出的特点是不良反应明显是低于两性霉素B。?其杀菌机理与两性霉素B相同，但两性霉素B与脂质体结合后，增加了对真菌细胞膜膜内麦角甾醇的亲和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力，从而提高了抗真菌活力，对宿主器官的损伤则大为减低。

三唑类：氟康唑

具有较好的药代动力学特性，生物利用度高，它既能口服又可静脉滴注?易通过血脑屏障，脑脊液中药物浓度为血浆的80%-90% 。氟康唑半衰期为27-30小时，绝大部分以原形从尿中排出，当患者有肾功能损害时应调整剂量。

伊曲康唑

为亲脂性制剂，对真菌细胞色素P-450酶系统有高度选择性?口服后3-4小时血浆浓度达峰值，饭后服可促进其吸收，服抗酸剂或H2受体阻滞剂可抑制其吸收?该药血浆浓度较低，组织浓度可比血浆浓度高2-20倍

皮肤、肺、肾、肝、胃、脾及肌肉中浓度是血浆浓度的2-3倍?在脑脊液中的浓度很低，但在脑膜和脑组织中可以达到治疗浓度 ?在痰液和支气管分泌物及组织中也有较高浓度 该药半衰期为24-36小时，大部分经肝脏代谢?肾功能不全无需调整剂量，但肝功能损害则应减少剂量

伊曲康唑水溶剂：

过去使用的伊曲康唑仅为口服胶囊，近来出现口服和静脉水溶剂 ?其原理是将伊曲康唑溶解在环糊精溶剂中，使其形成液态制剂 ?这种溶剂为环糊精，是一种环状糖分子，能稳定药物活性，及增加其吸收，使血和组织中伊曲康唑浓度增加 ?由于伊曲康唑经肝脏代谢，环糊精由肾脏排泄

伏立康唑：

是一种新的口服抗真菌药物，属第二代三唑类药物 ?抗菌谱广，抗菌活性强

?主要作用机制是抑制细胞色素P450依赖性的C14-固醇去甲基酶的功能 ?抑制或杀死隐球菌、曲霉及念珠菌（耐氟康唑的克柔念珠菌、近平滑念珠菌）

泊沙康唑

棘白菌素类：

卡泊芬净：

葡聚糖合酶抑制剂 ?半衰期9-11小时 ?适用于耐药曲霉病及不能耐受一般抗真菌药物者 ?念珠菌败血症、腹腔念珠菌感染

氟胞嘧啶：

该药可进入真菌细胞内干扰嘧啶的生物合成，从而抑制核酸的合成，达到杀菌作用

?该药口服吸收良好，静滴效更佳。易透过血脑屏障， 脑脊液浓度可达血清浓度的60%-75%。每日口服或静滴100-150 mg/kg.d即可达到有效抑菌浓度

体外实验证明，新型隐球菌可于7-10天内对它产生耐药性。因此，不可单独用于真菌治疗 ?该药与两性霉素B或氟康唑使用都有协同作用，后者破坏真菌的细胞膜，有利于氟胞嘧啶的渗入，既可增强疗效又可减轻两性霉素B的副作用

常见不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常及白细胞、血小板减少 ?其不良反应与药物剂量密切相关，血清药物浓度控制在一定范围内（25-60 pg/ml），患者多能耐受，不良反应严重者，则需停用氟胞嘧啶。

82、试述抗真菌药物的肝肾安全性

原则上在应用抗真菌药物治疗的过程中，如果ALT轻、中度升高，但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。然而当ALT升高达到正常5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，密切监测肝功能。

肝功能减退病人抗真菌药的选择及剂量调整非常重要，三唑类药物主要在肝脏代谢，少数病人可引起肝功能异常，个别病人甚至出现严重肝损害，因此，对于轻中度肝功能不全的病人应用唑类药物时，一方面应积极保肝治疗，密切监测肝功能，另一方面，对于肝炎肝硬化病人因其清除率明显降低，半衰期延长，唑类药物应用时应考虑减量使用。

对于肾功能的影响，一般认为氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除率下降时需调整剂量，但毒性并非因改变药物清除而降低。两性霉素B的肾毒性可增强许多其他药物（包括环孢素、氨基糖苷类药物）对肾脏的影响。

83、危重病患者抗真菌治疗的策略

84、简述抗结核药物按疗效和不良反应副作用的常见分类和代表药物

目前应用于临床的抗结核药种类众多。第一线药物为杀菌剂，常用药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等；第二线药物为抑菌剂，常用药物有对氨基水杨酸、卡那霉素、氨硫脲、卷曲霉素、氧氟沙星、乙硫异烟胺等。

不良反应：

异烟肼：周围神经炎、中枢神经系统中毒、肝损

利福平：胃肠道不适、肝损、皮疹、发热。

吡嗪酰胺：肝毒性、高尿酸血症，皮疹、胃肠道症状少见。

链霉素：VIII脑神经损害，包括共济失调、眩晕、耳鸣、耳聋等。

乙胺丁醇：球后视神经炎、过敏反应、药物性皮疹、皮肤黏膜损伤等。

对氨基水杨酸：胃肠道刺激、肝损、过敏反应包括皮疹、剥脱性皮疹、溶血性贫血。

85、什么是抗结合化疗的DOTS战略？

直接督导下的短程化疗，是所有干预项目中费用最低、疗效最好的方法，包含五个方面：

1）政府对DOTS的支持与承诺；

2）重点对象是痰涂片阳性肺结核病人；

3）采用标准的短程化疗方案，在直接观察下，至少在治疗的强化期在直接观察下服药，同时要对治疗结果分析和登记；

4）定期的、不间断的供应抗结核药物；

5）建立并完善结核病控制规划实施监督机制，以利于规划的监督和评价。

86、简述我国常见的吸虫病特点及主要用药。

1、血吸虫病：寄生于门脉系统，借皮肤接触含尾蚴的疫水而感染。主要病变：虫卵沉积于肠道或肝脏等组织而引起的虫卵肉芽肿。急性期有发热、肝大与压痛、腹痛、腹泻、便血等，血嗜酸性粒细胞明显增多；慢性期以肝脾肿大或慢性腹泻为主要表现；晚期主要表现

与肝脏门静脉周围纤维化有关，巨脾、腹水等。

2、华支睾吸虫：寄生人体胆道系统，轻者可恶症状，严重者可引起肝硬化，并与肝癌的发生有关；儿童严重感染可引起营养不良与发育障碍。

3、肺吸虫（肺并殖吸虫）：人畜共患蠕虫病。临床表现不一，肺内型：咳嗽、胸痛、咳铁锈色痰；肺外型：脑、脊髓、腹腔、皮下等组织引起不同症状。

4、姜片虫：慢性腹泻、消化功能紊乱、营养不良。

治疗：吡喹酮

87、我国常见蠕虫病种类及主要用药

蠕虫包括吸虫、线虫、绦虫

吸虫见上

线虫：蛔虫、钩虫、旋毛虫、丝虫；抗肠道线虫：甲苯达唑、阿苯达唑；抗丝虫：乙胺嗪（海群生）。

绦虫：猪肉绦虫、棘球蚴病；抗绦虫、包虫：吡喹酮、甲苯达唑。

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